Samenvatting Endocrinologie Esmee Castermans College 1 (2 feb

Samenvatting Endocrinologie
Esmee Castermans
College 1 (2 feb)
In de 19e eeuw zijn de meeste organen al omschreven, inclusief de klieren. De
functies van de klieren waren nog niet bekend.
Berthold’s experiment toonde voor het eerst de aanwezigheid van hormonen
aan. Hij gebruikte hierbij drie groepen hanen.
- Groep 1: controle hanen.
- Groep 2: testes verwijderd. De hanen leken op kippen, bleven kleiner en
gedroegen zich vrouwelijker.
- Groep 3: testes in de buikholte. De hanen leken op de controlegroep
- Groep 4: testes tussen 2 hanen uitgewisseld. De hanen leken op de
controlegroep.
Hieruit bleek dat de testes een stofje uitscheidt in het bloed dat voor
mannelijkheid zorgt. Dit stofje bleek later testosteron te zijn.
De hypofyse wordt door de hypothalamus gereguleerd.
TRH (thyroid releasing hormone), dat door de hypothalamus wordt
geproduceerd, is het hormoon dat hier bijvoorbeeld voor zorgt. Het leidt tot
inhibitie of stimulatie van de hormoonafgifte vanuit de hypothalamus.
Ontwikkeling van nieuwe technieken:
- RIA (radio immunoassay): meet de hormoonconcentratie in het plasma.
- Moleculaire biologie: genen van hormonen en genen van receptoren zijn
bekend. Deze kunnen dus gestimuleerd of uitgeknockt worden.
Het endocriene systeem:
Een endocriene klier, bijvoorbeeld in de hypofyse, brengt een hormoon in de
bloedbaan dat organen op afstand reguleert.
(Hormoon komt van het Griekse hormao = in beweging zetten.)
Exocriene klieren geven hun product niet af aan de bloedbaan, maar aan een
duct. Via deze weg komt het in het lumen van een orgaan terecht.
Er zijn specifieke endocriene klieren, namelijk de schildklier, de hypofyse, de
bijschildklier en de endocriene pancreas. Ook zijn er organen die specifieke
cellen bevatten die hormonen produceren, namelijk de hersenen, de nieren, de
geslachtsorganen, het maagdarmkanaal en het vetweefsel.
Hormoonafgifte:
- Endocrien: hormoonafgifte aan de bloedbaan.
- Neuroendocrien: hormoonafgifte door het zenuwstel aan de bloedbaan.
- Paracrien: hormoonafgifte aan buurcellen.
- Autocrien: hormoonafgifte aan zichzelf.
- Neurocrien: een zenuwcel geeft hormoon af aan een andere zenuwcel.
Er zijn twee intercellulaire communicatiesystemen die de fysiologie sturen,
namelijk het endocriene systeem en het zenuwstelsel. Ze werken hierin samen.
Homeostase: Regulatie en handhaving van een evenwicht in het interne milieu.
Wanneer er een balans wordt verstoord, komt het lichaam in actie. In de
endocrinologie is het belangrijkste mechanisme dat zorgt voor behoud van
homeostase het negatieve feedback systeem.
Voorbeeld van negatieve feedback: het insuline systeem.
Toename van de glucoseconcentratie in het bloed leidt tot afgifte van insuline
door de pancreas, wat het glucoseniveau weer verlaagt. Doordat het
glucoseniveau vervolgens lager is, stopt de insulineafgifte weer.
Negatieve feedback kan ook met 2 hormonen. Bijvoorbeeld de regulatie van het
bloed calcium niveau.
Er bestaat ook positieve feedback. Dit zorgt voor escalatie. Dit kan dus alleen
plaatsvinden als er een stop op zit. Bijvoorbeeld bij de menstruele cyclus: FSH en
LH nemen sterk toe, totdat de ovulatie plaatsvindt.
Hormooncategorieën
- Eiwithormonen
- Steroïdhormonen
- Amines
Eiwithormonen
- 3 tot >180 aminozuren.
- Lineair of ringstructuur.
- Monomeer of dimeer.
- Dubbele of enkele keten.
- Speciale aanpassingen zijn sulfatering van tyrosine, glutamaat pyrrole
structuren en carbohydraten.
- Er bestaan verschillende isoformen.
- Belangrijk: Ze zijn hydrofiel, dus ze hebben een extracellulaire receptor.
Synthese van eiwithormonen:
DNA transscriptie - mRNA translatie – hormoonvorming.
Het is niet direct een actief hormoon. Eerst is het een preprohormoon, dan een
prohormoon en daarna pas een hormoon. Bij elke stap worden er stukken
afgeknipt door enzymen. Dit gebeurt in het ER en het golgi. Het hormoon wordt
uiteindelijk opgeslagen in secretoire granules.
Hormoon secretie:
Stimulus -> intracellulaire Ca2+ toename -> samensmelting secretoire granules
met het celmembraan -> exocytose.
Er is dus een pool kant-en-klare hormonen. Deze hoeven alleen nog een signaal
te krijgen om uitgescheiden te worden. Dit proces gaat dus heel snel.
Vervolgens komen ze in de circulatie, waar ze snel weer worden afgebroken tot
inactieve metabolieten door verschillende enzymen.
Mechanismen van de hormooneffecten:
1 receptor bindt maar 1 type hormoon. Dit heet ligand binding specificity.
Er kunnen wel isoformen van de receptoren zijn die hele verschillende reacties
kunnen induceren.
Er bestaan agonisten en antagonisten voor elke receptor.
Alle hormonen, behalve steroïdhormonen en schildklierhormonen, hebben
- Kanaalgebonden receptoren
- G-eiwit gebonden receptoren
- Enzymgebonden receptoren.
Bijna alle eiwithormoonreceptoren zijn G eiwit gebonden receptoren.
Er zijn verschillende typen G eiwitten. Gs activeert een effector enzym en Gi
inhibeert een effector enzym. Een voorbeeld van een effector enzym is het
adenylate cyclase / guanylate cyclase systeem dat zorgt voor omzetting van ATP
tot cAMP.
Het alfa deel van het G-eiwit complex wordt geactiveerd door binding van een
hormoon aan de receptor en bindt dan aan adenylyl cyclase. Hierdoor wordt ATP
cAMP, wat leidt tot activatie van PKA. PKA zet een inactief eiwit vervolgens om in
een actief eiwit en hierdoor begint de cellulaire respons.
Verschillende eiwithormonen:
- Neurotransmitters. Worden geproduceerd door zenuwcellen en hebben
invloed op cellen in de directe omgeving. (bijv. dopamine, werkt ook als
hormoon)
- Neuropeptiden. Worden geproduceerd door zenuwcellen. (bijv. oxytocine,
CRH en GnRH)
- Groeifactoren. Reguleren groeiactiviteit. (bijv. NGF, TGF-beta en EGF)
Steroïdhormonen:
Dit zijn hormonen van de bijnierschors en geslachtshormonen. Ze worden
gemaakt van cholesterol en zijn dus vet. Ze kunnen daarom de cel in diffunderen
en hun receptoren zitten dan ook intracellulair. Je kan ze niet opslaan in de cel,
dus er ligt geen poel van hormonen in de cel. De snelheid van afgifte is dus de
snelheid van productie (die wordt gereguleerd).
Mechanismen van de hormooneffecten:
1 receptor bindt maar 1 type hormoon. (ligand binding specificity)
Wel zijn er isoformen van de receptoren.
Steroïdhormonen binden aan een intracellulaire receptor die vervolgens aan het
DNA bindt en de transscriptie regelt.
Steroïdhormonen worden gebonden aan transporteiwitten om oplosbaar te
blijven in de circulatie. In de circulatie worden ze niet afgebroken, maar in de
lever kunnen ze wel geïnactiveerd worden door sulfatering of omzetting in
glucuronzuur.
Amines:
Hormonen die gemaakt worden van tryptofaan of tyrosine
- Melatonine. Van tryptofaan
-
Catecholamines: van 1 tyrosine
Schildklierhormoon: van 2 tyrosines. Dit is een uniek hormoon, omdat het
jood nodig heeft voor zijn werking. Net als steroïdhormonen hebben
schildklierhormonen een intracellulaire receptor.
Ze gaan door het celmembraan heen en hebben een intracellulaire receptor.
Andere kleine categorieën van hormonen:
- Eicosanoïden en vetzuur derivaten. (bijv. prostaglandines, thromboxanen
en leukotrines)
- Feromonen. Organische structuren die leiden tot seksuele
gedragsverandering in een ander dier.
- Elektrolyten en metabolieten met hormoonwerking. (bijv. Na+ die aan
osmoreceptoren bindt)
Mechanismen van hormooneffecten:
- Een cel kan alleen reageren op een hormoon als die cel de bijbehorende
receptoren heeft.
- Een cel heeft niet alle receptoren voor hormonen.
- Meerdere soorten cellen kunnen dezelfde receptoren hebben.
- De hoeveelheid receptoren die een cel bevat bepaalt de respons op een
hormoon.
Hierdoor kun je de fysiologie goed en specifiek reguleren.
Neuro-endocrine integratie van homeostase:
- De fysiologie van een individu wordt beïnvloed door externe
omgevingsfactoren en interne factoren.
- Temperatuur, lengte van de dag, geuren, pijn en veranderende
elektrolytenconcentraties kunnen met receptoren geregistreerd worden.
- Deze receptoren kunnen mechano-, chemo-, osmo- of baroreceptoren zijn.
- Het lichaam moet daar op reageren.
- Receptoren in klieren of neurale cellen: Interactie tussen zenuwstelsel en
endocriene systeem: homeostase.
College 2 (3 feb)
Endocrinologie is het medische specialisme en de biologische wetenschap die
zich bezighoudt met het endocrien systeem.
De klassieke endocrinologie focust op stoornissen in de hormonen die leiden tot
ziekten of aandoeningen die niet veel meer voorkomen. Er is dus weinig
aandacht en geld voor de endocrinologie. De endocrinologie kent geen
afgebakend werkterrein, omdat elke internist zich ook al bezig houdt met
diabetes en schildklier. De endocrinoloog heeft dus geen eigen tool om mee te
werken. Bovendien wordt endocrinologie in de medische praktijk als te
intellectueel en te niet-spectaculair gezien.
Toch heeft 30% van de patiënten een endocriene aandoening. Een voorbeeld is
diabetes.
Diabetici krijgen heel veel hormoonpreparaten. De meeste mensen van 60 jaar
en ouder krijgen er wel 4 tot 10. Ook krijgen ze vaak een polypill. Dit is een pil
met allerlei basismedicijnen die cardiovasculaire ziekten voorkomen. Het gaat
hierbij bijvoorbeeld over aspirine, beta-blokkers en ACE remmers.
Iedere patiënt krijgt de standaarddosis van medicijnen. Dit kan negatieve
effecten hebben, want iedereen heeft een hele andere gevoeligheid voor de
hormoonpreparaten. Mensen met een polymorfisme in het GR gen kunnen
bijvoorbeeld relatief resistent zijn of juist hypersensitief. Een N363S- of Bcl1
polymorfisme leidt tot hypersensiviteit, en een ER22/23EK polymorfisme leidt
tot relatieve resistentie.
Het is dus belangrijk om aan personalized medicine te doen. Dit kan gedaan
worden door de serum hormoonconcentraties te bepalen en met genetische
analyse te kijken of er polymorfismes in de genen voorkomen.
Diabetes:
Diabetes komt heel veel voor en de prevalentie neemt alleen maar toe. Vooral in
midden Europa wordt verwacht dat de percentages diabetici explosief gaan
toenemen.
GLP-1 is een darmhormoon (een incretine) dat vrijkomt zodra er eten in de darm
komt. Dit zorgt onder andere voor afgifte van insuline. Type 2 diabetes patiënten
bleken niet alleen een tekort aan insuline te hebben, maar ook aan GLP-1.
De hypohond: als een patiënt hele ernstige diabetes heeft, kan hij een hypohond
toegeschreven krijgen. Als een patiënt een een hypo heeft, gaat de hond de
patiënt bijten. Bij een hyper gaat hij blaffen. Achteraf kan het gedrag van de hond
uitgelezen worden in een CGM. Een voordeel van de hond is dat hij meteen
reageert. Een glucosemeting van een insulinepomp heeft een vertraging van een
paar minuten en kan soms dus te laat reageren. De resultaten van de hond zijn
heel goed. Wel heeft hij meer moeite met hypers dan met hypo’s. Bij een hypo
heeft hij er 9 van de 11 goed en bij een hyper 4 van de 7. Dit is toch nog beter dan
welk systeem er dan ook ontwikkeld is.
Neuro-endocrinologie:
Het hypothalamus reguleert de homeostase van het lichaam. Hij reguleert onder
andere de lichaamstemperatuur, de vloeistoffenbalans en de energiebalans.
Er zijn 3 componenten van een neuronale respons
- Humorale respons door de hypofyse
- Visceromotor respons door het autonome zenuwstelsel
- Somatic motor respons door het gedrag.
De laatste twee zijn snel, de eerste is langzaam.
De hypofyse bestuurt dus de humorale respons.
De hypothalamus zit boven de hypofyse en reguleert de hypofyse.
De hypofyse bestaat uit twee verschillende weefsels, namelijk de neurohypofyse
en de adenohypofyse. Een deel van de neuronen uit de hypothalamus eindigt in
de neurohypofyse en een ander deel van de neuronen uit de hypothalamus
eindigt in de eminentia mediana. Hier vindt afgifte van releasing hormones
plaats en via het portale bloedvatenstelsel gaan deze naar de adenohypofyse.
De anterior hypofyse is de adenohypofyse. Hier worden heel veel verschillende
hormonen geproduceerd, waaronder ACTH (n. de adrenal cortex), TSH (n. de
schildklier), PRL (n. de melkklieren), LH (n. de geslachtsorganen), FSH (n. de
follikels), GH (n. de spieren en botten), prolactine en MSH.
De hypothalamus geeft releasing hormones af om de hormoonafgifte in de
hypofyse te starten.
- TRH zorgt voor afgifte van TSH
- CRH zorgt voor afgifte van ACTH
- GnRH zorgt voor afgifte van FSH + LH
- GRH zorgt voor afgifte kan GH
- GIH (oftewel somatostatine) remt de afgifte van GH
- PIH (oftewel dopamine) remt afgifte van prolactine.
De afgifte van de anterior hypofysehormonen leidt tot negatieve feedback op de
hogere hersengebieden die de hypothalamus aansturen, de hypothalamus zelf en
de hypofyse.
De posterior hypofyse is de neurohypofyse. Hier worden ADH/vasopressine
(water vasthouden/bloeddrukstijging) en oxytocine (n. de uterus spieren +
melkafgifte) geproduceerd, die aan de bloedbaan worden afgegeven.
De hormonen die door de neurohypofyse worden afgegeven leiden tot 3
feedback loops. Autoinhibition houdt in dat de hypofyse wordt geremd, de shortloop feedback houdt in dat de hypothalamus wordt geremd en de long-loop
feedback houdt in dat deze 2 + de hogere hersengebieden worden geremd. De
hogere hersengebieden zijn de PVN en de SON.
De neurohypofysehormonen lijken heel erg op elkaar. Alleen op
aminozuurpositie 3, 4 of 8 kunnen ze van elkaar verschillen, ook bij varianten op
de hormonen van andere diersoorten. Hormonen zijn bij dieren dus anders,
maar wel vergelijkbaar. Ze hebben ook vergelijkbare functies. Arginine
vasotocine is bij zeeschildpadden bijvoorbeeld hoog in de periode dat ze eieren
leggen. Dit is de analoog van oxytocine.
Problemen met geslachtsfunctie hebben vaak hun oorzaak in de hypofyse. (het
hoofd heeft bijvoorbeeld een klap gehad) Vaak wordt dit echter niet herkend. De
symptomen worden vaak aan stress o.i.d. toegeschreven.
Na hoofdtrauma is de kans op TBI en SAH veel hoger. Het is dus nuttig om een
neuro-endocrine evaluatie uit te voeren nadat een patiënt hersenschade
opgelopen heeft.
Hormoonniveaus wisselen gedurende de dag. De groeihormoonpiek is
bijvoorbeeld aan het begin van de nacht, terwijl metingen vaak ’s ochtends
gedaan worden. Dan is het groeihormoonniveau echter heel laag, dus je meet
daarbij helemaal niks.
De epifyse en de biologische klok
Dualisme: Scheiding tussen het fysische lichaam en het geestelijke brein.
De biologische klok regelt onder andere de hormoonhuishouding.
Epifyse: Klein orgaantje tussen de grote en de kleine hersenen (onder het corpus
callosum) Descartes dacht dat hier de ziel in zat. De epifyse wordt ook wel de
pijnappelklier genoemd.
Mensen met verwijderde epifyse werden op seksueel gebied sneller volwassen.
De epifyse lijkt dus de seksuele volwassenheid te remmen. Later kan hij zowel
een remmend als een stimulerend effect hebben.
