2 - presentatie MD. Levin [Compatibiliteitsmodus]

Chronische lymfatische leukemie
Mark-David Levin
Afd. Interne geneeskunde
Albert Schweitzer ziekenhuis
Dordrecht
Chronische lymfatische leukemie
1.
Wat is CLL?
2.
Biologie – nieuwe inzichten
3.
Prognostische factoren
4.
Behandeling
–
–
Jongere vs oudere patiënt
Eerste behandeling
5.
Nieuwe behandelingen
6.
Nieuwe HOVON studies
1. Wat is CLL?
wat is CLL?
beenmerg
plaatjes
witte
bloedcellen
rode
bloedcellen
antistof
producerende cel
milt en lymfekier (oksel, liezen, hals, etc)
geheugen cel
CLL
CLL: epidemiologie
• CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de
westerse wereld
– geen bekende risicofactoren
– soms voorkomend in families (niet overerfbaar)
• Nederland: 600-700 nieuwe patiënten per jaar
• voornamelijk op oudere leeftijd
CLL: klinische verschijnselen
• geen symptomen: 30-40 % !!
• vergrote lymfeklieren (meestal pijnloos)
• vergrote milt (lever)
• moe, transpireren, gewichtsverlies
wel te behandelen; moeilijk te genezen
diagnose
CLL
CLL: diagnose
CD20
CD19
1. morfologie
CD23
CD5
2. immunofenotypering
3. vergrote lymfklieren, lever en milt
CLL: complicaties
Onafhankelijk stadium ziekte:
• Auto-immuunfenomenen, mn afbraak rode bloedcellen en/of
plaatjes bloedarmoede en/of bloedingen
• Verlaagde weerstand; vatbaarder voor infecties
Afhankelijk stadium ziekte
• Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg
– Tekort rode bloedcellen
bloedarmoede
– Verlaagd aantal bloedplaatjes
bloedingsneiging
– Afname normale witte bloedcellen mn bacteriële infecties
2. Nieuwe inzichten in biologie
• Afwijkingen in de CLL cellen
• CLL en de omgeving
Onderzoek wereldwijd
o.a. AMC / ASZ / ErasmusMC
normaal
MBL
CLL
Biologische imago van CLL drastisch veranderd in 5 jaar
Autonoom groeiende cel
Bijna geen deling
Ziekte vooral actief in bloed
Zonder support lang in leven
Groei sterk afhankelijk andere cellen
Deling vindt plaats in klieren en milt
Relatief kort leven in bloed
Signalering in de cel
Verandering in stimuli
- Immuunmodulatie
Lenalidomide
Receptor blokkade
- Antistoffen
Rituximab
Obinutuzumab
Signaal remming
- Kinase remmers
Dasatinib
Idelalisib
Ibrutinib
Stimulus
receptor
Signalen in de cel
Celdood remmende eiwitten
Celdood eiwit remming
- Small molecules
ABT199
Al deze middelen nog in test fase of net geregistreerd
3. prognostische factoren
wat is CLL?
CLL: beloop
Klinische beloop zeer wisselend:
30% zeer langdurig ziektevrij
5 – 10 jaar rustig beloop
Daarna toenemende ziekte activiteit
15 % agressieve ziekte
Binet
Rai
0
I
II
III
IV
lymfocytose
lymfadenopathie
spleno- en /of
hepatomegalie
anemie
trombocytopenie
(Blood 1975)
A
≤ 2 stations
B
≥ 3 stations
C
anemie/
trombocytopenie
(Cancer 1981)
Nieuwere prognostische factoren
1. IgVH mutatie status
•
•
CD38 expressie
Zap70 expressie
2. Cytogenetica / chromosoom afwijkingen
CD38
BCR ongemuteerd
snellere progressie
lagere levensverwachting
BCR gemuteerd
tragere progressie
hogere levensverwachting
Zijn prognostische factoren van belang?
