Postnatale opvolging van intra

Postnatale opvolging van
intra-uteriene infecties
Veerle Cossey
UZ Leuven
16 nov 2013
1
Postnatale aanpak
•
•
•
•
•
Cytomegalovirus
Toxoplasma gondii
HIV
HBV - HCV
Groep B streptokok
• Gevolgen
- bij de geboorte
- op lange termijn
• Diagnose
• Behandeling
• Opvolging
2
Postnatale aanpak van
congenitale CMV-infectie
3
CMV seroprevalentie in zwangerschap
• Geografische spreiding
• Socio-economische
verschillen
• België lage
seroprevalentie (35-65%)
57
25-58
52
35-65
86
85
Zwangere vrouwen
Immuun
(bv. 35%)
Niet-immuun
(65%)
Congenitale infectie
0,15-1%
Primaire infectie
1-4%
Baby : symptomatisch
0-1%
Transmissie
40%
Baby : symptomatisch
10-15%
Sequelae
90%
0,5- 1.5 % congenitale CMV-infectie
Normale ontwikkeling
10%
Baby : asymptomatisch
85-90%
Sequelae
5-15%
Normale ontwikkeling
85-95%
5
Asymptomatisch bij geboorte (90%)
• 10-15 % sekwellen op lange termijn
– sensori-neuronale doofheid :
• Progressief, follow-up tot 6 jaar : 7% (50%
bilat)
• Belangrijkste niet-genetische oorzaak van
doofheid bij kinderen
– microcefalie
– psychomotore retardatie
– leerstoornissen ? gedragsproblemen ?
– tandafwijkingen
– chorioretinitis
Swanson 2013, Pediatr Clin N Am 6
60;335
Symptomatische infectie (10%)
• ½ systeemaantasting – ½ mild of atypisch
• hepatosplenomegalie, icterus, petechiae,
pneumonitis
• microcefalie - calcificaties
• chorioretinitis
• sensori-neuronale doofheid
• intra-uteriene groeiretardatie – prematuriteit
• mortaliteit 20-30 %
– neonatale periode : leverfalen, bloedingen, DIC
– tot 1 jaar : gevolg van zware neurologische
handicap
.
•
•
•
•
•
•
Microcefalie
Polymicrogyrie
Calcificaties
Ventriculomegalie
Cerebellaire hypoplasie
Periventriculaire leucomalacie
Cerebral palsy
Epilepsie
Mentale retardatie
Autisme ?
12
Symptomatisch bij geboorte (10%)
Outcome : 90% handicap
• Neurologische dysfunctie (70%)
–
–
–
–
–
Mentale retardatie
Cerebral palsy
Autisme
Leerproblemen
Epilepsie
• Gehoorsdysfunctie (50%)
– Kan late onset, tot leeftijd 6 jaar
– Progressief vnl. eerste 12 mnd
• Visuele dysfunctie (20%)
– chorioretinitis, pigmentaire retinitis, n. opticus atrofie,
centraal corticale defecten
– strabisme
13
neonataal bilan
bij maternele seroconversie
14
Urine
kweek = gouden standaard (trage groei)
verkorte procedure : korte kweek + antigentest
(spec.100%, sens. 94.5%)
vers staal : CMV is zeer labiel virus, zelfs bij
koele bewaring, onmiddellijk naar labo tijdens
de werkuren
< 21 dagen na geboorte
15
• PCR urine
• CMV-IgM : lage sensitiviteit (20-40%),
ongeschikt voor screening
• PCR dried blood spot : retrospectieve
diagnose, te lage sensitiviteit voor
screeningstest (34%)
• Virale lading – quantitative PCR
• Geen IgG aviditeit
16
Indien urine positief :
• bloed : thrombocyten, neutrofielen, transaminasen,
bilirubine
• echografie schedelinhoud – (CT) – NMR :
complementair
• oogfundus
• Algotest of BERA-gehoorstest
• (lumbale punctie : eiwit, cellen, PCR)
• dry blood spot/Guthriekaartje
17
wanneer behandeling voorstellen ?
