University of Groningen Enantioselective synthesis of natural

University of Groningen
Enantioselective synthesis of natural products containing tertiary alcohols and
contributions to a total synthesis of phorbasin B
Wu, Zhongtao
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2015
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Wu, Z. (2015). Enantioselective synthesis of natural products containing tertiary alcohols and contributions
to a total synthesis of phorbasin B [Groningen]: University of Groningen
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 18-07-2017
Nederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting
De enantioselectieve synthese van tertiaire alcohol bevattende natuurproducten
en een bijdrage aan de totaalsynthese van phorbasin B
Chirale tertiaire alcoholen en ethers zijn alomtegenwoordig in natuurproducten en
farmaceutische stoffen. De recent ontwikkelde koper gekatalyseerde enantioselectieve
1,2-additie van alkyl-Grignard reagentia aan α-methyl-α,β-onverzadigde ketonen,
verschaft een nieuwe toegankelijkheid tot dit soort stoffen. Dit proefschrift beschrijft
de toepassing van deze methodologie in de asymmetrische synthese van
dihydrofuranen en cyclopentolen en in de totaalsynthese van (R,R,R)-γ-tocoferol. Het
tweede deel van deze dissertatie beschrijft een nieuwe beschermgroepvrije synthese
van het aggregatieferomoon van de coloradokever, bevattende een tertiair alcohol, en
pogingen tot de totaalsynthese van phorbasin B.
Ph
O
R2
R1
O
R1
X
R2MgBr
CuBr.SMe2, L
tBuOMe, −78 oC
HO
R2
R1
Ph
X
O
R2
R1
R1 = Me, Ph; R2 = alkyl, alkenyl.
X = Br, Me
R1
OH
X
Figuur 1. Katalytische asymmetrische synthese van dihydrofuranen en cyclopentolen met
quaternaire stereocentra
In hoofdstuk 2 is een nieuwe benadering van de enantioselectieve synthese van tertiair
zuurstof bevattende chirale dihydrofuranen en cyclopentolen beschreven (Figuur 1).
Gebaseerd op de asymmetrische 1,2-additie van Grignard reagentia, gecombineerd
met een Sonogashira koppeling/ringsluiting, of alkylering gevolgd door een
ringsluitingsmetathesereactie,
zijn
verscheidende
dihydrofuranen
efficiënt
geproduceerd. Met de absolute stereochemie bepaald vormen de stoffen veelzijdige
bouwstenen voor de synthese van zowel natuurstoffen als farmaceutisch interessante
stoffen.
118
Nederlandse Samenvatting
OMe
O
OMe HO
Br
1,2-aγγition
OMe
Br
+
OMe
BrMg
HO
O
γ-Tocopherol (36%, 73% γe)
Figuur 2. De totaalsynthese van (R,R,R)-γ-tocoferol door middel van een Cu-gekatalyseerde
asymmetrische 1,2-additie
In hoofdstuk 3 is een efficiënte synthese van (R,R,R)-γ-tocoferol, gebaseerd op de
koper gekatalyseerde asymmetrische 1,2-additie beschreven (Figuur 2). Startend
vanuit commercieel verkrijgbaar 2,3-dimethyl hydroquinon en de natuurstof fytol is
(R,R,R)-γ-tocoferol gemaakt in 12 stappen (langste lineaire sequentie), in 36% totale
opbrengst en 73% d.e. op het C2 chirale centrum. De synthese is geen uitbijter in de
huidige collectie van asymmetrisch katalytische benaderingen van de tocoferolen. Dit
aangezien de route recht-toe-recht-aan is, vooral in de introductie van de
enantioselectiviteit op C2, en gebruikt maakt van makkelijk verkrijgbare bouwstenen.
Een belangrijke vondst is dat de stereoselectiviteit significant verbeterd kon worden
voor de asymmetrische additie van een complex Grignard reagens.
OH
OH
OH
3 steps, 80% yield, 86% ee
O
Colorado potato beetle pheromone
Geraniol
Figuur 3. Een beschermgroepvrije synthese van het feromoon van de coloradokever, vanuit
geraniol.
In
hoofdstuk
4
wordt
de
(S)-1,3-dihydroxy-3,7-dimethyl-6-octen-2-non,
efficiënte
het
synthese
aggregatieferomoon
van
van
de
coloradokever, beschreven (Figuur 3). Door combinatie van de Sharpless
asymmetrische epoxidatie, stereoselectieve ringopening en een katalytische
chemoselectieve alcohol oxidatie met [(neocuproine)PdOAc]2OTf2, is het feromoon
gemaakt in een totaalopbrengst van 80%, en 86% ee (enantiomere overmaat) in
119
Nederlandse Samenvatting
slechts drie stappen uit geraniol. Het isomeer nerol bleek een minder goed
startmateriaal aangezien de asymmetrische epoxidatie een lage ee gaf. Daarnaast is
voor het eerst gedemonstreerd dat de palladium gekatalyseerde alcohol oxidatie
volgens Waymouth orthogonaal is met een (trigesubstitueerd) alkeen, een observatie
belangrijk voor het gebruik in natuurstofsynthese.
HO
O
H
OH
OH
phorbasin B
Figuur 4. De structuur van phorbasin B
In hoofdstuk 5 staan de pogingen tot een synthese van phorbasin B beschreven. In
het huidige werk zijn drie stereocentra in het cyclohexenon fragment van phorbasin B
efficiënt geïnstalleerd middels een Evans aldolreactie en een Rubottom oxidatie. Een
Wacker oxidatie gaf de carbonyl group in phorbasine B, waarna ozonolyse en een
intramoleculaire aldolcondensatie resulteert in het gewenste cyclohexenonfragment.
Door
toepassing
van
een
geoptimaliseerde
Baylis-Hillman
reactie
is
de
hydroxymethylering van het cyclohexenon succesvol uitgevoerd. De selectieve
ontscherming van een acetal bleek erg moeilijk en is momenteel het eindpunt van de
synthese.
120