• In grote studies (>500 patiënten) progressie van CLL
significant verschillend
• NIET te vertalen naar de individuele patiënt
• Tot op heden geen aanwijzing verschillend beleid bij beide
groepen
buiten studieverband GEEN meerwaarde prognostische factoren
Uitzondering: chromosoom 11 en 17
Chemotherapie p53
celdood
Cel blijft in leven
•
afwijkingen komen in 5% voor bij diagnose maar loopt snel op bij
opeenvolgende behandelingen
•
geen verschil in beleid chromosoom afwijkingen bij stellen diagnose
•
meest chemotherapie niet werkzaam als afwijking chromosoom 11
chromosoom 17
•
Chemo minder effectief; nieuwe middelen effectiever (nieuwe HOVON
richtlijn)
Chromosoomonderzoek wenselijk voor start 1ste behandeling
Noodzakelijk voor vervolgbehandelingen
4. behandeling
wat is CLL?
behandeling
Behandeling
• Wanneer behandelen
• Hoe behandelen
– onder de 65 jaar
– boven de 65 jaar / niet fit
Wanneer moet je behandelen?
Is ‘wait and see’
verantwoord?
Behandeling
Resulteert afwachten in een slechtere overlevingskans?
– NEE.
1976-1988: 5 studies waarin werd aangetoond dat ‘wait
en see’ net zo goed is als direct starten met
chloorambucil (± prednison)
WW
(watchful waiting)
WW
(worryful waiting)
CLL: indicaties voor behandeling
• Behandeling van CLL in een vroeg stadium verbetert de
overleving niet !! → “wait and see”
• Alleen therapie indien:
– Gevorderd stadium bij diagnose
– Actieve ziekte:
• snelle toename CLL in bloed (> 50 % in 2 maanden)
• (snelle) toename grootte klieren, milt of lever
• Tekorten normale bloedcellen
– Bezwaren door klieren Ontstaan
– Ziekte-gerelateerde symptomen
– Auto-immuun afwijkingen van het bloed (niet reagerend op
standaard behandeling)
Welke therapie?
A. Fit / <65 jaar
wat is CLL?
Combi chemotherapie in tabletvorm
in combinatie met anti-CD20 (FCR)
Rituximab
100
complete remissions (%)
90
overall response (%)
80
70
60
50
40
30
20
Gemiddeld 5 jaar
ziektevrij
10
0
Chlorambucil
Fludarabine
FC
FCR
CLL8: FC versus FC-R (GCLLSG)
PFS
N=817
gem leeftijd 61
FC
CR 22%
ORR 80%
64.9 vs 44.7%
FCR
CR 44%
ORR 90%
HR 0.056
OS
87.2 vs 82.5%
HR 0.064
Hallek et al Lancet 2010
Hoe recidief na FCR bij hoog risico
patiënten uit te stellen?
HOVON121 / GCLLSG-M1
•
•
Deel van patienten kortdurend ziektevrij na FCR
Te herkennen aan ‘minimaal residuale ziekte’
MRD
Lenalidomide vs placebo onderhoud na 6 x FCR
Verandering in stimuli
-Imids
Lenalidomide
Receptor blokkade
Signaal remming
Stimulus
receptor
Signalen in de cel
Celdood remmende eiwitten
Celdood eiwit remming
Welke therapie?
B. minder
fit CLL?
/ ≥ 65 jaar
wat is
Ouderen?
1960
2013
Behandeling
oudere
fitte patient
behandeling
van of
deniet
oudere
patië
Standaard behandeling: Chloorambucil / leukeran
Pro
Con
• Makkelijk toedienen
• Werking uitsluitend partieel
• Weinig bijwerkingen
• Ziektevrij tot 1,5 jaar
• Geleidelijke daling cellen
Uitkomsten nieuwe studie: Chloorambucil + antistof
• Vaker complete responsen
• Verbeterde ziektevrije duur
• Verbeterde overleving?
Hoe nog verder te verbeteren?
Ouderen – CLL11
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
Ouderen – CLL11
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
CLL11
– progressie vrije overleving
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
Hovon 109
Combinatie 3 middelen met elk geringe toxiciteit:
• Tabletvorm lichte chemotherapie (CHL)
• Rituximab
• Tabletvorm lenalidomide
HOVON 109
• eerste deel: fase 1
• tweede deel: fase 2
• 30 centra in Nederland
5. Nieuwe behandelingen
wat is CLL?
