Primair hyperaldosteronisme

Stand van zaken
KLINISCHE PR AKTIJK
Primair hyperaldosteronisme
Nieuwe inzichten in erfelijke vormen
Anton H. van den Meiracker, Annelieke A.A. van der Linde, Hedi L. Claahsen van der Grinten, A.H.J. (Jan) Danser en Jaap Deinum
Primair hyperaldosteronisme (PHA) wordt gekenmerkt door een autonome aldosteronproductie, die meestal leidt tot
ernstige hypertensie en hypokaliëmie.
PHA is een heterogene aandoening, veroorzaakt door een sporadisch bijnieradenoom, bilaterale bijnierhyperplasie of
zeldzame erfelijke vormen.
Familiair hyperaldosteronisme type 1 berust op een hybride-gen dat codeert voor een ACTH-gevoelige vorm van
aldosteronsynthetase.
Familiair hyperaldosteronisme type 3 is recent herkend als een nieuwe vorm van PHA. De oorzaak is een mutatie in het
KCNJ5-gen. Het klinische beeld varieert van levensbedreigende PHA en uitgesproken bijnierhyperplasie tot lichtere
vormen.
Naast kiemcelmutaties in KCNJ5 zijn in ongeveer 40% van de aldosteronproducerende bijnieradenomen somatische
KCNJ5-mutaties aanwezig. Ook mutaties in 3 andere genen worden regelmatig gezien.
Al deze mutaties leiden tot verhoogde aldosteronsynthetaseactiviteit, waardoor het klinisch beeld van PHA ontstaat.
Bij patiënten met PHA die jonger zijn dan 20 jaar dienen familiaire vormen te worden uitgesloten alvorens over te
gaan tot adrenalectomie.
Erasmus Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde,
Rotterdam.
Dr. A.H. van den Meiracker, internist-vasculair geneeskundige;
Een 16-jarige jongen met een blanco voorgeschiedenis
wordt gezien op de Spoedeisende Hulp wegens een
longontsteking. Bij lichamelijk onderzoek blijkt hij een
fors verhoogde bloeddruk van 167/93 mmHg te hebben. De familieanamnese voor hypertensie is negatief.
Hij krijgt 3 antihypertensiva voorgeschreven, waaronder een thiazidediureticum. Bij laboratoriumonderzoek tijdens de behandeling wordt een hypokaliëmie
vastgesteld. Zijn behandelend arts denkt aan primair
hyperaldosteronisme (PHA), hetgeen bevestigd wordt
met een zoutbelastingtest. Gezien de jonge leeftijd –
jonger dan 20 jaar – heeft deze patiënt mogelijk een
familiaire vorm van PHA.
prof.dr. A.H.J. Danser, farmacoloog.
Radboudumc, Nijmegen.
Amalia kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde:
drs. A.A.A. van der Linde, kinderarts-endocrinoloog in opleiding;
dr. H.L. Claahsen van der Grinten, kinderarts-endocrinoloog.
Afd. Inwendige Geneeskunde: dr. J. Deinum, internist.
Contactpersoon: dr. A.H. van den Meiracker
([email protected]).
D
e inzichten in de pathogenese van primair hyperaldosteronisme (PHA) zijn toegenomen dankzij
moleculair-genetisch onderzoek. In dit artikel zetten wij de klinische kenmerken, pathofysiologie en diagnostiek van PHA uiteen en bespreken wij de nieuwe ontwikkelingen op dit gebied. Aanvullende informatie is te
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
1
KLINISCHE PR AKTIJK
renine D
aldosteron C
extracellulair volume C
natriumabsorptie C
hartminuutvolume C
K +- en H+-excretie C
hypertensie
hypokaliëmie
spierzwakte, polyurie
en metabole alkalose
FIGUUR 1 Schema van de pathofysiologie van primair hyperaldosteronisme.
De directe en indirecte gevolgen van de toegenomen aldosteronproductie zijn
aangegeven. Hypokaliëmie is niet obligaat aanwezig. Hypertensie remt de
renineproductie.
