Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Interne geneeskunde
Patiënteninformatie
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
U ontvangt deze informatie, omdat bij u chronische lymfatische leukemie (CLL) is geconstateerd. Leukemie is een ziekte
waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige witte bloedcellen aanwezig zijn. Bij CLL is sprake van een
toename van (kwaadaardige) rijpe B-lymfocyten. Hierna leest u alles over chronische lymfatische leukemie en de
mogelijke behandelmethoden.
Chronische lymfatische leukemie
Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een ziekte die vaker voorkomt naarmate de leeftijd stijgt. Boven de zeventig
jaar stellen we CLL vast bij 50 op de 100.000 mensen. Daarmee is het de meest voorkomende leukemie in de westerse
wereld. De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden. Bij CLL is sprake van een sterke toename
van (kwaadaardige) rijpe, zogeheten B-lymfocyten (een subtype van de witte bloedlichaampjes). De abnormale cellen
hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.
Oorzaak van CLL
De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. We associëren CLL niet met blootstelling aan bestraling of chemicaliën
en ook niet met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken erfelijke factoren een rol te spelen:
CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanken). We zien de ziekte zelden bij Oost-Aziaten, zelfs als ze
woonachtig zijn in de Verenigde Staten. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij
opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.
Celdelingen en geprogrammeerde celdood
Velen beschouwen CLL als hét prototype van een kwaadaardige ziekte waarbij de kwaadaardige cellen niet zozeer
toenemen door ongebreidelde celdelingsactiviteit, maar door een verstoring van de geprogrammeerde celdood
(apoptose). In gezonde cellen zorgt de geprogrammeerde celdood ervoor dat alle cellen na een bepaalde tijd afsterven.
Het lichaam ruimt ze dan op.
Studies hebben echter aangetoond dat de delingsactiviteit van CLL-cellen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd
aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg,
waar de CLL-cellen uit hun directe omgeving vermoedelijk apoptoseremmende en groeistimulerende prikkels krijgen.
Herkomst van de CLL-cellen
Chronische lymfatische leukemie is een kwaadaardige aandoening van cellen die behoren tot ons afweersysteem. De
ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het
specifieke afweer-, of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen om zogeheten antigenen te herkennen.
Voorbeelden van antigenen zijn (delen van) eiwitten en suikerstructuren op de oppervlakte van bacteriën, virussen,
schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon.
Lymfocyten herkennen een antigeen met een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als
een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt een serie fascinerende processen plaats. Uitvoerige
Pagina 1/10
bespreking daarvan valt buiten het bestek van deze informatie. Het is belangrijk om te weten dat na stimulering door het
antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen (mutaties) plaatsvinden in specifieke stukjes DNA. Namelijk
in die stukjes die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die
resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende Bcel. Terwijl het lichaam B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding juist positief
selecteert. De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen vormt het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit
in contact is geweest met antigeen. Dit maakt duidelijk dat naïeve B-cellen (B-cellen die nog nooit door hun specifieke
antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben.
Tot enkele jaren geleden gold als gegeven dat de kwaadaardige lymfocyten bij chronisch lymfatische leukemie
ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen
géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen onderzoekers in studies aantoonden dat bij
ongeveer de helft van alle CLL-patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn.
Mutatiestatus
Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met
antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch
belang. Verschillende onderzoekers hebben namelijk aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de
levensverwachting van beide subgroepen CLL-patiënten (zie ook de informatie onder Prognose).
Klachten en symptomen
Zeker in de beginstadia geeft de CLL weinig of geen klachten. Niet zelden (in sommige studies bij ongeveer 40 procent
van de patiënten) stellen we de diagnose min of meer bij toeval, bijvoorbeeld naar aanleiding van bloedonderzoek dat we
om geheel andere redenen verrichten. In de andere gevallen bezoeken patiënten de huisarts wegens opgezette klieren,
die ze zelf of die hun omgeving hebben opgemerkt. De ziekte heeft de volgende kenmerken:
•
(Soms zeer) hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten in het bloed. Dit is ook wel bekend als lymfocytose
•
Vergrote, meestal niet pijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere lymfklierstations (bijvoorbeeld in
hals, oksels, liezen, borstholte en buik).
