farmaco-economische evaluatie van enkele klinisch

UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009-2010
Master –na-Master Ziekenhuisfarmacie
Interuniversitaire opleiding
KUL-UA-UGent-VUB
FARMACO-ECONOMISCHE EVALUATIE VAN ENKELE
KLINISCH RELEVANTE APOTHEEKINTERVENTIES
MASTERPROEF
Apr. Fien Vandeputte
Promotor
Prof. Apr. H. Robays
Prof. Apr. F. Van Beek
Stagemeester
Apr. M. Van Hooreweghe
Begeleider
Apr. B. Claus
AUTEURSRECHT
“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking
tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten
uit deze masterproef.”
03 juni 2010
Promotor
Prof. Apr. H. Robays
Auteur
Fien Vandeputte
DANKWOORD
Hierbij wens ik Prof. Apr. H. Robays,
te bedanken voor het mogelijk maken van deze thesis
en de algemene inleiding van dit werk.
Barbara Claus wil ik bedanken voor de begeleiding,
bedankt voor de tijd en het enthousiasme,
die je er samen met mij hebt ingestoken.
Ook wil ik het personeel van de apotheek bedanken voor
de aangename werksfeer en het altijd bereid zijn
een antwoord te bieden op de soms vele vragen.
Een welgemeende dankjewel voor de mensen van het “kot”;
de collega’s stagairs;
voor het gedeelde leed en plezier,
Een speciaal bedankje aan de farmavrienden;
voor de nodige ontspanning.
Tot slot wil ik ook mijn mama, broer en zus bedanken;
voor de aanhoudende steun en de schouderklopjes tot de finale versie.
1. Inleiding
1.1. Definities
1.1.1. Geneesmiddelengerelateerde problemen (=GGP)
1.1.2. De klinisch apotheker in relatie tot GGP’s
1.1.2.1.
NCC MERP
1
2
2
3
4
2. Doelstelling
3. Methodiek
4. Resultaten en discussie
4.1. Valproïnezuur
4.1.1. Beschrijving casus
4.1.2. Farmacologie
4.1.2.1.
Farmacodynamiek
4.1.2.2.
Farmacokinetiek
4.1.3. Toxiciteit
4.1.3.1.
Beschrijving
4.1.3.2.
Behandeling
4.1.4. ADE’s met valproïnezuur
4.1.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
4.1.4.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
4.1.5. Farmaco-economische analyse
4.1.5.1.
Kosten bij niet interveniëren
4.1.5.2.
Kosten bij interveniëren
4.1.6. Besluit
4.2. Methotrexaat
4.2.1. Beschrijving casus
4.2.2. Farmacologie
4.2.2.1.
Farmacodynamiek
4.2.2.2.
Farmacokinetiek
4.2.3. Toxiciteit
4.2.3.1.
Beschrijving
4.2.3.2.
Preventie en behandeling
4.2.4. ADE’s met methotrexaat
4.2.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
4.2.4.2.
UZ Gent gerapporteerd ADE’s
4.2.5. Farmaco-economische analyse
4.2.6. Besluit
4.3. Penicilline
4.3.1. Beschrijving casus
4.3.2. Farmacologie
4.3.2.1.
Farmacodynamiek
4.3.3. Toxiciteit
5
5
8
8
8
9
9
9
10
10
10
11
11
11
12
12
12
13
13
13
14
14
14
14
14
15
16
16
17
18
19
19
19
19
19
19
4.2.
4.1.1.1.
Beschrijving
4.1.1.2.
Preventie en behandeling
4.1.2. ADE’s met penicilline-allergie
4.1.2.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
4.1.2.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
4.1.3. Farmaco-economische analyse
4.1.3.1.
Kosten bij niet interveniëren
4.1.3.2.
Kosten bij interveniëren
4.1.4. Besluit
Digoxine
4.2.1. Beschrijving casus
4.2.2. Farmacologie
4.2.2.1.
Farmacodynamiek
4.2.2.2.
Farmacokinetiek
4.2.3. Toxiciteit
4.2.3.1.
Beschrijving
4.2.3.2.
Preventie en behandeling
4.2.4. ADE’s met digoxine
4.2.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
4.2.4.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
4.2.5. Farmaco-economische analyse
4.2.5.1.
Kosten bij niet interveniëren
4.2.5.2.
Kosten bij interveniëren
4.2.6. Besluit
5. Besluit
6. Literatuurlijst
19
20
21
21
22
22
22
23
24
24
24
25
25
25
25
25
26
27
27
27
27
28
28
28
29
30
1. Inleiding
De klinische apotheker is stilaan een vaste waarde geworden in de Belgische
ziekenhuizen. Hij helpt de geneesmiddelentherapie te optimaliseren door de relatie van
het geneesmiddel tot de individuele patiënt te bekijken i.p.v. de ziektebeeld-patiënt
relatie die meer het werkgebied van de arts is. Door deze invalshoek beoogt de
ziekenhuisapotheker dat geneesmiddelen zo optimaal, doeltreffend en doelmatig
mogelijk ingezet worden. Wanneer een patiënt wordt opgenomen is het doel immers het
verbeteren van de gezondheid en de levenskwaliteit en dit in een zo veilig mogelijk
kader. Bij het toedienen van geneesmiddelen kunnen zich in het proces van omgaan met
geneesmiddelen ongewenste incidenten of gekende/ongekende bijwerkingen voordoen.
De negatieve gevolgen van de geneesmiddelentherapie kunnen variëren van geen
directe gevolgen voor de patiënt tot voorbijgaande schade of kunnen zelfs zwaardere
gevolgen kennen zoals voortbestaande morbiditeit en in het ergste geval een dodelijke
afloop.
Het actief opsporen en advies geven om problemen te voorkomen om zo de kwaliteit en
veiligheid van de farmaceutische zorg te verzekeren is bijgevolg een belangrijke taak
van de ziekenhuisapotheker. Het kan hierbij gaan om het rapporteren van een Adverse
Drug Reaction (ADR), interactie, allergie, subtherapeutische dosis, overdosering, noncompliance, onbehandelde indicatie, overbodige therapie, incompatibiliteit, resistentie,
contra-indicatie. Dat de apotheker in deze functie naar waarde wordt geschat, werd
onlangs duidelijk in een persbericht. In een openbare officina deed zich onlangs een
geval voor van methotrexaat intoxicatie waarbij er zes tabletten per dag werden
toegediend in plaats van zes tabletten per week. Volgens de rechter kon de apotheker de
fout voorkomen hebben. De apotheker werd veroordeeld tot het betalen van de helft van
de schadevergoeding die toegekend werd aan de patiënte. (De Poot, D., 2010). De
waakzaamheid van de apotheker om incidenten met medicatie te vermijden speelt dus
een belangrijke rol om de kwaliteit van de geneesmiddelentherapie te verhogen.
Het opzet van deze thesis is het uitwerken van vier klinische casussen op basis van
frequent voorkomende geneesmiddelengerelateerde problemen. Doel is in te schatten
wat de farmaco-economische implicaties van de door de ziekenhuisapotheker gestelde
interventies zijn. Dit gebeurt door achtereenvolgens een toxiciteitsprofiel van de
geneesmiddelen op te stellen en de behandeling van een intoxicatie te bepalen aan de
hand van de literatuur. Daarna wordt het vóórkomen van de ADE’s in de literatuur en in
het UZ Gent bepaald. Hierbij wordt ook het aantal vermeden ADE’s door de klinisch
apotheker opgezocht. In een laatste onderdeel worden de kosten bepaald gerelateerd aan
het interveniëren en het niet interveniëren. Uit deze vergelijkende analyse wordt bepaald
of de gestelde interventies farmaco-economisch gunstig zijn.
1.1.
Definities
1.1.1. Geneesmiddelengerelateerde problemen (=GGP)
FIG. 1.1.: GGP in relatie tot andere begrippen
Geneesmiddelengerelateerde problemen worden gedefinieerd als de omstandigheden
betrokken bij de geneesmiddelentherapie die (potentieel) interfereren met het bereiken
van een optimale outcome voor de patiënt (definitie uit: van den Bemt et al., 2000).
Gezien de grote diversiteit aan geneesmiddelengerelateerde problemen en de
verschillende mogelijkheden om deze te classificeren is het belangrijk de relatie tot
andere begrippen vast te leggen. Bij een Adverse Drug Event (‘ADE’) gaat het om een
ongewenste effect dat optreedt tijdens het gebruik van een geneesmiddel. Een onderdeel
van ADE is het begrip Adverse Drug Reaction (‘ADR’) waarbij het ongewenste effect
beschouwd wordt als een klassieke bijwerking van het geneesmiddel. Wanneer een fout
aan de basis ligt van het probleem spreken we van een Medication Error (‘ME’). Een
ME is elke vermijdbare gebeurtenis die kan leiden tot onaangepast medicatiegebruik of
letsels voor de patiënt waarbij de medicatie in handen is van de professional, de patiënt
of de consument. Zulke gebeurtenissen kunnen gerelateerd zijn aan professionele
praktijken, producten of materialen, procedures en systemen inbegrepen het
voorschrijven, de ondercommunicatie, de etikettering, verpakking, benaming,
samenstelling of bereiding, aflevering, distributie, toediening, opleiding, opvolging en
gebruik. (definitie NCC MERP-WHO). Uit deze definitie blijkt dat medicatiefouten in
eerste instantie gevolgen hebben voor de patiënt. Deze uiten zich soms als schade en
dus extra lijden voor de patiënt. (van den Bemt et al., 2000).