PHA gaat gepaard met ernstigere cardiovasculaire afwijkingen dan bij patiënten met primaire hypertensie. Zo
was in een grote patiënt-controlestudie de prevalentie
van atriumfibrilleren 5 keer hoger, van myocardinfarct
2,6 keer hoger en van hartfalen 2,9 keer hoger bij patiënten met PHA dan bij die met primaire hypertensie.4
De richtlijn van de Endocrine Society adviseert screening
op PHA bij patiënten met hypertensie graad 2 en 3 e.c.i.,
bij patiënten met een spontane of diuretica-geïnduceerde
hypokaliëmie, bij patiënten met een bijnierincidentaloom
en bij eerstegraadsfamilieleden van patiënten met PHA.5
De etiologie van PHA is divers. Bij het merendeel van de
patiënten berust PHA op een enkelzijdig bijnieradenoom
(ziekte van Conn) of op bilaterale bijnierhyperplasie, dat
ook bekend staat als idiopathisch hyperaldosteronisme.
Daarnaast worden 3 veel zeldzamere, familiaire vormen
van PHA onderscheiden, die wij in dit artikel nader
belichten (tabel 1). Bij een adenoom zijn de biochemische
en hormonale afwijkingen gemiddeld ernstiger dan bij
bilaterale hyperplasie en is de leeftijd bij diagnosestelling
gemiddeld lager.
Diagnostiek van PHA
vinden in 2 eerdere artikelen over dit onderwerp in het
NTvG.1,2
PHA is een secundaire vorm van hypertensie die wordt
veroorzaakt door autonome, overmatige productie van
aldosteron in de bijnier. Deze overproductie leidt tot
natriumretentie, volume-expansie, hypertensie en hypokaliëmie of een neiging daartoe (figuur 1).
Hypokaliëmie kan leiden tot spierzwakte, polyurie, ventriculaire extrasystolen en een verminderde insulinesecretie. PHA is een frequente oorzaak van hypertensie,
met prevalenties van circa 4% in de eerste lijn en circa
10% in de tweede lijn.3 Hypertensie bij patiënten met
TABEL 1 Classificatie van sporadische en familiaire vormen van
primair hyperaldosteronisme
primair hyperaldosteronisme
sporadisch
bijnieradenoom
dubbelzijdige bijnierhyperplasie
familiair
FH type 1 (onderdrukbaar met glucocorticoïden)
FH type 2 (oorzaak onbekend)
FH type 3 (mutaties in KCNJ5)*
FH = familiair hyperaldosteronisme.
* KCNJ5 is een gen dat codeert voor een kaliumkanaal.
2
Bepaling van aldosteron en renine
De diagnostiek van PHA omvat 4 stappen (figuur 2). Bij
patiënten met een verhoogd risico op PHA wordt in eerste instantie de aldosteron- en renineconcentratie in het
bloed bepaald; een relatief hoge aldosteronwaarde en een
lage reninewaarde passen bij de diagnose ‘PHA’. Veel
laboratoria leveren ook de aldosteron-renine-ratio (ARR)
als uitslag. Deze is bij PHA verhoogd. De ARR-afkapwaarden zijn afhankelijk van de eenheden waarin aldosteron en renine worden weergegeven en kunnen per
laboratorium sterk variëren.
Bètablokkers en centraal werkzame antihypertensiva
verlagen vooral de renineconcentratie, terwijl kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton en amiloride,
vooral de aldosteronconcentratie verhogen. Beide groepen middelen leiden daardoor tot een verhoogde ARR.
Hypokaliëmie remt de aldosteronproductie, ook bij PHA,
en kan dus leiden tot een verlaagde ratio. Om de kans op
fout-positieve of fout-negatieve uitslagen van de renineen aldosteronbepaling te verkleinen, is het advies om de
patiënten te laten stoppen met antihypertensiva uit de
genoemde groepen en de serumkaliumconcentratie te
corrigeren voordat de bepaling wordt uitgevoerd. Bloedafname voor de aldosteron- en reninebepaling dient in
de ochtenduren plaats te vinden, in verband met het circadiane ritme van aldosteron; de ochtendwaarden zijn
namelijk hoger dan de middagwaarden.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
Wanneer de diagnose ‘PHA’ vaststaat, is de volgende stap
subtypering van de onderliggende afwijking aan de hand
van een CT-scan van de bijnieren. De CT-scan kan enkelzijdige, dubbelzijdige of geen afwijkingen aan de bijnieren laten zien.1
bepaling aldosteron, renine en ARR
uitslag past bij PHA
zoutbelastingtest
Bemonstering uit de bijniervene
uitslag afwijkend
CT-scan bijnieren:
adrenalectomie mogelijk?