•
Vergrote lever en/of milt.
•
Vermoeidheid.
•
Zelden: koorts en/of gewichtsverlies.
•
In latere fasen van de ziekte: bloedarmoede (anemie) en een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit
tekort kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak
door afweerstoffen tegen de eigen rode bloedlichaampjes en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (autoantistoffen) zijn bij 10 tot 25 procent van de patiënten aantoonbaar.
•
Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedlichaampjes (granulocyten) door
beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit
laatste is bij ruim 50 procent van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval.
Pagina 2/10
Diagnose
Als we een uitstrijkje maken van een druppeltje bloed van een CLL-patiënt, dan levert dit een zeer karakteristiek beeld op
onder de microscoop. Zelfs voor het ongeoefende oog is dit beeld gemakkelijk te onderscheiden van de normale situatie.
We zien een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zogeheten Gumprechtse
schollen). De diagnose moeten we bevestigen met immunologisch onderzoek. Bij deze zogeheten immunofenotypering
van de abnormale cellen is sprake van een specifiek patroon van diverse eiwitten (antigenen) op het oppervlak van de
CLL-cellen.
Aanvullend onderzoek
Bovengenoemd laboratoriumonderzoek van het bloed is voldoende om de diagnose te kunnen stellen. Het is echter goed
om ook de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen, zeker als we behandeling overwegen. Daarom beginnen we met
een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (specifiek letten op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en
tekenen van bloedingsneiging). CT-scans maken merkwaardigerwijs tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek
om het stadium van de ziekte (zie verderop in deze informatie) te bepalen. We verwachten dat dit op korte termijn gaat
veranderen, zeker voor patiënten die in het kader van klinische studies onder behandeling zijn.
Prognose: klinisch stadium
De onderzoeker Rai en zijn collega’s beschreven meer dan twintig jaar geleden een stadiëringssysteem waarbij ze
patiënten in vijf verschillende stadia indeelden (Tabel 1). Dit systeem is later vereenvoudigd tot drie risicogroepen: laag
risico (stadium 0), gemiddeld risico (stadium I en II) en hoog risico (stadium III en IV). Van de nieuw gediagnosticeerde
patiënten behoort 30 procent tot de laag risicogroep, 60 procent tot de gemiddeld risicogroep en 10 procent tot de hoog
risicogroep. De gemiddelde overleving in deze groepen is respectievelijk meer dan tien, zeven en anderhalf jaar.
Tabel 1: CLL: klinische stadia volgens Rai
Ook Binet en collega’s beschreven een stadiëringssysteem (Tabel 2). Dit systeem is iets simpeler en beschrijft ook drie
stadia met een gemiddelde overleving van respectievelijk meer dan tien, vijf en twee jaar.
Van de nieuw gediagnosticeerde patiënten heeft 60 procent stadium A, 30 procent stadium B en de resterende 10
procent stadium C. Deze schema’s gebruiken we tot op heden om de prognose bij patiënten met CLL in te schatten.
Echter, bij ruim 30 procent van de CLL-patiënten uit de lage risicogroep (Binet stadium A / Rai 0) blijkt de ziekte toch snel
Pagina 3/10
voort te schrijden. Deze patiënten overlijden op relatief korte termijn aan de directe of indirecte gevolgen van de
chronische lymfatische leukemie. Dat we deze belangrijke subgroep van de CLL-patiënten met een vermeend laag risico
bij diagnose niet als zodanig kunnen herkennen, is een grote tekortkoming van de huidige klinische stadiëringssystemen.
Het klinische stadium definieert dus slechts een schijneenheid. Aangezien we enerzijds de diagnose op steeds jongere
leeftijd stellen (veelal bij patiënten zonder klachten) en anderzijds de behandelingsmogelijkheden toenemen (zie verderop
in deze informatie), bestaat een grote behoefte aan een goede inschatting van de prognose in deze groep.