1.1.2. De klinisch apotheker in relatie tot GGP’s
Wanneer
de ziekenhuisapotheker
een advies geeft
met
betrekking tot
de
farmacotherapie van een patiënt is zijn doel voorkomen dat een GGP of een ME
optreedt zodat een daaropvolgend ADE kan voorkomen worden. Het totaal aantal
gerapporteerde ADE’s in de literatuur varieert van 0,7 tot 6,5 %. Het inschatten van de
precieze incidentie is moeilijk door de verschillende gehanteerde definities en de
uiteenlopende methoden voor rapportering. Bovendien worden fouten vaak niet
gerapporteerd. In 56% van de gekende gevallen zijn de voorvallen te voorkomen omdat
ze veroorzaakt zijn door een medicatiefout. (van den Bemt et al., 2000).
In eerste instantie heeft de interventie van een ziekenhuisapotheker wenselijk een
klinisch effect. Bij voorkeur wordt voor de evaluatie de wijziging van de harde
eindpunten bekeken. Omdat het effect op de mortaliteit moeilijk te meten is in klinische
studies, worden vaak surrogaat eindpunten geëvalueerd. Hiervoor komen verkorte
opname in het ziekenhuis/spoedgevallendienst of het vermijden van een ziekte of
schade in aanmerking. (Viktil  Blix, 2007).
Om de omvang van het probleem verbonden aan een geneesmiddel te kunnen inschatten
zijn een aantal parameters uit de literatuur zoals de kans op het voorkomen van een
ADE nodig. De bijhorende graad van ernst van de gevolgen indien het ADE zich zou
voordoen,
kan
(NCC.MERP,
gecategoriseerd
WHO).
Indien er
worden
volgens
verschillende
nog geen schade
foutenschalen
is opgetreden kan de
probabiliteitsgraad dat er zich een ADE zou voordoen ingeschat worden.
Een aanbeveling van een klinische apotheker met betrekking tot de farmacotherapie
heeft naast de hierboven besproken klinische impact ook economische gevolgen. Een
wijziging van de farmacotherapie op zich heeft vaak een directe kostenverandering (bv
de kost van een geneesmiddel of de aanvraag van een extra labowaarde). Diezelfde
wijziging kan ook kostenbesparend zijn omdat de vermeden schade niet behandeld moet
worden.
1.1.2.1. NCC MERP
FIG. 1.2.: NCC MERP-SCHAAL (uit van den Bemt et al., 2000)
Deze schaal werd opgesteld door 24 gezondheidsorganisaties om de gerapporteerde ME
op een gestandaardiseerde wijze te kunnen classificeren. De schaal bestaat uit 9
categorieën die een verschillende graad van ernst en outcome voor de patiënt omvatten.
Deze schaal wordt voornamelijk in de US gebruikt en is nog niet gevalideerd. (Forrey et
al., 2007). De schaal gaat van A (de omstandigheden kunnen een fout uitlokken) tot I
(de fout heeft de dood tot gevolg). Hier worden de (potentiële) ADE’s gescoord op de
NCC MERP schaal om het belang van de aandacht van de apotheker voor het besproken
probleem aan te duiden.
2. Doelstelling
In dit werk worden een aantal casussen behandeld met een aantal frequent voorkomende
geneesmiddelengerelateerde problemen in het UZ Gent. Deze worden volledig
uitgewerkt om het farmaco-economisch belang van de klinische apotheker bij deze
ADE’s aan te tonen.
Hiervoor worden vier klinische casussen geselecteerd waarbij de klinische apotheker
een aanbeveling deed bij een ADE of ter voorkoming van een ADE. Het betreft hier
telkens een potentieel risico op verhoogde morbiditeit of mortaliteit wanneer de
farmacotherapie niet wordt gewijzigd.
3. Methodiek
De casussen worden geselecteerd uit de Klinor.dbf databank, het interventiebestand van
de klinische apothekers van het UZ Gent. Deze databank is opgebouwd uit voorstellen
van de apotheker tot wijzigingen van de individuele patiënttherapie. De interventie
wordt als aanvaard beschouwd als de wijziging bij de patiënt wordt doorgevoerd. Alle
door de apotheker gestelde interventies worden hierin periodiek geregistreerd
(jaargangen:2005-2009).
Op basis van de literatuur wordt een toxiciteitsprofiel van de geselecteerde
geneesmiddelen opgesteld. Zo kan men nagaan wat de potentiële klinische gevolgen
zouden geweest zijn indien de interventie niet was doorgegaan. Het gaat voornamelijk
om de gevolgen van een acute overdosis. Daarnaast wordt ook de databank van het
netwerk voor MFC’s (Medisch farmaceutisch Comité) gelezen. In dit werk wordt de
impact van de klinische farmacie in de Belgische ziekenhuizen geëvalueerd. De score
op de NCC MERP-schaal bij gelijkaardige ADE’s wordt opgezocht. Zo wordt de ernst
van de risico’s verbonden aan verkeerd gebruik van de besproken geneesmiddelen
ingeschat.
Het aantal keer dat een dergelijke ADE is opgemerkt door de apotheker in het UZ Gent
wordt in de Klinor.dbf databank opgezocht. Omdat het periodieke registraties betreft,
moet geëxtrapoleerd worden om het werkelijk aantal uitgevoerde interventies door de
apothekers te bepalen. Aan de hand van de boordtabellen van de jaarverslagen (20052009) wordt het totaal aantal interventies gedurende de laatste 5 jaar berekend. Uit deze
gegevens wordt het rapporteringspercentage afgeleid.
Om een farmaco-economische analyse te kunnen doen bij de verschillende
geneesmiddelen kunnen een aantal cijfers bepaald worden gerelateerd aan de
farmacotherapie:
 DDD (Defined Daily Dose) wordt opgezocht op de WHO site
 Het verbruik in het ziekenhuis wordt bepaald op jaarbasis uitgedrukt in DDD
(AIS; Apothekers Informatica Systeem) of het verbruik per aantal verblijven
(databank voor antibiotica)
 De incidentie van een ADE met het betreffende geneesmiddel
-
Uit de literatuur
-
Uit data UZ Gent;
‐
Het aantal door de apothekers gerapporteerde interventies bij de
ADE’s wordt opgezocht in de databank (2005-2009) en wordt
geëxtrapoleerd naar het totale interventie-aantal. Hieruit wordt het
jaarlijks gemiddeld aantal interventies van de apotheker bij de
verschillende ADE’s berekend.
‐
Het aantal ADE’s met de verschillende geneesmiddelen van de
laatste vijf jaar in het ziekenhuis wordt opgevraagd bij de cel
MKG (Minimaal Klinische Gegevens). Er wordt bekeken hoeveel
ADE’s
met
de
betreffende
geneesmiddelen
optreden
in
verhouding tot het jaarlijks totaal aantal opnames in het
ziekenhuis.
 De kosten verbonden aan het optreden van het ADE (= de kosten van het niet
interveniëren van de apotheker). Bij de geselecteerde casussen worden de
gevolgen van acute toxiciteit bekeken. Waar mogelijk wordt de bijkomende
verblijfsduur in het ziekenhuis bepaald (‘LOS’ Lenght Of Stay). Andere
parameters zijn de kostprijs van de verbruikte middelen en materialen die bij
een intoxicatie nodig zijn. Het gaat vaak om kosten voor supportieve therapie.
Waar mogelijk worden deze uitgedrukt als een meerkost door verblijf op
intensieve zorgen (IZ) i.p.v. niet-IZ. Al deze gegevens worden opgezocht in de
literatuur. Vervolgens worden deze kosten herberekend met de financiële
gegevens van het UZ Gent om de jaarlijkse kost van de ADE’s in het UZ Gent
te bepalen. De kost/dag voor verblijf op een IZ en niet-IZ afdeling worden
opgevraagd op de tarifiëringsdienst in het UZ Gent.
 De directe kosten van de farmacotherapiewijziging (= kosten veroorzaakt door
de apotheker). Hiervoor worden de kosten van toepassing in het UZ Gent
opgevraagd. Op basis van deze gegevens wordt de kost per (vermeden) ADE
bepaald:
‐
Loonkost/interventie
Claus et al., 2007
‐
Toegediende geneesmiddelen
RIZIV-website
‐
TDM /geneesmiddel*
Forfait opgevraagd
via labo UZ Gent
*TDM (Therapeutic Drug Monitoring). Hierbij wordt de therapie opgevolgd
door het opvolgen van de plasmaconcentraties. Omdat het onmogelijk is om te
bepalen hoeveel metingen gedaan werden per patiënt na het stellen van elke
interventie bij de geselecteerde ADE’s wordt telkens de eerste meting in
rekening gebracht die gedaan wordt direct na de interventie.
Uiteindelijk wordt de gemiddelde jaarlijkse kost van het niet-interveniëren naast de
kosten van het interveniëren gelegd. Daarnaast is er nog de opportuniteit in de toekomst
om de nog optredende ADE’s in de toekomst te voorkomen en dus deze kost te
vermijden. Uit deze vergelijkende analyse wordt dan bepaald of de klinische apotheker
een kostenverhoging of een kostenverlaging betekent.
4. Resultaten en discussie
De geselecteerde casussen zijn:
Valproïnezuur
Methotrexaat
Penicilline-allergie
Digoxine
TABEL 4.1. INTERVENTIEGEGEVENS UIT BOORDTABELLEN  KLINOR.DBF
Totaal # aanvaarde interventies
6 044
Gemiddeld # aanvaarde interventies/jaar
1 209
# interventies gerapporteerd in 5 jaar in de Klinor.dbf
1 590
=> rapporteringspercentage
26,3
Gemiddeld # opnames/jaar
34 173
TABEL 4.2 KOSTENBEPALINGEN
Omschrijving
Gemiddelde ligdagprijs niet-IZ
543,6
Gemiddelde ligdagprijs IZ
1300,0
Kostprijs apotheker/interventie
4.1.
