Immuuntherapie

over oncotherapie
adverteren
contact
Oncotherapie, opiniërend platform voor oncologen
home
opinie
service
vaknieuws
medicatiebewaking
een
Care4Cure
uitgave
redactieraad
Naam:
Titel:
Opinie
Zoeken
R. Debets
dr.
afmelden
terug naar de index
(Advertentie)
zoek
(Advertentie)
Immuuntherapie: de doorbraak is
er, nu de controle nog
Het jaar 2013 wordt gemarkeerd door klinische successen voor
immuuntherapie gericht tegen tumoren. Het gerenommeerde
wetenschappelijke vakblad Science spreekt zelfs van breakthrough of the
year.(1) Chemotherapie kwam in opmars in de jaren zestig, gevolgd door
gerichte therapie met kinase remmers en antistoffen vanaf de jaren negentig,
29 juni 2014
Dr. R. Debets
Erasmus MC
Gerelateerde artikelen
PD-1-antilichamen, een ve...
Ontwikkelingen in immunoc...
Zevalin®: plaatsbepaling ...
Revisie van de Internatio...
en het lijkt dat immuuntherapie de volgende ontwikkeling vormt.
Voorspellingen gaan zover dat in de komende 10 jaren immuuntherapie zal
worden toegepast bij meer dan de helft van alle patiënten met tumoren,
inclusief de moeilijk te behandelen tumoren, en goed zal zijn voor een markt
van miljarden euro's.(2) U vraagt zich wellicht af, is dit een reële voorspelling?
In dit artikel tracht ik achtereenvolgens de resultaten, uitdagingen en toekomst
van deze nieuwe vorm van therapie in perspectief te plaatsen.
Wat bedoelen we met immuuntherapie? En welke ontwikkeling kreeg zoveel
nieuwswaarde?
Immuuntherapie is een behandeling gericht op verbetering van de immuunrespons
in dit geval tegen tumoren. Er is een jarenlange inspanning geleverd door vele
onderzoekers om de biologische interactie tussen immuuncellen en tumorcellen in
kaart te brengen. Deze zorgvuldige ontrafeling liet zien dat de activatie van Tlymfocyten, met name de CD8-positieve killer cellen, resulteert in een potente
antitumor respons. De vertaling van deze ontrafeling naar klinische toepasbaarheid
verliep via twee routes, namelijk toediening van antistoffen en adoptieve T-cel
therapie, schematische geïllustreerd in Figuur.
Verstuur naar collega
E-mailadres van uw collega
verstuur
T-lymfocyten herkennen antigenen via hun T-cel receptor, echter zijn voor volledige
activatie afhankelijk van aanvullende signalen (T-cel co-signalering). Deze
aanvullende signalen verlopen via een scala aan moleculen op het oppervlak van Tlymfocyten, zowel co-inhibitoire als co-stimulatoire moleculen (zie Figuur 1A). De coinhibitoire moleculen CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) en PD1
(Programmed Death) zijn effectieve remmers van T-cel activiteit en het blijkt dat
wanneer T-lymfocyten aanwezig zijn in tumoren, deze moleculen vaak verhoogd tot
expressie komen. Remming van deze moleculen met antistoffen, en dus het
vrijgeven van geactiveerde T-lymfocyten, is hetgeen resulteerde in klinische
doorbraak (het remmen van een remmer geeft immers stimulatie). De
onderzoeksgroepen van Mario Sznol (Yale Cancer Center, New Haven, CT) en
Antoni Ribas (UCLA, Los Angeles, CA) hebben antistoffen gericht tegen CTLA4
(ipilimumab van Bristol-Myers Squibb) en PD1 (nivolumab van BMS; en
pembrolizumab van Merck) getest in vele honderden melanoompatiënten, en
rapporteerden een objectieve respons in tot wel 40% van de patiënten.(3-5) Een
respons die met standaard chemotherapie (waaronder Dacarbazine) niet boven de
10% uitkomt. Zonder twijfel indrukwekkend zijn de bevindingen dat responsen
meestal langer duren dan 1 jaar, en dat duidelijke responsen waarneembaar zijn
voor zeer moeilijk te behandelen tumoren zoals niercel en longcarcinomen.