Modulatie stimuli
- o.a. lenalidomide
Receptoren
- antistoffen
Remming signalering
- kinase remmers
Blokkade effectoren
- small molecules
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Rationale for kinase inhibitors
BCR
TNF-R / TLR
LYN
PI3-K
idelalisib
BTK
ACP196
Ibrutinib
NF-κB/mTOR
APOPTOSIS
SURVIVAL
Byrd, NEJM 2013
Woyach JA, NEJM 2014
RESONATE trial: Ibrutinib vs Ofatumumab in R/R CLL
Progression-free and Overall Survival.
Byrd .NEJM 2014
Furman. NEJM 2014
Cycle 9
Cycle 8
Cycle 9
Cycle 8
-100
Cycle 11
Cycle 10
Cycles
Cycle 7
-10
Cycle 6
Cycle 5
-100
Cycle 4
200
Cycle 3
300
Cycle 2
ALC – R/R single agent
ALC – TN single agent
Cycle 1
500
Screen
Cycle 11
Cycle 10
Cycles
Cycle 7
Cycle 6
Cycle 5
Cycle 4
Cycle 3
Cycle 2
Cycle 1
Screen
Median Percent Change From Baseline
Ibrutinib / (Idelalisib)
0
SPD – R/R single agent
SPD – TN single agent
400
-20
-30
-40
-50
-60
100
-70
0
-80
-90
Courtesy S O’Brien
>40% relapse
PFS per prognostic subgroup
21 months
Modulatie stimuli
- o.a. lenalidomide
Receptoren
- antistoffen
Remming signalering
- kinase remmers
Blokkade effectoren
- small molecules
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
NOVEL AGENTS:
targeting specific pathways in CLL
Chemo
RT
stress
ATM/p53
BCR
TNF-R / TLR
LYN
Bh3-only
PI3-K
Idelalisib
BTK
Ibrutinib
NF-κB/mTOR
BCL2
GDC-0199
Caspases
APOPTOSIS
SURVIVAL
GDC-0199: Preliminary data: activity in R/R CLL; severe TLS
Souers, Nature Med 2013
Phase 1/2 study in R/R lymphoma’s and CLL
Seymour; Courtesy Genentech
LN size
Novel HOVON study: B+R vs GDC0199+R in relapsed CLL
5. Nieuw HOVON studies
wat is CLL?
Nieuwe HOVON studie
•
•
•
•
•
•
Samen met
– Deutsche studiengruppe
– Nordic
R-FC
R-Venetoclax (ABT-199)
G-Venetoclax
G-Venetoclax-Ibrutinib
> 1000 patiënten
Modulatie stimuli
Receptoren
- Antistoffen
Obinutuzumab
Remming signalering
- Kinase remmers
Ibrutinib
Blokkade effectoren
- Small molecules
ABT199
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Nieuwe HOVON studie
•
•
•
•
•
•
•
Non-fit patients
Gerandomiseerde fase 2 studie
25 centra in NL
Risico Venetoclax: tumorlysis
Debulking: 2 x Oblinutuzumab
Inductiebehandeling: 12 x G-Venetoclax
Randomisatie:
– 12 x Venetoclax onderhoud
– 12 x MRD-gestuurd Venetoclax onderhoud
Modulatie stimuli
Receptoren
- Antistoffen
Obinutuzumab
Remming signalering
Blokkade effectoren
- Small molecules
ABT199
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Nieuwe HOVON associated
relapse studie
•
•
•
•
ACE-CL-006 studie
ACP-196 vs Ibrutinib
Patiënten met recidief CLL en slechte prognostische markers:
– 17p-deletie
– 11q-deletie
ACP-196 specifieker dan Ibrutinib:
– Goed of slecht?
Modulatie stimuli
Receptoren
Remming signalering
- Kinase remmers
Ibrutinib
ACP-196
Blokkade effectoren
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Dank
•
•
•
HOVON CLL-werkgroep
Stichting ORAS
Arnon Kater