Kost (€)
16,8
Valproïnezuur
4.1.1. Beschrijving casus
In de Klinor.dbf databank worden een aantal rapporteringen gedaan van ADE’s met
valproïnezuur. Vaak wordt bij de toediening van Depakine® op het voorschrift of op de
medicatiefiche niet vermeld of het om de siroop of om de oplossing gaat. Daarnaast
worden ook problemen met interacties gemeld.
Ook in het dossier van de evaluatie van door het netwerk voor de MFC’s worden ADE’s
met Depakine® besproken. Het klinisch belang van de interventie door de apotheker
wordt hier hoog ingeschat. Door de aanpassing van de dosis werd blijvende ernstige
morbiditeit vermeden. Het voorval kreeg een score D op de NCC MERP-schaal.
4.1.2. Farmacologie
4.1.2.1.
Farmacodynamiek
Valproïnezuur is een anticonvulsivum dat frequent gebruikt wordt bij epilepsie. Bij de
aanvang van orale therapie wordt gestart met 15 mg/kg/dag. Daarna wordt de dosis
wekelijks verhoogd met 5-10 mg/kg/dag tot de gewenste therapeutische concentraties
worden bereikt. De DDD bedraagt 1500 mg. De dosis bedraagt maximaal 60 mg/kg/dag
en dosissen > 250 mg/dag worden in verschillende giften gegeven met een normale
dagdosis die varieert van 900-2500 mg per dag. Bij intraveneuze therapie wordt de
dosis toegediend via een infuus dat loopt gedurende een uur (≤ 20 mg/min). (up to date,
farmacotherapeutisch kompas). In het UZ Gent wordt de dosis vaak gegeven onder een
continu infuus dat loopt over 24 uur.
4.1.2.2.
Farmacokinetiek
Valproïnezuur is een zwak zuur (pKa = 4,8) dat snel geresorbeerd wordt vanuit het
gastro-intesinale stelsel met piekconcentraties 1 à 2 uur na inname. Bij sommige
patiënten wordt de piekconcentratie maar bereikt na 1 à 4 uur. Therapeutische
plasmaconcentraties variëren tussen 50-125 µg/mL. Het is aanbevolen om de
bloedspiegels te bepalen als de dosis ≥ 50 mg/kg omdat er geen uitsluitend lineair
verband is tussen de dosis en de plasmaconcentratie. Bloedafname voor TDM gebeurt in
het ziekenhuis eenmaal per dag. Wanneer de toediening drie maal per dag gebeurt,
wordt een dalspiegel bepaald uit een bloedstaal voor de eerste dagtoediening (4 uur ‘s
morgens).
De stijging in plasmaconcentratie is steeds lager dan verwacht bij toename van de dosis.
Dit valt te verklaren door een versnelde totale plasmaklaring bij een stijging van de vrije
fractie. Bij therapeutische dosissen is meer dan 90 % aan plasmaproteïnen gebonden.
Valproïnezuur wordt geglucuronideerd door de lever en heeft een half leven van 5 tot 20
uur. Deze halfwaardetijd kan verhoogd zijn bij intoxicaties of verlaagd zijn in
combinatie met andere anti-epileptica. Dit kan subtherapeutische of toxische spiegels tot
gevolg hebben (Spiller et al., 2000).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de dosis te worden verlaagd omwille van een
verhoging van de vrije fractie valproïnezuur (van 8,4 tot 20,3 %). In bepaalde medische
contities is een verlaging van de albumineconcentratie verantwoordelijk voor een
hogere vrije fractie. In dit geval zal toxiciteit optreden bij lagere concentraties. De vrije
fractie moet dan herberekend en de dosis eventueel verlaagd worden om
nevenwerkingen te voorkomen (wetenschappelijke bijsluiter Depakine 2005, Gugler 
Unruh, 1980).
Reële concentratie= Gemeten concentratie/([0,02 X albumine concentratie (g/L)] + 0,1)
FIG. 4.1. BEREKENING REËLE CONCENTRATIE BIJ VERLAAGDE
ALBUMINEGEHALTE
4.1.3. Toxiciteit
4.1.3.1.
Beschrijving
De eerste klinische symptomen van supratherapeutische spiegels uiten zich
voornamelijk op het vlak van het gastro-intestinale stelsel en dit komt meestal voor bij
de opstart van de therapie. Het is een product met een heel nauwe TTM (therapeutisch
toxische marge). Hierdoor kunnen kleine wijzigingen van de plasmaconcentraties
aanleiding geven tot toxische effecten voor de patiënt. Bij therapeutische concentraties
kan er al depressie van het centraal zenuwstelsel optreden. De mate van depressie
varieert met de dosis en kan evolueren tot coma. De meest ernstige bijwerkingen en hun
incidenties zijn weergegeven in de bijgevoegde TABEL 4.3. (Sztajnkrycer, M.D., 2002).
4.1.3.2.
Behandeling
Behandeling van een acute valproïnezuurintoxicatie is voornamelijk supportief. De
bloeddruk wordt ondersteund met de toediening van vasopressoren en er kan een
correctie nodig zijn van de electrolietenbalans en van het zuur-base evenwicht. Bij
respiratoire depressie of coma door acute overdosis kan er nood zijn aan intubatie en
ademhalingsondersteuning (Sztajnkrycer, M.D., 2002; Lheureux  Hantson, 2009). De
coma kan behandeld worden met naloxone. Hiervoor wordt een dosis toegediend van
0,01 mg/kg. Het kan nodig zijn om meerdere malen naloxone toe te dienen. (Roberge 
Francis, 2002). Vaak gaat een intoxicatie gepaard met een carnitinedeficiëntie door een
binding van valproïnezuur met het aminozuur carnitine. Om deze reden wordt bij de
behandeling van toxiciteit 50 mg/kg/dag L-carnitine oraal toegediend (uptodate).
TABEL 4.3. BIJWERKINGEN VALPROÏNEZUUR
Bijwerking
Incidentie Opmerkingen
Bronvermelding
-thrombocytopenie
-8%
Sztajnkrycer, M.D., 2002
-leukopenie
-3%
Hematologische afwijkingen
CNS dysfunctie:
De incidentie is dosisafhankelijk
Spiller et al., 2000
De bijwerkingen treden op indien de dosis
(>200 mg/kg) en de Cpl (>180 µg/mL).
-lethargie
- 1-71 %
-coma
- 1-15 %
Hepatotoxiciteit
- 1-44 %
Dosisafhankelijk; vnl bij chron. therapie
Fatale hepatotoxiciteit
- 1/500
Risicopatiëntengroep: risicofactoren zijn: ≤24
- 1/50 000
Sztajnkrycer, M.D., 2002
Als Cpl > 850 µg/mL: 100 % coma
maand, vertraagde ontwikkeling, metabole
Uptodate
Uptodate,
stoornissen, voorafgaande leverdysfunctie of
ernstige epilepsie
Lheureux et al., 2009
Cardiovasculair
- hypotensie
-3%
- tachycardia
- 17 %
Spiller et al., 2000
4.1.4. ADE’s met valproïnezuur
4.1.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
Een ADE wordt vaak veroorzaakt door een overdosering omdat de TDM-spiegels te
weinig of niet opgevolgd worden. Mogelijke oorzaken voor acute overdosissen zijn te
drastische dosisverhogingen, te hoge opstartdosissen, geneesmiddelinteracties of
inadequaat gebruik van TDM. Bij het monitoren is het essentieel de individuele patiënt
te bekijken en ook de albumineconcentratie te bepalen. Beide factoren zijn bepalend bij
het opstellen van de therapeutische dosis. (Perucca, E., 2002)
Om toxiciteit te voorkomen is het dus essentieel de plasmaspiegels te monitoren.
Wijzigingen in de plasmaconcentratie kunnen veroorzaakt worden door diverse andere
geneesmiddelen
(benzodiazepines,
barbituraten,
carbamazepine,
fenytoïne,
clarithromycine,…). Bij toevoegen van deze geneesmiddelen aan het medicatieschema
dient TDM en/of een substitutie van het nieuw voorgeschreven geneesmiddel te
gebeuren (Uptodate). Een exacte incidentie van ADE’s met valproïnezuur kan niet
opgemaakt worden uit de literatuur.
De gemiddelde extra verblijfsduur voor patiënten met een valproïnezuurintoxicatie is
1,75 [0,38-3,5] dagen. Men spreekt hier van een intoxicatie wanneer de
plasmaconcentratie stijgt tot boven 100 µg/mL (Spiller et al., 2000).
4.1.4.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
In de databank werden 24 interventies gerapporteerd. Bij een aantal patiënten was er een
mogelijke interactie met co-medicatie (carvedilol, clarithromycine of andere antiepileptica). Bij andere patiënten was er een onduidelijkheid op het voorschrift (dosering
niet vermeld of de farmaceutische vorm werd niet vermeld). Bij een laatste en grootste
groep van interventies werd door de apotheker opgemerkt dat TDM nog niet opgestart
was.
Vaak wordt TDM aangevraagd om te bepalen of therapeutische concentraties worden
bereikt. In geval van een interactie wordt de dosis van valproïnezuur verhoogd of
verlaagd afhankelijk van het feit of valproïnezuur sneller of trager wordt afgebroken
door de comedicatie. Ook bij deze dosiswijziging wordt steeds TDM aangevraagd om
de plasmaconcentratie op te volgen (Klinor.dbf databank UZ Gent). In de cel-MKG
worden er jaarlijks gemiddeld 8,2 ADE’s geregistreerd. Aangezien er jaarlijks
gemiddeld 34 173 opnames zijn betekent dit dat er 0.2 ADE’s/1000 opnames zijn.