ja
bijniervenesampling
nee
bilaterale
productie
behandeling met aldosteronreceptorantagonist
unilaterale
productie
adrenalectomie
FIGUUR 2 Stroomschema van de diagnostische stappen bij patiënten met een
verdenking op primair hyperaldosteronisme (PHA). ARR = aldosteron-renineratio.
Zoutbelastingtest
Wanneer de uitslag van de aldosteron- en reninebepaling
past bij PHA, wordt in tweede instantie een zoutbelastingtest verricht (zie figuur 2). Zoutbelasting leidt tot
volume-expansie. Onder fysiologische omstandigheden
daalt tijdens zoutbelasting de renineconcentratie en derhalve ook de aldosteronconcentratie. Bij patiënten met
PHA is deze aldosterondaling afwezig of minder uitgesproken.
Een zoutbelastingtest kan op verschillende manieren
worden uitgevoerd.5 In ons land gebruiken we de intraveneuze zoutbelastingtest. Hierbij wordt 2 l NaCl 0,9%
geïnfundeerd in een tijd van 4 h; aan het eind van deze
periode wordt bloed afgenomen voor de aldosteronbepaling. Zoals gezegd dient de patiënt ruimschoots van
tevoren te stoppen met antihypertensiva die de aldosteron- en reninewaarde beïnvloeden. Calciumantagonisten
en doxazosine hebben weinig of geen invloed op de
aldosteron- en reninewaarde en zijn daarmee gedoogde
antihypertensiva.
De uitslag van de zoutbelastingtest is positief als de
aldosteronwaarde niet daalt tot onder de afkapwaarde.
Bij een positieve uitslag staat de diagnose ‘PHA’ vast.
Tot enkele jaren geleden werd op basis van het beeldvormend onderzoek besloten om een patiënt al dan niet te
verwijzen voor laparoscopische bijnierextirpatie. Met
deze aanpak bleek soms de verkeerde bijnier te worden
verwijderd, wanneer een unilaterale afwijking op de CTscan niet de oorzaak was van de verhoogde aldosteronproductie.6 Daarom wordt tegenwoordig voorafgaand
aan een eventuele operatie een bijniervenesampling op
aldosteron verricht. Dit is een technisch lastige procedure, die in ons land slechts in enkele centra wordt uitgevoerd. Criteria voor een technisch geslaagde bemonstering van bloed uit de bijniervene en afkapwaarden voor
lateralisatie van de aldosteronproductie zijn recent
beschreven.7
Bijniervenesampling is niet nodig bij patiënten jonger
dan 35 jaar met een enkelzijdig adenoom zonder afwijkingen van de contralaterale bijnier op de CT-scan,
omdat de kans dat het gevonden adenoom de verhoogde
aldosteronproductie veroorzaakt op deze jonge leeftijd
vrijwel 100% is.5
Familiaire vormen van PHA
Familiaire vormen van PHA zijn zeldzaam maar wetenschappelijk interessant, omdat ze inzicht geven in de
wijze waarop de aldosteronproductie wordt gereguleerd
en bijnierhyperplasie kan ontstaan. Met name bij patiënten met PHA die jonger zijn dan 20 jaar, zoals de patiënt
aan het begin van dit artikel, moet aan een familiaire
vorm van PHA gedacht worden. Er worden 3 familiaire
vormen van PHA onderscheiden (zie tabel 1). Hier
beschrijven wij de klinische beelden en de onderliggende
moleculaire mechanismen.