De epifyse krijgt informatie over licht en donker vanuit de SCN. De belangrijkste
rol van de epifyse is het geven van een endocrien signaal van donker.
De epifyse werkt met melatonine. Melatonine word geremd door licht. Het wordt
gevormd uit serotonine, dat gevormd wordt uit tryptofaan.
Melatonine is belangrijk voor de circadiane ritmiek.
Er zijn 2 belangrijke biologische klokken.
- neuronale klok = de supra chiasmatische nucleus (SCN)
- hormonale klok = de epifyse
Circadiane ritmiek bij kruidje roer me niet (Pudica): Als het donker wordt, gaan
de blaadjes dicht. Wanneer het constant donker blijft, gaat hij echter ook zijn
blaadjes openen en sluiten. Er is dus een intern ritme.
De circadiane klok wordt gestuurd door licht. Wanneer er geen lichtinput is, blijft
het ritme bestaan, maar het verandert wel. Er gaat freerunning van het ritme
plaatsvinden. Het licht zorgt dus alleen voor synchronisatie van onze endogene
klok. We hebben meerderen klokken, maar ze worden aangestuurd door 1
centrale klok; de SCN. Melatonine is de hormonale klok.
Ratten eten als het donker is. Aan het eind van de donkerperiode nemen ze een
hele grote maaltijd omdat ze anticiperen op dat ze overdag niets gaan eten. Dit
doen ze om de kans te verkleinen dat ze door predators gevangen worden.
Helemaal aan het einde van de lichtperiode beginnen ze weer te eten omdat ze te
veel honger krijgen.
Wanneer je ratten non-stop in het donker laat leven, houden ze dit ritme, maar
er vindt free running plaats. Wanneer je de lichtintensiteit langzaam verlaagt,
komt er op een gegeven moment een begin aan het free runnen. Met een lichtflits
kan de circadiane klok getraind worden.
Mensen hebben een ritme dat iets langer is dan 24 uur. (24,2 uur). In Aschoff’s
cave experimenten werd aangetoond dat er bij mensen ook free running van de
klok plaats gaat vinden wanneer lichtinput afwezig is.
Iemand die blind is, zal zich wel aan kunnen passen aan het 24-uurs ritme door
bijvoorbeeld zijn werktijden, maar in de middagslaapjes die hij doet is te zien dat
er nog wel sporen van free running zijn. De lichtinput is dus belangrijk om free
running volledig te voorkomen.
Laesie in de SCN zorgt voor het verdwijnen van het endogene ritme. Licht is de
zeitgeber die de SCN regelt. Het fotopigment melanopsine in de retina geeft via
de retinohypothalamic tract lichtinformatie door aan de SCN. (Dus niet de
staatjes en kegeltjes.)
De SCN regelt ook de aanwezigheid en activatie van receptoren. Daarom moet er
rekening gehouden worden met het ritme bij het toedienen van medicijnen.
De SCN kan getransplanteerd worden. Een SCN met een ritme van 22 uur kan
bijvoorbeeld op de plek van een SCN van 24,5 uur geplaatst worden. Het dier
neemt dan precies dat ritme van 22 uur aan.
Geïsoleerde SCN neuronen hebben zelf ook een ritme wanneer ze in cultuur
geplaatst worden.
Allerlei patronen staan onder invloed van de klok.
- slaap-waak patronen
- temperatuur
- neuro-endocrine processen
- cardiovasculaire processen
- voedselinname
- etc.
Verder regelt het de hormoonniveaus, bijv. van groeihormoon en
cortisol/corticosteron. Groeihormoon heeft pieken gedurende de hele dag en
nacht, maar de grootste piek is aan het begin van de slaap.
Corticosteron piekt bij ratten vlak voordat het donker gaat worden.
Ook LH, leptine, TSH, prolactine en melatonine hebben een circadiaan ritme.
NE zorgt ervoor dat je koolhydraten gaat eten. Corticosteron verhoogt de
gevoeligheid van de alfa-2 receptor voor NE in de PVN. Er is dus interactie tussen
de receptorgevoeligheid en de afgifte van hormoon volgens het klokritme.
Geboortes zijn vaker in de nacht door het circadiane ritme van oxytocine. In het
ziekenhuis wordt het een beetje gestuurd, wat ertoe leidt dat er overdag en ’s
nachts ongeveer evenveel geboortes zijn.
Er is ook een ritmiek in bijvoorbeeld je pijnsensatie, je lichaamstemperatuur en
je sportvaardigheid (cardiovasculaire processen).
Wanneer ratten een infuus van voedsel krijgen, zullen ze minder gaan eten. Ze
krijgen dan in totaal net zo veel binnen als controledieren. Dit is dus een
homeostaseproces. Aan het einde van de nacht werkt dit niet meer. Ze gaan meer
eten dan ze zouden moeten eten, omdat ze overdag niet meer kunnen eten. De
klok kan het homeostasemechanisme dus uitzetten.
Ook is er een ritme in je energieniveau. Er zijn pieken waarop je het meest
vermoeid bent, namelijk direct nadat je wakker wordt, na de lunch, en na het
avondeten. Naarmate je langer wakker bent, neemt de vermoeidheid in de nacht
ook toe. Of je nou luncht of niet en of je nou een dag van 24 uur hebt of veel
langer, je hebt altijd een post lunch dip. In dips zoals de post lunch dip worden
meer fouten gemaakt in de werkomgeving.
Mensen die cortisol moeten slikken vanwege nierproblemen (bijv. hypopituitary,
Addisons of CAH), moeten meerder keren per dag een dosis krijgen om het
normale circadiane ritme zo veel mogelijk na te bootsen. Hiervoor worden de
medicijnen hydrocortisone (2-3x per dag), prednisolone (2x per dag) of
dexamethasone (1x per dag) gebruikt. Deze medicijnen werken niet optimaal,
omdat ze eigenlijk niet vaak genoeg toegediend worden. In de nacht hoort er al
stijging van de cortisolspiegel te zijn, maar de eerste dosis is pas als je wakker
wordt. Dit leidt tot problemen bij ziekten als Addisons. Patiënten met Addisons
hebben een lage QoL.
De epifyse is een onderdeel van het sympathisch zenuwstelsel. (!) de lichtinput
in de ogen gaat dus via een grote omweg via het ruggenmerg naar de epifyse.
Het signaal van lichtinput gaat via het ruggenmerg naar de pijnappelklier. Hier is
NE afgifte op een bètareceptor, wat leidt tot omzetting in AMP. Dit leidt er
uiteindelijk toe dat serotonine omgezet wordt in melatonine.
Er is interactie tussen serotonine en slaap, maar ook tussen serotonine en
melatonine.
Melatonine wordt afgegeven in het donker, ongeacht of het een nacht- of een
dagdier is. Licht onderdrukt de afgifte.
Wanneer je melatoninepieken niet zo zijn als ze horen te zijn, heb je
slaapproblemen. Toediening van melatonine is dus een oplossing bij
slaapproblemen.
De bronstijd van dieren is sterk afhankelijk van melatonine. Hoe langer het
donker is (eind van de herfst), hoe meer melatonineafgifte er is. Wanneer
melatonine piekt, begint de bronsperiode.
Melatonine heeft een organiserende functie bij de menstruatiecyclus.
Toediening van een melatonineshot kan een freerunnend dag-nacht ritme
stabiliseren. Hierdoor kun je ook je biologische klok beïnvloeden. Met
melatoninepilletjes kun je bijvoorbeeld anticiperen op een reis naar een andere
tijdzone.
College 3 (5 feb)
Exercize endocrinology:
Er is hormonale invloed op de exercize fysiologie.
- Energie regulatie
- Cardiovasculaire functie
ATP wordt gemaakt van phosphocreatine. Phosphocreatine met ADP wordt
tijdens de spiercontractie omgezet in creatine en ATP. (Phosphocreatine is dan
ook de enige sportvoeding die echt helpt.) Het phosphocreatine syteem is super
snel, maar het is normaal gesproken snel uitgewerkt, omdat dan de
phosphocreatine op is. Het systeem doet het ongeveer 10 seconden en dan moet
je overstappen naar een ander systeem.
Wanneer je ATP anaeroob maakt, gaat dit ongeveer 2,5x sneller dan wanneer je
ATP aeroob maakt, maar na 1 minuut is dit mechanisme uitgeput. Je kan hiermee
ongeveer 400 m lopen, maar er komt wel lactaat bij vrij, wat voor pijn zorgt.
Aerobe (oxidatieve) productie van ATP is het langzaamst, maar je kan het uren
volhouden bij maximale spieractiviteit.
Hoe hoger de exersize intensity, hoe meer koolhydraten je verbrandt en hoe
minder vet. Minder intensieve exercize leidt tot meer vetverbranding en minder
koolhydraatverbranding.
Een actieve spier heeft een constante voorraad van ATP nodig van het
metabolisme of van omzetting van phosphocreatine. Koolhydraten en vetten zijn
de primaire bronnen van ATP. Koolhydraten kunnen omgezet worden met de
oxidatieve en anaerobe pathways. Omzetting van vet heeft altijd zuurstof nodig.
Hormonen reguleren het metabolisme tijdens exercize.
- Cortisol, catecholamines en GH stimuleren de vetafbraak
- Glucagon, catecholamines en cortisol mobiliseren lever glycogeen en
verhogen het plasma glucose niveau
- Insuline secretie wordt tijdens het sporten onderdrukt. Hierdoor gaat
glucose alleen nog naar de weefsel waar de glucoseopname insuline
onafhankelijk is (hersenen en de actieve spieren). De rest van de weefsels
moet zich redden met de vetzuurverbranding.
Cortisol geeft niet perse negatieve stress. Exercize is ook stress. Als je kijkt naar
pathologische stress, kijk je niet naar hoe hoog de cortisolpiek is, maar hoe lang
het cortisolniveau verhoogd blijft
Bij exersize neemt de caridac output sterk toe door sympathische stimulatie van
de hartfrequentie en de contractibility. De cardiac output gaat van 5,8 L/min
naar 25,6 L/min. De perifere weerstand in de weefsels verandert heel erg. Het
maagdarmkanaal en de nieren krijgen bijvoorbeeld veel minder bloed, maar de
actieve spieren krijgen juist veel meer bloed.
De blood flow door de actieve spieren gaat sterk omhoog, terwijl de blood flow in
de overige spieren en organen juist afneemt.
In de spieren nemen het O2 gehalte en het glucosegehalte af. De temperatuur en
het CO2 gehalte nemen juist toe, wat zorgt voor locale dilatatie. Hierdoor neemt
de perifere weerstand af, maar de bloodflow is toegenomen. Dit leidt er netto toe
dat de bloeddruk bijna gelijk blijft. De bovendruk neemt alleen een beetje toe.
De baroreceptoren passen hun setpoint hieraan aan tijdens de exercize.
Als je gaat sporten gaat je ademhaling omhoog en zelfs nog meer dan je op dat
moment nodig hebt. (Er is dus sprake van hyperventilatie) Als je langer bezig
bent, kan zuurstof pas een limiterende factor zijn. Het is dus een feed forward
systeem dat vanuit je hersenen geregeld wordt. Ook is er feedback van de
periferie als de exercize stopt. Je kan heel bewust je ademhaling regelen.
De intensiteit van exercize wordt aangegeven met de zuurstofconsumptie. De
maximale zuurstofconsumptie (VO2max), is een indicator dat die persoon
endurance exercize kan doen.
De primaire beperkende factor bij sporten is het cardiovasculaire systeem. Bij
inspanning moet het cardiovasculaire systeem ervoor zorgen dat er genoeg
zuurstof en voedingsstoffen in het actieve weefsel komen.
Dus: de factoren die de exercize limiteren zijn vooral:
- De vaardigheid van de spieren om zuurstof te verkrijgen en op te slaan.
Training verhoogt de mitochondrion dichtheid en grootte.
- De limitaties van het cardiovasculaire systeem. Training zorgt vooral voor
verlaging van de basale hartslag en verhoging van de maximale hartslag.
Het pulmonary systeem is geen limiterende factor!
Andere hormonen die betrokken zijn bij exersize.
- enkephalins, endorphins, dynorphins
o zorgen voor analgesia en arousal.
- vasopressine, ANP, RAS
o reguleren de cardiovasculaire functie, vloeistofbalans en
thermoregulatie.
- testosteron
o Dit is een anabole steroïde. Het zorgt voor herstel, maar tijdens de
exercize is testosteron verlaagd. Topsporters hebben over het
algemeen dus een laag niveau en dus slechte geslachtsfunctie.
Corticosteron bij winnen en verliezen:
Bij een gevecht gaat het cortisolniveau omhoog. Bij de winnaar neemt dit na de
wedstrijd weer snel af naar de baseline. Bij de verliezer neemt het extreem toe
en blijft het heel lang verhoogd.
Testosteron bij winnen en verliezen:
De winnaar krijgt een hogere testosteronpiek dan de verliezer. Na het winnen
blijft dit niveau bij de winnaar nog langere tijd verhoogd.
Bij voetballers bleek dat ze in de rust (dus als ze nog niet wisten of ze gingen
winnen of niet) al verhoogde testosteronspiegels hadden als ze uiteindelijk de
winnaar zouden blijken te zijn. Het heeft dus een voorspellende waarde.
(Cortisol heeft geen voorspellende waarde.)
Wanneer er een wedstrijd werd gespeeld en deze werd gewonnen, bleek er na de
wedstrijd ook een verhoogde testosteronspiegel te zijn, maar geen hogere
cortisolspiegel.
Bij de supporters is ook een verhoogd testosteron niveau te meten wanneer hun
team wint.
Waarom win je vaak thuiswedstrijden? Dat is omdat je voorafgaand aan de
wedstrijd een verhoogd testosteronniveau hebt wanneer je een thuiswedstrijd
doet. Het is niet verhoogd als ze een training hebben of wanneer ze uit spelen.
Wanneer ze verwachten dat de tegenstander heel goed is, is testosteron nog
meer verhoogd. Dit effect treedt vooral op bij de keeper en de aanvallers, maar
ook een beetje bij de verdedigers en de middenvelders.
2 kanten aan overgewicht
- Door de agricultural revolution eten we meer.
- Door de technologische revolutie bewegen we minder.
De energie-inname is in de afgelopen 50 jaar amper veranderd.
60% van de Nederlanders voldoet niet aan de eis van 5x per week een half uur
moderate activity. Er zijn grote individuele verschillen.
We zijn erg inactief vergeleken met andere zoogdieren. Zelfs atleten komen vaak
niet tot het gemiddelde van alle zoogdieren. Onze activiteit is dus totaal niet
vergelijkbaar met de activiteit van de primitieve mensen.
Onderzoek: mensen moesten 2-3 weken extreem inactief zijn.
De meeste effecten waren hormonaal.
Insuline gevoeligheid ging onmiddellijk naar beneden en mensen werden als het
ware diabetespatiënten. De concentraties c-peptiden en vetzuren namen heel
snel toe en er was groei in het viscerale vet. Dit toont het risico aan van
inactiviteit. Meer activiteit is de manier om je energiebalans goed te houden en
zo gezond te blijven.
Beweging is gereguleerd door een onderliggend endogeen mechanisme.
Hypothalamische orexin A lijkt een cruciale factor te zijn.
Als er tijdens schooltijd meer gesport wordt, wordt er na schooltijd minder
gesport. Wanneer er tijdens schooltijd minder gesport wordt, wordt er na
schooltijd meer gesport. De totale hoeveelheid exercize is dus gelijk,
onafhankelijk van hoe veel sport je hebt op school. Wanneer je dus de vrijheid
hebt om te bewegen, is er een soort intern setpoint van hoeveel sport je nodig
hebt. Dit geldt voor kinderen, maar bij volwassenen is tijdgebrek vaak een
probleem.
Wanneer je een muis met dik-word-genen (OLETF of LETO) geeft, wordt deze
dik, tenzij je ze een kooitje geeft met een loopwiel. Dan gaan ze als een gek
rondrennen, om hun energiebalans te laten kloppen.
Orexin A in de hypothalamus is hierbij betrokken. Het regelt de hoeveelheid
exercize. Hoe meer orexin A, hoe meer je gaat sporten.
Het is beter om dik en fit te zijn dan om dun en on-fit te zijn. Je
leeftijdsverwachting is dan hoger. Het gaat dus vooral om activiteit.
Je activiteit is opgedeeld in BMR (basic metabolic rate), DIT (diet induced
thermogenesis) en activity. Activity kan weer opgedeeld worden in NEAT (nonexercize activity) en exercize. Het grootste deel van deze twee is NEAT. NEAT is
dus belangrijker dan echt sporten. Kleine activiteiten zoals traplopen in plaats
van de lift pakken en staan in plaats van zitten zijn dus makkelijke manieren om
je gezondheid te verbeteren.
NEAT is onder te verdelen in postuur en beweging.
Je kan honderden calorieën meer verbranden door betere NEAT.
