cognitieve en gedragsmatige veranderingen bij patiënten
advertisement
Academiejaar 2013-2014 COGNITIEVE EN GEDRAGSMATIGE VERANDERINGEN BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Stephanie DEBLAERE Promotor: Dr. Marijke Miatton Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 COGNITIEVE EN GEDRAGSMATIGE VERANDERINGEN BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN PARKINSON Stephanie DEBLAERE Promotor: Dr. Marijke Miatton Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE “De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.” Gent, 14 april 2014 DEBLAERE Stephanie Dr. MIATTON Marijke VOORWOORD Het schrijven van een masterproef vergt veel tijd en energie. De aanmoedigingen, steun en luisterende oren van mensen rondom mij waren dan ook van groot belang om deze opdracht tot een goed einde te kunnen brengen. Graag wil ik daarom enkele van hen bedanken. In eerste instantie gaat mijn dank uit naar dokter Marijke Miatton, mijn promotor. Ondanks uw drukke agenda was u steeds vlot te contacteren en kon u onmiddellijke feedback en aanbevelingen op mijn vragen geven. Doorheen de afgelopen twee jaar hebt u mij met raad en daad bijgestaan en mij helemaal de kans gegeven om van deze scriptie mijn eigen werkstuk te maken. Uw deskundig advies en stimulerend enthousiasme hebben er voor gezorgd dat ik met plezier aan mijn thesis heb gewerkt en waren van onschatbare waarde om deze opdracht met succes te kunnen afronden. Een speciaal woord van dank richt ik naar mijn ouders voor hun grote morele steun, geloof in mijn kunnen en opbeurende woorden op elk moment dat ik daar nood aan had. Ik ben er van overtuigd dat deze scriptie, en bij uitbreiding mijn hele leven, zonder jullie houvast niet hetzelfde was geweest. Ook wil ik mijn vrienden, en in het bijzonder Tita, Atthea, Jill, Belphine en Cyriëlle bedanken voor jullie onvoorwaardelijke steun en aanmoedigingen. Verder wil ik ook mijn vriend Gerrit bedanken om er telkens in te slagen mijn soms te bedrijvige persoonlijkheid te temperen en om een flinke helpende hand toe te steken bij het leggen van de finishing touch aan deze scriptie. Tot slot een welgemeende dankjewel aan iedereen die op de één of andere manier zijn of haar steentje heeft bijgedragen. Het eindresultaat van deze masterproef wil ik opdragen aan mijn tante Nicole. Het verdriet en de machteloosheid die ik voel wanneer ik aan jouw overlijden terugdenk, kan ik nog steeds niet onder woorden brengen. Je ziekte overviel ons als een dief in de nacht, heeft diepe wonden geslagen en het zal ons nog geruime tijd kosten eer we het gemis om jou enigszins een plaats zullen kunnen geven. Toen je anderhalf jaar terug mijn eerste schrijfsels doornam en hier en daar correcties aanbracht, had ik nooit durven vermoeden dat jou de tijd niet meer zou gegund zijn om de volledige scriptie onder ogen te krijgen. Toch weet ik zeker dat, om het even waar je ook mag vertoeven, je nu met gepaste trots op mij neerkijkt. INHOUDSTAFELABSTRACT .............................................................................................................................. 1 INLEIDING .............................................................................................................................. 2 Partim I – Algemene schets van de ziekte van Parkinson................................................. 2 1. EPIDEMIOLOGIE...................................................................................................... 2 1.1 Risicofactoren ................................................................................................................................... 3 1.2 Protectieve factoren ........................................................................................................................... 3 2. PATHOFYSIOLOGIE ................................................................................................ 3 3. SYMPTOMATOLOGIE.............................................................................................. 4 3.1 Premotorische symptomen ................................................................................................................ 4 3.2 Motorische symptomen ..................................................................................................................... 4 3.2.1 Rusttremor ................................................................................................................................. 4 3.2.2 Rigiditeit .................................................................................................................................... 5 3.2.3 Brady-/Akinesie ......................................................................................................................... 5 3.2.4 Posturale instabiliteit ................................................................................................................. 5 3.2.5 Andere motorische symptomen ................................................................................................. 5 3.3 3.3.1 Autonome dysfunctie ................................................................................................................ 6 3.3.2 Cognitieve en gedragsmatige stoornissen .................................................................................. 