4.1.5. Farmaco-economische analyse
In de databank werden 24 ADE’s gerapporteerd. Dit betekent dat er gecorrigeerd voor
de periodieke rapportering (slechts 26,3% van de interventies worden gerapporteerd; zie
methodiek) 91,2 ADE’s in vijf jaar en dus 18,2.ADE’s/ jaar worden vermeden door een
interventie van de ziekenhuisapotheker in het UZ Gent. Aangezien er jaarlijks
gemiddeld 1209 interventies gesteld worden zijn er 15,1 interventies bij een ADE met
valproïnezuur per 1 000 interventies.
TABEL 4.4. GEGEVENS ADE’S VALPROÏNEZUUR
Totaal # interventies
24
Extrapolatie voor periodieke registratie
91,3 interventies/5 jaar
# interventies bij potentiële ADE’s/jaar
18,3
Gemiddeld # ADE’s cel-MKG/ jaar in UZ Gent
# interventies bij potentiële ADE’s/1000 interventies
# ADE’s/ 1000 opnames
4.1.5.1.
8,2
15,1
0,2
Kosten bij niet interveniëren
Ten gevolge van een ADE moet een patiënt gemiddeld 1,75 [0,38-3,5] dagen in het
ziekenhuis verblijven. Dit betekent dat aangezien het ADE 18,3 keer/jaar werd
vermeden er 32,03 [6,95-64,05] hospitalisatiedagen/jaar vermeden werden. Een verblijf
van één dag in het ziekenhuis op in een niet-IZ bed kost € 543,6. Door de interventie
van de apotheker werd dus een jaarlijkse kost vermeden van € 17 412 [3 778-34 818].
Wanneer een intoxicatie opgenomen wordt op de intensieve zorgen kost de patiënt
dagelijks € 1300,0. Dit brengt de vermeden kosten op € 41 639 [9 035-83 265].
4.1.5.2.
Kosten bij interveniëren
Het opstarten van TDM voor valproïnezuur houdt een kost in van € 2,5/ meting. Voor
18,3 interventies wordt daarom een kost gerekend van € 45,8. Daarnaast moet ook nog
de kost van de apotheker zelf in rekening gebracht worden. Deze wordt geschat op
€.16,8/interventie (Claus et al. 2007). Aangezien er 18,3 interventies/jaar zijn betekent
dit een kost van € 307,4.
TABEL 4.5. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES VOOR DE 18.3 ADE’S
MET VALPROÏNEZUUR
Kosten interveniëren (€)
Kosten niet interveniëren (€)
TDM
45,8
Niet-IZ opname
17 412 [3 778-34 818]
Apotheker
307,4
IZ-opname
41 639 [9 035-83 265]
4.1.6. Besluit
Uit het toxiciteitsprofiel van valproïnezuur kan opgemaakt worden dat acute toxiciteit
mogelijks ernstige klinische gevolgen heeft voor de patiënt. De analyse van de literatuur
toont dat deze intoxicatie resulteert in een verlengd verblijf in het ziekenhuis. Rekening
houdend met de financiële gegevens van het UZ Gent kunnen we bepalen dat ADE’s
een grote kost tot gevolg hebben. De kosten veroorzaakt door de apotheker zijn slechts
een kleine fractie van de vermeden kosten waaruit we kunnen besluiten dat de
interventies van de apotheker farmaco-economisch gunstig zijn.
4.2.
Methotrexaat
4.2.1. Beschrijving casus
Een in het ziekenhuis opgenomen patiënt krijgt chronische therapie met Ledertrexate ®
voor reumatoïde artritis. Uit het voorschrift kan verwarring ontstaan over de posologie.
Er staat geen toedieningsinterval vermeld waardoor men zou kunnen vermoeden dat het
om een dagelijkse toediening gaat terwijl na met overleg met de arts blijkt dat het om
een wekelijkse therapie gaat.
Deze aanpassing heeft voor de patiënt een kwalitatief belangrijke impact volgens het
netwerk voor MFC’s aangezien een intoxicatie met hoge kans op morbiditeit werd
voorkomen. Uit de brief verzonden door Wyeth® Pharmaceuticals (zie 4.2.4.1.) blijkt
duidelijk het risico op mortaliteit en dus het risico tot de graad I op de NCC.MERPschaal.
4.2.2. Farmacologie
4.2.2.1.
Farmacodynamiek
Methotrexaat (Ledertrexate®) heeft als bijzonderste indicaties reumatoïde artritis,
psoriasis en diverse oncologische aandoeningen. Het doseerschema is afhankelijk van
de indicatie. Bij kankerpatiënten wordt methotrexaat meestal in kuren toegediend. De
dosering is afhankelijk van de individuele patiënt en wordt bepaald op basis van de
lichaamsoppervlakte van de patiënt. De dosering wordt in de loop van de kuur
bijgestuurd op basis van de algemene toestand en het bloedbeeld van de patiënt. De
toediening kan oraal, IV, SC of intrathecaal gebeuren (uptodate).
Bij niet oncologisch gebruik wordt het geneesmiddel meestal éénmaal per week
genomen. Soms wordt de weekdosis verdeeld in 3 giften die binnen de 24-36 uur
moeten worden ingenomen. De orale startdosering van methotrexaat bedraagt 7,5-15.mg
voor reumatoïde artritis en 10-25.mg/week voor psoriasis. De weekdosis kan geleidelijk
verhoogd worden met 2,5-5.mg tot een maximale weekdosis van 30.mg/week.
4.2.2.2.
Farmacokinetiek
Methotrexaat is een zwak zuur (pKa = 4,8-5,5). Ongeveer 50 % is eiwitgebonden
afhankelijk van de toegediende dosis. De halfwaardetijd is 4 uur bij hoge doseringen bij
de behandeling van bijvoorbeeld osteosarcoma. Wanneer het in lagere doseringen wordt
gegeven voor artritis en psoriasis wordt de halfwaardetijd gereduceerd tot 2 uur. 90 %
wordt onveranderd uitgescheiden via de nier door passieve glomerulaire filtratie en
actieve tubulaire secretie. Bij hoge dosissen is er risico op neerslag in de tubuli. Het
risico op niertoxiciteit is verhoogd bij verzuurde urine en volumedepletie. Daarom
wordt bij hoge dosissen in oncologische setting de toediening voorafgegaan van
hydratatie en wordt de urine gealkaliniseerd (tot boven pH 7). De dosis dient te worden
verminderd in geval van leverinsufficiëntie en moet aangepast worden in functie van de
hematologische tolerantie. (wetenschappelijke bijsluiter)
4.2.3. Toxiciteit
4.2.3.1.
Beschrijving
Het optredend type toxiciteit is steeds afhankelijk van de concentratie en de
blootstellingstijd. Folaatdepletie is een frequent voorkomende bijwerking bij gebruik
van methotrexaat aangezien dit een foliumzuurantagonist is. Deze bijwerking treedt
reeds op bij gebruik in lage doseringen zoals bij de behandeling van reumatoïde artritis
en psoriasis. Concentraties in de range van één mmol gedurende minuten tot uren
kunnen leiden tot acute renale, CNS en hepatotoxiciteit. Blootstelling aan concentraties
tussen 0,01 tot 0,005.µM gedurende meer dan 24 uur kunnen aanleiding geven tot
beenmergtoxiciteit en beschadiging van de gastro-intestinale toxiciteit. De eerste
symptomen die wijzen op een intoxicatie zijn dan ook misselijkheid, ulceraties van het
mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden (Widemann  Adamson,
2006). Voor deze casus wordt gekeken naar de acute toxiciteit veroorzaakt door een
overdosis. De voornaamste acute nevenwerkingen en hun incidentie worden
weergegeven in bijgevoegde TABEL 4.6.
4.2.3.2.
Preventie en behandeling
Ter voorkoming van folaatdepletie wordt vaak foliumzuur gegeven als comedicatie bij
methotrexaat. Foliumzuur wordt gereduceerd tot folaat zodat op deze manier het folaattekort veroorzaakt door methotrexaat wordt gecompenseerd. Gastro-intestinale klachten
en
verhoogde
transaminasen
kunnen
zo
sterk
gereduceerd
worden.
(farmacotherapeutisch compas, uptodate). Over het toevoegen van foliumzuur aan de
methotrexaat therapie is er controverse. Het zou een negatief effect kunnen hebben op
de werking van methotrexaat waardoor de effectiviteit zou verminderen (de Vries, H.R.,
2006). Foliumzuur (1-5.mg/dag) wordt daarom gegeven op dagen dat er geen
methotrexaat wordt toegediend.
Interacties moeten actief worden opgespoord en farmacotherapie moet waar mogelijk
aangepast worden om toxiciteit te voorkomen. Ulceraties in de mond en de rest van de
gastro-intestinaletractus zijn de eerste symptomen van toxiciteit. Het ACR (American
College of Rheumatology) publiceerde guidelines voor het opsporen van de
hepatotoxiciteit veroorzaakt door methotrexaat. Hiervoor worden elke 4-8 weken de
aminotransferasen (AST en ALT) en de albumineconcentratie bepaald. Ook wordt een
regelmatige evaluatie van het bloedbeeld, bloedplaatjes en de creatinine uitgevoerd.
(Yazici  Erkan, 2002). Belangrijk in het opsporen van toxiciteit is het monitoring van
plasmaspiegels (TDM).