Tabel 2: CLL: klinische stadia volgens Binet
Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)
De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten in het bloed (afgekort met LDT) houdt verband met de prognose
(vooruitzicht) van chronische lymfatische leukemie. Patiënten met Binet stadium A en met een LDT kleiner dan een jaar
hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden versus meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet
beschikbaar op het moment dat we de diagnose stellen. Maar we kunnen de lymfocyten verdubbelingtijd redelijk goed
schatten na een korte observatieperiode.
Mutatiestatus
Eerder in deze informatie staat onder het kopje ‘Herkomst van de CLL-cellen’ al een korte uitleg over het begrip
mutatiestatus. De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV-genen) is veel slechter dan van
patiënten met gemuteerde IGV-genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL-patiënten als voor patiënten met hetzelfde
Binetstadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A-patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan
12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV-genen. De mutatiestatus blijkt een krachtige onafhankelijke prognostische
factor.
Surrogaatmarker CD38
Het aantonen van mutaties is een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de
routinediagnostiek. We zijn dan ook hard op zoek naar surrogaatmarkers voor de mutatiestatus. Aanvankelijk leek
aanwezigheid van het CD38-eiwit op het oppervlak van de CLL-cellen te correleren met zowel een slechte prognose, als
met de aanwezigheid van ongemuteerde IGV-genen. Recent is echter gebleken dat dit bij minstens een derde van de
CLL-patiënten niet klopt. Zij hadden bijvoorbeeld geen CD38-eiwit, maar toch ongemuteerde IGV-genen, of er was wel
CD38 in hun bloed aanwezig, maar dan bleken ze gemuteerde IGV-genen te hebben. De prognose van deze afwijkende
groep ligt tussen die van de ongemuteerde en gemuteerde varianten.
Pagina 4/10
Surrogaatmarker ZAP70
Een betere surrogaatmarker lijkt het eiwit ZAP70, dat binnen in de cel aanwezig is en (vrijwel) uitsluitend voorkomt in de
ongemuteerde CLL-subgroep. Ook hier is sprake van 10 tot 23 procent afwijkingen, waarbij een recente studie van het
US CLL Consortium suggereert dat de prognostische waarde van ZAP70 zelfs sterker is dan die van de mutatiestatus.
Technisch gezien zitten er echter nogal wat haken en ogen aan deze test. Hierdoor is de vergelijkbaarheid van de
resultaten die verkregen zijn in de verschillende laboratoria nog onduidelijk.
Chromosoomafwijkingen
Ondertussen is duidelijk geworden dat de prognose van patiënten met chronische lymfatische leukemie ook samenhangt
met de aanwezigheid van specifieke verworven afwijkingen in de chromosomen in de kwaadaardige cel. Chromosomen
zijn de dragers van de erfelijke informatie. Ook hier blijkt binnen eenzelfde klinisch stadium een groot verschil in
overleving te bestaan. De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13
(del13q14). Deze afwijking vinden we bij ruim 50 procent van de patiënten met CLL en gaat gepaard met een gunstige
prognose. Lage risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van
tien à twaalf jaar. De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral
verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen
vinden we beduidend vaker bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het
beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De
komende jaren moeten we nog veel onderzoek verrichten om op te helderen hoe de verschillende
chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen
vormen van meer doelgerichte behandeling.
Voorspellers van het verloop van CLL
Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke
voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante
verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.
De belangrijke prognostische factoren bij CLL zijn:
•
klinisch stadium (Rai/Binet);
•
mutatiestatus;
•
chromosoomafwijkingen in de CLL-cel.
Behandeling
Decennialang was het maximale doel van de behandeling van CLL het terugdringen van het verhoogde aantal witte
bloedcellen. Net als het bestrijden van de symptomen die te wijten zijn aan de ziekte. Pas de laatste jaren streven we met
combinatieschema’s van de therapie naar een drastische verbetering van de respons (reactie van de patiënt op de
Pagina 5/10
therapie). Eventueel verdwijnen de laatste ziekteresten en kunnen we zo de responsduur verlengen en de overleving
verbeteren.