6 a. Dementie..................................................................................................................................... 6 b. Depressie .................................................................................................................................... 7 c. Psychose ..................................................................................................................................... 7 d. Apathie ....................................................................................................................................... 7 3.3.3 Slaapstoornissen ........................................................................................................................ 7 3.3.4 Sensorische stoornissen ............................................................................................................ 8 3.4 4. 5. Niet-motorische symptomen ............................................................................................................ 6 Stadiëring van PD ............................................................................................................................. 8 DIAGNOSESTELLING .............................................................................................. 8 4.1 Differentiaaldiagnose ........................................................................................................................ 9 4.2 Aanvullende diagnostische testen ..................................................................................................... 9 4.3 Beeldvorming .................................................................................................................................... 9 BEHANDELING ....................................................................................................... 10 5.1 Medicamenteuze behandeling ......................................................................................................... 10 5.1.1 L-DOPA (Prolopa® of Sinemet®) .......................................................................................... 10 5.1.2 Dopamine-agonisten (Parlodel®, Permax® of Mirapexin®) .................................................. 11 5.1.3 Afbraakremmers van L-DOPA en/of dopamine ...................................................................... 11 a. MAO-B inhibitoren (Eldepryl®) ............................................................................................. 11 b. COMT-inhibitoren (Comtan®) ................................................................................................ 12 5.1.4 Anticholinergica (Akineton®, Artane® en Kemadrin®) ........................................................ 12 5.1.5 5.2 Amantadine (Amantan®) ........................................................................................................ 12 Invasieve behandeling ..................................................................................................................... 12 5.2.1 Deep Brain Stimulation (DBS) ................................................................................................ 12 5.2.2 Duodopa ® ............................................................................................................................... 13 METHODOLOGIE ............................................................................................................... 14 RESULTATEN ....................................................................................................................... 15 Partim II – Cognitieve deterioratie bij Parkinsonpatiënten ...................................... 15 1. HET CONCEPT MILD COGNITIVE IMPAIRMENT BINNEN DE ZIEKTE VAN PARKINSON .................................................................................................................... 15 1.1 1.1.1 Cross-sectionele studies ........................................................................................................... 15 1.1.2 Longitudinale studies ............................................................................................................... 17 1.2 2. 3. 4. 5. Illustrerende studieresultaten .......................................................................................................... 15 PD-MCI: Diagnostische criteria ...................................................................................................... 20 DEMENTIE BIJ PARKINSON: EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN ..... 21 2.1 Epidemiologie ................................................................................................................................. 21 2.2 Risicofactoren ................................................................................................................................. 22 KLINISCHE KENMERKEN VAN DEMENTIE BIJ PARKINSON ....................... 23 3.1 Aandacht ......................................................................................................................................... 23 3.2 Geheugen......................................................................................................................................... 24 3.3 Executieve functies ......................................................................................................................... 