Om toxiciteit door te hoge dosissen te voorkomen moet de urinaire excretie
onderhouden worden. Bij een overdosis infundeert men tot 2,5 à 3 liter water per dag en
om uitkristallisatie van methotrexaat in te zure urine te voorkomen wordt de urine
gealkaliniseerd (pH ≥ 7) met natriumbicarbonaat. Het serum-creatininegehalte, de
elektrolyten en de plasmaconcentratie aan methotrexaat worden opgevolgd. (up to date)
TABEL 4.6 BIJWERKING METHOTREXAAT
Bijwerking
Incidentie
Opmerkingen
Bronvermelding
Hepatotoxiciteit:
-ALT
-14 %
-AST
-8 %
Acuut nierfalen:
-1,3 %
-1,8 %
Verhoging van de transaminase
Uptodate
activiteit
Indien de patiënt een osteosarcoma
Widemann  Adamson, 2006
heeft ligt de incidentie hoger
Hematologische toxiciteit
(anemie, leukopenie of
thrombocytpenie)
-36 %
Vooral bij patiënten met lymfoma
die hoge dosissen krijgen.
Moore et al., 2004
4.2.4. ADE’s met methotrexaat
4.2.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
Verkeerd gebruik van methotrexaat in orale therapie wordt vaak gerapporteerd in de
literatuur. Jaarlijks krijgen in Groot-Brittanië 50.000 patiënten orale methotrexaat voor
reumatoïde artritis of voor psoriasis. In een periode van 10 jaar werden 137 ADE’s
gerapporteerd. Dit betekent dat er in 0,0274.% van alle patiënten op orale methotrexaat
een ADE gerapporteerd werd. Omdat bij incidenten vaak onderrapportering is, is het
probleem in werkelijkheid wellicht nog groter. In 67,9 % van de gekende ADE’s gaat
het om een ME. Tot 22-52% van de gerapporteerde fouten met methotrexaat zijn
gerelateerd aan een overdosis (Harris, W., 2004; Moore et al., 2004). Meldingen van
methotrexaat overdosering langs orale weg wijzen meestal op een accidentele dagelijkse
inname in plaats van een wekelijkse toediening. Voorschrijffouten, afleverfouten,
communicatiefouten en een gebrek aan kennis over de juiste dosering en over de
gevolgen van overdosering spelen een belangrijke rol in methotrexaat overdosering.
(Janssens, A., 2009).
Ter illustratie wordt hieronder het procentueel aandeel van de verschillende
gerapporteerde ME’s met methotrexaat volgens Moore et al., 2004 weergegeven
-Contra-indicatie
6%
-labeled interaction
18 %
-weekdosis  dagdosis
30 %
-verkeerde dosis
22 %
-verkeerd geneesmiddel
14 %
-verkeerde route
2%
Het probleem omtrent de toediening van methotrexaat wordt niet alleen in de literatuur
gemeld. Ook de firma Wyeth® Pharmaceuticals, die o.a. Ledertrexate® op de markt
brengt, heeft het probleem in een brief naar de medische zorgverleners aangekaart. Bij
de firma werden in de laatste 30 jaar (1978-2008) 328 meldingen van overdoseringen
gerelateerd aan gebruik van methotrexaat gedaan. De meeste van deze meldingen
hadden ernstige bijwerkingen tot gevolg waaronder 78 overlijdens. Bij de helft van de
vermelde gevallen gaat het om een dagelijkse in plaats van wekelijkse toediening,
vooral wanneer methotrexaat door de patiënt zelf wordt toegediend maar ook wanneer
het geneesmiddel door medische zorgverleners wordt toegediend. Toxiciteit kan al een
fatale afloop hebben wanneer een lage dosis van 2 mg dagelijks wordt toegediend
gedurende 6 dagen. Ook bij hogere doseringen in het kader van chemotherapie is
overdosering opgetreden omwille van een verkeerde berekening van de dosis in functie
van het lichaamsoppervlak (uit omzendbrief van de firma Wyeth® pharmaceuticals,
15/09/2009).
4.2.4.2.
UZ Gent gerapporteerd ADE’s
In de databank werden 11 interventies geregistreerd. Meestal gaat het om een mogelijke
interactie ( bv met penicilline of cyclosporine). Hierbij kunnen de plasmaspiegels van
methotrexaat gewijzigd worden en is toxiciteit mogelijk. Een belangrijke interactie met
methotrexaat werd hier in het UZ gerapporteerd en gepubliceerd (Bauters et al., 2008).
Bij deze interactie omeprazole-methotrexaat interactie is er een verlaagde klaring van
methotrexaat met een verlaagde eliminatie. Ter hoogte van de nier wordt methotrexaat
actief gesecreteerd samen met H+ protonen ter hoogte van de distale tubulus door de
H+,K+-ATPase pomp. Omdat omeprazole deze pomp inhibeert zal de secretie van
methotrexaat afnemen en de halfwaardetijd van methotrexaat toenemen. In geval van
een interactie wordt er een voorstel gedaan om de farmacotherapie te wijzigen. Om
toxiciteit te voorkomen wordt vaak ook door de apotheker TDM aangevraagd.
In het UZ Gent zijn drie ADE’s gerapporteerd met een onduidelijk voorschrift waarbij
de dosis en of de frequentie niet of onduidelijk vermeld zijn, iets wat in de literatuur ook
met orale methotrexaat gezien werd. Een belangrijke interventie situeert zich dus op de
controle van het voorschrift. Vaak is er onduidelijkheid over de doseringsfrequentie en
moet er aan de arts om verduidelijking gevraagd worden (databank UZ Gent).
Uit de gegevens van de cel-MKG kan opgemaakt worden dat er jaarlijks nog 3 ADE’s
geregistreerd met methotrexaat. Dit gaat zowel over oraal als ander gebruik van
methotrexaat. Het vóórkomen van ADE’s met orale methotrexaat kan dus niet ingeschat
worden.
4.2.5. Farmaco-economische analyse
Het geval van ADE’s met orale methotrexaat-therapie werd hier verder bekeken. Er
werden 3 ADE’s gerapporteerd in de databank. Door de periodieke rapportering kunnen
we corrigeren naar 11,4 ADE’s in vijf jaar en dus worden er 2,3 ADE’s/ jaar vermeden
bij het gebruik van orale methotrexaat. Door deze interventie werd een intoxicatie
vermeden. De interventie heeft een beperkt aantal directe kosten aangezien het gaat om
bijsturen van de bestaande farmacotherapie. De loonkost van de ziekenhuisapotheker
moet in rekening worden gebracht en er wordt eventueel ook TDM opgestart. Voor 2,3
interventies komt de jaarlijkse kost van de apotheker op € 38,6. Aangezien één analyse
€ 33,8 kost komt de kost van TDM komt op € 77,7 voor deze interventies.
TABEL 4.7. GEGEVENS ADE’S ORAAL METHOTREXAAT
Totaal # interventies
3
Extrapolatie voor periodieke registratie
11,4 interventies/5 jaar
# interventies bij potentiële ADE’s/jaar
2,3
Gemiddelde # ADE’s/ jaar in UZ Gent
?
# interventies bij potentiële ADE’s/1000 interventies
1,9
De exacte gevolgen omtrent de verblijfsduur in het ziekenhuis bij een intoxicatie werd
niet teruggevonden in de literatuur. Een ernstige intoxicatie moet echter wel behandeld
worden en heeft dus een verlengde opname op de niet-IZafdeling (€ 543,6/dag) of de
IZ-afdeling (€ 1300,0/dag) tot gevolg. Indien we een minimale inschatting maken en
veronderstellen dat het om één dag zou gaan komt de jaarlijkse vermeden kost op
€.1.250,3 tot € 2 990,0.
TABEL 4.8. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES VOOR DE 2,28 ADE’S
MET METHOTREXAAT
Kosten interveniëren (€)
Kosten niet interveniëren (€)
TDM
77,7
Niet-IZ opname
1250,3
Apotheker
38,6
IZ-opname
2990,0
4.2.6. Besluit
ADE’s met orale methotrexaat zijn een ernstig probleem. Dit blijkt uit analyse van de
literatuur en de omzendbrief van de firma Wyeth® pharmaceuticals. Aangezien de
gevolgen van een intoxicatie heel ernstig zijn met een groot risico op mortaliteit is het
opvolgen van zowel de orale als de andere methotrexaattherapie door een apotheker
zeker te verantwoorden. Uit farmaco-economisch punt blijkt de interventie van de
apotheker gunstig.
4.3.
Penicilline
4.3.1. Beschrijving casus
De arts overweegt een IV-Augmentin® kuur (amoxicilline-clavulaanzuur) op te starten
bij patiënte. De apotheker merkt op tijdens de toer dat in het patiëntendossier de
vermelding penicillineallergie staat en meldt dit aan de arts. De arts wijzigt de therapie
naar een cefalosporine.
De therapie wordt echter niet altijd gewijzigd na het voorstel van de apotheker. Dit lijdt
soms tot tijdelijke schade aan de patiënt( verslag MFC’s). In deze casus wordt een
inschatting gemaakt van de risico’s verbonden aan het al dan niet opvolgen van het
advies van de ziekenhuisapotheker.
4.3.2. Farmacologie
4.3.2.1.
Farmacodynamiek
Tot de groep van de -lactamantibiotica rekent men alle antibiotica die een -lactamring
in hun molecule bevatten. Hiertoe behoren de penicillines, cefalosporines, de
monobactams
en de
carbapenems.
Penicillines
zijn
derivaten
van
het
6-
aminopenicillaanzuur. De penicillines die op het formularium staan in het UZ Gent zijn
penicilline G, flucloxacilline, phenoxymethylpenicilline, penicillamine, benzathine
benzylpenicilline en piperacilline. Penicillineallergie kan optreden bij toediening van
elk van deze verbindingen.
4.3.3. Toxiciteit
4.3.3.1.