Wanneer behandelen we?
Behalve in het kader van enkele klinische studies, volgen we nog steeds de richtlijnen van de National Cancer Institutesponsored Working Group als we celremmende therapie starten. Deze richtlijnen zijn gepubliceerd in 1996. Dit betekent
dat we niet altijd een behandeling starten als we de diagnose van CLL hebben gesteld. Doorgaans raden we in het geval
van een Rai stadium 0-1-2 of een Binet stadium A een afwachtende houding aan.
Behandeling is echter wel nodig bij tekenen van progressieve ziekte. Dit definiëren we als:
•
een verdubbeling van het lymfocytenaantal binnen zes maanden;
•
een doorzettende daling van de normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg;
•
een toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever.
Behandeling is ook nodig bij patiënten die al tijdens de diagnose een grote tumormassa hebben (stadium Rai 3-4, of
Binet C), eventueel met mechanische bezwaren of bedreiging van andere organen door de kliermassa’s, en met
algemene symptomen als extreme vermoeidheid, gewichtsdaling, koorts en nachtzweten waarvoor andere oorzaken
werden uitgesloten. Het absolute aantal lymfocyten is op zich geen reden om therapie te starten, omdat ernstige
problemen door hoge aantallen witte bloedcellen (leukostase) bij CLL bijna niet voorkomen.
Eerstelijnsbehandeling
Vanaf 1960 gebruikte de medische wereld langer dan dertig jaar het middel chlorambucil (Leukeran) als
eerstelijnsbehandeling bij CLL. Een wereldwijd aanvaard standaardschema bestaat tot op de dag van vandaag echter
niet. Artsen gebruiken regimes met verschillende doseringen en wisselende behandelingsduur. De totale respons
(afgekort met OR) schommelt van 40 tot 60 procent. Dat wil zeggen dat 40 tot 60 procent van de patiënten in enige mate
positief reageert door vermindering van de ziekteverschijnselen. Een complete respons (afgekort met CR) wil zeggen dat
de ziekteverschijnselen niet meer aantoonbaar in bloed of beenmerg zichtbaar zijn. Dit zien we bij behandeling met
chlorambucil slechts in 3 à 10 procent van de gevallen.
Combinatieschema’s
Combinatie met prednison raden we alleen aan bij bloedarmoede of lage bloedplaatjes ten gevolge van afweerstoffen
tegen deze eigen bloedcellen. Leukeran (of een verwant middel) geeft in combinatie-chemotherapieschema’s geen winst
in responsduur of overleving, in vergelijking met chlorambucil alleen (monotherapie). Ondanks dat in combinatieschema’s
sprake is van een wat snellere en betere respons. Daarom raden we deze combinatieschema’s niet aan als
eerstelijnsbehandeling.
Purineanalogen
Eind jaren tachtig deden purineanalogen hun intrede in de behandeling van CLL. Bepaalde purines zijn bouwstenen van
het DNA, waarin de erfelijke eigenschappen en mutaties zitten. Het idee van purineanalogen is dat ze in de
kwaadaardige cellen een minder stabiel DNA opleveren, waardoor deze cellen dood gaan. Fludarabine is het meest
Pagina 6/10
gebruikte product, maar pentostatine en cladribine vertonen een vergelijkbare activiteit. Studies die deze verschillende
middelen onderling vergelijken zijn er echter (nog) niet.
Als eerstelijnsbehandeling geven purineanalogen een OR van 80 procent, een CR van 20 à 30 procent en een duidelijke
verlenging van de responsduur ten opzichte van Leukeran. Verlenging van de overleving in vergelijking met Leukeran
hebben studies tot op heden echter nog niet aangetoond. Het aantal ernstige infecties en mogelijk ook het aantal
patiënten met bloedarmoede door autoantistoffen ligt hoger na behandeling met purineanalogen. Vanwege het langdurige
effect op de functie van het afweersysteem moeten we bovendien bedacht zijn op infecties met ongewone
ziekteverwekkers. Zeker als we purineanalogen in de latere fasen van de behandeling inzetten, moeten we uit voorzorg
specifieke antibiotica en antivirusmedicijnen voorschrijven.