25 3.4 Visuoconstructief en visuospatieel vermogen ................................................................................. 25 DIAGNOSTISCHE CRITERIA VOOR DEMENTIE BIJ PARKINSON ................ 26 4.1 Aanbevolen diagnostische criteria .................................................................................................. 26 4.2 Verdere aanbevelingen m.b.t. de diagnose van PDD ...................................................................... 26 4.2.1 Level I richtlijnen .................................................................................................................... 27 4.2.2 Level II richtlijnen ................................................................................................................... 28 DEMENTIE BIJ PARKINSON EN LEWY BODY DEMENTIE: DUIDELIJK AFGEBAKENDE ZIEKTEBEELDEN OF ONDERDELEN VAN ÉÉN ZIEKTESPECTRUM? ...................................................................................................... 29 5.1 Definitie en diagnose van Lewy Body Dementie ........................................................................... 29 5.2 Neuropsychologische differentiatie van dementie bij Parkinson en Lewy Body Dementie ........... 30 Partim III - Psychoses en visuele hallucinaties bij Parkinsonpatiënten ........................ 35 1. 2. EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN ........................................................... 35 1.1 Epidemiologische gegevens ............................................................................................................ 35 1.2 Risicofactoren ................................................................................................................................. 36 FENOMENOLOGIE VAN HALLUCINATIES BINNEN PSYCHOSEN BIJ PARKINSON .................................................................................................................... 38 2.1 Minieme hallucinaties ..................................................................................................................... 38 2.2 Visuele hallucinaties ....................................................................................................................... 38 2.3 Auditieve hallucinaties .................................................................................................................... 39 3. PSYCHOSEN BIJ PARKINSON: DIAGNOSTISCHE CRITERIA ........................ 41 4. PATHOGENESE VAN VISUELE HALLUCINATIES BIJ PARKINSONPATIËNTEN .............................................................................................. 42 CONCLUSIE .......................................................................................................................... 46 VERKLARENDE WOORDENLIJST ................................................................................. 47 REFERENTIELIJST ............................................................................................................. 48 ABSTRACT Achtergrond. Patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson (PD) vertonen naast de welgekende motorische symptomen ook frequent niet-motorische symptomen. Deze hebben een niet te onderschatten impact op hun levenskwaliteit, zijn vaak de aanleiding tot plaatsing in een rusthuis en zijn geassocieerd aan een hogere mortaliteit. Vraagstelling. In deze verhandeling wordt aan de hand van een literatuurstudie gepoogd een beeld te schetsen van de epidemiologie, tijdsverloop, aard en diagnose van de cognitieve achteruitgang van Parkinsonpatiënten. Tevens zal worden nagegaan in welke mate en op welke manier een onderscheid kan worden gemaakt tussen dementie bij Parkinsonpatiënten (PDD) en Lewy Body dementie (DLB). Op het vlak van neuropsychiatrische ziektemanifestaties wordt het voorkomen en de kliniek van psychose binnen de context van Parkinson (PDP) nader onder de loep genomen. Resultaten. Aantasting van de cognitieve functies is een fenomeen dat zich voordoet bij het merendeel van de Parkinsonpatiënten en reeds aanvang neemt vanaf de beginfase van PD. Deze aantasting is een proces dat gradueel verloopt over enkele jaren waarbij niet enkel het geheugen, maar ook de executieve functies, taal, aandacht en/of het visuospatieel vermogen een achteruitgang vertonen. Eens deze achteruitgang zich manifesteert, is er een duidelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van PDD. In PDD wordt meestal een subcorticale vorm van dementie aangetroffen, vermoedelijk te wijten aan een verstoring van de frontosubcorticale circuits. De resultaten van neuropsychologische testen tonen een sterke graad van overeenkomst aan tussen het cognitief profiel van PDD- en DLB-patiënten. De voornaamste verschillen blijken te schuilen in een sterkere aantasting van de visuele perceptie, het aandachtsvermogen en conceptueel denken bij laatstgenoemden. Psychotische stoornissen zijn een typische neuropsychiatrische complicatie bij PD, waarbij visuele hallucinaties (VH) met stip op één staat in het lijstje der meest gerapporteerde klachten. Daarnaast worden ook minieme en auditieve hallucinaties gemeld. Hallucinaties zijn persisterend en hebben naarmate de jaren verstrijken een steeds sterkere impact op het functioneren van de patiënt. 