Beschrijving
Gebruik van penicillines verloopt meestal zonder veel bijwerkingen. Bij hoge
doseringen kan er soms hemolytische anemie ontstaan of kan de protrombinetijd
verlengd zijn. Wanneer penicilline als natrium- of kaliumzout intraveneus toegediend
wordt, kan bij hoge doseringen verstoring van de electrolytenbalans optreden. De
belangrijkste nevenwerkingen zijn overgevoeligheidsreacties waarvan de ernst varieert
van een banale huidreactie tot een anafylactische shock. De optredende reacties zijn
sterk afhankelijk van het gebruikte geneesmiddel, de behandelde ziekte en de
immunologische toestand van de patiënt. Deze reacties treden op dagen tot weken na de
eerste blootstelling. Wanneer het antibioticum dan een tweede maal wordt toegediend
kunnen de reacties al enkele minuten na inname optreden.
Anafylaxis is een zeldzame bijwerking van antibiotica. Deze reactie kan optreden na
toediening van elk antibioticum hoewel de frequentie (1 op 5 000 tot 10 000) bij
penicillines het best beschreven is (cursus antibioticum Prof. Peetermans). Een
anafylactische shock is een type I overgevoeligheidsreactie. Deze reactie wordt
gemedieerd met IgE antilichamen die aangemaakt worden na het eerste contact met een
allergeen (bv het antibioticum). Het is een levensbedreigende aandoening die zo snel
mogelijk moet behandeld worden met supportieve therapie.
4.3.3.2.
Preventie en behandeling
In geval van levensbedreigende problemen moeten vitaal ondersteunende maatregelen
getroffen worden. Bij uitgesproken shock en hypotensie moet de patiënt neergelegd
worden en zodra mogelijk zuurstof worden toegediend. Wanneer er problemen zijn van
shock, oedeem van de luchtwegen, respiratoire moeilijkheden door bronchoconstrictie
wordt adrenaline gebruikt die afhankelijk van de graad van urgentie IM, SC of IV wordt
toegediend. Antihistaminica worden toegediend wegens hun gunstig effect op urticaria,
oedeem en jeuk. Om de duur van de anafylactische reactie te verkorten worden
corticosteroïden toegediend. Er is een latentietijd van 6 à 24 uur en de corticosteroïden
hebben dus worden voornamelijk ingezet om een laattijdige verslechtering tegen te gaan
(cursus behandeling anafylactische shock Prof. Dr. P. De Paepe).
Het optreden van deze reactie is niet te voorspellen bij eerste toedieningen. Na het
optreden van de reactie wordt deze informatie opgenomen in het patiëntendossier. Zo
kan het heroptreden van de reactie vermeden worden door substitutie met een ander
antibioticum.
4.3.4. ADE’s met penicilline-allergie
4.3.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
In de literatuur is vooral veel rapportering over de gevolgen van het toedienen
penicilline ondanks de vermelding van penicillineallergie in het patiëntendossier.
Daarom wordt ook dit geval hier besproken. Ongeveer 15.–.17.% van de patiënten heeft
een gerapporteerde penicillineallergie. Slechts bij 33 % hiervan is de aard van de reactie
beschreven. De werkelijke incidentie van penicillineallergie ligt waarschijnlijk lager
aangezien meer dan 50 % van de gerapporteerde penicillineallergieën niet van
immunologische oorsprong zouden zijn (Borch et al., 2005; MacLaughlin et al., 2000).
Wanneer de patiënt een gedocumenteerde penicillineallergie heeft, wordt vaker een
cefalosporine, macrolide of een ander antibioticum toegediend. Deze hebben een breder
spectrum, meer potentiële bijwerkingen, zijn duurder en verhogen de kans op resistentie
(Borch et al., 2005).
FIG 4.2. INCIDENTIE ANAFYLAXIS uit Apter et al., 2004
Uit de studie van Apter et al. blijkt dat 0,18 % van de patiënten een ALE (Allergic Like
Event) doet
bij de eerste penicilline toediening. Onder
ALE wordt
alle
overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door een geneesmiddel begrepen. Deze reacties
omvatten: urticaria, anafylaxis, erytheem, angio-oedeem, laryngospasme, dermatitis,
toxische epidermale necrolyse, bronchospasme en eczeem. Slechts 0,53 %
(=8/1.000.000) van deze ALE was een anafylactische reactie. Wanneer de patiënten die
een ALE (Allergic Like Event) hadden na de eerste penicilline toediening opnieuw een
penicilline krijgen, treedt er bij 1,89 % opnieuw een ALE op. Slechts 0,91 %
(16/1.000.000) van de patiënten met een tweede toediening doen een anafylactische
reactie. Uit deze studie blijkt dat het risico op een ernstige allergische reactie bij het
toedienen van een penicilline bij gekende penicillineallergie eerder beperkt is. De
vermelding van penicillineallergie in het patiëntendossier wordt dan ook vaak door de
artsen genegeerd. De potentiële schadelijke gevolgen zijn wel zo zwaar zodat de keuze
van het toe te dienen antibioticum met voorzichtigheid overwogen moet worden.
4.3.4.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
In de databank werden drie cases geregistreerd waarbij een antibioticum werd
voorgeschreven aan een patiënt met gerapporteerde allergie. Wanneer een apotheker in
het patiëntdossier opmerkt dat de patiënt allergisch is aan het voorgeschreven
antibioticum geeft hij dit door aan de arts die dan zelf beslist of een ander antibioticum
wordt voorgeschreven of niet.
In de cel MKG worden alle gevallen van anafylaxis als één groep geregistreerd. Dit
aantal ADE’s zegt dus niets over het voorkomen van ADE’s door gebruik van
penicillines. Daarom wordt het antibiotica verbruik opgevraagd in de antibiotica
databank.
4.3.5. Farmaco-economische analyse
4.3.5.1.
Kosten bij niet interveniëren
Bij een anafylactische reactie is het belangrijkste de vitaal ondersteunende maatregelen.
De patiënten moeten daarvoor getransfereerd worden naar de duurdere dienst intensieve
zorgen voor observatie (Beringer et al., 1998).
In de antibioticadatabank van 2005-2006 (periode 2 jaar) werden 66 767 verblijven
geregistreerd die een antibioticum krijgen. 13 209 van deze verblijven krijgt minstens
één penicilline toegediend. Dit betekent dat jaarlijks 6 604,5 keer een penicillinetherapie
opgestart wordt. Rekening houdend met de incidentie van penicilline-allergie bij eerste
toediening (0,18 %) zou dit 11,9 ALE’s per jaar betekenen met hiervan slechts 0,07 keer
(0,56 %) een anafylactische shock per jaar bij niet vooraf geregistreerde penicillineallergie. Het exacte penicillineverbruik bij patiënten met gekende penicilline-allergie in
het UZ-Gent is echter niet gekend. Daarom wordt verder gerekend met de gegevens uit
de literatuur. In de veronderstelling dat er geen rekening wordt gehouden met het
patiëntendossier, betekent dit dat er bij 990,7-1122,8 verblijven een penicilline-allergie
geregistreerd was (in de veronderstelling dat bij 15-17 % van de patiënten penicillineallergie gerapporteerd is). Wanneer aan al deze patiënten opnieuw een penicilline wordt
toegediend houdt dit een risico in van 18,7-21,2 ALE’s (1,89.%) en 9,0-10,2 keer een
anafylactische reactie(0,91.%). Dit zou het risico zijn indien enkel de echte allergieën
gerapporteerd werden. In de literatuur vinden we echter terug dat meer dan 50 % van de
gerapporteerde penicillineallergieën niet van immunologische oorsprong zouden zijn
(Borch et al., 2005; MacLaughlin et al., 2000). Dit betekent een sterke reductie van het
berekende risico.
De kost van een anafylactische reactie kan vertaald worden in de kost voor verblijf op
IZ. Deze kost wordt geraamd op 1300,0/dag.
4.3.5.2.
Kosten bij interveniëren
TABEL 4.9. GEGEVENS ADE’S MET PENICILLINE
Totaal # interventies
Extrapolatie voor periodieke registratie
3
11,4 interventies/5 jaar
# interventies bij ADE’s/jaar
Gemiddelde # ADE’s/ jaar in UZ Gent
# interventies bij ADE’s/1000 interventies
2,3
?
1,9
Bij patiënten met een gekende penicilline-allergie kan men kiezen voor een alternatief
antibioticum. Wanneer een antibioticum vervangen wordt omwille van een penicillineallergie zijn deze alternatieve antibiotica meer potentieel toxisch in 70,4% van de
gevallen, even effectief in alle gevallen en duurder in 55,5% van alle gevallen. Wanneer
we de kosten van de in het UZ Gent gebruikte antibiotica vergelijken zien we dat
globaal gezien de kost/DDD voor een penicilline lager ligt dan voor een alternatief
antibioticum. (De prijsvergelijkende tabellen zijn bijgevoegd in bijlage.)
Wanneer we er vanuit gaan dat er bij 15-17 % van de patiënten die een penicilline
toegediend krijgen een penicilline-allergie vermeld is in het dossier. Indien we bij al
deze patiënten de interventie zouden doorvoeren wordt een aanzienlijke meerkost
gecreëerd.
4.3.6. Besluit
Bij de vermelding van penicilline-allergie in het patiënten dossier zijn er steeds twee
mogelijkheden. Er kan gekozen worden voor een alternatieve en duurdere therapie met
beperkt risico voor anafylaxis of er kan gekozen om toch een penicilline toe te dienen
en met het bijhorende risico op reactie, in het ergste geval profylaxis.
Aangezien het aantal ernstige voorvallen heel laag blijkt, lijkt het verwaarlozen van de
vermelding penicilline-allergie in het dossier dan ook verstaanbaar. Een belangrijke
factor bij het maken van deze keuze is de beschrijving van de allergische reactie die
optrad bij de eerste toediening. Wanneer in het dossier een duidelijk beschreven
uitgesproken anafylactische reactie terug te vinden is, wegen de voordelen van een
alternatieve therapie op tegen de nadelen van een toediening van een penicilline.
