Leiden, 15 december 2014 Belangrijke risico

Einsteinweg 5b, 2333 CC LEIDEN, Postbus 672, 2300 AR LEIDEN
Telefoon 071 - 524 67 00, Telefax 071 - 524 67 77
Leiden, 15 december 2014
Belangrijke risico-informatie
Procoralan/Corlentor (ivabradine hydrochloride) – Nieuwe contra-indicatie en aanbevelingen om het
risico op cardiovasculaire incidenten en ernstige bradycardie te minimaliseren
Geachte heer, mevrouw,
In overleg met het Wetenschappelijke Comité voor Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik (CHMP) van het
Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en
de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), wil Servier u informeren over nieuwe aanbevelingen voor het
gebruik van ivabradine met als doel het risico op cardiovasculaire incidenten en ernstige bradycardie te
minimaliseren.
Samenvatting van het nieuwe advies:
• De symptomatische behandeling van patiënten met chronische stabiele angina met ivabradine
moet alleen worden gestart wanneer de hartslag in rust van de patiënt hoger dan of gelijk is aan
70 slagen per minuut (spm).
• De behandeling met ivabradine moet worden gestaakt wanneer de symptomen van angina niet
binnen 3 maanden verbeteren.
• Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met verapamil of diltiazem is voortaan gecontra-indiceerd.
• Voor aanvang van de behandeling, of wanneer titratie wordt overwogen, moet de hartfrequentie
regelmatig worden bepaald, met inbegrip van opeenvolgende hartfrequentiemetingen, ECG of
ambulante 24-uursmonitoring.
• Behandeling met ivabradine verhoogt het risico op het ontwikkelen van atriumfibrilleren.
Regelmatige klinische controle op het optreden van atriumfibrilleren wordt daarom aanbevolen.
Wanneer atriumfibrilleren optreedt tijdens de behandeling met ivabradine, moeten de voor- en
nadelen van het voortzetten van de ivabradinebehandeling zorgvuldig worden overwogen.
Voorschrijvers worden eraan herinnerd dat:
• Bij de symptomatische behandeling van patiënten met chronische stabiele angina is ivabradine
geïndiceerd
• voor volwassenen die bètablokkers niet verdragen of daarvoor een contra-indicatie hebben,
• of in combinatie met bètablokkers voor die patiënten die niet adequaat onder controle kunnen
worden gebracht met een optimale dosering van een bètablokker.
Bankrekening 43.00.24.762 ABN-AMRO Amsterdam, BTW nummer NL8134.28.853B01
Handelsregister 28102258, IBAN: NL69ABNA0430024762, BIC: ABNANL2A
1
• De startdosis van ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags.
• Wanneer de patiënt nog steeds symptomen van angina heeft na drie of vier weken behandeling,
kan de dosis worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags indien de startdosis goed wordt
verdragen en de hartfrequentie in rust nog steeds boven de 60 spm ligt. Het effect van de
dosisverhoging op de hartfrequentie moet zorgvuldig worden gemonitord.
• De onderhoudsdosis van ivabradine mag niet hoger zijn dan 7,5 mg tweemaal daags.
• Wanneer gedurende de behandeling de hartfrequentie beneden de 50 spm daalt, of wanneer de
patiënt symptomen van bradycardie ervaart, moet de dosering worden verlaagd, indien nodig
tot de laagst mogelijke dosering van 2,5 mg tweemaal daags. Na de dosisverlaging moet de
hartfrequentie worden gemonitord. De behandeling moet worden gestaakt wanneer de
hartfrequentie beneden 50 spm blijft of wanneer de symptomen van bradycardie voortduren
ondanks de dosisverlaging.
Aanvullende informatie betreffende dit veiligheidsrisico
De bovengenoemde aanbevelingen zijn gebaseerd op beoordeling van de resultaten van de SIGNIFYstudie. Dit gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd in 19.102 patiënten met
coronaire hartziekte zonder klinisch hartfalen.