Behalve het activeren van endogene T-lymfocyten, kunnen T-lymfocyten ook eerst
uit de patiënt geïsoleerd worden, in het laboratorium worden geactiveerd en daarna
worden teruggegeven aan dezelfde patiënt (zie Figuur 1B). Deze zogenaamde
adoptieve T-cel therapie kende haar eerste successen met de toediening van Tlymfocyten geïsoleerd uit tumoren (Tumor Infiltrerende Lymfocyten, TIL), waarmee
het laboratorium van Steven Rosenberg (NCI, Bethesda, MD) de behandeling van
een honderdtal melanoompatiënten heeft ingezet.(6) Patiënten werden overwegend
voorbehandeld met chemotherapie, en transfer van TIL leidde tot een objectieve
respons in meer dan 50% van de patiënten en een langdurige complete respons in
ongeveer 20% van de patiënten. Deze therapie is inmiddels overgenomen door
meerdere centra met vergelijkbare resultaten (Sheba hospital in Tel Hashomer,
Israel; en Herlev hospital in Kopenhagen, Denemarken). Een meer recente variant
van TIL therapie is de toediening van uit bloed afkomstige T-lymfocyten die
genetisch gemodificeerd zijn. Door genetische modificatie brengen T-lymfocyten een
receptor op hun oppervlak waardoor deze cellen de tumor kunnen herkennen. Deze
genetisch geïntroduceerde receptoren vallen in 2 groepen uiteen: antistofgebaseerde receptoren (Chimere Antigeen Receptoren, CAR) of T-cel receptoren
(TCR).(7-10) Noemenswaardig zijn de resultaten van de onderzoeksgroep van Carl
June (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) die gebruik maakte van een
CAR gericht tegen CD19, een merker aanwezig op leukemische B cellen, en die
genetisch voorzien is van co-stimulatie.(7,8) In een kleine honderd patiënten met
leukemie, inclusief kinderen, bewerkstelligde deze CAR T-cel therapie complete
remissies in zo'n 60% van de patiënten. Andere groepen, waaronder die van Michel
Sadelain (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY), hebben deze
resultaten kunnen bevestigen. Ook de eerste resultaten met TCR T-cel therapie
gericht tegen het Cancer Testis Antigeen NY-ESO-1 in kleine aantallen patiënten
met melanoom of synoviaal sarcoom laten een indrukwekkende respons zien in 45%
of meer van de patiënten.(10)
Wat zijn de huidige uitdagingen voor immuuntherapie?
T-lymfocyten zijn klaarblijkelijk zeer potent in het opsporen en vernietigen van
probleemcellen. Echter, deze zelfde potentie waarschuwt voor schade aan gezond
weefsel. Normaliter zorgen co-inhibitoire moleculen ervoor dat T-lymfocyten, nadat
ze hun werk gedaan hebben, ‘in check' worden gehouden en dat schade aan
gezond weefsel wordt voorkòmen. Het remmen van dergelijke checkpoints wakkert
T-lymfocyten weliswaar aan, echter ten koste van de controle over een
immuunrespons. Inderdaad, het gebruik van ipilimumab en nivolumab heeft geleid
tot ernstige ontstekingen in huid en maag-darm-leverstelsel in 15-25% van
behandelde patiënten en in enkele gevallen zelfs tot de dood.(3,4) Het is de
verwachting dat de ontwikkeling van nieuwe antistoffen gericht tegen co-inhibitoire
moleculen, of stimulerende antistoffen gericht tegen co-stimulatoire moleculen (zie
Figuur 1A), en diens optimalisatie wat betreft dosering, combinatie met andere
antistoffen en toedieningsschema's zal bijdragen aan vermindering van
bijwerkingen. In dit opzicht is het noemenswaardig dat nieuwere antistoffen zoals
pembrolizumab (5) en MDX1105 (gericht tegen PD1 ligand, BMS) minder
bijwerkingen laten zien.
Ook adoptieve T-cel therapie kent bijwerkingen, in de meeste gevallen te wijten aan
expressie van het doelwitantigeen op gezonde cellen, zij het soms in minieme
hoeveelheden (zie referentie 11 voor een overzichtsartikel). T cellen gericht tegen de
melanoomantigenen MARTI (Melanoma Antigen Recognized by T cells I) en gp100
(glycoprotein 100) resulteerden in destructie van melanocyten in de huid, ogen en
oren met als gevolg het ontstaan van vitiligo, uveitis en gehoorverlies. Een eerste
Europese studie met CAR T-cellen gericht tegen het Carbonic Anhydrase IX (CAIX)
molecuul op niercelcarcinoom, opgezet vanuit het Erasmus MC Kanker Instituut in
Rotterdam, rapporteerde aantasting van CAIX-positieve galgangen. De eerder
genoemde Amerikaanse CAR T-cel therapieën gericht tegen CD19 resulteerden in B
cel depleties, en in sommige gevallen tot een cytokine storm met verhoogde
bloedwaarden voor ontstekingsmediatoren. Deze neveneffecten zijn goed
behandelbaar met ontstekingsremmers en antistof suppleties. Anders is het in
enkele gevallen waar T celtherapie heeft geleid tot ademhalingsproblemen,
neurologische of cardiologische toxiciteiten en uiteindelijk sterfte van de patiënt.