Familiair hyperaldosteronisme type 1
Familiair hyperaldosteronisme type 1 (FH1) is een autosomaal-dominante aandoening. Deze aandoening werd
voor het eerst in 1966 beschreven; de familie betrof een
vader en zoon met de klassieke kenmerken van PHA. De
auteurs ontdekten dat een lage dosering dexamethason
de patiënten volledig kon genezen, vandaar de alternatieve naam ‘glucocorticoid-remediable aldosteronism’. In
1992 werd het onderliggende genetische defect opgehelderd.8
Aldosteron wordt geproduceerd door cellen in de zona
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
3
KLINISCHE PR AKTIJK
CT-scan van de bijnieren
patiënt met verhoogd risico op PHA
KLINISCHE PR AKTIJK
Na+/K +-ATPase
Kir3.4
ATP1A1
spanningsafhankelijke
Ca+-kanaal
CACNA1D
spanningsafhankelijke
Ca+-kanaal
Na+/K+-ATPase
hyperpolarisatie -78 tot -90 mV
Kir3.4
depolarisatie
KCNJ5
Ca+-ATPase
Ca+-ATPase
CaMK I/IV
ATP2B3
transcriptiefactoren
aldosteron
Ang II
ATR1
ATR1
CYP11B2
TASK-kanaal
CYP11B2
TASK-kanaal
FIGUUR 3 Schematische weergave van de aldosteronproducerende glomerulosacel in de bijnierschors, (a) in rust en (b) na activering van de angiotensinereceptor
door angiotensine II. Activering van de angiotensinereceptor (AT1R) leidt tot depolarisatie van de cel door remming van kaliumkanalen en Na+/K+-ATPase. Als gevolg
van de depolarisatie komt een instroom van Ca2+ via spanningsafhankelijke calciumkanalen op gang, wat leidt tot een verhoogde intracellulaire calciumconcentratie.
Somatische mutaties in genen die coderen voor het kaliumkanaal Kir3.4 of voor Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase of spanningsafhankelijke calciumkanalen in
aldosteronproducerende adenomen gaan gepaard met primair hyperaldosteronisme. Deze genen zijn met lichtblauw aangegeven in figuur b. Blauwe, groene en
paarse cirkels symboliseren respectievelijk kalium-, natrium- en calciumionen. Ang II = angiotensine II; AT1R = angiotensinereceptor; TASK = ‘TWIK-related, acidsensitive K+-kanaal’; CaMK I/IV = calcium-calmoduline-afhankelijk proteïnekinase I/IV.
glomerulosa van de bijnierschors. Het wordt gesynthetiseerd uit cholesterol via een aantal enzymatische stappen
met aldosteronsynthetase als het regulerende eindenzym. Het gen dat codeert voor aldosteronsynthetase is
CYP11B2. Dit gen is voor 95% identiek aan CYP11B1, dat
codeert voor 11-β-hydroxylase. Dit eindenzym is verantwoordelijk voor de cortisolproductie in de zona fasciculata van de bijnierschors. Beide genen liggen naast elkaar
op chromosoom 8 en kunnen incidenteel tijdens de meiose fuseren, waardoor er een hybride-gen ontstaat met
een ACTH-gevoelige promotor; het genproduct vertoont
aldosteronsynthetase-activiteit in de zona glomerulosa
én fasciculata van de bijnier.8 Deze afwijking ligt ten
grondslag aan FH1; de definitieve diagnose ‘FH1’ wordt
gesteld op basis van genetisch onderzoek.
FH1 is uitstekend te behandelen met een zeer lage dosering dexamethason, omdat hiermee de ACTH-concentratie en daardoor ook de aldosteronproductie daalt. Bij
patiënten met FH1 is de aldosteronproductie vanaf de
4
geboorte verhoogd. Bij beeldvormend onderzoek hoeven
de bijnieren geen afwijkingen te vertonen, maar zij kunnen ook unilateraal of bilateraal vergroot zijn. De behandeling van patiënten met FH1 is altijd medicamenteus,
omdat de aldosteronproductie in beide bijnieren verhoogd is.