1! ! INLEIDING Partim I – Algemene schets van de ziekte van Parkinson 1. EPIDEMIOLOGIE PD is na de ziekte van Alzheimer (AD) de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening. De eerste symptomen steken typisch de kop op vanaf de leeftijd van 60 jaar en komen eerder zelden voor bij mensen jonger dan 50 jaar. Vijf à tien procent van de Parkinsonpatiënten worden echter voor de leeftijd van 45 jaar gediagnosticeerd met de ziekte, naar deze groep patiënten wordt dan ook klassiek gerefereerd als ‘youngonset PD’. [1] Het levenslang risico dat iemand de ziekte van Parkinson ontwikkelt ligt tussen 1% en 5%. Epidemiologische studies over heel Europa tonen aan dat de prevalentie van PD grofweg tussen 100 en 200 per 100 000 inwoners bedraagt. Volgens dezelfde studies varieert de incidentie tussen 8,6 en 19 per 100 000 inwoners. [2,3] Uit deze onderzoeken is ook gebleken dat de incidentie van PD duidelijk toeneemt met de leeftijd: waar 1 à 2 % van de populatie ouder dan 65 jaar lijdt aan de ziekte van Parkinson, bedraagt dit reeds gemiddeld 5 % bij mensen van 85 jaar of ouder. [2-4] Het voorkomen van PD lijkt geen noemenswaardige etnische verschillen te vertonen, maar het onderzoek van Elbaz en Moisan [6] toont aan dat er hierin wel geografische variabiliteit bestaat. Waar de prevalentie en incidentie van Parkinson in de westerse geïndustrialiseerde landen hoger ligt dan in Afrika, zijn deze cijfers dan weer vergelijkbaar met de prevalentie en incidentie in Azië en Australie. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een verschil in blootstelling aan omgevingsfactoren die een rol kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte. [4] Verscheidene studies [3-5] hebben aangetoond dat – vooral in oudere leeftijdscategorieën – de prevalentie en incidentie van PD hoger ligt bij mannen dan bij vrouwen, waardoor de hypothese dat vrouwelijke geslachtshormonen bescherming zouden bieden tegen neuronale celdood recentelijk naar voren werd gebracht. Het belang van oestrogenen in deze context is echter nog steeds controversieel en verder onderzoek naar hun rol in het ziekteproces is nodig. Ondanks het bestaan van een adequate therapie ligt de mortaliteit bij Parkinsonpatiënten beduidend hoger dan bij gezonde personen. Overlijden is niet zozeer een rechtstreeks gevolg van de ziekte maar is in de meeste gevallen te wijten aan complicaties van de ziekte, met aspiratiepneumonie stip op één. [1] 2! ! 1.1 Risicofactoren Hoewel de exacte etiologie van PD niet gekend is, wordt de ziekte beschouwd als een multifactoriële aandoening die ontstaat uit een complex samenspel van onderliggende genetische gevoeligheid en het effect van omgevingsfactoren. Verschillende epidemiologische en toxicologische studies hebben in deze context aangetoond dat blootstelling aan pesticiden en zware metalen zoals koper, lood of zink geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PD. [1,4,7] Eerstegraads familieleden van patiënten die lijden aan PD hebben een drie- tot viermaal hoger risico op het ontwikkelen van Parkinson dan mensen met een negatieve familiale anamnese, wat een onderliggende genetische basis van de ziekte doet vermoeden. [4] 1.2 Protectieve factoren Er zijn diverse factoren bekend die het risico op Parkinson verlagen. Er is meermaals aangetoond dat het roken van sigaretten bescherming biedt tegen het ontwikkelen van PD. [3-6] De kans dat een persoon die nooit gerookt heeft Parkinson ontwikkelt, is dubbel zo groot als bij rokers. Tevens is gebleken dat het risico op PD lager ligt bij mensen die regelmatig koffie of thee drinken. Ook wordt gesuggereerd dat inname van anti-oxidanten – en dan vooral vitamine C en E – de kans op het ontwikkelen van Parkinson verlagen. Mensen met jicht lopen eveneens minder risico dankzij de antioxiderende werking van urinezuur. [3,6] 2. PATHOFYSIOLOGIE Het primair pathologisch gebeuren is de degeneratie van neuromelanine bevattende dopaminerge neuronen in de substantia nigra, waardoor presynaptisch minder dopamine wordt vrijgesteld. Deze dopaminedepletie leidt tot verminderde excitatie door de directe pathway in de basale ganglia en afgenomen inhibitie door de indirecte pathway. Ten gevolge van deze verminderde inhibitorische dopaminerge input in het striatum hebben deze patiënten neurofysiologisch een verhoogde activiteit van de nucleus subthalamicus van Luys (STNL), wat resulteert in een verhoogde activiteit van de neuronen in het intern segment van de globus pallidus (GPi). De inhibitorische output van GPi naar de thalamus neemt toe, waardoor corticale motorische area’s en de supplementaire motorische area’s (SMA) minder worden geactiveerd. Dit proces verklaart waarom PD-patiënten lijden aan bradykinesie.[18] Meer dan 75% van de dopaminerge nigrostriatale neuronen moeten verloren zijn vooraleer de klassieke symptomatologie zich manifesteert. Een daling van dopamine wordt in het beginstadium van de ziekte namelijk gecompenseerd door een toegenomen dopaminesynthese 3! ! in de resterende neuronen en een stijging van het aantal postsynaptische dopaminereceptoren. Aangezien de degeneratie van neuronen ook in andere hersenregio’s (olfactorische kern, hersenstam, e.a.) plaatsvindt, ontstaan naast de typische motorische symptomen ook nietmotorische symptomen. Daarnaast treedt aantasting op van de serotoninerge en noradrenerge pathways, wat eveneens bijdraagt aan een scala van non-motorische symptomen. [1,18] 3. 