(MacLaughlin et al., 2000). Wanneer er onzekerheid bestaat over de informatie is het
vanuit farmaco-economisch standpunt beter om een penicilline toe te dienen. Het is dus
nuttig voor de apotheker om de patiënten op te volgen en het dossier na te kijken op
penicilline-allergie en een voorstel tot wijziging te doen aan de arts. Deze kan dan op
basis van de vermelde informatie in het dossier een beslissing nemen.
4.4.
Digoxine
4.4.1. Beschrijving casus
In het ziekenhuis wordt een patiënt met chronische voorkamerfibrillatie op Lanoxin® en
Lodixal® gezet. De patiënt neemt daarnaast Cordarone® voorgeschreven door de
huisarts. De apotheker wijst hierbij op de mogelijke interachte met zowel Cordarone ®
als Lodixal® waardoor digoxine trager wordt afgebroken en de AUC kan stijgen. De
apotheker doet een voorstel tot opstarten van TDM.
Ook bij het netwerk voor MFC’s werden incidenten met digoxine gemeld. De ernst van
de ADE’s gerelateerd aan digoxinegebruik wordt vooral duidelijk uit een artikel over de
tien meest voorkomende fatale medicatiefouten bij gehospitaliseerde patiënten.
Wanneer bekeken wordt met welke geneesmiddelen het meest een fout graad I op de
NCC MERP-schaal gemaakt wordt neemt digoxine de zesde plaats in. (Argo et al.,
2007).
4.4.2. Farmacologie
4.4.2.1.
Farmacodynamiek
Digoxine wordt gebruikt om een snel ventriculair ritme te vertragen of bij
symptomatisch hartfalen. Het wordt meestal oraal gegeven maar bij hoogdringendheid
of bij resorptieproblemen kan intraveneuze toediening aangewezen zijn. Digoxine is een
geneesmiddel met
een nauwe therapeutisch toxische marge.
Therapeutische
serumconcentraties moeten liggen tussen 0,8 – 2,0 ng/mL (Ghandi et al., 1997). Bij
hogere concentraties is er risico voor intoxicatie hoewel er grote interindividuele
variabiliteit is. Het al of niet geven van een ladingsdosis zal afhangen van de snelheid
waarmee men de patiënt wil digitaliseren. Wanneer men een ladingsdosis overweegt
moeten steeds rekening houden met het risico op intoxicatie.
4.4.2.2.
Farmacokinetiek
De intraveneuze toediening geeft een merkbaar elektrofysiologisch effect binnen de 10
minuten met een maximale werking na 2 uur. Na orale toediening begint de werking na
30 of 60 minuten met een maximum na 4 à 6 uur. Lanoxin ® (actief bestanddeel =
digoxine) wordt passief geresorbeerd vanuit de darm. De resorptie is sterk variabel
naargelang het individu. De resorptie bij toediening tijdens de maaltijd is vertraagd
maar niet verlaagd. In geval van IV toediening geval moet de voor orale toediening
aangegeven dosis met één vierde worden gereduceerd, gezien de resorptie na orale
toediening onvolledig is. Digoxine heeft een halfwaardetijd van 1,5-2 uur. Bij
nierinsufficiëntie dient de dosis verlaagd te worden. (wetenschappelijke bijsluiter)
4.4.3. Toxiciteit
4.4.3.1.
Beschrijving
Verhoogde digoxinespiegels geven aanleiding tot ADE’s die variëren van milde gastrointestinale
bijwerkingen
(zoals
nausea,
braken
en
abdominale
pijn)
tot
levensbedreigende arithmiën. De ergste bijwerkingen zijn deze ter hoogte van het hart
en deze geven dan ook het vaakst aanleiding tot fataliteiten.
4.4.3.2.
Preventie en behandeling
Omdat digoxine een heel nauwe therapeutisch-toxische marge heeft kunnen kleine
wijzigingen reeds aanleiding geven tot toxische of subtherapeutische spiegels.
Interacties moeten daarom opgespoord worden en de therapie moet aangepast worden
waar nodig. De voornaamste risicogeneesmiddelen worden weergegeven in tabel 4.9.
Gezien de nauwe therapeutisch toxische marge is TDM essentieel in het voorkomen van
toxiciteit. Bloedafnames voor concentratiebepalingen dienen minstens 6 uur na
toediening te gebeuren opdat de distributie al volledig zou zijn. Alhoewel er weinig
correlatie is tussen concentratie en klinisch effect kan het nodig zijn de concentratie te
bepalen om te verzekeren dat een concentratieverhoging nog aanvaardbaar is. TDM is
dus eerder een middel om toxiciteit op te sporen dan voor therapie-opvolging.
(uptodate)
TABEL 4.9. GENEESMIDDELINTERACTIES MET DIGOXINE (uit uptodate)
Gestegen digoxine spiegels
Amiodarone
flecaïnide
Prazosine
Propafenon
Kinidine
Spironolacton
Macorliden: Erythromycine,
Clarithromycine
Tetracycline
Gentamicine
Itraconazole
Kinine
Trimethoprim
Alprazolam
difenoxylaat + atropine
Indometacine
Propantheline
Gedaalde digoxine spiegels
Antacida
sommige ballastlaxativa
associatie kaolin-pectine
Acarbose
neomycine
Penicillamine
Rifampicine
sommige cytostatica
Metoclopramide
Sulfasalazine
Adrenaline
Salbutamol
Colestyramine
fenytoïne
Sint-Janskruid
De behandeling van digoxine-intoxicatie is vaak supportieve behandeling van cardiale
problemen. Enkel bij levensbedreigende gevallen bleek de behandeling met digoxine
Fab fragmenten kosten-effectief. De antilichamen worden dan ook enkel in
hospitaalmilieu gebruikt. De hiervan toe te dienen dosis wordt bepaald uit de
toegediende dosis digoxine. 80 mg antilichamen kan 1 mg digoxine binden
(compendium 2005; Ghandi et al., 1997).
4.4.4. ADE’s met digoxine
4.4.4.1.
Voorkomen ADE’s in de literatuur
De exacte incidentie van digoxine-intoxicatie door ME is moeilijk te bepalen. Zoals
eerder vermeld staat digoxine in de top 10 van de geneesmiddelen waarbij een ME
aanleiding geeft tot een fatale afloop (Argo et al., 2000).
4.4.4.2.
UZ Gent gerapporteerde ADE’s
Er werden 28 interventies geregistreerd in de databank. Hierbij ging het in 64 % van de
gevallen
om
de
melding
van
een
interactie
met
een
voorstel
tot
farmacotherapiewijziging en/of monitoring. Bij 35 % van de meldingen werd enkel
monitoring aangevraagd. Door de cel-MKG worden jaarlijks 21,3 ADE’s geregistreerd.
Rekening houdend met het jaarlijks gemiddeld aantal opnames in het ziekenhuis kan
afgeleid worden dat er 0,07 ADE’s zijn met digoxine per 1000 opnames.
4.4.5. Farmaco-economische analyse
TABEL 4.10. GEGEVENS ADE’S DIGOXINE
Totaal # interventies
28
Extrapolatie voor periodieke registratie
106,5 interventies/5 jaar
# interventies bij potentiële ADE’s/jaar
21,3
Gemiddelde # ADE’s cel-MKG/ jaar in UZ Gent
2,3
# interventies bij potentiële ADE’s/1000 interventies
17,6
# ADE’s/ 1000 opnames
0,07
4.4.5.1.
Kosten bij niet interveniëren
Uit een cost-of-illness studie werden de laboratorium kosten, kosten voor het verblijf in
het ziekenhuis en de kosten geassocieerd met toxiciteit bepaald. Hieruit bleek dat 93 %
van de kosten veroorzaakt werd door het verblijf in het ziekenhuis. De gemiddelde
verblijfsduur van een digoxine intoxicatie is 3,3 [2,1-4,5] dagen. Hoe hoger de
serumconcentratie van digoxine hoe hoger de kost voor de behandeling. Deze
verhoogde kost wordt o.a. veroorzaakt door het gebruik van de digoxine antilichamen
(Ghandi et al., 1997). Één vial Digifab® kost € 403,4. Hoe ernstiger de intoxicatie hoe
meer vials moeten worden toegediend (zie 4.4.3.2).
Op basis van de periodieke rapportering (26,3 %) kan het totaal aantal ADE’s geschat
worden op 106,5 per 5 jaar en op 21,3/jaar. Het aantal ziekenhuisdagen dat jaarlijks
vermeden werd door de ziekenhuisapotheker is dus 70,29 [44,73-95,85]. Aangezien één
dag in het ziekenhuis kost €.543,6 bespaart een interventie van de ziekenhuisapotheker
een jaarlijkse kost van € 38.210. [24 315-52 104]. Vaak vereisen patiënten met een
digoxine-intoxicatie supportieve zorgen waarvoor transfer naar IZ nodig is. Dit
induceert een kost van € 91 377 [58 149-124 605].
4.4.5.2.
Kosten bij interveniëren
De jaarlijkse loonkost van de apotheker voor de gestelde interventies bedraagt € 357,8.
Bij interventie wordt ook vaak TDM opgestart. Per meting wordt een kost gerekend van
€ 2,5. Voor alle interventies wordt dus een kost van € 53,3 gerekend.