Familiair hyperaldosteronisme type 2
De genetische oorzaak van FH2 is onbekend. Deze diagnose wordt per definitie gesteld wanneer 2 eerstegraadsfamilieleden PHA hebben die niet reageert op dexamethason.9 FH2 is in klinisch en biochemisch opzicht
identiek aan sporadische vormen van PHA en kan dus op
een adenoom of op bilaterale hyperplasie berusten. Het
variabele klinische beeld suggereert dat FH2 een heterogene genetische aandoening is.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
Hoe verhogen KCNJ5-mutaties de
aldosteronproductie?
Onder basale omstandigheden zijn de cellen in de zona
glomerulosa van de bijnierschors gehyperpolariseerd. Zij
hebben een negatieve intracellulaire lading van 80 à
90 mV. Deze hyperpolarisatie wordt in stand gehouden
door het transport van kalium uit de cel via diverse kaliumkanalen en via het Na+/K+-ATPase (figuur 3a).
Binding van angiotensine II aan de angiotensinereceptor
leidt tot depolarisatie van de glomerulosacel door sluiting van kaliumkanalen en remming van het Na+/K+ATPase. Door deze celdepolarisatie worden spanningsafhankelijke calciumkanalen geactiveerd en komen
intracellulair opgeslagen calciumionen vrij uit het endoplasmatisch reticulum, wat leidt tot een verhoging van de
intracellulaire calciumconcentratie (figuur 3b). De verhoogde calciumconcentratie activeert het calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase I/IV. Hierdoor
worden meerdere transcriptiefactoren geactiveerd; de
toegenomen transcriptie van het CYP11B2-gen leidt uiteindelijk tot een hogere aldosteronproductie.
Bij patiënten met FH3 veroorzaken mutaties in het gen
KCNJ5 aminozuursubstituties in het eiwit dat het Kir3.4kaliumkanaal vormt.10,12-14 Deze aminozuursubstituties
maken het kaliumkanaal minder selectief, zodat er ook
een instroom van natriumionen plaats kan vinden. Hierdoor raakt de glomerulosacel chronisch gedepolariseerd
en neemt de aldosteronproductie dus toe.15
Functionele somatische KCNJ5-mutaties
Tegelijkertijd met de beschrijving van de eerste familie
met FH3 werden 2 andere KCNJ5-mutaties beschreven.
Deze waren middels genotypering gevonden bij 8 adenomen uit een serie van 22 aldosteronproducerende adenomen.10 Aanvullend onderzoek liet zien dat deze 2 mutaties net als bij patiënten met FH3 leiden tot chronische
depolarisatie van de glomerulosacellen, instroom van
calciumionen en uiteindelijk een toename van de aldosteronproductie.10,15,16
Na de eerste publicatie over somatische mutaties in
aldosteronproducerende adenomen hebben diverse
onderzoeksgroepen gekeken naar de frequentie van
somatische KCNJ5-mutaties.13,17-19 Op grond van die
onderzoeken blijkt de prevalentie van somatische KCNJ5mutaties ongeveer 40% te zijn. Opvallend is dat somatische KCNJ5-mutaties veel vaker worden gedetecteerd in
adenomen die zijn verwijderd bij Japanse (69%) en Chinese (77%) PHA-patiënten dan bij PHA-patiënten uit
andere populaties.20,21 Of het om een echt verschil gaat of
om een verschil in analyse van de verwijderde adenomen
zal de toekomst moeten leren.
TABEL 2 Functie van genen in aldosteronproducerende cellen en de gevonden frequentie van mutaties in deze genen
gen
eiwit
functie
mutatiefrequentie*
KCNJ5
Kir3.4
40%
CACNA1D
ATP1A1
ATP2B3
α-subunit van spanningsafhankelijk L-type Ca2+-kanaal
α-subunit van Na +/K+-ATPase
Ca2+-ATPase
K +-transport van intra- naar extracellulair
handhaving van rustpotentiaal
Ca2+-transport van extra- naar intracellulair
Na +-transport van intra- naar extracellulair
Ca 2+-transport van intra- naar extracellulair
 8%
 6%
 1,7%
* Frequentie van functionele mutaties in operatief verwijderde aldosteronproducerende adenomen.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
5
KLINISCHE PR AKTIJK
Familiair hyperaldosteronisme type 3
FH3 is een nieuwe vorm van PHA waarvan de oorzaak
recent is opgehelderd.10 De eerste beschreven familie
betrof een vader en 2 dochters met PHA. Bij deze familieleden werd een ernstige, niet op dexamethason reagerende PHA op jonge leeftijd vastgesteld.11 Alle 3 familieleden hadden massale bijnierhyperplasie met een
totaalgewicht van beide bijnieren tot 81 g (normaliter <
12 g). Zij moesten een bilaterale adrenalectomie ondergaan wegens de ernst van het PHA, dat onvoldoende
reageerde op spironolacton en andere antihypertensiva.