Mensen met een verschillend lichaamsgewicht maar dezelfde energie-inname
verschillen vaak vooral in NEAT. Ze staan meer of minder dan de ander.
College 4 (6 feb)
Gastro-intestinale hormonen
Darm: Het is het grootste endocriene orgaan, maar er is het minste over bekend.
De weg van het voedsel:
- Mond: Voedsel kauwen en chemische modificatie door het speeksel.
- Esophagus: Peristaltische beweging voor transport naar de maag en
kneden van het voedsel.
- Maag: De lage pH wordt ingesteld die nodig is om de enzymen te
activeren die eiwitten kunnen verteren. Er vindt kneding en gedeeltelijke
vertering van het voedsel plaats. Het voedsel heet hierna chyme.
- Darm: duodenum, jejunum en ileum vormen de dunne darm. Hierna volgt
de dikke darm (colon).
o Duodenum: vermenging met gal en pancreassap
o Jejunum: verdere opname
o Ileum: opname van vitamine B12
o Colon: opname van water en elektrolyten en gisting en rotting van
de chyme door darmbacteriën.
Enterochromaffin-like cellen (ECL cellen) zijn verantwoordelijk voor de
hormoonproductie in de darmen. 1 kant steekt in het lumen en reageert op de
samenstelling van het voedsel. ECL cellen kunnen meer dan 1 type hormoontype
produceren. Veel cellen in de darm produceren meer dan 1 type hormoon.
Daarom worden ze ingedeeld op grond van homologie van structuur in plaats
van de productieplaats.
3 families:
- Gastrine familie (gastrine en cholecystokine (CCK)). Er is grote
structurele homologie binnen deze familie. Gastrine is gesulfeerd 160x
actiever dan ongesulfeerd. Gastrinen zijn onder andere betrokken bij de
verteringsenzymen van de exocriene pancreas (aanmaak + secretie),
galblaas contractie en zuursecretie.
- Secretine familie (secretine, glucagon, vasoactive intestinal polypeptide
(VIP), en gastric inhibitory peptide (GIP)). Structureel is er veel
overeenkomst, maar ze zijn zeker niet identiek.
- Familie van overige hormonen (substance P, somatostatine, motiline en
neurotensine). Qua structuur komen ze niet overeen met de andere twee
families, maar ze worden wel in de darm geproduceerd.
Functie GI hormonen
In het algemeen zijn alle GI hormonen betrokken bij het stimuleren van enzymen
die zorgen voor de afbraak van voedsel tot kleine moleculaire complexen die
opgenomen kunnen worden.
De GI hormonen kunnen ook betrokken zijn bij:
- Secretie van zuur en base om een optimale pH voor enzym activiteit te
regelen.
- Het reguleren van de gladde spiercelfunctie zodat voedsel in de richting
van de colon bewogen wordt.
- Het reguleren van hormoonsecretie in de eilandjes van Langerhans.
- Het geven van verzadigingssignalen aan het brein.
De secretie van de darmhormonen wordt gereguleerd door aanwezigheid van
H+, aminozuren, vrije vetzuren en suikers.
Er is nauwe regulatie van de enteroendocriene homoonspiegels, inclusief
feedback naar het brein en het cardiovasculaire systeem.
Hormoon secreterende cellen:
- G-cellen produceren gastrine. Ze bevinden zich in de maag en het
duodenum en worden geactiveerd door peptidefragmenten en
aminozuren. Ook een beetje door FFA’s, maar niet door suikers. Gastrine
zorgt voor HCL secretie. Dit verandert pespsinogeen in pepsine, wat
eiwitten af kan breken. Ook zorgt het voor de regulatie van de maagklep,
prancreassecretie en darmmobiliteit.
- S-cellen produceren secretine. Ze bevinden zich in de hele dunne darm en
worden geactiveerd door een pH beneden de 4,5. Secretine verhoogt de
pH wanneer het chyme in het duodenum terecht komt door de pancreas
bicarbonaat te laten maken. Hierdoor kunnen de aanwezige enzymen hun
werk doen.
- I-cellen produceren CCK. Ze bevinden zich in de hele dunne darm en
worden geactiveerd door L-isomeren van aminozuren, HCl en sommige
FFA’s. CCK laat de galblaas samentrekken, zorgt voor remming van de
maagleging, stimuleert secretineafgifte, zorgt voor groei van de exocriene
pancreas en geeft een verzadigingshomoon. Bulimia: minder CCK.
Anorexia: overgevoeligheid voor CCK.
-
-
K-cellen produceren GIP. Ze bevinden zich in het duodenum en jenunum
en worden geactiveerd door nutriënten, glucose en consumptie. GIP
onderdrukt de maagzuursecretie, het zorgt voor insulinesecretie en het
stimuleert de vetopbouw in de vetcellen. Het stimuleert dus net als
insuline het anabolisme.
L-cellen produceren GLP-1. Ze bevinden zich in de distale jejunum en
ileum en worden geactiveerd door orale ingestie van glucose, vet en
aminorzuren. GLP-1 potentieert glucose-geïnduceerde insuline secretie.
Het zorgt dus bij verbetering bij mensen met diabetes type 2.
Minder goed gekarakteriseerde hormonen
- VIP in het hele GI tract
- PYY in ileum, colon en rectum
- Substance P in de hele darm
- Somatostatine in de D cellen
- Gastrine releasing peptide (GRP) in de hele darm
- Motiline in het duodenum
- Ghreline in de maag. (Dit zorgt voor een hongergevoel)
Autonoom zenuwstelsel en GI hormonen
Er is invloed op 2 manieren:
- Parasympatische cholinerge neuronen (acetylcholine) en
parasympatische adrenerge neuronen (norepinephrine) sturen de
motiliteit van de darm, maar ook de secretie van darmhormonen.
- De neuronen van de darm bevatten zelf ook hormonen zoals VIP,
substance P en NPY.
Neuroendocrine samenhang.
1) Ptyaline (amylase) in de mond zorgt voor de vertering van zetmeel ook
zorgt het al voor de aanmaak van zoutzuur in de maag via gastrine.
2) Het eten gaat naar de maag en gastrine zorgt voor nog meer
zoutzuurproductie door de pariëtaal cellen. De chief cellen worden ook
gestimuleerd tot de aanmaak van meer pepsinogeen.
3) Het chyme gaat de maag uit doordat de pyloric sphincter ontspant. Hierna
kan het naar het duodenum.
4) Het chyme is heel erg zuur, wat gevaarlijk is voor de darm. Zodra het
chyme dus in de darm komt, maken S cellen direct secretine, wat zorgt
voor bicarbonaatproductie in de pancreas totdat de pH gestegen is naar
4,5.
5) Hierna gaan de I cellen CCK maken, wat de pancreas stimuleert tot de
aanmaak van amylase, trypsine, chymotrypsine en pancreatic lipase voor
de vertering. Ook gaat CCK naar de galblaas en stimuleert het
samentrekking. De gal die eruit komt emulgeert het vet in de darm, wat
de opname verbetert. Overproductie van galzouten of te veel CCK leidt
tot de vorming van galstenen.
6) Wanneer er in de darm koolhydraten komen, worden de K-cellen en de Lcellen actief en gaan ze GIP en GLP-1 produceren. Dit leidt tot afgifte van
insuline in de pancreas.
De pancreas:
Eilandjes van Langerhans
- Er zijn een miljoen eilandjes van Langerhans.
- 85% hiervan zijn insuline producerende beta cellen
- er is een verschil in samenstelling tussen de eilandjes in de kop en de
staart.
- Er is een bijzondere vasculatuur. Deze loopt van het centrum naar de
periferie van de eilandjes.
De eilandjes bevatten 5 typen cellen:
- alfa-cellen: glucagon
- bèta-cellen: insuline
- delta-cellen: somatostatine
- pp-cellen: pancreatic polypeptide
- epsilon-cellen: ghreline. (deze zit niet in elk eilandje)
Ieder eilandjes heeft zijn eigen functie. In de staart zijn meer eilandjes dan in de
kop en de glucagon-producerende cellen dichtheid is hier groter.
De belangrijkste functie van de eilandjes is 85% van de tijd de glucose regulatie.
Glucose wordt opgenomen in de bèta-cel, wat ertoe leidt dat de intracellulaire K+
concentratie toeneemt. Hierdoor wordt er Ca2+ tussen de membranen gepompt,
wat ervoor zorgt dat secretory vesicles met insuline samen gaan smelten met het
membraan. Hierdoor wordt insuline afgegeven.
Insuline is de enige manier voor weefsels om glucose op te kunnen nemen.
Wanneer je dus geen insuline hebt, ga je vrijwel direct dood.
Alfa-cellen produceren glucagon. De belangrijkste functie van glucagon is het
verhogen van de glucosespiegel. Het stimuleert de afbraak van glycogeen en de
aanmaak van nieuwe glucose in de lever. Het glycogeen wordt hiervoor uit de
vetcellen gehaald.
D-cellen produceren somatostatine. Somatostatine reguleert de influx van
nutriënten uit de darm en verlaagt zo de triglyceride spiegel.
F-cellen (ookwel PP-cellen) produceren pancreatic polypeptide. PP secretie
wordt gestimuleerd door de consumptie van eiwit en door hypoglycemie. Het
zorgt voor inhibitie van de enzymsecretie van de pancreas en contractie van de
galblaas. (Maar er is nog veel onduidelijkheid)
Vethormonen:
Vethormonen worden ook wel adipocytokines genoemd. Ze worden
geproduceerd door het vetweefsel en ze zijn belangrijk voor de regulatie van de
energie- en glucosehomeostase.
Leptine is hiervan de bekendste. Het zorgt in de hypothalamus voor een
verminderd hongergevoel. Leptinetherapie kan vetzucht verminderen. Ook bleek
leptine onder andere betrokken te zijn bij reproductie, hersenontwikkeling,
angiogenese, hematopiese en immuuncelfunctie.
Een andere adipocytokine is adiponectine. Adiponectine reguleert de
insulinegevoeligheid. Veel adiponectine zorgt ervoor dat extra calorieën worden
opgeslagen waar het hoort (het vetweefsel). Weinig adiponectine zorgt ervoor
dat extra calorieën worden opgeslagen rond de organen, wat gevaarlijk is. Vette
muizen met veel adiponectine krijgen dus geen diabetes, omdat hun vet op de
goede plekken zit.
Pathofysiologie van de alvleesklier:
Type 1 diabetes: De eilandjes van Langerhans worden door een autoimmuunreactie opgeruimd. Hierdoor kun je niet meer je eigen
glucosehuishouding regelen. HLA 3 en HLA 4 geven een grotere kans op diabetes
type I. Ook virusinfecties (cyto-megalo virus) spelen een rol. Hoe jonger je ze
oploopt, hoe beter je er tegen kan. Door toename in hygiëne krijg je het
tegenwoordig pas op latere leeftijd.
Je geografische locatie maakt ook uit. Als je noordelijk woont, eet je meer
gerookte producten, wat kan leiden tot diabetes.
Mensen met diabetes type 1 moeten insuline spuiten en hun bloedsuikerspiegel
regelmatig testen.
Type 2 diabetes: Insuline ongevoeligheid. Op dit moment hebben 600.000
mensen in Nederland diabetes type 2. 80% van de diabetespatiënten heeft
overgewicht, maar niet alle mensen met overgewicht ontwikkelen diabetes. Dit
kan wat met adiponectine te maken hebben. Ook genen kunnen tot type 2
diabetes leiden, maar dat is maar 1% van de gevallen.
Het behandelen van diabetes is moeilijk, omdat geen enkele behandeling de
schommelingen in het glucoseniveau tegen kan gaan.
Bij diabetes type 2 kan sporten genoeg zijn
Bij diabetes type 1 en ernstige diabetes type 2 moet je insuline toedienen.
Door de glucoseschommelingen wordt glucose omgezet in advanced
glycocidated end products, die gaan ophopen. Dit kan leiden tot verschillende
complicaties, zoals retinopathie, problemen in de circulatie, nierproblemen,
problemen met de vaten in de onderbenen, diabetische voeten en een stoornis in
het perifere zenuwstelsel.
Je kan een pancreas transplanteren en je kan eilandjes transplanteren. Wanneer
je een nieuwe pancreas krijgt, wordt deze boven op de buik getransplanteerd. Dit
wordt alleen gedaan als het echt niet anders kan. Nadelen hiervan zijn dat het
een zware chirurgische ingreep is en dat er een kans is dat de pancreas gaat
lekken. De verteringsenzymen die dan vrijkomen verteren je lichaam.
Eilandjes transplantatie is veiliger. De eilandjes worden in de lever geplaatst,
maar dit wordt alleen gedaan als de patiënt al een niertransplantatie gehad heeft.
Om de eilandjes komt een biomembraan om te voorkomen dat er een
immuunreactie optreedt.
College 5 (9 feb)
De schildklier
De schildlier zit over de luchtpijp. Hij heeft zijn eigen bloedvoorziening. Onder de
schildklier liggen kleine orgaantjes, de bijschildklier. Meestal zijn dit er 4 tot 6.
Onder de microscoop zijn cirkels van cellen te zien in de schildklier. Dit zijn
follikels. De follikels kunnen verschillen in grootte en ze worden omringd door
schildkliercellen die schildklierhormoon produceren.
Bij de follikels liggen parafolliculaire cellen (C cellen). Deze hebben evolutionair
gezien niks met de schildklier te maken. Het is een heel ander weefsel.
Het schildklierhormoon is essentieel voor het leven.
Voor de productie van schildklierhormoon is jodium nodig. Het lichaam heeft
een systeem ontwikkeld om zo zuinig mogelijk te zijn met jodium.
Synthese van schildklierhormoon in de follikelcel:
1) jodium transport (tegen de gradiënt in door de NIS transporter)
2) oxidatie van de jodium
3) koppeling van thyroglobuline aan het geoxideerde jodium.
4) Het hormoon wordt in kant en klare vorm in colloïd druppeltjes weer
opgenomen in de cel en opgeslagen
5) Proteolyse. T3 en T4 worden afgesplitst en komen in de bloedbaan. De
dingen die niet gebruikt worden, worden gerecycled.
Thyroglobuline heeft 2 identieke subunits. 1% van het gewicht van het hormoon
is jodium. Het is heterogeen in grootte, jodering, glycosylering en sulfatering. Het
eiwit is dus niet altijd hetzelfde en er is dus ook geen eenduidige
immunologische reactie tegen mogelijk.
De schildklier staat onder invloed van TSH (van de adenohypofyse). TSH
stimuleert de schildklier tot de afgifte van T3 en T4.
TSH (Schildklier stimulerend hormoon):
Het kan binden aan specifieke TSH receptoren in het plasmamembraan van de
follikelcellen van de schildklier. TSH stimuleert de meeste stappen van het
proces van de synthese van schildklierhormoon.
Als je te veel jodide binnenkrijgt, gaat er meer jodide in de schildklierfollikelcel
zitten. Dit leidt tot lagere gevoeligheid voor TSH. Hierdoor wordt er minder
schildklierhormoon afgegeven en bescherm je jezelf tegen een overmaat aan
schildklierhormoon.
Fysiologie
TSH stimuleert de schildklier tot schildklierhormoonproductie en
schildklierhormoon wordt afgegeven aan de bloedbaan. Een hoge concentratie
van T3 en T4 remt de afgifte van TSH (negatieve feedback). Als je bij een patiënt
wil kijken of hij te veel schildklierhormoon produceert, moet je dus kijken of hij
verminderde TSH productie heeft. Ook TRH uit de hypothalamus wordt geremd.
T4: prohormoon
T3: actief hormoon
T4 heeft 4 jodiums en T3 heeft er 3. Om het hormoon te activeren moet er dus 1
jodium verwijderd worden op de juiste plek.
Jodium is een essentieel spoorelement. We hebben 130 microgram jodium per
dag nodig om gezond te blijven.
Wanneer je langdurig minder dan 100 microgram per dag binnenkrijgt,
ontwikkel je een struma. Dit houdt in dat de schildklier groeit om te
compenseren. Dit is niet schadelijk, omdat nog aan de
schildklierhormoonbehoefte kan worden voldaan.
Bij minder dan 50 microgram per dag ontstaat hypothyroïdie, een tekort aan
schildklierhormoon.
Bij minder dan 25 microgram per dan ontstaat cretinisme. Dit is zwakzinnigheid
door tekort aan schildklierhormoon. Dit komt vooral voor in gebieden in Afrika
waar geen jodiumbronnen zijn, bijvoorbeeld omdat er geen zee is en het gebied
heel arm is.
In cassave zit thiocyannaat, dat de NIS transporter remt. Er kan dan moeilijker
jodium opgenomen worden. Mensen die veel cassave eten hebben dus een
grotere kans op schildklierproblemen.
Moeders met een jodiumdeficiëntie krijgen kinderen met een lager IQ. Dit kan
tot wel 20 IQ punten lager zijn. Bevolkingen van landen waar veel
jodiumdeficiëntie voorkomt, hebben hierdoor dus gemiddeld een lager IQ.