TABEL 4.11. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES BIJ ADE’S MET
DIGOXINE
Kosten interveniëren (€)
Kosten niet interveniëren (€)
TDM
53,3
Niet-IZ opname
38.210. [24 315-52 104]
Apotheker
357,8
IZ-opname
91 377 [58 149-124 605]
Digifab®
403,4
4.4.6. Besluit
Digoxine heeft een heel nauwe TTM en kleine schommelingen in de plasmaconcentraties kunnen reeds aanleiding geven tot toxiciteit. In dit opzicht is het opsporen
van interacties door de apotheker van essentieel belang in het voorkomen van de
ADE’s. TDM is noodzakelijk voor het voorkomen van toxiciteit. Samen met de kost
van de apotheker zijn de kosten van interveniëren slechts een kleine fractie van de
kosten bij niet-interveniëren. De klinische apotheker blijkt dus bij deze ADE’s farmacoeconomisch gunstig.
5. Besluit
De ziekenhuisapotheker doet diverse voorstellen tot wijzigingen van de farmacotherapie
bij een breed arsenaal van geneesmiddelen. Of zijn interventie farmaco-economisch
gunstig is, moet bij elk geval apart worden bekeken. Bij een interventie is het doel
schade en kosten te voorkomen. De klinische outcome en de kosten van interveniëren in
de besproken casussen verantwoorden de interventies van de klinische apotheker. Zowel
bij valproïnezuur, methotrexaat als bij digoxine blijken de interventies farmacoeconomisch gunstig. De kostenbesparing resulteert bij deze voorvallen voornamelijk uit
het verkorten van de verblijfsduur. Bij penicilline moet steeds overwogen worden of de
interventie wordt doorgevoerd op niet. Hoewel de risico’s verbonden aan het niet
doorvoeren ernstig zijn, is de frequentie van het optreden van een ADE laag.
6. Literatuurlijst
Apter, A.J.; Kinman, J.L.; Bilker, W.B.; Herlim, M.; Margolis, D.J.; Lautenbach, E.;
Hennesy, S.; Strom, B.L. (2004). Represcription of penicillin after allergic-like events.
J.Allergy Clin Immunol, 113(4), 764-770.
Argo, A.L.; Cox, K.K.; Kelly, W.N. (2000). The ten most common lethal medication
errors in hospital patients. Hospital Pharmacy, 35(5), 470-474.
Bauters, T.G.M.; Verlooy, J.; Robays, H.; Laureys, G. (2008). Interaction between
methotrexate and omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report. Pharm
world Sci, 30, 316-318.
Beringer, P.M.; Wong-Beringer, A.; Rho, J.P. (1998). Economic aspects of antibacterial
adverse effects. Pharmacoeconomics, 13(1), 35-49.
Borch, J.E.; Andersen, K.E.; Bindsley-Jensen, C. (2006). The prevalence of suspected
and challenge-verified penicillin allergy in a university hospital population. Basic 
Clinical Pharmacology  Toxicology, 98, 357-362.
De Poot, D. (2010). Apotheker zwaarst gestraft. De apotheker, 66, 3
De Vries, H.R. (2006). Vermindert foliumzuur de werking van methotrexaat bij
reumatoïde artritis? MFM, 8, 123-124.
Claus, B.; Somers, A.; Buyle, F.; De Cock, P.; Robays, H. (2007) Pharmaco-economic
modeling of interventions by clinical pharmacists. Poster at scientific day of Belgian
Association of Hospital Pharmacists, febr 2007, Belgium.
Forrey, R.A.; Pedersen, C.A.; Schneider, P.J. (2007). Interrater agreement with a
standard scheme for classifying medication errors. Am J Health-Syst Pharm., 64, 175181.
Gandhi, A.J.; Vlasses, P.H.; Morton, D.J.; Bauman, J.L. (1997). Economic impact of
digoxin toxicity. Pharmacoeconomics, 12(2), 175-181.
Gugler, R.; von Unruh, G.E. (1980). Clinical pharmacokinetics of valproïc acid.
Clinical Pharmacokinetics, 5, 67-83.
Harris, W. (2004). Methotrexate-associated medication errors. Am J Health-Syst Pharm,
61, 2635.
Janssen, A. (2009). Methotrexaat: voorkom fatale fouten in de apotheek. Bliksem, 185,
22-27.
Lheureux, P.E.R.; Hantson, P. (2009). Carnitine in the treatment of valproïc acidinduced toxicity. Clinical Toxicology, 47, 101-111.
MacLaughlin, E.J.; Saseen, J.J.; Malone, D.C. (2000). Costs of -lactam allergy. Arch
Fam Med, 9, 722-726.
Moore, T.J.; Walsh, C.S.; Cohen, M.R. (2004). Reported medication errors associated
with methotrexate. Am J Health-Syst Pharm, 61, 1380-1384.
Perucca, E. (2002). Overtreatment in epilepsy: adverse consequences and mechanisms.
Epilepsy Research, 52, 25-33.
Roberge, R.J.; Francis, E.H. (2002). Use of naloxone in valproïc acid overdose: case
report and review. The Journal of Emergency Medicine, 22(1), 67-70.
Spiller, A.H.; Krenzelok, E.P.; Klein-Schwartz, W.; Winter, M.L.; Weber, J.A.; Sollee,
D.R.; Bangh, S.A. (2000). Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum
concentrations and toxicity. Clinical Toxicology, 38(7), 755-760.
Sztajnkrycer, M.D. (2002). Valproïc acid toxicity: Overview and management. Clinical
toxicology, 40(6), 789-801.
Van den Bemt, P.M.L.A.; Egberts, T.C.G.; de Jong-van den Berg, L.T.W.; Brouwers,
J.R.B.J. (2000). Drug-related problems in hospitalised patients. Drug Safety, 22(4), 321333.
Viktil, K.K.; Salvesen Blix, H. (2008). The impact of clinical pharmacists on drugrelated problems and clinical outcomes. Basic  Clinical Pharmacology  Toxicology,
102, 275-280.
Widemann, B.C.; Adamson, P.C. (2006). Understanding and managing methotrexate
nephrotoxicity. The Oncologist, 11, 694-703.
Yazici, Y.; Erkan, D.; Paget, S. (2002). Monitoring methotrexate hepatic toxicity in
rheumatioid arthritis: Is it time to update the guidelines? The Journal of Rheumatology,
29(8), 1587-1588.
BIJLAGE: KOSTEN PENICILLINES
Specialiteit
Augmentin 125 mg siroop
Augmenitin 250 mg siroop
Augmintin 500 mg IV flacon
Augmintin 500 mg zakje
Augmintin 1 g IV
Augmintin 2 g IV
Clamoxyl 125 mg siroop
Clamoxyl 250 mg siroop
Clamoxyl 500 mg caps
Clamoxyl 500 mg zakje
Negaban 1 g flacon
Negaban 2 g flacon
Penadur 1.2 milj IU
Penicilline 200 000UI/ml spuit
Penicilline G 1 milj E
Penioral 1 milj E
Penstapho 1 g
Penstapho 250 mg
Pentrexyl 1 g IV flacon
Pentrexyl 2 g IV flacon
Pentrexyl 250 mg flacon
Staphycid 500 mg
Staphycid 250 mg/5 ml
Tazocin 2 g IV
Tazocin 4 g IV
Actief bestanddeel
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Amoxicilline
Temocilline
Temocilline
Benzathine benzylpenicilline
Benzylpenicilline
Benzylpenicilline
Fenoxymethylpenicilline
Oxacilline
Oxacilline
Ampicilline
Ampicilline
Ampicilline
Flucloxacilline
Flucloxacilline
Piperacilline
Piperacilline
DDD
# DDD/verpakking Prijs/eenheid (€)
Prijs/DDD (€)
1g
2
2,07
1.04
1g
4
3.76
0.94
1g
0.5
0.9
1.8
1g
0.5
0.40
0.8
1g
1
2.5
2.5
1g
2
3.37
1.69
1g
2
1.56
0.78
1g
4
2.72
0.68
1g
0.5
0.28
0.56
1g
0.5
0.28
0.56
2g
0.5
18.35
36.7
2g
1
33.22
33.22
3.6 g
0,25
2,64
10,56
3.6 g
0,17
0.46
0,37
3,6 g
0,17
0.46
0,37
2g
0,31
0.32
1,03
2g
0.5
2.73
5.44
2g
0.125
1.06
8.48
2g
0.5
1.1
2.2
2g
1
2.41
2.41
2g
0.125
0.46
3.68
2g
0.25
0.53
2.12
2g
2
5.11
2.56
14 g
0.14
7.4
52.86
14 g
0.29
13.4
46.21
BIJLAGE: KOSTEN ALTERNATIEVE THERAPIE
Specialiteit
Actief bestanddeel
Biclar 250 mg comp
Biclar 500 mg comp
Biclar 500 mg IV flacon
Glazidim 500 mg flacon
Glazidim 1g IV flacon
Glazidim 2 g IV flacon
Meronem IV 500 mg
Meronem IV 1 g
Zinacef 1.5 g IV flacon
Zinacef 750 mg IV flacon
Zinnat comp 500 mg
Zinnat susp 100ml 250mg/5ml
Clarithromycine
Clarithromycine
Clarithromycine
Ceftazidim
Ceftazidim
Ceftazidim
Meropenem
Meropenem
Cefuroxim
Cefuroxim
Cefuroxim
Cefuroxim
DDD
0.5 g
0.5 g
0.5 g
4g
4g
4g
2g
2g
3g
3g
0.5 g
0.5 g
# DDD/verpakking
0.5
1
1
0.125
0.25
0.5
0.25
0.5
0.5
0.25
1
10
Prijs/eenheid (€)
0.55
0.98
9.25
4.19
8.13
16.06
12.65
22.76
4.47
2.24
0.58
6.93
Prijs/DDD (€)
1.1
0.98
9.25
33.52
32.6
32.12
50.6
45.52
8.94
8.96
0.58
0.69