In deze familie bleek het te gaan om een heterozygote
puntmutatie in KCNJ5, het gen dat codeert voor het kaliumkanaal Kir3.4.10 Opvallend in deze familie was dat
deze kiemcelmutatie niet alleen leidde tot een verhoogde
aldosteronproductie, maar ook tot uitgesproken bijnierhyperplasie. Door dezelfde groep onderzoekers en enkele
andere groepen zijn later nog enkele families beschreven
met heterozygote kiemcelmutaties in KCNJ5 die leiden
tot familiair PHA.12-14 De ernst van het PHA en de leeftijd
waarop de aandoening tot uiting kwam bleken te variëren, afhankelijk van de mutatie. In tegenstelling tot de
eerste beschreven familie gaan lang niet alle KCNJ5kiemcelmutaties gepaard met bilaterale bijnierhyperplasie of zeer ernstig hyperaldosteronisme.
▼ Leerpunten ▼
KLINISCHE PR AKTIJK
• Therapieresistente hypertensie en spontane of
diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie zijn belangrijke
redenen om aan de diagnose ‘primair
hyperaldosteronisme’ (PHA) te denken.
• Naast sporadische PHA worden 3 zeldzame familiaire
vormen van PHA onderscheiden: familiair
hyperaldosteronisme (FH) type 1, 2 en 3.
• FH1 is goed behandelbaar met een lage dosering
dexamethason, terwijl patiënten met FH2 niet op
dexamethason reageren.
• FH3 is een recent herkende vorm van PHA waarbij de
verhoogde aldosteronproductie in de bijnierschors berust
op een mutatie in een specifiek ionkanaal.
• Het klinische beeld van FH3 kan sterk variëren, van een
lichte vorm van PHA tot ernstige vormen met
uitgesproken bijnierhyperplasie op jonge leeftijd.
• Bij patiënten met PHA die jonger zijn dan 20 jaar dient
men niet alleen FH1, maar ook FH3 uit te sluiten alvorens
over te gaan tot adrenalectomie.
Andere mutaties in aldosteronproducerende bijnieradenomen
Met ‘exome-sequencing’ van aldosteronproducerende
adenomen zonder KCNJ5-muaties zijn ook in andere
genen mutaties aangetoond; de frequentie daarvan varieert van 1,7 tot 8% (tabel 2).22-24
Bij alle beschreven mutaties berust de verhoogde aldosteronproductie uiteindelijk op een verhoogde intracellulaire calciumionconcentratie (zie figuur 3). Een verminderde hyperpolarisatie van de glomerulosacel kan
hieraan ten grondslag liggen. Dit wordt gezien bij de
besproken mutaties in het KCNJ5-gen en mutaties in het
ATP1A1-gen, dat codeert voor de α-subunit van het Na+/
K+-ATPase. Het CACNA1D-gen codeert voor de
α-subunit van het L-type spanningsafhankelijke calciumkanaal. Bij mutaties in dit gen gaat een relatief geringe
celdepolarisatie al gepaard met een versterkte calciuminstroom.23
Ook zijn er 2 patiënten beschreven met een CACNA1Dkiemcelmutatie.23 Deze patiënten hadden niet alleen
PHA op zeer jonge kinderleeftijd – 1 patiënt al bij de
geboorte – maar ook neurologische verschijnselen, waaronder epilepsie en spastische parese.