Combinaties van fludarabine met cyclosfamide
De zoektocht naar nog betere behandelingsstrategieën gaat verder. Verschillende studiegroepen vergeleken fludarabine
gecombineerd met cyclofosfamide (FC) met fludarabine alleen. Deze studies bevestigen de hogere responspercentages
(OR 74 tot 90 procent, CR 24 procent) en de langere remissieduur (tijdelijke vermindering of verdwijning van de
ziekteverschijnselen) van de combinatiebehandeling. Tot op heden hebben ook deze studies nog geen
overlevingsvoordeel ten opzichte van fludarabine alleen kunnen aantonen. Behandeling met de FC-combinatie
onderdrukt het beenmerg sterker dan fludarabine alleen. Gelukkig resulteerde dat niet in een toename van infecties. In
een deel van de wereld beschouwen artsen FC momenteel als de standaardbehandeling voor onbehandelde patiënten
met symptomen van de ziekte. Aangezien patiënten fludarabine en cyclofosfamide beide als tablet kunnen innemen, kan
dit schema volledig buiten het ziekenhuis plaatsvinden.
Rituximab
Rituximab is een antilichaam gericht tegen CD20, een eiwit op het oppervlak van de CLL-cellen. Als we het alleen
(immuuntherapie) en in standaarddosis gebruiken, heeft rituximab geen indrukwekkende activiteit in CLL. Dit is
waarschijnlijk te verklaren door de relatief geringe hoeveelheid CD20-moleculen op de CLL-cellen. Door de dosis en de
toedieningfrequentie te verhogen, kan de respons wel aanzienlijk stijgen, zonder al te hoge kosten. Een nietgecontroleerde zogeheten fase 2 studie toonde aan dat rituximab gecombineerd met standaard fludarabine de respons
deed stijgen tot 90 procent, met 47 procent CR. In het MD Anderson Cancer Center werd rituximab toegevoegd aan de
FC-combinatie (FCR = immuno-chemotherapie) in onbehandelde patiënten, met als resultaat een CR van 71 procent.
Vergeleken met historische controles toonden beide studies een overlevingsvoordeel voor de therapie die rituximab
bevatte. Deze bevindingen zijn bevestigd in een grote Duitse studie, waardoor FCR bij veel patiënten standaardtherapie
is. Helaas geldt dit niet voor patiënten met een chromosoom 17 afwijking.
Alemtuzumab
Alemtuzumab, een anti-CD52 antilichaam (weer een ander eiwit op de oppervlakte van de CLL-cellen), is een algemeen
aanvaarde behandeling voor CLL-patiënten die niet (meer) reageren op purineanalogen. We dienen de antistof zowel per
infuus intraveneus in, als onder de huid. De onderhuidse toediening geeft wat plaatselijke reacties, maar minder
algemene bijwerkingen. Hoewel alemtuzumab de lymfocyten zeer efficiënt uit bloed en beenmerg verwijdert, verdwijnen
Pagina 7/10
klieren met een diameter van meer dan 5 centimeter nooit volledig. Hoge responspercentages (een OR van 85 à 87
procent en een CR van 19 à 22 procent) zien we wanneer we alemtuzumab als eerstelijnsbehandeling gebruiken.
Alemtuzumab onderdrukt het normale afweersysteem sterk. Hierom moeten we steeds bedacht zijn op ongewone
infecties. Daarnaast moeten we geregeld onderzoeken of er sprake is van reactivatie van het cytomegalievirus (CMV).