3.1 SYMPTOMATOLOGIE Premotorische symptomen Een breed scala aan meestal niet-motorische symptomen gaat vooraf aan de fase waarin de typische motorische aspecten van Parkinson de kop opsteken. Deze periode wordt logischerwijs benoemd als de premotorische fase van PD. Premotorische symptomen omvatten klachten van constipatie, olfactorische dysfunctie, slaapstoornissen met vooral een gestoorde REM-slaap en stemmingswisselingen. Daarnaast kunnen ook angst, apathie, vermoeidheid en klachten van restless legs (i.e. een oncontroleerbare behoefte de benen te bewegen, voornamelijk ’s avonds optredend) zich manifesteren.[8] 3.2 Motorische symptomen De eerste motorische symptomen manifesteren zich zo’n twee à drie jaar na het begin van de premotorische fase. Ze ontwikkelen zich gradueel, zijn vaak subtiel en worden dikwijls niet opgemerkt door de patiënt of worden verkeerdelijk toegeschreven aan veroudering. Bijgevolg is het ook niet ongewoon dat de diagnose van Parkinson gemiddeld pas twee of drie jaar na het ontwikkelen van deze symptomen wordt gesteld.[5] Na verloop van tijd zijn de motorische symptomen meer uitgesproken aanwezig en kunnen vier cardinale tekens worden aangeduid. Deze worden klassiek benoemd als TRAP: tremor in rust, rigiditeit, akinesie (of bradykinesie) en posturale instabiliteit.[9] Initieel manifesteren deze motorische symptomen zich ter hoogte van de bovenste ledematen. In een tijdspanne van 1 à 3 jaar zal het ipsilateraal onderste lidmaat worden aangetast en uiteindelijk presenteren deze symptomen zich binnen 3 à 8 jaar ter hoogte van de contralaterale ledematen. Dit asymmetrisch ziektepatroon houdt aan gedurende het volledige verloop van PD. [3] 3.2.1 Rusttremor Bij Parkinsonpatiënten presenteert zich karakteristiek een unilaterale supinatie-pronatie rusttremor aan een frequentie van 4 – 6 Hz. De tremor is het meest prominent ter hoogte van de distale delen van de extremiteiten maar kan ook voorkomen ter hoogte van de lippen, kin, kaak en benen. Zelden manifesteert hij zich aan de nek, het hoofd of de stem. 4! ! De tremor wordt erger bij emotie, vermindert bij fysieke activiteiten en verdwijnt tijdens de slaap. [9] Hoewel rusttremor het meest voorkomende cardinale teken is bij PD, zal hij zich bij ongeveer 25% van de patiënten niet presenteren.[3] 3.2.2 Rigiditeit Klassiek wordt rigiditeit bij extrapiramidale aandoeningen beschreven als het tandradfenomeen: door de variabele intensiteit van de weerstand verloopt de beweging in schokken. Vaak komt er samen met deze rigiditeit pijn voor, wat kan leiden tot ernstige schouderpijn. Schouderpijn is dan ook één van de frequentste initiële symptomen van PD. Rigiditeit kan ook optreden in de axiale spieren waardoor de patiënt een abnormale voorovergebogen houding zal aannemen. [9] 3.2.3 Brady-/Akinesie Bradykinesie is het meest karakteristieke aspect van de ziekte van Parkinson en omvat moeilijkheden bij het plannen, initiëren en uitvoeren van bewegingen. Typisch presenteert het zich als startmoeilijkheden bij het stappen en een gang met kleine schuivende pasjes. Frequent valt ook op dat de arm(en) minder of niet meezwaaien bij het stappen. Er ontstaan tevens problemen bij de uitvoering van klussen die een fijne motoriek vereisen. Daarnaast wordt het gezicht van Parkinsonpatiënten mimiekarm (de zogenaamde ‘pokerface’) en knipperen ze minder vaak met hun ogen. Monotone en zachte spraak is eveneens een uiting van bradykinesie.[9] Akinesie is de meest extreme vorm van bradykinesie en manifesteert zich als freezing of gait (FOG) bij Parkinsonpatiënten. Freezing wordt gedefinieerd als een plots en voorbijgaand onvermogen om een beweging te starten of verder te zetten en gaat gepaard met trappelbewegingen, propulsie en vallen. Meestal worden de benen aangetast tijdens het stappen, maar de armen en oogleden kunnen ook worden getroffen. De ernst van FOG neemt toe met het voortschrijden van de ziekte van Parkinson.[3,9] 3.2.4 Posturale instabiliteit Posturale instabiliteit is te wijten aan het verlies van posturale reflexen en omvat de onmogelijkheid om snel van houding te veranderen, wat leidt tot een verhoogd risico op vallen en het oplopen van botbreuken. Manifestatie van posturale instabiliteit treedt gewoonlijk pas op in de latere stadia van PD. [9] 3.2.5 Andere motorische symptomen Aangezien er degeneratie optreedt van de frontale kwab, van waaruit in normale omstandigheden de primaire reflexen worden geïnhibeerd, komen deze reflexen bij sommige 5! ! patiënten opnieuw tevoorschijn. Rigiditeit en bradykinesie kan zich ook manifesteren ter hoogte van de orofaciale en laryngeale musculatuur, wat aanleiding kan geven tot klachten van dysarthrie, dysfagie en overvloedige speekselsecretie en kwijlen. Ten slotte kunnen ook de ademhalingsspieren aangetast worden, wat leidt tot respiratoire moeilijkheden. [9] 3.3 Niet-motorische symptomen De ziekte van Parkinson tast niet enkel de dopaminerge transmissie in de hersenen aan, maar veroorzaakt ook pathologische veranderingen in het autonoom zenuwstelsel en in andere hersengebieden dan de basale ganglia. Als gevolg daarvan ervaart bijna negentig procent van de Parkinsonpatiënten niet-motorische symptomen. Dikwijls wordt het verband met PD niet gelegd, waardoor deze symptomen niet correct of niet voldoende worden behandeld, ondanks het feit dat ze de levenskwaliteit van een Parkinsonpatiënt evenveel of zelfs meer kunnen aantasten dan de hoger besproken motorische symptomen.