Bij een overmaat aan jodium kan het Wolff-Chaikoff effect optreden. Dit houdt in
dat de follikelcellen een eiwit gaan produceren dat jodium kan binden. Het
gevormde complex heet jodololacton. Dit voorkomt dat de jodium gebruikt kan
worden voor de schildklierhormoonsynthese.
Naast T4 en T3 bestaat er ook reverse T3. Dit is een inactief metaboliet van T4
dat ontstaat in de perifere weefsels. Dit gebeurt wanneer de weefsels geen
gebruik kunnen maken van het schildklierhormoon en ze het kwijt willen.
Er zijn 3 typen dejodases.
- type 1 in de lever, nier en schildklier
- type 2 in de hersenen, hypofyse, hart en spieren
- type 3 in de foetale weefsels, hersenen en de placenta
Productie in de schildklier
- 90-95% T4
- 5-10% T3
Behandeling van schildklierhormoontekort is meestal met T4 en niet met T3,
omdat T3 actief is en dus direct gaat werken. T4 kan nog door het lichaam
gereguleerd worden.
De schildklierhormoon-afhankelijke regulatie van de dejodases heeft tot doel de
intracellulaire T3 concentratie in kritische organen constant te houden. Sommige
niet-kritische gebieden kunnen hun activiteit ook verlagen en zo de kritische
gebieden meer hormoon geven.
Bij reverse T3 is er een jodium van de andere ring van T4 afgehaald. Dit kan
gebeuren bij de ziekte nonthyroidal illness. De T3 die normaal gebruikt wordt om
de spieractiviteit op pijl te houden, wordt gebruikt om de organen in leven te
houden. Het is dus een fysiologische oplossing voor een pathologische situatie.
De fysiologische rol van schildklierhormoon
- Regulatie van het basale metabolisme
- Groei en ontwikkeling
- Inductie van cellulaire eiwitten
- Feedback op TRH en TSH
- Het ondersteunen van de werking van andere hormonen
- Het ondersteunen van sympathische activiteit
Als schildklierhormoon bindt aan de receptor ervoor, begint de activiteit. De
affiniteit van de receptor voor T3 is 10x groter dan de affiniteit voor T4.
Er zijn 4 isoformen van de schildklierhormoonreceptor. De expressie van deze
isoformen is nog niet geheel ontrafeld.
T3 gereguleerde genexpressie:
- Afgifte groeihormoon
- Ontwikkeling centraal zenuwstelsel
- Afgifte TSH
- Synthese lipogene enzymen
- Gluconeogenese
- NaK ATPases (exciteerbare weefsels)
- Ca2+ ATPase (relaxatie tijd)
Screening voor schildklierproblemen gebeurt met de hielprik. Als problemen op
tijd worden ontdekt, kan de ziekte bijna altijd volledig behandeld worden.
De bijschildklier
De bijschildklier produceert het parathormoon (PTH). Dit hormoon is essentieel
voor de calcium- en fosfaathuishouding.
Calcium
- rust- en drempelpotentiaal van cellen; contractie
- secretie van eiwitten en hormonen
- enzymregulerende processen
- botmineralisatie
Fosfaat
- Bouwstof voor ATP
- Cellulaire metabole processen.
Bij een mens van 70 kilo is er 1 kilo bot. Hiervan is 8 gram vrij uitwisselbaar. Bij
een calciumtekort kan het dus uit het bot gemobiliseerd worden.
In het plasma is een deel van het calcium vrij (geïoniseerd), namelijk 1,4
mmol/L, en is een deel eiwitgebonden, namelijk 1,0 mmol/L. Normaal gesproken
is er dus 2,25 tot 2,75 mmol/L calcium in het plasma. Met een lab-meting kan het
serum-Ca2+ bepaald worden.
Calciumtransport:
We krijgen 1000 mg per dag binnen. 400 mg hiervan komt in het plasma, 200
gaat juist van het plasma naar de darm en 800 mg wordt uitgescheiden met de
feces.
Het calcium in het plasma kan worden uitgewisseld met het bot, het zachte
weefsel en de nieren. Als het met de nieren uitgewisseld wordt, is er verlies van
een klein beetje calcium, namelijk ongeveer 200 mg. Hierdoor blijft het systeem
in evenwicht. Het bot functioneert als Ca2+ reservoir bij de grote dagelijkse
calciumfluctuaties.
In de nier:
In het proximale deel wordt de calciumuitscheiding/opname gereguleerd door
de elektrochemische gradiënt met een Na-afhankelijk transportmechanisme.
In het distale deel wordt de calciumuitscheiding/opname geregeld door PTH.
Bone remodeling:
Osteoclasten: botafbraak cellen
Osteoblasten: botopbouw cellen.
Er zijn verschillende hormonen betrokken bij bone remodeling. Ze zorgen ervoor
dat de hoeveelheid botmassa vrij constant gehouden wordt. Groeifactoren en
oestrogenen zijn voorbeelden van hormonen die hierbij betrokken zijn.
Calcium homeostase
PTH (parathormoon) en vitamine D zijn de hoofdrolspelers de calcium
bothomeostase. Ook calcitonine, geslachtshormonen, glucocorticoïden en
schildklierhormoon spelen en hierbij een kleine rol.
Wanneer het geïoniseerde calcium hoog is, gaat PTH omlaag en andersom.
PTH is er dus op gericht op de serum Ca te verhogen. Dat doet het op
verschillende manieren
- Activatie van osteoclasten (toename botresorptie).
- Toename van de renale tubulaire resorptie van Ca.
- Afname van de renale tubulaire resorptie van P (fosfaturie).
- Toename van de intestinale resorptie.
- Stimulatie van de productie van 1,25(OH)2 vitamine D.
Vitamine D
Door zonlicht maken we van pre-vitamine D in de huid vitamine D of we krijgen
vitamine D binnen via de voeding. In de lever wordt vitamine D omgezet in
25(OH)D en dit wordt in de nieren weer omgezet tot 1,25(OH)2D (heet ook wel
calcitriol). Ook de prostaat, borsten, darm, longen en immuuncellen kunnen dit.
1,25(OH)2D reguleert calcium, spieren en botgezondheid.
1,25 dihydroxy vitamine D is gericht op de verhoging van de serum Ca.
- Toename van de resorptie van Ca in de darm.
- Remming van PTH-afgifte uit de bijschildklieren als negatieve feedback.
- 1,25(OH)2D remt zijn eigen afgifte als negatieve feedback.
Zowel PTH als vitamine D is dus gericht op de verhoging van de Ca-concentratie.
Vitamine D heeft ook een functie in de interactie met het immuunsysteem,
preventie en behandeling van kanker en de pathofysiologie van diabetes.
Calcitonine
Wordt gemaakt in de C cellen.
Het zorgt voor de afgifte van geïoniseerd Ca.
Het speelt een rol bij hypercalciemie. Ook zorgt het voor bescherming bij Ca
mobilisatie tijdens de zwangerschap of Ca tekort. Het stimuleert ook het
vitamine D metabolisme.
RANK is een receptor op het celmembraan van de osteoclasten. Als RANK wordt
geactiveerd door zijn ligand (RANKL), vindt er afbraak van het bot plaats. De
ligand kan worden geblokkeerd door OPG. OPG voorkomt hierbij dat de ligand
kan binden aan de RANK receptor.
Oestrogenen remmen de osteoclasten door onderdrukking van RANKL. In de
memopauze zijn er minder oestrogenen. Hierdoor is er meer RANKL en is er dus
meer botontkalking en osteoporose.
Calmoduline is de intracellulaire receptor voor calcium. Dit zorgt voor de
intracellulaire regulatie van de calciumspiegel, enzymactiviteit en cellulaire
contractie en motiele processen.
Schildklier pathologie
Thyreotoxicose/hyperthyreoidie:
Een overmaat aan schildklierhormoon. Als je te veel schildklierhormoon meet,
weet je nog niet wat de oorzaak is. Dit moet dus onderzocht worden.
Bij primaire hyperthyreoidie: mensen zijn geaggiteerd, nerveus, hebben
hartkloppingen, verhoogde eetlust, tremor, diarree, cyclusstoornissen,
gewichtsverlies, (bij mannen) borstkliervergroting, spierverlies, vergrootte
schildklier en exophtalmos (uitpuilende ogen).
Veel van deze symptomen zijn echter lastig toe te schrijven aan hyperthyrioidie,
omdat ze bij heel veel ziekten voorkomen.
Oorzaken van thyreotoxicose:
- TSH overproductie
o De hypofyse maakt te veel TSH (zeldzaam!)
- Stimulerende antistoffen
o Ziekte van Graves (komt het meest voor)
- Autonome functie
o Stroma (komt ook veel voor)
o Toxisch adenoom
- Jodium geïnduceerd
o Contrast
o Amiodarone
- Inflammatie
o Auto-immuun
o Viraal
- Extrathyreoidaal
o Te veel inname van schildklierhormoon
Diagnose:
Eerst vindt er anamnese en lichamelijk onderzoek plaats. Vervolgens wordt er in
het lab TSH, (F)T4 en (F)T3 bepaald en wordt er gebruik gemaakt van
scintigrafie. Dit is een scan van de opname van jodium.
Als TSH en T4 normaal zijn, heb je euthyroidie.
Als TSH te laag is en T4 verhoogd, heb je hyperthyreodidie.
Als TSH te hoog is en T4 verlaagd, heb je hypothyreodidie.
Ziekte van Graves:
De ziekte van Graves is een multisysteem auto-immuun aandoening met
hyperthyroïdie, graves ophthalmopathie (uitpuilende ogen) en pretibiaal
myxoedeem (ontsteking van de onderbenen).
Het komt vooral voor in de categorie 25 tot 50 jaar. Risicofactoren zijn onder
andere genen, roken en stress. Scintigrafie toont een egale jodiumopname. De
gehele schildklier is namelijk vergroot. Dit heet een diffuus struma.
De diagnose in de kliniek vindt plaatst door scintigrafie en het meten van
antistoffen. (TPO heeft 60%, TG heeft 40% en TSI heeft 95%) Dus niet iedereen
heeft deze antistoffen! Daarom is scintigrafie ernaast ook belangrijk.
Ziekte van Plummer/ Toxisch multinodulair Struma (MNS)
Wanneer er geen probleem is met de TSH receptor, maar als het probleem in de
schildklier zelf zit, zijn er gebiedjes in de schildklier die overproduceren en
andere gebiedjes die niet meer produceren. Het ontstaat uit euthyreoot diffuus
struma. Er zijn geen antistoffen bij betrokken. Scintigrafie toont niet egale
vlekken van jodiumopname. De schildklier heeft niet-gelijkmatige verdikkingen.
Toxische adenoom (ATN):
Het ontstaat langzaam progressief. Het adenoom is een nodus met een grootte
van 1 tot 10 cm. Meestal komt het voor in homogeen struma.
Bij alle leeftijden komt dit voor, maar een somatische mutatie in de TSH receptor,
vergroot sterk de kans.
Er zijn geen antistoffen betrokken bij toxisch adenoom. Scintigrafie toont in 1
helft van de schildklier een grote blob van jodiumopname. Het zit dus ook maar
aan 1 kant.
Behandeling van hyperthyreoidie:
- Verwijdering van de schildklier met een operatie.
- I-131 (radioactief jodium) Dit schakelt een deel van de schildklier uit. Het
is een effectieve methode, maar het kan verergering geven op de
oogziekte bij Graves en er ontstaat een kans op hypothyreoidie.
- Medicatie. Deze blokkeren de koppeling en de jodering. Ook werken ze
immuun-modulerend en er is remming van de perifere conversie van T4
in T3. Met titratie moet de goede dosering gevonden worden. Meestal
wordt block-replace therapie toegepast, waarbij volledige blokkade
plaatsvindt en levothyroxine wordt toegevoegd. Ook wordt betablokkade
gegeven om patiënten meer tot rust te kunnen laten komen.
Bij thyreoiditis wordt schildklierhormoon, dat normaal wordt opgeslagen in de
schildklier, meteen afgegeven. Scintigrafie toont erg weinig jodiumuptake in de
schildklier en is dus bijna helemaal wit.
Omdat er geen overmaat aan productie is, heeft jodiumtherapie geen zin. Het
probleem is dat het T3 en T4 lekt uit de schildklier, dus de behandeling is
moeilijk.
Hypothyreoidie:
Een tekort aan schildklierhormoon.
- De schildklier wordt door het lichaam afgebroken.
- Wanneer je jodiumtherapie krijgt, heb je een 50% kans op
hypothyreoidie.
De behandeling van hypothyreodidie is vooral gebaseerd op substitutie. Vroeger
werd schildklierhormoon van runderen en varkens geëxtraheerd (T4 en T3),
maar nu gebruikt men synthetische T4 (levothyroxine). Hiervan krijgen
sommige mensen klachten. Dat kan komen doordat er geen T3 bij zit of doordat
ze een probleem hebben met de omzetting. Er mag niet te veel toegediend
worden, want op de lange termijn heb je grote kans op cardiomyopathie.
T3/T4 combinatietherapie
Een artikel gaf aan dat de combinatietherapie beter was dan T4 therapie, maar
later bleek dat het eigenlijk niet significant beter was. Het feit dat de patiënten
zich wat beter voelen, komt doordat je een beetje over-doseert, maar dat heeft
op de lange termijn dus weer negatieve effecten.
Subklinische hypo-/hyperthyreoidie
Oorzaak:
- Milde subklinische schildklierziekte
- Variatie in de TSH assay
- Euthyroid outlier
De TSH is niet normaal verdeeld. Het gemiddelde is dus niet gelijk aan de
mediaan. Daarom is het moeilijk om iemand te diagnosticeren met hypo- of
hyperthyreoïdie. Het is en blijft dus een discussie wanneer je “normaal” bent op
het gebied van TSH niveau. Het is dus ook niet altijd duidelijk of er wel of niet
behandeld moet worden. De voor- en nadelen van de behandeling moeten goed
afgewogen worden.
Dingen die aangeven dat er behandeld moet gaan worden bij subklinische
hyperthyreoïdie zijn onder ander boezemfibrilleren (de ziekte leidt tot een 3x
hogere kans hierop), osteoporose, groot multinodulair struma, klachten en een
zwangerschapswens.
Subklinische hypothyreoidie komt veel meer voor bij vrouwen dan bij mannen.
Ook TPO antistoffen, hogere jodium-inname, diabetes type 1 en een hogere
leeftijd vergroten de kans.
Therapiedoel:
- Het voorkomen van de progressie tot klinische hypothyreoïdie.
- Het behandelen van klachten.
- Het verbeteren van het metabool profiel / cardiovasculair risico.
- Het verbeteren van ovulatoire dysfunctie en zwangerschapsuitkomst.
Low T3 syndroom:
T3 is verlaagd, maar ook de andere schildklierhormoonparameters kunnen
veranderen. Dit is die eerder genoemde ziekte (nontyroidal illness) waarbij een
fysiologische oplossing voor een pathologische situatie plaatsvindt. In plaats van
T3 wordt er reverse T3 gevormd. Dit treedt ook op bij honger en vasten.
Schildklier en Amiodaron:
Amiodaron: Een medicijn voor ritmestoornissen met ontzettend veel jodium. Dit
kan leiden tot hyperthyreoïdie, wat weer kan leiden tot ritmestoornissen.
Amiodaron werkt zichzelf dus eigenlijk tegen.
Het Wolff-Chaikoff effect treedt op en de jodiumopname wordt geremd. Er zal
een nieuw equilibrium ontstaan.
Door amiodaron zal T4 met 40% stijgen. rT3 zal ook stijgen. T3 zal juist met 20%
dalen.
Verder is er afname in de dejodinase activiteit in de hypofyse en hierdoor is er
minder omzetting van T4 in T3. TSH zal hierdoor toenemen. Ook wordt de
opname van T4 en T3 in de perifere weefsels geremd en zal desethylamiodaron
als T3 antagonist gaan werken. Er is geen effect op Thyroid binding globulin.
Factoren die amiodaronproblemen kunnen voorspellen zijn geslacht, positieve
familie anamnese, antistoffen (Tg en Micr) en struma.
Schildkliercarcinoom:
Kanker in de follikelcellen of de C cellen.
In de follikelcellen kan het papillair (65%) of folliculair (20%) zijn.
In de C cellen kan het medullair (5-10%) of anaplastisch (5-10%) zijn.
Bij schildklierkanker wordt meestal de hele schildklier verwijderd.
Kanker in de follikelcellen kun je behandelen met radioactief jodium, want deze
kankercellen blijven jodium opnemen. Zelfs de uitzaaiingen in bijvoorbeeld de
darm of de longen blijven jodium opnemen, dus met radioactieve jodium is het te
behandelen. Dit is de meest gedifferentieerde vorm van kanker.
Re-arrangement van het RET proto-oncogeen met een ander gen kan tot
schildklierkanker leiden. Bij kinderen komt dit vaker voor dan bij volwassenen.