Alemtuzumab en purineanalogen
Inmiddels zijn enkele gecontroleerde studies afgerond die in de toekomst de waarde van alemtuzumab in combinatie met
een purineanaloog aantonen. De Nederlands-Belgische HOVON groep heeft, in samenwerking met de Nordic
studiegroep, de combinatie FC, al dan niet met alemtuzumab, bij niet-voorbehandelde, hoog risicopatiënten vergeleken
en de resultaten vrijgegeven. Meerdere studies hebben inmiddels aangetoond dat een behandeling met alemtuzumab
aansluitend op een purineanaloogbehandeling het percentage complete responders aanzienlijk kan laten stijgen (CR van
4 naar 42 procent).
Wat doen we als de CLL terugkomt?
De keuze van behandeling bij recidief (terugkerend) CLL hangt af van de eerstelijnsbehandeling, de respons die we toen
zagen, de responsduur en natuurlijk de algemene conditie van de patiënt. Wanneer een patiënt een goede en langdurige
respons heeft vertoond op een eerste behandeling, herhalen we die in principe. Meestal wordt het responspercentage en
de duur van de respons kleiner bij elk recidief. Een patiënt die niet (meer) reageert op Leukeran, kunnen we het best
behandelen met fludarabine of een purineanaloogcombinatie. Een patiënt met recidief na fludarabine kan opnieuw
respons vertonen op fludarabine of een fludarabinecombinatie, al dan niet samen met rituximab. De respons op
chlorambucil na een fludarabinevoorbehandeling is teleurstellend. Bendamixine is een nieuw middel dat eventueel zinvol
kan zijn bij deze groep.
Refractaire CLL
Refractaire chronische lymfatische leukemie is niet expliciet gedefinieerd. Logischerwijs kunnen we spreken van een
refractaire ziekte als patiënten niet reageren op purineanalogen, of geen progressie vertonen binnen zes maanden na
een dergelijke behandeling (refractair betekent zoveel als onontvankelijk, ongevoelig). Voor de introductie van de
immuuntherapie (rituximab, alemtuzumab) bedroeg de overleving van deze subgroep van patiënten minder dan één jaar.
De leeftijd van de patiënt, zijn/haar algemene toestand en andere aanwezige ziektes maken dat we, samen met de
verwachtingen van de patiënt, tegenwoordig moeten kiezen uit verschillende behandelingen. Bijvoorbeeld een
behandeling met alemtuzumab, behandeling in het kader van een klinische studie, een stamceltransplantatie met
stamcellen van een passende donor (broer, zus of donorbank), of een beleid gericht op het verlichten van de klachten.
Alemtuzumab kan bij 30 à 50 procent van refractaire patiënten toch nog een respons geven, met een duidelijke
verlenging van de overleving tot gevolg. Een vergelijkbare respons zien we na purineanaloogcombinaties, hoewel de
responsduur ook hier vrij kort is. Momenteel testen onderzoekers behandelingsschema’s uit waarbij ze aan FC zowel
rituximab als alemtuzumab toevoegen (bijvoorbeeld CFAR).
Pagina 8/10
Het gebruik van bestraling als behandelingsvorm bij CLL is afgenomen sinds de efficiënte systeemtherapie beschikbaar
is. Laag gedoseerde miltbestraling of bestraling van lokale klierpakketten kan echter ook bij refractaire patiënten de ziekte
tijdelijk controleren, zonder veel toxiciteit.
Omdat het hogere responspercentage en de langere remissieduur met de combinatie fludarabine en cyclofosfamide
vooralsnog niet hebben geleid tot een verbeterde overleving (mogelijk door een lagere respons op tweedelijnstherapie), is
het nog steeds goed verdedigbaar om buiten klinische trials chlorambucil (Leukeran) te gebruiken als de
eerstelijnsbehandeling, zeker bij oudere patiënten. Bij recidief of refractaire ziekte starten artsen vaak fludarabine, al dan
niet gecombineerd met cyclofosfamide. Wanneer ook deze behandeling een slechte of korte respons geeft, moeten we
alemtuzumab of rituximab gecombineerd met fludarabine of cyclofosfamide overwegen.
Stamceltransplantatie
Een allogene beenmergtransplantatie (allogeen betekent van een ander) is de enige behandeling die kan zorgen voor
een langdurige ziektecontrole en zelfs voor genezing.