[10,11] 3.3.1 Autonome dysfunctie Autonome dysfunctie omvat gastro-intestinale symptomen (dysfagie, nausea, constipatie, overvloedige speekselsecretie en kwijlen), urologische problemen (frequente nycturie, oncontroleerbare mictiedrang, urineretentie), orthostatische hypotensie, excessief zweten, erectiele dysfunctie.[9,11] Tekens van autonome dysfunctie treden echter frequenter op bij patiënten die lijden aan Multipele Systeem Atrofie (MSA).[9] 3.3.2 Cognitieve en gedragsmatige stoornissen Psychiatrische symptomen manifesteren zich frequent bij Parkinsonpatiënten en omvatten depressie, angststoornissen, apathie, psychose, impulscontrolestoornissen en dementie.[12,13] a. Dementie Dementie is één van de meest frequent voorkomende cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson. Volgens Aarsland e.a. lopen deze patiënten zes maal meer kans op het ontwikkelen van dementie dan gezonde personen.[14] Oudere patiënten met ernstige motorische symptomen bij wie zich hallucinaties of psychoses manifesteren, lopen een hoger risico op het ontwikkelen van dementie. Daarbij bleek dat de kans op het ontwikkelen van dementie niet zozeer wordt beïnvloed door de leeftijd waarop PD aanvangt, maar dat vooral het algemeen effect van leeftijd hier een rol speelt. De leeftijd van de patiënt is zelfs de grootste risicofactor voor het ontwikkelen van dementie, en niet zozeer de duur van de ziekte. 6! ! Alves e.a. toonden enkele jaren geleden aan dat er een verband bestaat tussen de dominante motorische symptomen en het risico op ontwikkelen van dementie. Parkinsonpatiënten die behoren tot het PIGD-motorisch subtype (i.e. postural instability gait difficulty) kennen een snellere cognitieve achteruitgang dan patiënten die behoren tot het TD-motorisch subtype (i.e. tremor dominant) en zouden dan ook gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van dementie. [15] b. Depressie Bij 40 à 50 % van de Parkinson-patiënten presenteren zich tekens van depressie, meestal van lichte tot matige ernst. Zelden hebben de patiënten te kampen met ernstige depressies of suïcidale neigingen. Hoewel depressie de meest voorkomende neuropsychiatrische complicatie is bij de ziekte van Parkinson, wordt de aandoening dikwijls niet gediagnosticeerd. Heel wat symptomen van depressie overlappen namelijk met manifestaties van PD, waardoor clinici de tekens van depressie niet zozeer erkennen als een cognitieve complicatie, maar als het gevolg van motorische aantasting.[10,12] c. Psychose De meest voorkomende psychotische symptomen zijn visuele waanvoorstellingen (gerapporteerd bij 15 à 40% van de Parkinsonpatiënten), gevolgd door auditieve hallucinaties (gerapporteerd bij 2 à 20% van de Parkinsonpatiënten). Visuele hallucinaties zijn complex en betreffen meestal mensen of dieren. Auditieve hallucinaties worden eerder vaag omschreven als geluiden afkomstig uit een andere kamer of gefluister tussen mensen op straat. d. Apathie Apathie is aanwezig bij ongeveer 30% van de Parkinsonpatiënten en is soms moeilijk te onderscheiden van depressie, ook omdat de twee complicaties vaak samen voorkomen. Apathie omvat symptomen op drie domeinen: cognitief manifesteert zich een gebrek aan interesse, gedragsmatig heeft de patiënt weinig energie om nog dagelijkse taken te vervullen en op het affectief vlak vertoont de patiënt een gebrek aan emoties. [12] 3.3.3 Slaapstoornissen Waar symptomen zoals slapeloosheid, overmatige slaperigheid overdag en stoornissen van de REM-slaap vroeger werden toegeschreven aan de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson, wordt nu aangenomen dat deze klachten te wijten zijn aan de typisch pathologische veranderingen veroorzaakt door PD. Stoornissen van de REM-slaap gaan typisch gepaard met levendige dromen, vaak met 7! ! gewelddadige inhoud waardoor de patiënt frequent praat, schreeuwt, schopt en slaat tijdens de slaap.[9,11] 3.3.4 Sensorische stoornissen Patiënten kunnen visuele stoornissen (vernauwing van het gezichtsveld en klachten van minder scherp zicht) en olfactorische stoornissen ervaren. Recente studies suggereren dat het screenen van patiënten op vertoon van hyposmie een adequate manier kan zijn om Parkinson vroegtijdig op te sporen. Ook paresthesieën manifesteren zich regelmatig bij Parkinsonpatiënten. Soms heeft een PD-patiënt ook moeite om te blijven zitten (akathisie).[9,11] 3.4 Stadiëring van PD Het verloop van de ziekte van Parkinson wordt klassiek ingedeeld in vijf stadia volgens de classificatie van Hoehn en Yahr uit 1967. [5,9] De duur van deze stadia is sterk individueel verschillend. - Stadium 0: geen tekenen van PD - Stadium 1: de symptomen zijn unilateraal - Stadium 2: de symptomen zijn bilateraal. Het evenwicht is nog onaangetast. - Stadium 3: milde tot ernstige bilaterale symptomen met posturale instabiliteit. De patiënt kan nog zelfstandig functioneren. - Stadium 4: milde tot ernstige bilaterale symptomen met posturale instabiliteit. De patiënt heeft dagelijks hulp nodig, maar kan nog lopen en staan zonder hulp. - Stadium 5: ernstig geïnvalideerde toestand. De patiënt is bedlegerig of rolstoelgebonden. 