Straling zorgt er ook voor dat het vaker voorkomt.
BRAF is een isovorm van RAF, dat een rol speelt in de cellulaire
signaaltransductie. Ook BRAF kan leiden tot kanker, maar dit komt vooral voor
bij volwassenen.
Er zijn heel veel andere genen die tot papillay en follicular kanker kunnen leiden.
Bijschildklier pathologie:
Osteoporose / osteomalacie
- osteoporose: verlies aan botmassa
- osteomalacie: er is wel aanmaak van botmassa, maar deze botmassa is
heel slecht. Een tekort aan zonlicht kan hier tot leiden, maar ook
nierproblemen en leverziekten kunnen ertoe leiden.
Osteoporose is leeftijds- en geslachtsafhankelijk. Het wordt versterkt bij
inactiviteit, behandeling met corticosteoroiden en een vroege menopauze.
Behandeling kan onder andere met bifosfanaten, calcium, RANKL inhibitors, en
vitamine D.
Osteomalacie ontstaat door een tekort aan actief vitamine D, een
fosfaatdeficiëntie of chronische metabole acidose. Er is sprake van
hypercalciemie, hypocalciemie of chronische nierinsufficiëntie.
Ghrelin
Aan het eind van de jaren 70 was men op zoek naar nieuwe endogene opiaten.
Men vond een opiaatafgeleide die een effect bleek te hebben op
groeihormoonafgifte. Hierna ging men verder met de zoektocht naar GH
vrijmakende stoffen. Zo werd ghrelin ontdekt.
Drug design: je weet hoe de receptor eruit ziet en je weet hoe de agonist eruit
ziet. Hieruit ga je varianten maken en kijken wat er gebeurt. Ghrelin is op deze
manier gevonden.
Ghrelin is een polypeptide dat komt van proghrelin. Door het enzym GOAT (!) in
de maag en pancreas wordt ghrelin geacyleerd, wat hem activeert. Ongeveer
20% van de circulerende ghreline is geacyleerde ghrelin en is dus actief.
Geacyleerde ghrelin is de enige vorm van ghrelin die de GHSr receptor kan
activeren.
Ghrelin doet heel veel.
- Stimulatie van GH, PRL, ACTH en AVP
- Remt LH en FSH
- Invloed op maagzuursecretie en motiliteit in de darm
- Invloed op exocriene en endocriene pancreasfunctie
- Glucose metabolisme
- Energiemetabolisme
- Cardiologische effecten en vaatweerstand
- Cel proliferatie en overleving
- Effect op voedselinname, slaap en gedrag
Er zijn dus heel veel effecten. De belangrijkste is het reguleren van de
voedselinname.
Ghrelin wordt gemaakt in de lege maag. Eten in de maag remt de afgifte van
ghrelin. Ghrelin zorgt op hersenniveau dus voor een hongersignaal (door o.a.
NPY te stimuleren).
Wanneer je ratten laat vasten, gaat hun ghreline niveau omhoog.
Ook leidt toediening van ghrelin tot meer eten.
Ghrelin antilichamen en ghrelin-receptor antagonisten verminderen eten.
Dit is een veelbelovende methode om obesitas tegen te gaan.
Wanneer er veel ghrelin aanwezig is, verhoogt het de voedselinname en de
vetmassa, maar het is ook obesogeen. In het geval van honger is dit goed, maar
bij overgewicht leidt het tot nog meer overgewicht.
Bij mensen die lange tijd op dieet zijn, is het patroon van ghrelin nog normaal,
mar de baseline is verhoogd. Daarom hebben ze eigenlijk altijd honger.
Roux en Y methode: Een heel klein deel van maag wordt afgescheiden van de rest.
de darm wordt aangesloten op dit stuk maag en de galduct en pancreas worden
ook op de darm aangesloten. Dit heet bariatric surgery. Het leidt ertoe dat
mensen geen honger meer hebben. Dat is omdat hun ghrelin-niveau’s bijna 0
zijn. Hierdoor verliezen ze tot wel 40% van hun lichaamsgewicht.
Te veel ghrelin heeft hele negatieve gevolgen.
- Vrijmaking van glucose
- Vrijmaking van vrije vetzuren
- Toenamen in insuline resistentie (dit is onafhankelijk van ghrelin’s effect
op groeihormoon)
- Minder gezond subcutaan vet
- Meer visceraal vet
- Meer koolhydraatverbranding en minder vetverbranding
Het leidt dus niet alleen tot dik worden (obesogeen), maar ook tot diabetes
(diabetogeen).
GH heeft deels dezelfde effecten, maar ghrelin zorgt niet voor de vrijmaking van
GH. Wel stimuleert ghrelin dezelfde receptoren als die van GH.
Zoals eerder gezegd: maar 20% van de ghrelin is geacylated ghrelin. 80% is dus
unacylated ghrelin. Het bindt niet aan de GHSR receptor, dus hier heeft het geen
effect op. Wel heeft unacylated ghrelin (UAG) andere functies op nog onbekende
receptoren.
UAG lijkt een tegenovergesteld effect te hebben van AG. Los heeft UAG geen
effect, maar als je AG en UAG samen geeft, lijkt het effect van AG opgeheven te
worden. De verhouding van AG en UAG is dus belangrijk.
UAG zorgt bij insulineresistentie voor het tegengestelde effect van AG, ook alleen.
Overexpressie van UAG lijkt de insuline gevoeligheid zelfs te verhogen.
Het viscerale vet wordt door UAG verminderd.
UAG stimuleert ook de verbranding in het bruine vetweefsel (!). Sirt1, PGC1alfa
en UPC1 zijn genen die hierbij betrokken zijn.
Bij fasting en sporten blijft de totale hoeveelheid ghrelin gelijk, maar de
verhouding van UAG en AG verandert. Er is meer UAG en minder AG.
GOAT is het enzym dat het acyleren doet. Als je GOAT dus kan beïnvloeden kan je
beïnvloeden hoeveel AG of UAG er gevormd wordt.
Men is nu bezig met het produceren van een biologisch fragment (AZP-502) van
UAG dat als geneesmiddel op de markt gebracht moet gaan worden.
College 6 (10 feb)
Mannen worden gestuurd door de hersenen. Vrouwen worden vooral gestuurd
door hun ovarium. Dit is te zien in bijvoorbeeld het gedrag en allerlei ziekten die
variëren met de cyclus.
De hypothalamus produceert GnRH. Dit stimuleert de anterior hypofyse tot de
afgifte van LH en FSH, dat een effect heeft op de ovaria, die oestrogeen,
progesteron en inhibine gaan produceren. De geslachtshormonen kunnen zowel
negatieve als positieve feedback geven op de hypothalamus en de hypofyse,
afhankelijk van de fase in de cyclus.
Cyclus:
- Folliculaire fase: oestrogenen nemen toe. Hierdoor wordt ook een LH en
FSH piek geïnduceerd. Progesteron is vrijwel 0.
- Ovulatie vindt plaats op de grens van de fasen.
- Luteale fase: tweede oestrogeentoename en progesteron neemt sterk toe.
LH en FSH dalen weer.
Een makkelijke manier om te kijken of vrouwen een goede cyclus hebben, is het
meten van de lichaamstemperatuur. Tijdens de folliculaire fase is de
temperatuur 0,7 lager dan in de luteale fase. Dit komt door progesteron. Als dit
niet het geval is, heeft er bij deze persoon nog geen ovulatie plaatsgevonden.
Als baby heb je veel FSH en LH. Waarschijnlijk is dat omdat het kind in de
baarmoeder veel oestrogeen en progesteron van de placenta heeft gekregen.
LH en FSH concentraties nemen snel af en zijn in de kindertijd heel laag.
Langzaam neemt het toe tot de pubertijd. In de reproductieve jaren schommelt
het volgens het ritme van de cyclus. Na de menopauze zijn er hele hoge levels
van LH en FSH. Dat is omdat de negatieve feedback is weggevallen.
Follikelgroei:
Een oocyt gaat rijpen tot een rijpe follikel. Eerst is hij een primordiale follikel. De
rijpe follikel heet de antrale/Graafse follikel. Deze heeft 2 lagen, namelijk
granulosa cellen aan de binnenkant en theca cellen aan de buitenkant.
Tijdens de folliculaire fase vindt alleen de laatste groei van de follikel plaats
onder invloed van LH en FSH, maar in de maanden hiervoor groeit hij ook al. Dit
is onafhankelijk van FSH en LH. De totale groeiperiode duurt ongeveer een jaar.
Ook raak je al follikels kwijt om allerlei verschillende redenen (ook als kind).
In het ovarium vindt je follikels in allerlei groeistadia.
Tijdens de menopauze zijn alle follikels op.
FSH is het belangrijkst voor de follikelgroei. Het zorgt ervoor dat er maar 1
follikel gaat ovuleren. De groeiende follikels die gerekruteerd worden gaan
oestradiol produceren. Oestradiol remt FSH en FSH daalt hierdoor weer. Alleen
de follikel met de hoogste FSH receptoren blijft over en wordt dominant. Dit is de
follikel die gaat ovuleren.
Wanneer het mis gaat en er 2 follikels ovuleren, kan een vrouw een twee-eiige
tweeling krijgen.
Productie van geslachtshormonen
De geslachtshormonen worden allemaal gemaakt van cholesterol (27 C-atomen)
Cholesterol wordt omgezet in progesteron (21 C-atomen). Hiervoor wordt het
grootste deel van de staart van cholesterol afgeknipt door P450SCC.
Van de progesteronen worden androgenen (19 C-atomen) gevormd. Dit gebeurt
doordat 17-20 lyase het laatste restantje staart eraf knipt.
Uit de androgenen worden oestrogenen gemaakt. Aromatase is een enzym dat
onder invloed van FSH een aromatische structuur vormt. Oestrogenen (18 C) zijn
het eindproduct.
Elke tussenstap (behalve de androgeen-oestrogeen stap) staat onder invloed van
LH.
2 gonadotrofine/2 cellen concept
De follikelcellen hebben 2 lagen cellen, namelijk de thecacellen en de
granulosacelen. De thecacellen hebben met name receptoren voor LH. In dit
celtype vindt dus de omzetting van C27 cellen naar C19 cellen plaats.
Granulosacellen hebben vooral FSH receptoren. Hier vindt de omzetting van C19
naar C18 plaats. Vanuit de granulosacellen gaan de gevormde oestrogenen de
circulatie in.
Belangrijk voor de follikelgroei is de verhouding androgenen/oestrogenen.
- Lage verhouding (veel oestrogenen)  Groei
- Hoge verhouding (veel androgenen)  Atresie
Ovulatie:
Het dominante follikel groeit door en heeft veel thecacellen en granulosacellen.
Ze kunnen hierdoor veel oestrogenen produceren. Hierdoor ontstaat de LH/FSH
piek. LH en FSH geven positieve feedback aan de hypothalamus en de hypofyse.
Vervolgens vindt de ovulatie plaats. De positieve feedback wordt door de
ovulatie gestopt.
Na de ovulatie (in de luteale fase) wordt er een corpus luteum gevormd uit wat
er overblijft van het follikel onder invloed van LH. Dit heet luteïnisatie. Het
corpus luteum gaat progesteron produceren. Hiervoor gaat de activiteit van de
enzymen die cholesterol omzetten in progesteron omhoog en de activiteit van de
enzymen die progesteron omzetten in androgenen gaat omlaag.
LH zorgt er ook voor dat de laatste maturatie van de oocyten plaats gaat vinden.
Oocyten doorlopen het delingsproces en blijven dan hangen in de eerste meiose
tot vlak voor ze gaan ovuleren. Ze kunnen wel 40 jaar in die staat blijven. Door
OMI groeien ze niet verder. Ze hebben nog niet genoeg LH receptoren. Wanneer
er wel genoeg LH receptoren gevormd zijn, en de LH piek plaatsvindt, wordt OMI
geremd en kan de oocyt uitgroeien en matureren.
In de loop van het leven neemt het aantal oocyten af. Tot de 30 jaar valt die
daling nog mee, maar na de 30 jaar neemt het snel af, samen met de
vruchtbaarheid. Rond de 50ste zijn de oocyten op en vindt de menopauze plaats.
Kort na het begin van de vruchtbaarheid is de menstruatiecyclus meestal nog
niet regelmatig. Vlak voor de menopauze komt die onregelmatigheid terug.
De cycluslengte neemt in de loop van het leven een klein beetje af, omdat de
follikels steeds sneller gaan groeien. De luteale fase blijft dus gelijk, maar de
folliculaire fase wordt wat korter.
Naarmate je ouder wordt, neemt de kans op twee-eiige tweelingen toe.
Effecten van geslachtshormonen:
De ovariële hormonen hebben ook effecten op allerlei niet-geslachtsorganen in
het lichaam zoals de hersenen, botten, lever, maag, darm en nieren.
Effecten van steroiden op de uterus.
Er is ook een effect op de fysiologie van de uterus. Het baarmoederslijmvlies
(endometrium) bouwt zich op in de folliculaire fase onder invloed van
oestrogenen. In de luteale fase zorgt progesteron voor de differentiatie van het
endometrium.
Anticonceptie:
- Hormonaal
o Orale anticonceptie
o Injecteerbare anticonceptie
o Implantaten
o Huid patch
- Niet-hormonaal
o IUD spiraaltje
De pil is meestal een combinatiepil van oestrogeen en progesteron. De
hormoonconcentraties in de pil zijn in de loop van de jaren sterk afgenomen.
Als je de pil slikt, zijn oestrogeen en progesteron hoog in de weken dat je hem
slikt. Dit onderdrukt LH en FSH. In de stopweek komen LH en FSH een beetje op.
Daarom mag de stopweek niet te lang duren, want dan kan er ovulatie
plaatsvinden.
Progestagenen in de pil zorgen voor
- remming van GnRH
- remming van LH
- vorming van een dik baarmoederslijmvlies
Oestrogenen in de pil zorgen voor
- inhibitie van FSH: the tegengaan van selectie van de dominante follikel.
Aanleg van de gonaden:
Een eicel en een spermacel smelten samen. De embryo begint zich te vormen,
inclusies de gonaden. Hieruit ontwikkelen zich de interne en externe features,
waaronder ook interne externe geslachtskenmerken, en het CNS.
Het SRY gen op het Y chromosoom is belangrijk voor de ontwikkeling van een
gonade in de mannelijke ontwikkeling. Verschillende genen worden door het
SRY gen aangezet. Deze genen zijn allemaal belangrijk voor de
geslachtsontwikkeling.
De vrouwelijke ontwikkeling gaat meer spontaan en door de afwezigheid van het
SRY gen.
De geslachtsorganen ontwikkelen zich uit het intermediaire mesoderm van een
embryo De genital ridge ontwikkelt zich na 4 weken aan de rand van de oer-nier.
Dit heet nu nog de indifferente gonaden. Dit is bij mannen en vrouwen nog
hetzelfde. Uit de oer-nier ontwikkelen zich ook de gangen van Muller en de
gangen van Wolff.
De kiemcellen komen uit het endoderm van de dooierzak. Ze migreren tussen de
4 en 6 weken vervolgens naar de indifferente gonaden voor hun ontwikkeling.
XX kiemcellen gaan naar de periferie van de indifferente gonaden. Ze gaan in het
endotheel zitten. Er ontstaan granulosacellen rond de oocyten (13-16 weken).
XY kiemcellen gaan naar het centrum van de indifferente gonaden. Ze gaan in de
sex chords/tubuli semiferi zitten. Het epitheel hieromheen wordt sertolicellen.
De testis cords/tubuli seminifiri worden ook omringd door cellen. De cellen
tussen de tululi seminifiri worden de leydigcellen. Vanaf 7 weken in de
ontwikkeling zijn er al sertolicellen en leydigcellen te zien.
De sertolicellen gaan AMH produceren en de leydigcellen gaan testosteron
produceren. AMH zorgt ervoor dat de Muller gangen ten onder gaan en
testosteron zorgt ervoor dat de gangen van Wolff gestimuleerd worden.
Bij vrouwen is geen AMH en testosteron. De gangen van Wolff worden dus niet
gestimuleerd en sterven af. De gangen van Muller worden niet geremd en gaan
zich dus ontwikkelen.
Na de geboorte zijn bij mannen de gangen van Wolff verder ontwikkeld tot de
seminale klieren, ductuli efferens, epididimus en ductus deferens.
Na de geboorte zijn bij vrouwen de gangen van Muller veranderd in de uterus,
het bovenste gedeelte van de vagina en de eileiders.
Ontwikkeling van de externe genitaliën.
In het begin is dit bij mannen en vrouwen hetzelfde. Er is een cloaca met wat
primaire elementen. Na 3 weken gaan randen van de cloaca gaan zwellen. Er
ontstaan een cloacal fold en een genital tubercle.
Na 6 weken worden de cloacal folds urethral folds wordt de anal fold afgesplitst.
De urethral folds worden de binnenste schaamlippen of het scrotum. De genitale
tubercle wordt de penis of de clitoris.