Een aantal relatief kleine, niet-gecontroleerde studies hebben aangetoond dat transplantatie met eigen stamcellen van de
patiënt (autologe stamceltransplantatie) in CLL kan resulteren in een langdurige respons en een lage
transplantatiegerelateerde sterfte. Genezing lijkt echter nooit plaats te vinden: uiteindelijk komt de ziekte bij de meeste
patiënten weer terug. De Europese groep voor bloed- en mergtransplantatie (EBMT) raadt dan ook aan om transplantatie
met stamcellen van een passende donor (allogene transplantatie) bij CLL te overwegen bij:
•
jonge patiënten (jonger dan 65 jaar) die niet reageren op behandeling met Leukeran of purineanalogen
(fludarabine);
•
jonge patiënten ( jonger dan 65 jaar) die een recidief hebben binnen twaalf maanden na purineanalogen;
•
jonge patiënten (jonger dan 65 jaar) die recidiveren binnen 24 maanden na een purineanaloog
combinatieschema of autologe transplantatie;
•
jonge patiënten (jonger dan 65 jaar) met een verlies van de korte arm van chromosoom 17, als er reden bestaat
tot starten van een behandeling (in Nederland nog omstreden).
De klassieke allogene stamceltransplantatie (uitgevoerd na zeer intensieve chemotherapie en totale lichaamsbestraling)
is voor vele patiënten geen optie wegens de hoge transplantatiegerelateerde sterfte, die tot 40 procent kan stijgen. Toch
zagen we in deze zelfde groep wel een tienjaarsoverleving van 40 procent. Door de ontwikkeling van de
minitransplantatie of RIST (reduced intensity stem cell transplantation) daalde de transplantatiegerelateerde sterfte tot
minder dan 20 procent, waardoor we deze behandeling ook bij ouderen kunnen toepassen. Het lijkt beter om patiënten te
transplanteren met een lage tumormassa. Stamceltransplantaties bij CLL moeten bij voorkeur in het kader van klinische
studies plaatsvinden.
Toekomstperspectieven
Door de komst van prognostische testen kunnen we patiënten identificeren van wie we kunnen voorspellen dat ze op
korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig overlijden. Momenteel vinden
Pagina 9/10
gecontroleerde studies plaats, die ons gaan leren of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te behandelen. Anders
gezegd: heeft het zin om deze patiënten te behandelen voordat er tekenen van progressie zijn? Studies zullen ook
uitwijzen welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s.
•
Buiten studieverband moeten we alleen onderzoek verrichten naar mutatiestatus en chromosoomafwijkingen van
de CLL-cellen bij jongere patiënten (jonger dan 65 jaar) die niet, of slechts kortdurend, reageren op
standaardlijnsbehandeling.
•
Bij patiënten (jonger dan 65 jaar) moeten we bij slechte respons of snel recidief een allogene
stamceltransplantatie overwegen.
•
CLL-patiënten moeten zo veel mogelijk meedoen in klinische studies. Alleen op die manier weten we op termijn
wat de beste behandeling is.
Stichting Contactgroep Leukemie
De Stichting Contactgroep Leukemie brengt (ex-)leukemiepatiënten en hun naasten met lotgenoten in contact, informeert
over medische ontwikkelingen en behartigt de belangen van patiënten op het gebied van geneesmiddelenvoorziening,
werk, inkomen en verzekeringen. De Stichting Contactgroep Leukemie is aangesloten bij de Nederlandse Federatie van
Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) en wordt mede gefinancierd door KWF Kankerbestrijding.
Als u donateur wordt, steunt u het werk van de Stichting Contactgroep Leukemie.
Stichting Contactgroep Leukemie: (030) 291 60 90 (algemeen, secretariaat Stichting Contactgroep Leukemie)
Bel: (0800) 022 66 22 (bemiddeling in lotgenotencontact via gratis KWF Kanker Infolijn)
E-mail: [email protected]
Website: www.kankerpatient.nl/leukemie
Versie: augustus 2015
Pagina 10/10