4. DIAGNOSESTELLING Een correcte diagnose van de ziekte van Parkinson is een absoluut noodzakelijke voorwaarde om patiënten op een adequate manier te kunnen begeleiden, adviseren en therapeutisch op te volgen. Parkinson kan enkel postmortem met zekerheid gediagnosticeerd worden door het aantonen van Lewy bodies die voorkomen in de substantia nigra en in de hersencortex. Vandaag de dag bestaan er nog geen testen die met zekerheid de aanwezigheid van de ziekte van Parkinson kunnen aantonen of uitsluiten en is het stellen van een juiste diagnose in eerste instantie gebaseerd op klinische criteria. Een waarschijnlijkheidsdiagnose wordt gesteld op basis van de eventuele aanwezigheid van cardinale tekens die onder de noemer TRAP vallen. Hiervan moeten minstens twee symptomen (i.e. bradykinesie aangevuld met één van de drie andere) aanwezig zijn om de diagnose van PD te kunnen stellen. Het stellen van de diagnose is mede gebaseerd op een L-DOPA respons. 8! ! Indien er geen positieve respons optreedt op L-DOPA, is de waarschijnlijkheid van PD aanzienlijk lager. [9,17] Hoewel het stellen van de diagnose van de ziekte van Parkinson vrij eenvoudig is bij patiënten die zich presenteren met deze typische klinische manifestaties, kan het voor een minder goed geoefend oog moeilijk zijn om de ziekte van Parkinson te onderscheiden van Parkinsongerelateerde aandoeningen (= parkinsonismen), en dit zeker in de beginstadia van de ziekte. 4.1 Differentiaaldiagnose Het differentiëren van de ziekte van Parkinson, parkinsonismen en secundaire vormen van PD is van het grootste belang. Zoals hoger reeds aangehaald is het maken van dit onderscheid dikwijls geen sinecure. De belangrijkste differentiaaldiagnosen van de idiopathische ziekte van Parkinson zijn essentiële tremor, vasculair parkinsonisme, DLB, progressieve supranucleaire parese, MSA en corticobasale degeneratie. Secundaire vormen van PD kunnen medicamenteus geïnduceerd, postinfectieus of metabool gerelateerd zijn. [17] 4.2 Aanvullende diagnostische testen Meestal kan de diagnose van de ziekte van Parkinson gesteld worden aan de hand van de karakteristieke presentatie van de cardinale tekens en is het uitvoeren van aanvullende testen slechts sporadisch nodig. [5] Toch mag het belang van deze bijkomende testen niet volledig worden verworpen. Gezien de – soms brede – overlap tussen de klinische manifestaties van de ziekte van Parkinson en deze van de parkinsonismen, is het soms nodig deze testen uit te voeren om zo de nauwkeurigheid van de diagnose te verhogen. Aanvullende testen omvatten genetische testen, onderzoeken van de dopaminerge respons, opsporen van abnormale neurofysiologische testen, testen van de functie van het autonoom zenuwstelsel en testen van de reukfunctie. De meerderheid van deze testen hebben echter geen voldoende hoge positieve of negatieve predictieve waarde, daarom worden ze enkel in geselecteerde indicaties uitgevoerd. [17] 4.3 Beeldvorming Diagnostiek van PD kan worden aangevuld door het nemen van een MRI-, PET- of SPECTscan. De specificiteit en sensitiviteit van deze beeldvormingstechnieken zijn echter te laag om de ziekte van Parkinson definitief te bevestigen of uit te sluiten. 9! ! Met een MRI-scan kunnen ondermeer structurele veranderingen in de hersenen worden aangetoond en kunnen andere pathologieën worden uitgesloten. PET en SPECT maken gebruik van radiotracers, i.e. radioactieve isotopen waarmee de functie van dopaminerge neuronale uiteinden kan worden nagegaan. DaT-scan is een bijzondere vorm van SPECT. Bij de patiënt wordt radioactieve isotopen geïnjecteerd die binden aan het DaT-eiwit aanwezig op nigrostriatale zenuwuiteinden die uitmonden in het corpus striatum. Wanneer er degeneratie optreedt van de dopaminerge neuronen, zal een kleinere hoeveelheid van de isotopen kunnen binden op het eiwit. Typisch zal er bij PD-patiënten in één hersenhelft duidelijk minder opname van de isotoop zijn dan bij gezonde personen. Wanneer de activiteit in deze zones van de hersenen asymmetrisch is verminderd, wordt de klinische diagnose van Parkinson bevestigd. [9,17] 5. BEHANDELING De ziekte van Parkinson is een chronische en traag progressieve aandoening. Een correcte behandeling kan de quality of life van elke PD-patiënt echter gevoelig verhogen. Het instellen van een adequate therapie is geen sinecure. Er bestaat ondermeer discussie rond de precieze timing waarop de behandeling moet worden gestart en welke geneesmiddelen best worden voorgeschreven in de vroege stadia van de ziekte van Parkinson. De meeste clinici hebben de neiging om medicamenteuze therapie in te stellen van zodra de symptomen van PD interfereren in het dagelijkse leven de patiënt. De eerstekeusbehandeling bestaat gewoonlijk uit MAO-B inhibitoren, dopamine-agonisten of anticholinergica bij de jongere patiënt, terwijl bij de oudere patiënt eerder wordt geopteerd voor L-DOPA. [20] 5.1 Medicamenteuze behandeling 5.1.1 L-DOPA (Prolopa® of Sinemet®) L-DOPA is een prodrug van dopamine die, in tegenstelling tot dopamine zelf, doorheen de bloed-hersenbarrière (BBB) kan dringen. Vervolgens wordt de molecule in de hersenen door het enzym dopamine-decarboxylase (DDC) gemetaboliseerd tot dopamine. Deze omzetting gebeurt evenwel ook in de periferie, waardoor slechts 1% van de dosis de hersenen kan bereiken. Om die reden wordt L-DOPA steeds samen met een perifere DDC-inhibitor (i.e. carbidopa of benserazide) toegediend. Hierdoor kan meer L-DOPA (i.e. 10%) naar de hersenen migreren en worden perifere neveneffecten zoals nausea, braken en hypotensie gereduceerd. Respons op deze therapie is sterk individueel verschillend, maar algemeen kan worden gesteld dat de motorische symptomen 20 à 70 % verbeteren. 