Een vierde somatisch mutatie is beschreven in het
ATP2B3-gen, dat codeert voor Ca2+-ATPase. Dit eiwit is
betrokken bij de klaring van intracellulair calcium.25
Relatie tussen genotype en fenotype
Er is onderzoek gedaan naar de relatie tussen de gevonden somatische mutaties, het klinische beeld van PHA en
pathologisch-anatomische bevindingen.18
6
KCNJ5-mutaties komen in vergelijking met geen mutaties of mutaties in CACNA1D vaker voor bij vrouwen. Bij
patiënten met een KCNJ5-mutatie komt het klinisch
beeld ook op jongere leeftijd tot uiting, is de hypokaliëmie ernstiger en zijn de adenomen relatief groot.
Mutaties in CACNA1D en mogelijk ook in ATP1A1
komen vaker voor bij mannen.22 Deze mutaties zijn geassocieerd met kleinere adenomen en een specifiek histologisch beeld van kleine, compacte, vetarme cellen die
karakteristiek zijn voor de zona glomerulosa. Opvallend
is dat de meeste verwijderde aldosteronproducerende
adenomen histologisch lijken op de zona fasciculata van
de bijnierschors, dat wil zeggen: de zone waar de cortisolsynthese plaatsvindt.
Consequenties voor de praktijk
Terug naar onze 16-jarige patiënt. Een CT-scan van het
abdomen toonde een focale verdikking van de linker bijnier, suggestief voor een bijnieradenoom. De mutatieanalyse was negatief voor het hybride CYP11B1/CYP11B2gen, waarmee de diagnose ‘FH1’ was uitgesloten. Daarom
werd een laparoscopische adrenalectomie links gepland.
Kort voor de ingreep werd een kiemcel-‘missense’-mutatie van het KCNJ5-gen gevonden (c.452G>A), die tot
gevolg heeft dat zich op positie 151 in het eiwit geen glycine maar glutaminezuur bevindt (p.Gly151Glu). Deze
mutatie past bij FH3. Gezien deze bevinding werd de
operatie geannuleerd en de medicamenteuze behandeling met de aldosteronreceptorblokker eplerenon voortgezet. Bij een achteraf nog verrichtte bijniervenesampling
bleek er geen lateralisatie te zijn van de aldosteronproductie, zoals te verwachten is bij een kiemcelmutatie.
Familieleden van onze patiënt hadden geen PHA, zodat
het hoogstwaarschijnlijk een nieuwe kiemcelmutatie
betrof.
Conclusie
Primair hyperaldosteronisme is een veelvoorkomende
oorzaak van soms zeer ernstige hypertensie. Toepassing
van moleculair-genetisch onderzoek, in het bijzonder
‘exome-sequencing’, heeft ons inzicht in de pathogenese
van PHA verdiept. De beschreven mutaties in de 4 verschillende genen leiden direct of indirect tot een toegenomen intracellulaire calciumionconcentratie. Deze
verhoogde concentratie leidt op haar beurt via transcriptie van het gen dat codeert voor aldosteronsynthetase tot
een toegenomen aldosteronproductie, en soms ook tot
min of meer uitgesproken celproliferatie.
Door het genetisch onderzoek is ook een nieuwe familiaire vorm van PHA ontdekt (familiair hyperaldosteronisme type 3) die afhankelijk van de mutatie een sterk
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8932
> Kijk ook op www.ntvg.nl/A8932
●
KLINISCHE PR AKTIJK
variabel klinisch beeld geeft. Zoals blijkt uit de casus is
dit nieuwe inzicht niet alleen wetenschappelijk interessant, maar ook klinisch van belang. Een belangrijke les is
dat bij een jonge patiënt met PHA de 2 bekende genetische vormen van deze aandoening altijd moeten worden
uitgesloten alvorens men overgaat tot adrenalectomie.
Literatuur
1
Freriks K, Schultze Kool LJ, Timmers HJ, Deinum J, Lenders JW, Hermus
14 Scholl UI, Nelson-Williams C, Yue P, et al. Hypertension with or without
AR. Aldosteronbepaling in bijniervenen voor het vaststellen van enkel- of
adrenal hyperplasia due to different inherited mutations in the potassium
dubbelzijdige aldosteronoverproductie bij patiënten met primair
hyperaldosteronisme. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1029-34.