Ontwikkeling van de geslachtsorganen bij vrouwen gebeurt spontaan.
Ontwikkeling van de externe geslachtsorganen bij mannen gebeurt onder
invloed van een bepaalde vorm van testosteron (DHT).
DHT wordt gemaakt van testosteron met behulp van het enzym 5alfa-reductase.
Ontwikkeling van de penis en het scrotum is DHT afhankelijk.
Wanneer DHT afwezig is, komen de interne geslachtsorganen er wel mannelijk
uit te zien (want dit staat onder invloed van normale testosteron), maar het
scrotum en de penis zijn niet ontwikkeld. Van buiten is het uiterlijk dus
vrouwelijk.
Testosteron in de hersenen:
Testosteron zorgt voor de ontwikkeling van de hersenen in mannelijk richting.
Een man zonder testosteron in de kritische periode gaat zich vrouwelijk
gedragen. Een vrouw met testosteron in de kritische periode gaat zich mannelijk
gedragen. Testosteron wordt in de hersenen omgezet in oestrogeen, wat leidt tot
het mannelijke gedrag. Vrouwen produceren in de kritieke periode nog bijna
geen oestradiol en wat er is, wordt weggevangen.
Dus: Testosteron in de mannelijke ontwikkeling zorgt direct voor de
ontwikkeling van de interne geslachtsorganen en indirect (via DHT) voor de
ontwikkeling van de externe mannelijke geslachtsorganen. In de hersenen wordt
testosteron door aromatase omgezet in estradiol en dit zorgt voor mannelijk
gedrag.
Geslachtsdifferentiatie is dus:
- XY (chromosomaal geslacht)  testis (gonadaal geslacht)  man
(fenotypische geslacht)
- XX  ovarium  vrouw
Genetische afwijkingen:
- Syndroom van Turner (monosomie): vrouwen met maar 1 X chromosoom.
Ze ontwikkeling zich in vrouwelijke richting, maar ze zijn onvruchtbaar,
hebben geen ovaria en zijn klein van postuur.
- Sydroom van Klinefelter (trisomie): mannen met XXY. Ze hebben
mannelijke geslachtskenmerken, maar tijdens de pubertijd krijgen ze
secundaire vrouwelijke geslachtskenmerken. Ze zijn onvruchtbaar en
hebben onderontwikkelde testis en ovaria.
Andere afwijkingen:
- Deficiëntie in de T-receptor. Hierdoor is er geen ontwikkeling van de
gangen van Wolff.
- Deficiëntie in 5alfa-reductase. Hierdoor kan er geen DHT geproduceerd
worden en kunnen de externe geslachtsorganen zich niet ontwikkelen.
- Tekort aan 5alfa-reductase.
- Deficiëntie in de DHT receptor. Er is androgeen overgevoeligheid.
- Congenitale adrenale hyperplasie (bij vrouwen). In de bijnier is een
deficiënt in het enzym 21-hydroxylase. Er wordt hierdoor in plaats van
cortisol en aldosteron veel meer androgenen geproduceerd. Als dit tijdens
de foetale ontwikkeling plaatsvindt, krijgt een vrouw deels mannelijke
geslachtskenmerken.
College 7 (11 feb)
Placentatie:
Een placenta heeft een foetale kant (vlokken) en een maternale kant (decidua).
De navelstreng zit aan de foetale kant. De placenta zit 9 maanden waar hij zit
zonder dat hij afgestoten wordt.
Placenta bij mensen: Het is sponsachtig weefsel in een disk-vorm. Het is als het
ware een bad van maternaal bloed waar het foetale weefsel als een boomkruin
inhangt. De takken van de boomkruin heten vili/vlokken.
Hemochoriale placenta: Het maternale bloed staat is rechtstreeks contact met het
foetale weefsel, maar niet met het foetale bloed.
Functies van de placenta
- Transport van nutriënten en zuurstof
- Afvoer van metabole producten van de foetus
- Aanpassing van de maternale fysiologie aan de zwangerschap
- Voorkomen dat de foetus afgestoten wordt
Na de bevruchting gaat de oocyt via de eileiders naar de uterus. Het wordt een
blastocyst en deze gaat zich nestelen in de baarmoederwand. (4-5 dagen) Uit de
buitenste cellaag van de blastocyst (de trophoblast) ontstaat de placenta en uit
het hoopje cellen dat naar binnen steekt (de embryoblast) ontstaat de embryo.
De trophoblast laag nestelt zich in het epitheel.
Na 7,5 dagen ontstaan er 2 vliezen: de syncytic trophoblast aan de buitenkant en
de cytotrophoblast aan de binnenkant. Vanuit de cytotrophoblast (die een soort
stamcellen bevat) worden cellen aangevoerd naar de syncytic trophoblast. Ook
ontstaan er holtes in de syncytic trophoblast (na 9 dagen). Deze heten lacunae.
Na 13 dagen vullen de lacunae zich met maternaal bloed. De cytotrophoblast
gaat ingroeien in de syncytic trophoblast. Dit is het begin van de boomstructuur.
Na 21 dagen ontwikkelen de vlokken en de boomkruinen zich verder. Ook komt
er aan de binnenkant bindweefsel, waar de foetale vaten in gaan groeien. Deze
vaten bundelen zich in de navelstreng. De placenta aan de kant van de
navelstreng gaat zich goed ontwikkelen, maar de overkant stopt met verder
ontwikkelen.
Na de 4e maand zijn de vlokken uitontwikkeld. Ze zijn dan goed vertakt en er
zitten veel vaten in. Dit zorgt voor optimale uitwisseling van voedingsstoffen.
2 vruchtvliezen:
- Amnion (binnenste vruchtvlies) ontwikkelt zich uit de embryoblast. Dit
vlies zit direct om de embryo heen
- Chorion (buitenste vruchtvlies) ontwikkelt zich uit de trophoblast. Dit
vlies bekleedt de binnenkant van de placenta.
Decidua:
- Maternale deel van de placenta.
- Trophoblast invasie endometrium  stroma cellen  deciduale cel
- Deciduale cellen bevatten veel lipiden en glycogeen
- Uiteindelijk heet het de deciduale basalis.
In de decidua bevinden zich spiraal arteriën. Tijdens de zwangerschap worden
deze vaten veel groter en voller. De trofoblastcellen vervangen alle cellen in de
wand van de spiraal arteriën. Deze gemodificeerde arteriën regeren niet op
vasoactieve stoffen. Hypertensie bij de moeder leidt dus niet tot minder bloed in
de placenta. Immuuncellen (vooral NK cellen) zijn betrokken bij de modificatie
van de wand van de spiraal arterie. De modificatie komt voor in de decidua, maar
ook het myometrium
Preeclampsie:
Problemen met de ontwikkeling van de placenta tijdens de zwangerschap. De
vaten gaan niet goed genoeg open en de placenta krijgt veel minder bloed. De
foetus krijgt niet voldoende bloed en de moeder krijgt een gevaarlijk hoge
bloeddruk. Als het kind gehaald word, stopt de preeclampsie.
Placenta bij tweelingen
Twee-eiige tweelingen hebben hun eigen vruchtvliezen en placenta’s. De
placenta’s gaan soms deels fuseren. (72% van alle tweelingen)
Bij eeneiige tweelingen splitst de embryoblast. Wanneer deze volledig splitst, en
er dus 2 losse embryoblasten in de blastocyst zitten, heeft de tweeling een
gezamenlijke placenta, maar hebben ze wel een eigen vruchtvlies. (8% van alle
tweelingen) Wanneer de gesplitste embryoblasten nog tegen elkaar aan blijven
liggen, deelt de tweeling placenta en vruchtvlies. (20% van alle tweelingen)
Placetavormen:
- Discoide placenta: een schijf (mensen).
- Zonary placenta: een band rondom de foetus (katten).
- Diffuse placenta: een vlies met stipjes placentaweefsel erin (paarden).
- Cotyledonaire placenta: losse blobs van placenta. Deze blobs zijn eerst
caruncles en worden daarna placentomen. (schapen).
Barriere tussen maternaal en foetaal weefsel
- Epitheliochoriale placenta. De trophoblastcellen (aan de kant van de
foetus) en het epitheel van de baarmoeder liggen naast elkaar. (bijv. bij
boerderijdieren)
- Endotheliochoriale placenta. De trophoblastcellen liggen naast de
maternale vaten van de uterus. (bijv. bij honden en katten)
- Haemochoriale placenta. De cytotrophoblast cellen liggen naast de
syncytiotropoblastlaag, die vol zit met maternaal bloed. Dit systeem heeft
de kortste diffusieafstand. (bijv. bij mensen en knaagdieren)
Placenta’s kunnen dus variëren op het gebied van vorm, interactie tussen
maternaal en foetaal weefsel en de barrière tussen maternaal en foetaal weefsel.
Lipidemetabolisme
4 belangrijke functies van lipiden:
- Structurele component van het celmembraan
- Energieopslag in de vorm van triglycerides
- Bepaalde vetten werken als vitamines en hormonen
- Lipofiele galzouten kunnen vetdruppeltjes oplossen
Triglycerides bestaan uit een glycerolgroep en 3 acyl groepen. Vetten die
vloeibaar zijn op kamertemperatuur, bijvoorbeeld plantaardige oliën, zijn dat
omdat ze voor een groot deel onverzadigd zijn. Dat houdt in dat er C’s in de
acylgroepen dubbel gebonden zijn. In natuurlijke vetten komen triglycerides het
meest voor.
Cholesterol
- Belangrijk onderdeel van celmembranen
- Precursor voor steroïdhormonen
- Precursor voor galzouten
Er zijn echter ook nadelen aan cholesterol. LDL cholesterol is geassocieerd met
atherosclerose en cholesterol is giftig voor cellen omdat het hydrofoob is.
Opname van cholesterol en triglycerides
- Triglyceriden worden geëmulgeerd tot kleine vetdruppeltjes door de gal.
- Pancreatisch lipase katalyseert de hydrolyse van triglyceride tot
monoglycerides en vrije vetzuren. Dit kan vervolgens opgenomen worden
in de micellen.
- Cholesterol wordt opgenomen in de epitheelcellen van de darm door
specifieke transportmechanismen.
Transport van lipoproteïnes naar de organen.
Eiwitten en vetten binden covalent en gaan het bloedplasma in. De lipoproteïnen
vervoeren zo de lipiden door het bloed. Een lipoproteïne is een bolletje van
fosfolipiden met eiwitten en cholesterol in het membraan. Binnen in het bolletje
zitten bijvoorbeeld cholesteryl esters of triacylglycerols cores. De belangrijkste
lipoproteïnen zijn:
- Chylomicronen
- VLDL
- LDL
- HDL
Van boven naar beneden neemt het aantal triglycerides af, en neemt de
hoeveelheid phospholipiden, cholesterol en eiwit toe.
Chylomicronen
- 85-82% triglycerides, 6-12% phospholipdes, 1-3% cholesterol en 1-2%
eiwit.
- Ze worden geproduceerd door de darmcellen.
- transport van exogene lipiden naar de lever, adipose tissue, hart en
skeletal muscle tissue.
- De triglyceride componenten worden uitgeladen door de activiteit van
lipoproteïne lipase.
- Wat er over blijft van de chylomicronen, wordt door de lever opgenomen.
Belangrijkste transportroutes:
- Chylomicronen: Heel groot met een kleine dichtheid. Ze vervoeren
triglycerides en cholesteryl esters van de darm naar de weefsels
- VLDL: Worden gemaakt in de lever. Ze transporteren vetten (TAG’s) naar
de weefsels. Ze worden LDL door hun triglycerides, apoproteines en
phospholipides af te geven aan de lever.
- LDL: Restant van VLDL. Ze brengen cholesterol naar de weefsels nadat ze
gebonden zijn aan LDL receptoren van cellen
- HDL: Geproduceerd in de lever. Ze verwijderen een overmaat aan
cholesterol in de weefsels als cholesteryl ester. Vervolgens transporteren
ze dit naar de lever, waar het wordt uitgescheiden als galzuur of waar het
in het gal verwerkt wordt.
Vetopslag:
- Vetzuren worden opgeslagen in de adipocyten als triglycerides
- Door hydrolyse wordt het vet omgezet in energie (indien nodig)
- De vetzuren worden dan geoxideerd in de matrix van de mitochondria
Dit wordt gereguleerd door glucagon en insuline. Insuline zorgt voor opname
van glucose in de weefsels en de synthese van triglycerides. Glucagon zorgt voor
de afbraak van vetten en ketogenese.
Cholesterol kan niet geoxideerd worden. Daarom wordt het opgeslagen als
cholesterylester. Wanneer cholesterol het lichaam uit moet, kan dit op
verschillende manieren. Er kunnen hormonen of galzuren van gemaakt worden,
of ze worden uitgescheiden via de gal of met de feces.
Type 1 diabetes:
Er is geen insuline (want er zijn geen bètacellen) en dus geen opslag van vetten
in vetweefsel. De onopgeslagen vetten circuleren rond door het lichaam als
lipoproteïnen en vrije vetzuren. Het vet komt hierdoor op plekken waar het niet
terecht mag komen. De vrije vetzuren worden door de lever geoxideerd tot
ketone bodies. De verandering in het vetmetabolisme is een GEVOLG van de
diabetes.
Type 2 diabetes:
Er wordt wel insuline gevormd, maar de cellen reageren hier niet meer op. Er
treedt dus insuline resistentie op. Omdat het lichaam geen insuline meet, denkt
het lichaam dat er een hongersituatie is. Vetten worden daarom gespitst
(lipolyse) en komen op plekken waar ze niet horen.
De verandering in het vetmetabolisme kan de OORZAAK zijn van diabetes en is
een GEVOLG van de diabetes.
De “foute plekken” voor vetten zijn de lever, de spieren, de pancreas en de
hartspieren.
Cholesterolflux in het lichaam
Je maakt ongeveer 10mg/dag/kg cholesterol aan. Ook neem je 5 mg/dag/kg op
via de voeding. Met de feces wordt 15 mg/dag/kg cholesterol uitgescheiden.
Cholesterolhomeostase wordt gereguleerd door ABCG5/8 (zet het om in gal)
En ABCA1 (zet het om in HDL). Plantensterolen lijken heel erg op cholesterol,
maar ze kunnen niet door ABCG5/8 en ABCA1 omgezet worden. Ze zijn dus ook
toxisch voor het lichaam. met de feces wordt het weer uitgescheiden.
ABCG5/ABCG8 en ABCA1 transporteren gal. ABCA1 is een volledige transporter
en transporteert naar HDL. ABCG5 en ABCG8 zijn half-transporters. De expressie
hiervan is hoog in de darm en de lever en ze zijn voor het fine tunen.
Er is een ziekte waarbij je geen ABCA1 hebt. Je hebt dan dus geen HDL en
hierdoor zal je op hele jonge leeftijd al aan artherosclerose overleiden.
De expressie van de ABCA1 en ABCG5/8 transporters en vele anderen worden
door hormonen gereguleerd. Bijvoorbeeld: PPAR’s die vetzuren kunnen afbreken
en opnemen.
LXR (the liver X receptor)
De LXR reguleert de lipidehomeostase in volwassenen.
Hij wordt door oxysterolen geactiveerd en het vormt heterodimeren met RXR.
Wanneer LXR geactiveerd wordt, vindt er lipogenese plaats. Cholesterol kan in
de nieuwgevormde vetdruppeltjes opgenomen worden en uit het lichaam
getransporteerd worden. Ook activeert het de cholesteroltransporteiwitten. Ook
hierdoor wordt cholesterol verwijderd.
TR doet hetzelfde. Het was lange tijd nog onduidelijk of TR LXR activeert
(indirect) of dat het zelf de cholesterol transport eiwitten activeert (direct).
Bewijs toonde aan dat het effect direct is, want er is geen verhoogde lipogenese.
College 8 (12 feb)
Syncytiotrophoblasten produceren human chorionic gonadotrifine (hCG) tijdens
de zwangerschap. Dit zorgt ervoor dat het corpus luteum in stand gehouden
wordt (normaal blijft deze maar 10-12 dagen leven). Het werkt dus op de ovaria.
hCG stimuleert de progesteronproductie in het corpus luteum voor 6-8 weken.
hCG kan gemeten worden met een zwangerschapstest.
Luteo-placental shift: het corpus luteum produceert progesteron, maar na 6-8
weken neemt de placenta het over. In de fase van 6 tot 8 weken waarin beiden
progesteron produceren, vindt de shift plaats. Wanneer het corpus luteum stopt,
maar de placenta het nog niet overgenomen heeft, vindt er vaak een miskraam
plaats. De fase van de luteo-placentale shift is dus een kritieke fase in de
zwangerschap.