18
J Pediatr 2003, 143:16
(1)microcephaly;
(2)intracranial calcifications;
(3)abnormal cerebrospinal fluid (CSF) for age;
(4)chorioretinitis; and/or
(5)hearing deficits.
Infants ≤1 month of age,
≥32 weeks' gestation, and weighing ≥1200 g at birth
19
were eligible for study participation
significant minder achteruitgang gehoor
FU 6 mnd
Beter
gehoor
Normaal
gebleven
Stabiel
verlies
Slechter
FU 1 jaar
Ganciclovir
IV 6 weken
geen R/
Ganciclovir
geen R/
22 %
17 %
25 %
0%
47 %
22 %
23 %
22 %
31 %
19 %
31 %
17 %
0%
p < .01
41 %
21%
p < .01
68 %
20
Lange termijn effecten
Denver II
Denver II excl taal
Oliver S, J Clin Virol. 2009;46:S22
21
Vlaamse Kinderartsen :
consensus congenitale CMV-infectie (2006)
1. Tekenen van centraal zenuwstelsel aantasting
• Klinisch: microcefalie, convulsies.
• Beeldvorming:
verkalkingen, corticale atrofie, ventriculomegalie,
cystische leukomalacie, abnormaal gyratiepatroon
niet : subependymale pseudocysten of geïsoleerde
striatale vasculopathie
• Neurosensorieel: gehoorsverlies (drempel > 35 dB
en < 100 dB); chorioretinitis
• Biochemisch: afwijkingen in lumbaal vocht.
22
2. systeeminfectie (ook zonder CZS- aantasting)
•
•
•
•
•
Minstens 2 tekens van veralgemeende infectie:
Small for gestational age (< P3).
Petechiën
Hepatosplenomegalie
Thrombocyten < 75.000/mm3
Alanine aminotransferase (ALT = SGPT) > 100 U/L
23
antivirale middelen
24
Antivirale middelen : gancyclovir
inhibitie CMV DNA polymerase – replicatie vertragen
– 1 RCT – case reports
– schema’s (dosis, duur)
2 x 6 mg/kg IV gedurende 6 weken
– effectiviteit vs toxiciteit
– carcinogeen ? gonadale toxiciteit ?
– enkel IV (bio-availability 6-10%)
25
Neveneffecten : hematotoxiciteit
Number of patients with stated
laboratory abnormality
Laboratory test
Creatinine
ALT
Total bilirubin
Platelets
Laboratory values constituting “Significant toxicity”*
<7 days old:
7–60 days old:
61–90 days old:
≥540 IU/L (≥10X Upper limit normal)
Preterm infants
≥2.5 mg/dL
≥1.5 mg/dL
≥1.2 mg/dL
3–6 days old:
> 25 mg/dL
>25 mg/dL
7–30 days old:
≥36 mg/dL
≥21 mg/dL
31–90 days old:
≥6 mg/dL
≥3 mg/dL
Ganciclovir
(N = 47)†
No treatment
(N = 50)‡
P value
1/44 (2%)
0/42 (0%)
1.00
0/40 (0%)
0/40 (0%)
–
11/43 (26%)
7/39 (18%)
0.44
3/45 (7%)
2/41 (5%)
1.00
29/46 (63%)
9/43 (21%)
<0.01
18/46 (39%)
8/43 (19%)
11/46 (24%)
1/43 (2%)
Term infants
<50,000/mm3
Grade 3–4 ANC
Grade 3 ANC
ANC
2–7 days old:
750–1,249/mm3
8–56 days old:
500–899/mm3
57–90 days old:
250–399/mm3
Grade 4 ANC
2–7 days old:
8–56 days old:
<750/mm3
<500/mm3
57–90 days old:
<250/mm3
26
Antivirale middelen : valgancyclovir
• L-valylester prodrug van GCV
• hoge biobeschikbaarheid PERORAAL
• PK – PD data :
2 x 16 mg/kg
zelfde plasmaspiegels als IV GCV
geen gegevens PML < 32 weken
• zelfde protectief effect voor gehoor (geen
placebogroep)
•
•
•
•
•
compassionate use
siroop 60 mg/ml (0.27 ml/kg/dosis)
1 maand houdbaar (koel)
direct contact met huid vermijden