2
3
Van den Meiracker AH, Deinum J. Primair hyperaldosteronisme. Ned
Sanchez CE. Potassium channel mutant KCNJ5 T158A expression in
Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1580-5.
HAC-15 cells increases aldosterone synthesis. Endocrinology.
Jansen PM, Danser AH, Imholz BP, van den Meiracker AH. Aldosteronereceptor antagonism in hypertension. J Hypertens. 2009;27:680-91.
4
Savard S, Amar L, Plouin PF, Steichen O. Cardiovascular complications
associated with primary aldosteronism: a controlled cross-sectional study.
Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al; Endocrine Society. Case
detection, diagnosis, and treatment of patients with primary
aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin
Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L, et al. Systematic review:
diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal
abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2009;151:329-37.
7
Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on
use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism.
Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/
aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable
aldosteronism and human hypertension. Nature. 1992;355:262-5.
9
Stowasser M, Gordon RD, Tunny TJ, Klemm SA, Finn WL, Krek AL.
Familial hyperaldosteronism type II: five families with a new variety of
primary aldosteronism. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1992;19:319-22.
10 Choi M, Scholl UI, Yue P, et al. K+ channel mutations in adrenal
aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science.
mutations in primary aldosteronism: one node is the culprit? J Clin
Endocrinol Metab. 2014;99:E1341-51.
18 Fernandes-Rosa FL, Williams TA, Riester A, et al. Genetic spectrum and
adenoma. Hypertension. 2014;64:354-61.
19 Boulkroun S, Beuschlein F, Rossi GP, et al. Prevalence, clinical, and
molecular correlates of KCNJ5 mutations in primary aldosteronism.
Hypertension. 2012;59:592-8.
20 Taguchi R, Yamada M, Nakajima Y, et al. Expression and mutations of
adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1311-9.
21 Zheng FF, Zhu LM, Nie AF, et al. Clinical characteristics of somatic
mutations in Chinese patients with aldosterone-producing adenoma.
Hypertension. 2015;65:622-8.
22 Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and
CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat
Genet. 2013;45:1055-60.
23. Scholl UI, Goh G, Stölting G, et al. Somatic and germline CACNA1D
calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and
2011;331:768-72.
11
adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E1567-72.
KCNJ5 mRNA in Japanese patients with aldosterone-producing
Hypertension. 2014;63:151-60.
8
mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and
clinical correlates of somatic mutations in aldosterone-producing
Endocrinol Metab. 2008;93:3266-81.
6
2012;153:1774-82.
16 Monticone S, Hattangady NG, Nishimoto K, et al. Effect of KCNJ5
17 Dekkers T, ter Meer M, Lenders JW, et al. Adrenal nodularity and somatic
Hypertension. 2013;62:331-6.
5
channel KCNJ5. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:2533-8.
15 Oki K, Plonczynski MW, Luis Lam M, Gomez-Sanchez EP, Gomez-
Geller DS, Zhang J, Wisgerhof MV, Shackleton C, Kashgarian M, Lifton
RP. A novel form of human mendelian hypertension featuring
nonglucocorticoid-remediable aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab.
primary aldosteronism. Nat Genet. 2013;45:1050-4.
24 Williams TA, Monticone S, Schack VR, et al. Somatic ATP1A1, ATP2B3,
and KCNJ5 mutations in aldosterone-producing adenomas.
Hypertension. 2014;63:188-95.
2008;93:3117-23.
12 Monticone S, Hattangady NG, Penton D, et al. a Novel Y152C KCNJ5
25 Beuschlein F, Boulkroun S, Osswald A, et al. Somatic mutations in atp1a1
mutation responsible for familial hyperaldosteronism type III. J Clin
and atp2b3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary
Endocrinol Metab. 2013;98:E1861-5.
hypertension. Nat Genet. 2013;45:440-4, 444e1-2.
13 Mulatero P, Tauber P, Zennaro MC, et al. KCNJ5 mutations in European
families with nonglucocorticoid remediable familial hyperaldosteronism.
Hypertension. 2012;59:235-40.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2015;159: A8932
7