Patiënten in de ivabradinegroep startten de behandeling met een hogere aanbevolen dosis van 7,5 mg
tweemaal daags (5 mg tweemaal daags wanneer de leeftijd hoger was dan 75 jaar) welke werd verhoogd
tot een maximum van 10 mg tweemaal daags, hetgeen hoger is dan de aanbevolen startdosis van 5 mg
en een maximum dosis van 7,5 mg, beide tweemaal daags.
Ivabradinebehandeling had geen gunstig effect op het primair samengestelde eindpunt (PCE)
(cardiovasculaire mortaliteit of niet-fataal myocardinfarct (MI)): hazard-ratio 1,08, 95% BI [0,96-1,20],
p=0,197 (jaarlijkse incidentie van 3,03% versus 2,82%). Verder werd in de vooraf gespecificeerde subgroep
van symptomatische anginapatiënten (CCS klasse II of meer) (n=12.049), een kleine statistisch significante
toename van het PCE waargenomen: hazard-ratio 1,18, 95 % BI [1,03-1,35], p=0,018 (jaarlijkse incidentie
van 3,37% versus 2,86%). Vergelijkbare trends werden waargenomen in de componenten van het PCE,
met statistisch niet-significante toenames van zowel het risico op cardiovasculair overlijden (relatieve risico
1,16, 95% CI [0,97-1,40], p=0,105, jaarlijkse incidenties van 1,76% vs. 1,51%), alsmede het risico op nietfataal myocardinfarct (relatieve risico 1,18, 95% CI [0,97-1,42], p=0,092, jaarlijkse incidenties van 1,72%
vs. 1,47%). Er werd geen toename in plotseling overlijden waargenomen, wat suggereert dat ivabradine
geen ventriculair pro-aritmisch effect heeft.
Deze resultaten konden niet volledig worden verklaard door de hoger dan aanbevolen dosis in dit
onderzoek.
In de totale populatie was de incidentie van bradycardie (symptomatisch en niet-symptomatisch)
significant verhoogd in de ivabradinegroep in vergelijking met de placebo (17,9% vs. 2,1%), waarbij meer
dan 30% van de patiënten in de ivabradinegroep ten minste éénmaal een hartfrequentie vertoonde
beneden 50 spm. Verapamil, diltiazem of sterke CYP 3A4-remmers werden gebruikt door 7,1% van de
patiënten gedurende het onderzoek.
2
In de SIGNIFY-studie trad atriumfibrilleren op in 5,3% van de patiënten in de ivabradinegroep vergeleken
met 3,8% van de patiënten in de placebogroep. In een gecombineerde analyse van alle Fase II/III
dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van tenminste 3 maanden en waarin meer
dan 40.000 patiënten waren geïncludeerd, was de incidentie van atriumfibrilleren 4,86% in de met
ivabradine behandelde patiënten vergeleken met 4,08% in de controlegroep, hetgeen overeenkomt met
een relatief risico van 1,26, 95% CI [1,15 – 1,39].
Naast de bovengenoemde aanbevelingen zal de productinformatie als volgt worden aangepast:
• Ivabradine is uitsluitend geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronisch stabiele
angina pectoris omdat ivabradine geen gunstig effect heeft op de cardiovasculaire uitkomsten (zoals
myocardinfarct of cardiovasculair overlijden) bij patiënten met symptomatische angina.
• Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de verschijnselen en symptomen van atriumfibrilleren
en te worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts als deze zich voordoen.
• Het staken van de behandeling moet worden overwogen wanneer slechts een beperkte
symptomatische respons optreedt en geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust
binnen 3 maanden.
Melden van bijwerkingen
Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In Nederland
kunt u vermoede bijwerkingen melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor
gebruikmaken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden (http://www.lareb.nl/).
Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van een handelsvergunning van het product.
Contact-gegevens voor verdere informatie
Indien u vragen heeft of meer informatie wenst met betrekking tot Procoralan/Corlentor, kunt u contact
opnemen met het Medical Information Department van Servier Nederland Farma B.V., Postbus 672,
2300 AR te Leiden, rechtstreeks te bereiken via telefoonnummer 071-5246700.
Met vriendelijke groet,
SERVIER NEDERLAND FARMA B.V.
Ph. Etorre
General Manager
3