De placenta heeft geen 17alfa hydroxylase en 17-20 lyase. Dit voorkomt dat
progesteron wordt omgezet in de steroïdhormonen. Oestrogenen zijn echter wel
belangrijk, bijvoorbeeld voor het in stand houden van de fysiologie van de
moeder. De oestrogenen die de moeder krijgt, worden gemaakt met behulp van
de foetus. De foetale bijnier maakt DHEA onder invloed van ACTH (na 5 weken)
en CRH (na 12 weken). DHEA gaat naar de placenta en wordt daar omgezet in
androstenedione en testosteron en uiteindelijk in oestrogeen. Dit wordt
vervolgens naar de moeder getransporteerd.
De foetale bijnier is direct na de geboorte het grootst. Hierna neemt de grootte
weer wat af. De foetale bijnier produceert ongeveer 100-200 mg steroiden per
dag (vooral in de cortex), terwijl de volwassen bijnier maar 35 mg per dag
produceert. Bij de volwassen bijnier is de cortex dan ook veel kleiner.
De hoeveelheid progesteron en oestrogenen nemen significant toe gedurende de
zwangerschap.
Functies van progesteron en oestrogenen tijdens de zwangerschap
1) Fysiologische en endocrinologische aanpassingen aan de zwangerschap,
bijvoorbeeld de waterhuishouding
2) Voorbereiden op de lactatie
3) Voorbereiden op de bevalling
1) Waterhuishouding
- De hemodynamica verandert tijdens de zwangerschap. Er komen
namelijk 2 organen bij die ook bloed nodig hebben (de placenta en de
borstklieren).
- Het bloedvolume neemt toe met 30-40%.
- Het hart moet door het bovenstaande harder gaan werken door het
slagvolume en de frequentie toe te laten nemen.
- Er is vrijwel geen afname in de bloeddruk.
- De perifere weerstand gaat omlaag omdat de vaten open gaan staan.
Opvulling van de vaten tijdens de zwangerschap gebeurt door aanmaak van
nieuwe rode- en witte bloedcellen en aanvulling van het plasmavolume. De
aanmaak van rode bloedcellen gaat langzamer dan het aanvullen van het plasma,
dus het bloed wordt wat verdund. Het aantal witte bloedcellen per liter neemt
tijdens de zwangerschap toe.
ADH verhoogt het plasmavolume door water vast te houden. Er wordt dus
minder uitgescheiden met de urine. De plasmaconcentratie en respons van ADH
veranderen niet. Wel is de osmolariteit van het bloed bij de zwangerschap
verlaagd. (van 290 mosm/L naar 275 mosm/l.) Het setpoint van de
osmoreceptoren is dus veranderd. Dit komt door oestrogeen!
Het renine/angiotensine systeem is ook veranderd tijdens de zwangerschap.
Normaal gesproken leidt een te laag zoutniveau of een afname in het
plasmavolume tot afgifte van renine uit de nieren. Dit stimuleert agiotensine II
tot afgifte van aldosteron vanuit de bijnier. Aldosteron zorgt vervolgens voor
zout + water resorptie in de nieren.
In de zwangerschap zorgt een verhoogde angiotensine II voor aldosteronafgifte
en perifere vasoconstrictie. Progesteron en oestradiol verhogen de niveaus van
alle elementen van het RAS, maar ze voorkomen de perifere vasoconstrictie.
Hierdoor vindt opvulling van de perifere vaten plaats. Dit is ook de reden dat de
bloeddruk in de zwangerschap niet toeneemt.
2) Lactatie
In de pubertijd vindt proliferatie van melkklieren en toename van vetweefsel en
bindweefsel in de borst plaats onder invloed van oestrogeen, progesteron en
glucocorticoïden plaats.
Tijdens de zwangerschap gaan de lobes van de melkklieren zich ontwikkelen
onder invloed van oestrogeen, progesteron, glucocorticoïden, prolactine en
placentaal lactogeen.
Voor de lactatie gaan de lobes uitrijpen onder invloed van prolactine, placentaal
lactogeen, glucocorticoïden en oxytocine. Uiteindelijk wordt het lactatie stadium
bereikt.
Na de lactatie vindt de involution plaats. De melkklieren downgraden tot een
niveau dat bijna net zo laag is als voor de zwangerschap.
Melkklieren:
- Epithelial milk-secreting cells
- Myoepithelial cells (liggen op het epitheel)
- Milk ducts
- Muscle cells in de wand van de milk ducts (drukken de melk eruit)
Prolactine zorgt voor de melkvorming. De zuigstimulus zorgt ervoor dat de
hypofysevoorkwab prolactine uit gaat scheiden. Oestrogenen, TRH en LHRH
stimuleren dit. Dopamine remt de prolactineafgifte juist.
Heksenmelk: melk-achtig vocht dat uit de tepels van pasgeborenen kan komen.
Dit komt doordat er wat prolactine en oestrogeen van de moeder bij het kind
komt. Hierdoor krijgt de baby een beetje borstgroei, maar het trekt na een paar
dagen weer weg.
Prolactine kan als anticonceptiemiddel gebruikt worden. Het remt GnRH, LH en
FSH en het remt de follikelgroei. Zolang je borstvoeding geeft, ben je dus ook
minder fertile. Het is echter geen 100% bescherming tegen zwangerschap.
Oxytocine zorgt voor positieve feedback controle van de lactatie. Een
zuigstimulus zorgt voor productie van oxytocine door de hypofyse achterkwab.
Door oxytocine wordt melk afgegeven. Oestrogeen stimuleert dit, maar
progesteron remt het. Dus oestrogeen en progesteron zorgen samen voor de
borstgroei voor de lactatie, maar progesteron inhibeert de lactatie zelf. Na de
bevalling neemt progesteron af en komt de lactatie pas op gang.
3) Bevalling
Mechanoreceptoren in de uterus en de vagina zorgen tijdens de bevalling voor
de productie van oxytocine. Oxytocine zorgt vervolgens voor contractie van de
uterus. Vlak voor de bevalling neemt de progesteronspiegel af en valt de rem op
oxytocine weg. Ook worden er meer oestrogenen geproduceerd, die oxytocine
juist stimuleren. Het verschil in de ratio van progesteron en oestrogeen is vooral
belangrijk.
Het is nog niet precies bekend hoe de zwangerschap bij mensen geïnduceerd
wordt. Bij schapen wel, maar bij mensen is het anders.
CHR kan gedurende de zwangerschap gemeten worden om te bepalen in welke
fase van de zwangerschap een vrouw is. Het neemt gedurende de zwangerschap
namelijk langzaam toe.
Vrouwen die te vroeg bevallen hebben iets te hoge CRH levels tijdens de
zwangerschap en vrouwen die te laat bevallen hebben juist iets te lage CRH
levels tijdens de zwangerschap. Hieruit kan echter van tevoren geen voorspelling
gemaakt worden.
Vlak voor de bevalling piekt CRH enorm. CRH-BP neemt dan juist af.
Bij proefdieren kan de bevalling geïnduceerd worden door CRH toe te dienen,
maar bij mensen werkt dit niet.
College 9 (16 feb)
Oogenese
Meiose:
1) Verdubbeling van het DNA in zusterchromatiden.
2) Chromosoomparing.
3) 1 reductiedeling. (verdeling van de chromosoomparen)
4) 2 reductiedeling. (verdeling van de chromatiden)
De nieuwgevormde cellen zijn hierna haploïd. Uit 1 cel ontstaan 4 haploïde
gameten.
Oogenese:
De oerkiemcellen (cellen van de foetus) ondergaan mitotische delingen en
vormen de oogonia. Oogonium is het eerste voorstadium van de eicel. De oogonia
verzamelen zich in de vormende ovaria van de foetus. Ze hebben 2c DNA.
Vervolgens vindt er in het preleptoteen DNA replicatie van de oogonia plaats.
Het DNA wordt dan tijdelijk 4c. In de 12e week van de zwangerschap begint de
meiose en worden er primaire oocyten gevormd. Deze fase heet leptoteen en
diploteen. In de volgende fase, de dictyaat, worden de chromosomen in paren
vastgemaakt aan het kernmembraan en wachten ze tot de spoelfiguur vormt en
ze uit elkaar trekt. Dit gebeurt echter niet. De eerste meiotische stop vindt plaats
en de eicel blijft een primaire oocyt.
In de 7e maand van de zwangerschap zijn alle oogonia inmiddels omgezet in
primaire oocyten. Vervolgens vindt vorming van het primordiale follikel plaats.
Om de primaire oocyt komt 1 laag van granulosacellen. De kern is de kiemblaas
(geminal vesicle). Deze primordiale follikels kunnen tot 50 jaar in deze rustfase
blijven.
In de 7e maand van de zwangerschap is er een pool van 7 miljoen primordiale
follikels gevormd. Bij de geboorte zijn er nog maar 2 miljoen over en aan het
begin van de pubertijd zijn het er nog maar 400.000. Van deze 400.000 komen er
uiteindelijk 400 tot 500 tot ovulatie.
Vanaf de 7e maand van de zwangerschap is er voortdurende start van de groei
van een aantal follikels. Er beginnen er ongeveer 1000 met groeien per maand,
maar dit neemt wel langzaam af. Deze groei is nog FSH onafhankelijk! De grootte
van de oocyt neemt toe (4x zo groot), de granulosalaag gaat delen en wordt
meerlaging en de zona pellucida wordt gevormd. De oocyt heeft nu de fase van
pre-antrale follikel bereikt.
Zona pellucida: eiwitlaag om het eicelmembraan heen. Het zit dus tussen het
eicelmembraan en de granulosacellen. De zona pellucida bevat 3 verschillende
eiwitten, namelijk ZP2 (lange keten), ZP3 en ZP1 (houdt ze bij elkaar)
De pre-antrale follikels zijn met het blote oog zichtbaar. Na deze fase wordt het
antrale follikel gevormd. De overgang naar deze antrale fase is wel FSH
afhankelijk! Bij kinderen komen de follikels dus niet in de antrale fase, omdat er
nog geen FSH is. Deze follikels gaan in artresia (gaan dood). Bij de antrale fase
wordt ook het cumulus oophorus gevormd door de granulosacellen. Dit is een
laagje cellen direct rond de oocyt in het midden van de follikel. De overige
granulosacellen groeien heel snel en de oocyt blijft op een gegeven moment even
groot. Er ontstaat een holte (antrum) binnen in de follikel die gevuld is met
vocht. Door de zona pellucida steken uitlopers voor opname van voedingsstoffen
en hormonen.
Vlak voor de ovulatie trekken de uitlopers zich terug! De follikel heeft nu een
grootte van ongeveer 2 cm en bevat heel veel vocht. De follikel groeit vast aan de
cortex van het ovarium. De membranen versmelten en de eicel wordt afgegeven.
Dit is de ovulatie.
Bij de LH piek vindt de ovulatie plaats. De granulosacellen gaan vlak voor de
ovulatie oestrogeen produceren, dat zorgt voor slijm in de baarmoeder en de
cervix.
Preovulatoire rijping (de eerste hervatting van de meisose):
- Het kiemblaasmembraan wordt afgebroken
- Het spoelfiguur vormt zich.
- De trekdraden verdelen de chromosomen over 2 cellen. Deze deling is
heel erg asymmetrisch. Er komt veel meer in de eicel terecht (organellen,
etc). de andere cel is het poollichaam en wordt uitgestoten.
Wanneer de chromosomen over twee eicellen verdeeld zijn, komt er geen
kenmembraan omheen! Er worden direct een nieuw spoelfiguur aangelegd.
Vervolgens stopt het proces weer. Dit is de tweede meiotische stop. Bij de
tweede meiotische stop is de cumulus oophorus nog veel groter dan bij de eerste
meiotische stop.
Voor de ovulatie is er, als het goed is, 1 follikel uitgerijpt tot de 2e meiotische
stop. Het ovarium en de fimbria (beginflappen van de eileider) richten zich als
het goed is een beetje op elkaar. Zo kan de eicel bij de ovulatie in de eileider
geplaatst worden. Trilharen vervoeren de eicel richting de uterus. Om de eicel zit
op dit moment een cumulus oophorus die zo dik is dat de hele eileider ermee
opgevuld zit. Vervolgens komt de eicel een zaadcel tegen. Deze doordringt de
cumulus (wat lastig is) en bevrucht de eicel. Wanneer de zaadcel en de eicel
versmelten, vindt de voltooiing van de meiose plaats. Hierbij wordt een tweede
poollichaam uitgestoten.
Spermatogenese
Meiose:
- Diploïde kiemcel (heeft chromosoomparen)
- Er vindt verdubbeling van het DNA plaats tot zusterchromatiden
- De paren worden verdeeld
- De chromatidens worden verdeeld
- Er blijven 4 haploïde cellen over.
Dit gebeurt bij mannen continu na de pubertijd. Tussen de geboorte en de
pubertijd vindt DNA synthese plaats en komen de kiemcellen (spermatogonia) in
de eerste meiotische profase. Bij vrouwen zijn de cellen al in deze fase voor de
geboorte.
De spermatogonia delen continu. Eerst verandert de kern van vorm en daarna
wordt het DNA pas verdubbeld. Elke 16 dagen wordt de hoeveelheid DNA
verdubbeld. Na 25 dagen is de meiose begonnen. De chromosomen worden
vastgezet in het kernmembraan. Op 48 dagen vindt vervolgens de eerste reductie
deling plaats. Op 49 dagen word de meiose afgemaakt en worden de
zusterchromatiden uit elkaar getrokken (2e deling). Binnen twee dagen ga je dus
van 1 naar 4 cellen. Vervolgens duurt het nog tot dag 74 totdat de zaadcellen
volgroeid zijn tot spermatozoa.
Testis:
In de testis vindt continue deling van de zaadcellen plaats. In de testis bevinden
zich ongeveer 600 tubuli seminiferi (zaadbuisjes). De zaadcellen produceren
zaad en voeren dit via de tubuli seminiferi af naar de rete testis. Via de ductuli
efferentes wordt het zaad afgevoerd naar de caput epididymidis. De caput
epididymidis is 1 lange gekronkelde buis! Peristaltische bewegingen verplaatsen
het zaad door de buis. In de buis vindt ook nog steeds rijping plaats. Ook worden
er nog stofjes en vocht toegevoegd. Het sperma wordt vervolgens via de vas
deferens afgevoerd.
Doorsnede van de testis:
- tubuli seminiferi
- Leydig cellen om de tubuli
- Bloed- en lymfevaten
- Interstitiele cellen.
Doorsnede van een tubulus.
- 1 laag sertolicellen aan de buitenkant. Deze doen aan spermatogenese.
- dicht bij de sertolilaag: spermatiden die nog niet volgroeid zijn.
- Meer naar het centrum: meer volgroeide spermacellen
Voorstadia van de spermacellen:
- Spermatogonia (deze delen constant)
- Spermatocyten (meer richting het lumen)
- Spermatiden (bijna volgroeid)
Tussen de compartimenten met de spermacellen in de verschillende voorstadia
bevinden zich tight junctions. Dit is een sperma-bloed barrière. De spermacellen
komen niet in contact met het bloed. Als dat wel gebeurt, vindt er een
afweerreactie plaats, want spermacellen hebben eiwitten en glycolipiden die
verder nergens anders voorkomen.
Sertoli-cel
Sertoli-cellen hebben verschillende compartimenten die allemaal andere
voorstadia van de spermacellen bevatten. Ze zorgen voor de regulatie van de
maturatie van de voorstadia. Ook is er uitwisseling van voedings- en
signaalstoffen. Verder zorgen ze voor hormoonsynthese en vormen ze met hun
tight junctions de bloed-testis barrière.
De voorstadia moeten door de bloed-testis barrière passeren. Dit doen ze
doordat de tight junctions open gaan als een soort rits en zo kunnen ze omhoog
schuiven naar het volgende compartiment. Vaak zijn dezelfde compartimenten
van verschillende serotolicellen verbonden. Dit is om ervoor te zorgen dat de
spermacellen in dezelfde fase van de rijping zijn.
Preleptoteen en leptoteen zorgen ervoor dat het DNA verdubbeld wordt en ze
zorgen ervoor dat, als dit gebeurt is, de cellen weer een compartimentje
opschuiven.
Spermiogenese:
Spermiogenese is de vorming van de uiteindelijke zaadcellen vanuit “round
spermatids”. De haploïde cellen bevatten DNA dat om histonen zit. Naast de kern
bevat de spermatide ook andere organellen. Er is parallel gerangschikt Golgi dat
versmelt met een vesicle. Hieruit wordt de acrosomale vesicle gevormd. Deze
wordt steeds groter en wordt uiteindelijk de acrosome.
In de kern worden de histonen vervangen door protamines, die sterker positief
geladen zijn dan histonen en daardoor moeilijker afgelezen kunnen worden. De
kern word heel klein en strak opgevouwen. De kern krijgt een gestroomlijnde
vorm.
Het cytoplasma wordt steeds meer naar achteren getrokken richting de staartkant van de spermacel. Hierdoor wordt de cel langer. Aan de voorkant komt het
acrosome als een soort helm over de kern heen. Het acrosoom is van belang voor
de penetratie van de eicel. In de staart worden lange vezels gevormd. Er is steeds
minder cytoplasma en uiteindelijk is er zelfs bijna geen cytoplasma meer over.
