Bloedvat vorming

Tumoren op dieet
Om te kunnen groeien moet een tumor nieuwe bloedvaten vormen, die de noodzakelijke voedingsstoffen aanvoeren. De vorming van nieuwe bloedvaatjes is het resultaat van een samenspel van boodschapperstoffen en receptoren in de cel. Ingrijpen in dat samenspel kan wellicht
de groei van tumoren remmen, hopen onderzoekers van de afdeling Moleculaire Celbiologie.
door Raymon Heemskerk foto Arno Massee
“A
fhankelijk van de context kan het zowel celgroei stimuleren als remmen”, zegt prof. dr. Peter ten Dijke
(Moleculaire Celbiologie). Hij heeft het over tgf-β, het
prototype van een familie van 33 verwante boodschapperstoffen.
tgf-β kan er onder andere voor zorgen dat cellen zich gaan delen
of specialiseren tot een bepaald celtype. Zo’n boodschapperstofje
kan pas effect op een cel hebben als het ergens op het oppervlak
van de cel bindt aan een receptor. Daarvan zijn er een groot aantal, voor uiteenlopende effecten. Die binding zet verdere processen in gang en daarvan is het uiteindelijke effect afhankelijk.
Zo’n receptor waaraan tgf-β kan binden is bijvoorbeeld alk-1.
Baarmoeder
Een maand geleden heeft Cicero Ten Dijke ook geïnterviewd.
Toen ging dat over een zeldzame ziekte waarbij het lichaam langzaamaan steeds meer uit bot gaat bestaan. (zie Cicero nr. 1 van
dit jaar). Die ziekte blijkt te wijten aan een mutatie in het gen
voor alk-2. Maar ook alk-1 speelt een interessante rol, namelijk
bij de angiogenese (bloedvatvorming). Daar heeft Ten Dijke nu
een artikel over gepubliceerd in het januarinummer van Journal of
Experimental Medicine. “Ik heb deze alk-receptoren ontdekt, toen
ik in de jaren negentig in Zweden als post-doc werkte”, vertelt hij.
Tot nu toe was veel onderzoek aan alk-1 in gekweekte cellen in
het lab uitgevoerd. Co-auteur van het artikel dr. Lia Pardali
(Moleculaire Celbiologie) kijkt naar de rol van alk-1 in muizen.
Uit eerder onderzoek is gebleken dat het missen van alk-1 niet
verenigbaar is met het leven. “Dieren die van hun beide ouders
een defect gen voor deze receptor erven, gaan al dood in de baarmoeder”, vertelt Pardali.
Kreupele receptor
De onderzoekers zijn vooral geïnteresseerd in het belang van
alk-1 bij kanker. Binding van tgf-β aan alk-1 stimuleert de angiogenese. Die vorming van nieuwe bloedvaatjes is voor de groei van
kankergezwellen heel belangrijk. “Zonder angiogenese kunnen
tumoren slechts een paar millimeter groeien, tot de zogenaamde
angiogenic switch. Daarboven zijn extra bloedvaten nodig om de
tumor van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien.”
Kankercellen in gevorderde tumoren produceren vaak zelf boodschapperstoffen als tgf-β om de bloedvatvorming te stimuleren.
Een stof die de bloedvatvorming remt, kan mogelijk ook de groei
van tumoren dwarsbomen. Daar is een vernuftige methode voor
bedacht. Ten Dijke: “We hebben samen met een Amerikaans bedrijf Acceleron een zogenaamde ligand trap gemaakt. Dat is een
Uitzaaiingen vormen meestal een
groter probleem dan de primaire tumor
L ei ds Un i v er sita i r M edisch Cen t ru m
verkorte versie van alk-1. tgf-β bindt nog wel aan de receptor,
maar het stuk dat nodig is om de bloedvatvorming te stimuleren
ontbreekt.” tgf-β wordt door deze kreupele receptor weggevangen
en krijgt zo geen kans om aan de echte receptor te binden. “In dit
artikel tonen we aan dat op deze manier de tumorgroei afneemt
bij muizen”, aldus Pardali.
Uitzaaiingen
Stoffen die de angiogenese kunnen onderdrukken als kankertherapie zijn niet helemaal nieuw. “Het probleem is dat tumoren
vaak proberen de therapie te slim af te zijn. Ze gaan dan bijvoorbeeld andere stoffen produceren, zodat ze via een alternatieve
weg toch bloedvatvorming stimuleren”, weet Ten Dijke. Hij ziet
dan ook het meeste heil in een combinatie van therapieën, zodat
de tumor geen kans krijgt om zich te herpakken. Binnen zijn lab
wordt nu ook onderzocht in muismodellen of het combineren
van de alk-1 ligand trap met standaard chemotherapie een nog
gunstiger effect heeft op remming van de tumorgroei. Extra voordeel van het remmen van de bloedvatgroei is dat je daarmee mogelijk ook uitzaaiing van de tumor tegengaat. “Uitzaaiingen zijn
ook afhankelijk van angiogenese. En die vormen meestal een groter probleem dan de primaire tumor”, aldus Ten Dijke. “Ons artikel heeft inmiddels geleid tot een klinisch onderzoek door het bedrijf Acceleron met de alk-1 ligand trap bij kankerpatiënten.” N
[19]