net voor voeding toedienen
28
RCT Phase III study 6 wk vs 6 mnd (2013)
NIAID Collaborative Antiviral Study Group
INCLUSIECRITERIA SYMPTOMATISCHE CMV INFECTIE
1. Thrombocytopenia
2. Petechiae
3. Hepatomegaly
4. Splenomegaly
5. Intrauterine growth restriction
6. Hepatitis (elevated transaminases and/or bilirubin)
7. Central nervous system (CNS) involvement of the CMV
disease : such as microcephaly, radiographic
abnormalities indicative of CMV CNS disease, abnormal
cerebrospinal fluid indices for age, chorioretinitis, hearing
deficits as detected by formal brainstem evoked
response, and/or positive CMV PCR from CSF
29
< 30 dagen oud - ≥ 1800 g - ≥ 32 weken
Language and receptive communication scores were superior at 24 months
in the 6-month treatment group compared with the 6-week group,
Neutropenie 19% in eerste 6 weken
21 % 6 weken-6maanden
Kimberlin oct 2013,30IDSA
Opvolging van congenitale CMV-patiënten
– Audiologisch: eerste opvolgcontrole op 2 à 3
maanden leeftijd, nadien op 6 maanden. Vervolgens
minimaal om de 6 maanden tot de leeftijd van 3 jaar,
daarna jaarlijks tot de leeftijd van 6 jaar.
– Oogfundus: jaarlijks.
– Neurologische follow-up :
• raadpleging neonatologie 4 maanden (ernstige
centrale letsels: 2 maanden)
• centrum voor ontwikkelingsstoornissen: 1 jaar, 18
maanden (enkel bij motore stoornissen), 30
maanden, 4 jaar 6 maanden, 6 jaar.
– Register : informed consent wordt gevraagd aan de
ouders en data worden verzameld in CMV-register
voor Vlaanderen
31
toekomst
• Universele screening :
sensitiviteit, kostprijs, haalbaarheid
o.a. PCR speeksel – Guthrie
• Biomarkers voor risico op gehoorsverlies en andere
gevolgen
• Behandeling asymptomatische babies
• vaccinatie / antivirale middelen zwangere
www.vvkindergeneeskunde.be
www.cdc.gov/cmv
Boppana, N Engl J Med. 2011;364:2111
Lanari, M. Pediatrics 2006;117:e76
Boppana, J Ped 2005;146:817
Toxoplasmosis
virage tijdens zwangerschap
1ste trim
2de trim
3de trim
Geen of laag
risico voor de
foetus tenzij in
vrouwen met
primo-infectie in
drie maanden
voor conceptie
Infectie kan leiden tot ernstige
congenitale toxoplasmose
Kans < 1% in 1ste trimester
Kans 5% in 2de trimester
meestal
asymptomatische
pasgeborenen
Neonatale kliniek :
• Asymptomatisch bij geboorte (80 %)
mogelijke sekwellen op latere leeftijd
- visusstoornissen
- leerstoornissen
- mentale retardatie
Neonatale kliniek :
• symptomatisch bij geboorte (20 %)
klassieke triade zz :
- hydrocefalie
- chorioretinitis
- intracran.calcificaties
• neurologische letsels tgv. intra-uteriene meningoencefalitis
• systeeminfectie
outcome
• 90 % asymptomatisch
50% ontwikkelt chorioretinitis
• 10 % symptomatisch
50 % hiervan ontwikkelt permanent gezichtsverlies
Toxoplasmose diagnose
• IgM : hoge sensitiviteit en specificiteit
• IgA: sensitiever dan IgM in foetus en neonaat
• Bepaling IgM en IgA zal tot 75% van
geinfecteerde babies detecteren
