een nieuw concept in de ontwikkeling van reactivatoren voor

MANAGEMENTUITTREKSEL TNO-RAPPORT: TNO-DV 2009 A548
EEN NIEUW CONCEPT IN DE ONTWIKKELING
VAN REACTIVATOREN VOOR ZENUWGASGEREMD ACETYLCHOLINESTERASE MET
VERHOOGDE PENETRATIE VAN DE
BLOED-HERSEN BARRIÈRE
welke in staat is geremd
acetylcholinesterase te reactiveren.
De momenteel hiervoor gebruikte
met potentieel verhoogde BBBpenetratie.
oximen 2-PAM (pralidoxime), HI-6 en
De eerste twee onderwerpen zijn
obidoxime hebben echter twee
eerder uitgebreid beschreven (TNO-
belangrijke nadelen:
DV 2008 A204). In het huidige
1) geen van deze oximen is effectief
rapport worden de belangrijkste
tegen alle typen zenuwgassen.
2) De penetratie van de huidige
In dit rapport wordt een
conceptueel nieuwe benadering
van het ontwerp en de
synthese van nieuwe acetylcholinesterase reactivatoren
met potentieel verbeterde
opname door de bloed-hersen
barrière gepresenteerd.
3) Ontwerp en synthese van oximen
resultaten nog even kort
samengevat.
oximen door de bloed-hersen
Het derde onderwerp, het ontwerp en
barrière is laag, waardoor er
de synthese van oximen met in
nauwelijks geremd enzym in het
potentie een verhoogde BBB-
centraal zenuwstelsel
penetratie, wordt in dit rapport in
gereactiveerd wordt.
detail beschreven. In dit kader wordt
Het in dit rapport beschreven
een nieuw oxim ontwerp
onderzoek, uitgevoerd in opdracht
geïntroduceerd, dat gebruik maakt
van het Nederlands Ministerie van
van een combinatie van
Defensie, gaat op beide genoemde
bindingsplaatsen op het enzym
problemen in (D4.1.14).
(perifere site en active site).
Beschrijving van de
Resultaten en conclusies
Zenuwgassen zoals Sarin, VX,
werkzaamheden
De synthese van deze nieuwe
Soman, Tabun en een reeks
De werkzaamheden, vallend onder
oximen is succesvol uitgevoerd.
pesticiden behoren tot een klasse
V1036, kunnen worden
Biologische tests (in vitro) op humaan
van zeer toxische verbindingen die
onderverdeeld in drie onderwerpen:
acetylcholinesterase lieten zien dat in
de werking van het enzym
1) De synthese van nieuwe oximen
vergelijking met de losse
Probleemstelling
accetylcholinesterase blokkeren. De
met een mogelijk breder spectrum
componenten de affiniteit van deze
behandeling van patiënten met een
van activiteit.
conjugaten voor het enzym
zenuwgasvergiftiging bestaat uit
2) Ontwikkeling van een nieuw
inderdaad toenam. Daarnaast werd
toediening van een aantal
concept dat het verouderings-
verrassend gevonden dat de
verbindingen, waaronder een oxim,
proces terug kan draaien.
conjugaten een hogere reactivering
vertoonden van sarin-geremd
ONGERUBRICEERD
humaan acetylcholinesterase dan de
genoemde losse componenten.
De bevindingen openen ook de weg
voor de synthese van ongeladen
oxime varianten waarvan wordt
verwacht dat deze een hogere
penetratie van de BBB zullen laten
zien. Dit laatste is van groot belang,
omdat een matige activiteit van
oximen in de hersenen zal leiden tot
Toepasbaarheid
De verwachting is dat de hier
gepresenteerde benadering zal
leiden tot een geheel nieuwe klasse
van zenuwgastherapeutica, met als
belangrijkste karakteristiek een
verhoogde bloed-hersen barrière
penetratie. Hierdoor zal er bij
adequate behandeling naar
verwachting minder hersenschade
optreden bij zenuwgasvergiftiging.
CONTACT EN RAPPORTINFO
TNO-rapportnummer
TNO-DV 2009 A548
Datum
Juli 2012
hersenschade.
PROGRAMMA
PROJECT
Programmatitel
Projecttitel
CBRN Verdediging
V1036 4.1Concepten DT
Programmanummer
V1036
ONGERUBRICEERD