Rondom de eerste 10 micrometer van de staart komen uiteindelijk allemaal
mitochondria te liggen. De staart wordt aangedreven door een ceteriole.
Endocriene regulatie:
De hypothalamus produceert LHRH en de hypofyse produceert hierdoor PRL, LH
en FSH. FSH stimuleert de sertolicellen tot spermagenese. Ook wordt er inhibine
geproduceerd, dat de FSH afgifte weer remt.
PRL en LH stimuleren de Leydigcellen tot de afgifte van testosteron en estradiol.
Testosteron stimuleert de sertolicellen en testosteron en estradiol samen geven
negatieve feedback op de hypofyse.
Wanneer FSH en LH heel hoog zijn, dan zitten er geen spermacellen in de
sperma. De sertolicellen werken dan namelijk niet goed.
Bevruchting:
Tractus genitalis van de man:
Sperma wordt geproduceerd in de testis en gaat naar de epididimus (bijbal). Via
de ductus deference, die vol zit met zaadcellen, wordt het zaad langs de vesicula
seminalis getransporteerd en vervolgens door de prostaat heen. Via de urethra
wordt het sperma afgevoerd. Het sperma bestaat uit 50 miljoen zaadcellen en
zaadvocht. Bij de ejaculatie wordt de blaastoegang gesloten.
Tractus genitalis van de vrouw:
De vagina heeft een pH van 3,5/4 doordat er zuur geproduceerd wordt door
melkzuurbacteriën. In de cervix bevinden zich slijmdraden die wel 10-15 cm
lang kunnen zijn en de toegang van de uterus bewaken. In de tuba vindt de
bevruchting plaats.
Epididymis:
- S-S bruggen in de kern om hem nog compacter te maken.
- Adsorptie eiwitten uit het vocht gaan aan de zaadcellen zitten
- De membraaneiwitten worden geactiveerd
- Verkrijging van motiliteit
- Onderdrukking van de reactie op uitwendige stimuli. Dit houdt in dat ze
minder reageren op prikkels van buitenaf, want ze komen van alles tegen.
Ejacultie:
Semen = semenplasma (vocht uit prostaat en zaadblaasjes) + spermatozoa
Het semenplasma zorgt voor buffering van de vaginale pH. De pH in de vagina is
namelijk te laag voor de spermatozoa om te overleven.
Ook dient het als glijmiddel voor de penetratie van het cervixslijm
Transport door de cervix:
De consistentie van het cervixslijm verandert rondom de ovulatie door
oestrogeenproductie in de follikel. In deze periode kunnen de spermatozoa de
cervix doordringen. Spermacellen hebben ongeveer 15 minuten om erdoor te
komen voordat ze dood gaan van het zure milieu van de vagina. Ongeveer 1020% van de spermacellen komt in het cervixslijm. Hier zijn ze afgeschermd van
het vaginale milieu. De spermatozoa gaan kanaaltjes vormen door het
cervixslijm. Gedurende 24 uur is er afgifte van kleine hoeveelheden spermatozoa
aan de uterus.
Transport door de uterus en tuba
- Uterus: er lijkt sprake te zijn van passief transport
- Tuba: Alleen de tuba aan de kant van de groeiende follikel lijkt
toegankelijk. De zaadcellen binden aan het tuba-epitheel en laten in
cohorten los. Tijdens de binding vindt er capacitatie plaats.
Capacitatie:
Na de ejaculatie kunnen de spermatozoa niet direct bevruchten. Hiervoor
moeten eerst een aantal veranderingen optreden.
- Verwijdering van de deklaag
- Toename van de vloeibaarheid van het membraan
- Reorganisatie van eiwitten
- Eiwitfosforylering
- Verhoging van de intracellulaire pH
- Hyperactivatie
Waar dit precies toe dient, is nog niet bekend, maar het kan het oppervlak
toegankelijk maken voor prikkels of voor sensibilisatie voor de inductie van de
acrosoomreactie zorgen.
De zona pellucida van de geovuleerde cel is geen membraan! Het heeft een
eiwitcore en is dus heel stevig en beschermend.
Acrosoomreactie:
Na en door binding aan de zona pellucida vindt de acrosoomreactie plaats.
De zaadcellen moeten eerst door de cumulus heen en als dit gelukt is, komen ze
bij de zona pellucida. De zaadcellen kunnen alleen de zona pellicula van dezelfde
soort herkennen, in het geval van mensen is dat ZP3. In het acrosoom zit een
enzym: acrosyne. Bij binding aan de zona pellucida bindt het buitenmembraan
van de acrosoom met het plasmamembraan. Er ontstaan hybride vesicles en het
acrosyne komt vrij. Er vindt hierdoor penetratie van de zona pellucida plaats.
Aan de zijkanten van de kop van de spermacel bevindt zich het equatoriaal
segement. Hiermee verkrijgt de spermatozoa versmeltend vermogen. Het
equatoriaal segment bindt met de oolemma en de zaadcel wordt door de eicel
“gefagocyteerd”. Enzymen in de eicel halen het protamines tussen het DNA uit en
vervangen dit door histonen. De vesicles verdwijnen bij fusie met het
plasmamembraan.
Zygote:
- Er vindt fusie van de gameten plaats.
- De corticale granules worden geleegd
- De meiose wordt voltooid en het 2e poollichaam wordt uitgestoten. (1
uur)
- De protamines van het zaad-DNA worden vervangen door histonen
- Vorming van 2 pronuclei (voorkernen) (3 uur)
- Migratie van de pronuclei naar de centrum van de eicel (7 uur)
- Afbraak van de pronuclei membranen (20 uur)
- Vermenging van genetisch materiaal
- 1e deling. Hiervoor zijn de centriolen van de zaadcel nodig.
Op dag 2 is de zygote 2-4 cellig.
Op dag 3 gaat de zygote van 4 naar 8 cellig. In een minder ideaal geval wordt de
zygote 6 cellig.
Op dag 4 ontstaat de morula. De cellen zijn zo compact dat ze versmolten lijken
te zijn
Op dag 4/5 vormt de vroege blastocyste zich.
Op dag 5 is de blastocyste gevormd
Op dag 6 wordt het een hatching blastocyste. Dit houdt in dat de embryo eruit
komt en dat hij zich gaat nestelen in het baarmoedermembraan.
College 10 (18 feb)
Per jaar worden er ongeveer 180.000 kinderen geboren. De leeftijd waarop een
vrouw haar eerste kind krijgt, is bijna 30.
Belangrijke complicaties:
- Zwangerschapsvergiftiging (bloeddruk, RR)
- Zwangerschapsdiabetes (obesitas) + macrodomie (te groot)
- Aangeboren/congenitale afwijkingen (3-4% van alle geboortes)
- Zuurstoftekort bij de bevallig
- Vroeggeboorte (ong. 8% van alle geboortes)
- Foetale groeivertraging.
De onderste 4 worden de big four van afwijkingen bij de zwangerschap
genoemd. De onderste 3 zijn placentaproblemen.
Babysterfte is in Nederland vrij hoog. Nederlanders zijn te dik, te oud en ze
roken. Dit zijn allemaal grote risico’s.
Vanaf 24 weken ben je levensvatbaar. Pas vanaf 32 weken worden kinderen in
Nederland behandeld. Is sommige landen doen ze het ook als ze veel jonger zijn,
maar de kans op sterfte is dan heel erg groot en als ze het overleven, zijn ze
meestal gehandicapt.
Foliumzuur verkleint de kans op open ruggetje (spina bifida). Secundaire
preventie (vroege echo’s) verkleint ook de kans op zwangerschapscomplicaties.
Verder zijn er nog geen preventieve medicijnen.
We zijn slecht in het herkennen van te kleine kinderen. Als kinderen achteraf te
klein bleken te zijn, is dat een teken dat de placenta niet goed is geweest en dat is
een risico voor de bevalling.
Babysterfte: 1800 per jaar.
In 20% van alle zwangerschappen wordt achteraf gezegd dat de medische zorg
niet helemaal gegaan is zoals het zou moeten. Dit kan niet naar 0, omdat
sommige dingen niet te voorkomen zijn.
In sub-Sahara Afrika en noordoost Azië is de babysterfte het hoogst. Heel veel
baby’s gaan dood aan hele simpele dingen, die logistiek gezien onmogelijk zijn in
dat soort landen.
Het meeste onderzoek wordt gedaan aan de placenta, omdat die bij de meeste
complicaties betrokken is.
Preeclampsie:
Het enige wat ertegen helpt, is de baby + placenta geboren laten worden.
- Blootstelling aan het zaad van je partner helpt het deels te voorkomen.
- Er is een familiefactor.
- Het probleem zit in de placenta.
- Mediatoren worden gezocht, maar de meningen en kennis veranderen
nog steeds.
Preeclampsie begint al heel vroeg in de zwangerschap. Al vroeg in de
zwangerschap gaan de bloedvaten wat meer open staan. De weerstand neemt
daarbij af. Bij preeclampsie gebeurt dit niet. Hierdoor knappen er overal
bloedvaatjes en wordt je erg ziek, omdat er allemaal dingen in je bloed komen
die er niet horen (HELLP). Ook gaan je nieren, lever en hersenen kapot.
Mensen met hypertensie hebben een grotere kans op preeclampsie.
Vrouw met eclampsie laten bevallen of niet? Afhankelijk van.
- Zwangerschapsduur
- Maternale conditie
- Foetale conditie
Bij preeclampsie worden de spiraal arteriën niet wijder, zoals zou moeten bij de
zwangerschap. Normaal gesproken worden de arteriën 10x wijder en worden de
cellen aan de binnenkant van de wand vervangen door foetale cellen. Omdat dit
allemaal niet gebeurt bij preeclampsie, krijgt het kind veel minder bloed.
Het kind pompt zijn bloed door de navelstreng langs de placenta. Wanneer de
moeder preeclampsie heeft, is de druk te hoog en kan het kind het bloed niet
meer goed door de navelstreng pompen. Er ontstaan hoge, korte pieken met
daartussen periodes waarin er geen bloed naar de moederkoek gepompt wordt
of waarin het bloed zelfs terugstroomt.
Dit kan allemaal zichtbaar gemaakt worden met een echo.
Vrouwen met preeclampsie hebben al heel vroeg in de zwangerschap een tekort
aan een bepaald stofje. Je moet ze dus al vroeg onderzoeken.
De foetus wordt niet afgestoten, wat raar is. Tegelijkertijd is er wel een memory
functie, zoals herhalingsrisico bij preeclampsie en herkenning van zaad van de
partner.
Immunologie en voortplanting
Bij alle onderstaande processen is het immuunsysteem betrokken.
- Ovulatie
- Implantatie
- Partus
- Menstruatie
- Zwangerschap
- Preeclampsie
Ovaria, placenta en factoren uit placenta en ovaria beïnvloeden het
immuunsysteem.
Implantatie van een orgaan van een kind in de moeder leidt tot afstoting, maar
een kind in de buik van de moeder leidt niet tot afstoting. Er is dus een proces
dat door moeder en kind gereguleerd wordt en dat voorkomt dat de foetus
wordt afgestoten.
De immunologie in de zwangerschap wordt zowel lokaal als perifeer
gereguleerd.
Lokaal: placenta en decidua
Pefifeer: maternaal bloed.
Lokaal:
In de decidua bevinden er zich maternale immuuncellen. Deze liggen dus naast
de foetale trofoblasten. De trofoblasten invaderen de spiraal arteriën en de
immuuncellen helpen hierbij.
Reactie van de moeder op de trofoblast:
Decidualizatie: respons van het endometrium op de implanterende embryo.
Gedecidualiseerde stroma cellen:
- lymofcyten
- uterine NK cellen
- monocyten
- epitheliale cellen
Lokale cytokine productie
- IL-2, TNF, IFN-gamma
- IL-4, IL-10
- Groeifactoren
- Angiogene factoren.
Decidua:
Niet zwanger: 10-20% van de cellen in het endometrium is leukocyt.
In de vroege zwangerschap: 40-60% van de cellen in de decidua is leukocyt.
60% van deze leukocyten is NK cel, maar er zijn ook veel macrofagen,
granulocyten en T cellen. Er zijn echter geen B cellen.
De trophoblast en de immuunrespons.
Op de trophoblast is geen/nauwelijks klassiek MHC (I en II) op het oppervlak.
Hierdoor is er geen herkenning van de trofoblasten door de maternale T-cellen
en is er dus geen klassieke afstoting van de foetus.
Wel is er niet-klassiek MHC (HLA-E/HLA-g). Hierdoor worden ze niet
aangevallen door NK cellen, die normaal cellen zonder MHC aanvallen. De
immuuncellen in de uterus zitten er dus niet om de trofoblasten aan te vallen,
maar om ze te helpen om in de wand van de spiraalarterie te komen. Ook
remmen ze dit proces als ze ver genoeg geïnvadeerd zijn.
Fas-L en TRAIL: inductie apoptose in geactiveerde lymfocyten.
Progesteron en oestrogeen reguleren de immuunrespons in de decidua.
Perifeer:
- Semi-allogene foetus: Om de klassieke afstoting te voorkomen, moet de
cellulaire immuunrespons onderdrukt worden.
- Er is een balans tussen type 1 (cellulaire immuunrespons, IFN-gamma,
TNF-alfa, IL-2) en type 2 (humorale immuunrespons, IL-10, IL-4, IL-5)
immuunresponsen. Alleen de type 1 cytokines zijn schadelijk voor de
zwangerschap bij muizen. Hieruit is afgeleid dat de balans tussen de type
1 en type 2 respons verschuift naar de kant van type 2. Dit bleek ook bij
mensen op te gaan. Er is meer type 2 en minder type 1.
De lymfocyten van zwangere vrouwen (mensen) gaan minder IFN-gamma
produceren. Ook neemt het aantal NK cellen af.
Dus: De moeder zorgt ervoor, onder invloed van progesteron en oestrogeen,
voor onderdrukking van de T1 respons en verschuiving naar een T2 respons.
De aspecifieke immuunrespons (monocyten en granulocyten) wordt bij
zwangere vrouwen een stuk actiever. Dit verkleint de kans heeft op infecties bij
de moeder. Waarschijnlijk wordt dit proces ook door de placenta gereguleerd.
De meeste zwangerschappen zijn gewoon gezond.
Sommige infecties komen wel iets vaker voor
- Listeriosa (bacterieel product uit voedsel)
- Verschijnselen van lepra zijn erger
- CMV kan gereactiveerd worden
Autoimmuunziekten kunnen erger of juist minder erg worden
- type 1 immuunziekten: Reuma en Graves verlopen milder
- type 2 immuunziekten: SLE verloopt heftiger
Maternale immuuncompetentie tijdens zwangerschapscomplicaties:
Preeclampsie:
- Switch van Th2 naar Th1 cytokine productie
- Verdere activatie van monocyten en PMN
Spontane abortus
- Er treedt geen Th1 -> Th2 shift op
De ICAM-1 expressie is bij zwangere vrouwen verhoogd, en bij vrouwen met
preclampsie is het nog meer verhoogd. Er zit dus iets in het plasma van
zwangere vrouwen en bij preclampsie is er hier nog meer van. Waarschijnlijk is
dit afkomstig van de placenta.
- Steroid hormonen
- Cytokines
- Factoren geïnduceerd door steroïdhormonen
- STBM: micropartikels van de placenta
Het microbioom in de darm heeft ook invloed op de immuunrespons. Je zou dus
verwachten dat het microbioom tijdens de zwangerschap anders is.
Bij zwangere rattenvrouwtjes zijn de lymfocyten in de lymfeklieren meer
geactiveerd. Dit geeft aan dat er iets gaande is vanuit de darm.
Bij mensen is het microbioom in het eerste trimester meer divers dan in het
derde trimester. Verder zijn er meer proteobacteria en actinobacteria en minder
firmicutes en bacteroidetes.
Geslachtsverschillen in microbioom
- RAAS
- Hart- en vaatziekten
- Perifere immuunrespons
- Monocyten en lymfocyten
Vrouwen:
- vaker auto-immuunziekten
- hogere antibody titer
- sterkere cellulaire en humorale immuunrespons
- resitenter tegen bacteriële infecties
- Meer IL-2
Mannen:
- Hogere a-specifieke immuunrespons
- Meer TNF, IL-1 en IL-12 productie
Er is niet veel bekend over het verschil tussen mannen en vrouwen in de
darmimmuunrespons. Wel meet je dat vrouwtje minder naïeve T-cellen, meer
memory T-cellen en minder T-helpercellen hebben. Ook produceren vrouwtjes
minder interferon gamma.
Verder hebben mannen een lagere diversiteit van het darmmicrobioom.
Vrouwtjes hebben een grotere kans op type 1 diabetes. Wanneer je het
microbioom verwijderd, is er geen verschil meer. Het is nog onduidelijk of dit
een invloed heeft op de immuunrespons.