• Maternele IgG-antistoffen dalen en verdwijnen
na 6 tot12 maanden
Zekerheid van afwezigheid van infectie vaak
laattijdig
Bij seroconversie in 1ste of 2de trim
én neg PCR op amnionvocht :
• Bepaal IgM, IgA en IgG
IgM én IgA negatief :
Controleer in 2de week
Zo opnieuw negatief :
Volg IgG titers
IgM of IgA pos :
aanvullende onderzoeken
39
Bij alle andere kinderen :
neonataal bilan
• Bloedname op D3-D4 (niet navelstreng):
– Bloedbeeld
– Leverfunctietesten
– IgM – IgA - IgG
• Echografie hersenen
• Oogfundus
• Staal placenta naar Instituut Pasteur voor
muisinoculatie
40
Bilan negatief
• Geen behandeling starten
• Maandelijks IgG daalt (halvering in 30 d indien
passieve As): stop opvolging, ten vroegste na 4
maanden
• IgG daalt niet : verdere opvolging
• Goede opvolging oogfundus : 3 m-6 m- 12 m- 18 m24 m – jaarlijks tot 12 j
• Ontwikkelingsonderzoek
41
Bilan positief
• Aanvullend gehoorscreening
• Start antiparasitaire behandeling :
– Pyrimethamine dagelijks 2 maanden – 3 x/week 10
maanden
– Sulfadiazine dagelijks12 maanden
– Rescuvolin 2 x per week 12 maanden
• Associeer anti-inflammatoire behandeling bij
oftalmologische indicatie
42
HIV
Neonatus : profylaxe
• Zidovudine monotherapie
– siroop 2 mg/kg om 6 uur gedurende 6 weken;
start 6-12 uur na geboorte
– dosis aanpassen bij prematuren 1.5 mg/kg
– anemie op te volgen na 4 weken
www.aidsinfo.nih.gov
Perinatal guidelines july 2012
• Geen maternele antiretrovirale therapie
– Zidovudine 6 weken
– Nevirapine bij geboorte, na 48 uren en na 144
uren
Follow-up neonaten
• HIV As (ELISA) : positief tot 12 – 15 maanden
• Kwalitatieve PCR = gouden standaard
Bij geboorte (geen navelstrengbloed)
tussen 1 – 2 maanden
tussen 3 – 6 maanden
• Effecten van blootstelling aan HAART ?
• www.apregistry.com
Hepatitis B Virus
• Risico op verticale transmissie
– Moeder HBsAg en HBeAg pos : 70-90%
– Moeder HBsAg pos en HBeAg neg : 5-20%
• Perinatale transmissie : > 90 % evolutie naar
chronische HBV infectie
• Belang van preventie !
• Universele vaccinatie moeder
• Passief-actieve immunisatie kind
Moeder = HBsAg positief
Hepatitis C Virus
• Risico op verticale transmissie 5 % indien HCV-RNA
positief
• Geen immunoprofylaxe
• PCR test op 1-2 mnd
• Borstvoeding is geen contraindicatie
Groep B streptokok :
screening en preventie
Moeder naar Kind Transmissie
GBS gekoloniseerde moeder (10 - 40%)
50%
Nietgekoloniseerde
pasgeborene
Asymptomatisch
-Tijdens de geboorte
ifv inoculum
- In utero (opstijgend)
50%
Gekoloniseerde
pasgeborene
98%
2%
Early-onset sepsis,
pneumonie, meningitis
• 1000 zwangeren
• 200 gekoloniseerde moeders
• 100 gekoloniseerde neonaten
• 2 neonaten met GBS-sepsis
(10% mortaliteit)
56
1. Vorig kind met GBS-infectie
2. GBS bacteriurie
3. GBS screening positief (35-37 wk)
4. Ongekende GBS status bij begin arbeid
en risicofactor aanwezig :
- PML < 37 weken
- ROM ≥ 18 uren
- Intrapartum koorts ≥ 38°C
57
58