Veiligheid van T-cel studies is dus een uiterst belangrijk aandachtspunt. Recent
onderzoek richt zich dan ook op nieuwe methoden ter identificatie en validatie van
tumor-selectieve antigenen. Analyses, deels computer-gestuurd, van tumorspecifieke DNA mutaties welke resulteren in neo-antigenen hebben recent hun
waarde bewezen in de selectie van T-lymfocyten ter behandeling van een tumor, in
dit geval een cholangiocarcinoom, zonder het risico dat gezond weefsel beschadigd
wordt.(12) Behalve neo-antigenen, welke waarschijnlijk uniek zijn per tumor en per
patiënt, zijn er ook aanwijzingen dat een beperkt aantal Cancer Testis Antigenen in
aanmerking komt voor veilige T-cel therapie.(11)
Andere uitdagingen voor immuuntherapie zijn de hoge kosten, de benodigde
technologische expertise en de wijze waarop een respons worden gemeten. Een
behandelcyclus met bijvoorbeeld ipilumimab, een geregistreerde behandeling voor
gemetastaseerd melanoom in Nederland sinds 2012, kost 84 k€ per patiënt (College
voor Zorgverzekeringen). De kosten voor het verkrijgen van T-lymfocyten voor
adoptieve therapie zijn 36 k€ per patiënt (gebaseerd op een lopende Europese
studie waarbinnen Erasmus MC Kanker Instituut betrokken is). Daarnaast is met
name adoptieve T-cel therapie afhankelijk van gespecialiseerde faciliteiten voor het
genereren van T-lymfocyten, hetgeen vaak beperkt is tot een aantal academische en
private centra. Onderzoekers trachten, en met succes, procedures te
vereenvoudigen en te standaardiseren. Daarnaast maken ruime investeringen vanuit
grote farmaceutische bedrijven, zoals recent gedaan door Novartis, mogelijk de weg
vrij voor de inzet van immuuntherapie voor grotere patiëntengroepen. Naast de
therapie zelf vergt ook patiëntmonitoring aanpassing om veranderde inzichten het
hoofd te bieden. Een effectieve immuunresponse kost namelijk tijd, en met de
gangbare RECIST criteria kunnen late responders gemist worden. In dit licht is het
zinvol om immuun-gerelateerde responsparameters te includeren in klinische
studies.
Tot slot, waar ligt de toekomst van immuuntherapie?
Niet alle patiënten reageren op de huidige immuuntherapie protocollen.
Onderzoekers zijn naarstig op zoek naar biologische merkers, welke mogelijk een
voorspellende waarde hebben ten aanzien van het wel of niet reageren van een
patiënt. Vooralsnog lijkt de aanwezigheid van T-lymfocyten in tumoren, hetgeen
overigens het geval is in vele tumortypen, een goede graadmeter te zijn voor het
aanslaan van immuuntherapie. Aanwezigheid van TIL geeft namelijk aan dat
tumorantigenen in voldoende mate aanwezig zijn en herkend worden door Tlymfocyten, en dat T-lymfocyten niet geremd worden om tumorweefsel te infiltreren.
Ook in geval TIL afwezig zijn is immuuntherapie een optie, maar zal dan
hoogstwaarschijnlijk gecombineerd dienen te worden met strategieën die de
hoeveelheid antigeen en het binnentreden van T-lymfocyten in tumorweefsel
optimaliseren. Hier kan de combinatie met bestraling en chemotherapie of meer
gerichte therapieën een mogelijkheid bieden.
Samenvattend, is een nieuw hoofdstuk aangebroken voor wat betreft de
persoonsgerichte behandeling van tumoren, met een belangrijke rol voor
immuuntherapie. Of het succes zo groot wordt als de voorspelling aan het begin van
dit artikel doet vermoeden is onzeker. Echter, dat we meer gaan horen over tumorspecifieke T-lymfocyten en diens co-stimulatie lijkt zeker, en wanneer we verdere
studies aanwenden om de effectiviteit van T-lymfocyten op tumorcellen te verhogen
en tegelijkertijd de consequenties ervan op normaal weefsel onder controle kunnen
krijgen, dan krijgt dit hoofdstuk een voorspoedig einde.
Referenties
1. Frankel, J.C., et al., Cancer Immunotherapy. Science, 2013. 342: p. 14321433.
2. Ledford, H., et al., The killer within. Nature, 2014. 508: p. 24-26.
3. Topalian, S.L., et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1
antibody in cancer. N Engl J Med, 2012. 366(26): p. 2443-54.
4. Wolchok, J.D., et al., Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N
Engl J Med, 2013. 369(2): p. 122-33.
5. Hamid, O., et al., Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD1) in melanoma. N Engl J Med, 2013. 369(2): p. 134-44.
6. Dudley, M.E., et al., Cancer regression and autoimmunity in patients after
clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science, 2002. 298(5594): p.
850-4.
7. Porter, D.L., et al., Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic
lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2011. 365(8): p. 725-33.
8. Grupp, S.A., et al., Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute
lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2013. 368(16): p. 1509-18.
9. Morgan, R.A., et al., Cancer regression in patients after transfer of
genetically engineered lymphocytes. Science, 2006. 314(5796): p. 126-9.
10. Robbins, P.F., et al., Tumor regression in patients with metastatic synovial
cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes
reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol, 2011. 29(7): p. 917-24.
11. Kunert, A., et al., TCR-Engineered T Cells Meet New Challenges to Treat
Solid Tumors: Choice of Antigen, T Cell Fitness, and Sensitization of Tumor
Milieu. Front Immunol, 2013. 4: p. 363-378.
12. Tran, E., et al., Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T
cells in a patient with epithelial cancer. Science, 2014. 344(6184): p. 641-5.
Uw reactie:
Plaats reactie