10! ! De eerste effecten zouden na een week duidelijk moeten zijn, het maximaal effect treedt echter soms pas na maanden op. Vooral bradykinesie en rigiditeit zullen gestaag verbeteren o.i.v. L-DOPA, terwijl tremor duidelijk moeilijker te behandelen is. Tevens zullen de problemen gelinkt aan posturale instabiliteit positief reageren op deze therapie. Axiale symptomen zijn echter minder geneigd om te verbeteren onder L-DOPA therapie. Belangrijke bijwerkingen zijn nausea, braken, anorexia en hypotensie. Na jarenlange behandeling kan dyskinesie optreden. Wanneer de behandeling geleidelijk wordt ingesteld en de dosis stapsgewijs wordt verhoogd, zullen deze neveneffecten echter gering zijn. Tijdens de therapie kunnen snelle fluctuaties van de werkzaamheid optreden: bradykinesie en rigiditeit verslechten plots voor enkele minuten-uren om dan terug te verbeteren (‘wearing onoff fenomeen). [21] 5.1.2 Dopamine-agonisten (Parlodel®, Permax® of Mirapexin®) Deze geneesmiddelen werken volgens stimulatie van de D2-receptoren betrokken in de extrapyramidale controle van de skeletspieren. Vermits geen enzymatische conversie vereist is voor hun werking, hangt het effect dus niet af van de overblijvende hoeveelheid nigrostriatale neuronen en kan worden verwacht dat deze groep geneesmiddelen effectiever is dan L-DOPA bij verder gevorderde PD. Het starten van de behandeling moet in progressief toenemende dosis gebeuren.[21] Dopamine-agonisten veroorzaken belangrijke gastro-intestinale en neuropsychiatrische nevenwerkingen. Verschillende studies beschrijven gedragsveranderingen (i.e. pathologisch gokken, overdreven eetlust, compulsief winkelen) bij patiënten op een onderhoudsbehandeling met dopamine-agonisten. In tegenstelling tot L-DOPA zullen deze geneesmiddelen in monotherapie geen aanleiding geven tot motorische complicaties. [5] 5.1.3 Afbraakremmers van L-DOPA en/of dopamine a. MAO-B inhibitoren (Eldepryl®) Dopamine kan in de hersenen zowel door MAO-A als door MAO-B worden afgebroken. In de dopaminerge zones van de hersenen overweegt echter afbraak door MAO-B. MAO-B inhibitoren zullen dit enzym selectief remmen, waardoor de afbraak van dopamine wordt verminderd. Wegens de selectieve inhibitie treedt geen interferentie op met het metabolisme van noradrenaline en serotonine. [21] Deze geneesmiddelen worden meestal toegediend in combinatie met L-DOPA, aangezien MAO-B inhibitoren in monotherapie niet werkzaam genoeg zijn. In het algemeen worden zij goed verdragen door PD-patiënten. [5,21] 11! ! b. COMT-inhibitoren (Comtan®) L-DOPA kan zowel in de hersenen als in de periferie door COMT worden afgebroken. Comtan® inhibeert COMT in de periferie, waardoor aldaar de afbraak van L-DOPA wordt verminderd en een hogere concentratie de hersenen bereikt. Ook deze geneesmiddelen worden meestal toegediend in combinatie met L-DOPA, waardoor stabielere en hogere plasmaspiegels van L-DOPA worden bekomen, wat resulteert in een betere symptomatische controle van PD. Logischerwijs kunnen de neveneffecten van L-DOPA worden versterkt door deze middelen. [21] 5.1.4 Anticholinergica (Akineton®, Artane® en Kemadrin®) Deze muscarine-antagonisten passeren de BBB en remmen ter hoogte van het corpus striatum het effect van de cholinerge interneuronen, die de dopaminerge neuronen tegenwerken. Het evenwicht tussen dopamine, waarvan er te kort is, en acetylcholine, waarvan het effect wordt geblokkeerd, is dan enigszins hersteld. Een behandeling met anticholinergica zal eveneens leiden tot een betere symptomatische controle van PD. Vooral tremor zal merkelijk verbeteren onder een behandeling met anticholinergica. Een typische bijwerking is monddroogte. Bij ouderen is eveneens voorzichtigheid geboden omdat zij gevoeliger zijn voor centrale bijwerkingen (i.e. agitatie, gedragsproblemen, nausea en braken). [5] 5.1.5 Amantadine (Amantan®) Amantadine geeft echter slechts een beperkte verbetering van de symptomen van de ziekte van de Parkinson. Na zes à negen weken heeft het effect van deze behandeling bovendien de neiging om te verdwijnen. Net zoals MAO-B inhibitoren en COMT-inhibitoren, zal deze klasse van geneesmiddelen steeds worden toegediend in combinatie met L-DOPA. 5.2 Invasieve behandeling 5.2.1 Deep Brain Stimulation (DBS) DBS is een chirurgische techniek waarbij één of meerdere elektroden in specifieke hersengebieden worden ingeplant. Via leads zijn deze elektroden verbonden met de impulsgenerator, een toestel dat wordt ingeplant onder de clavicula en elektrische stimuli kan sturen naar hersenweefsel om zo bepaalde patronen van neuronale signalisatie te moduleren of verbreken. Momenteel worden de elektroden ingeplant in STNL of GPi, kernen in de basale ganglia die het meest frequent worden aangetast door PD. [20,22] 12! ! Deze therapie beïnvloedt vooral thalamocorticale circuits en hun downstream pathways, maar ook andere hersengebieden. Meestal wordt geen algemene anesthesie gebruikt voor het implanteren van de elektroden en blijft de patiënt gedurende de volledige procedure wakker. Zo kan worden nagegaan of de patiënt nog steeds een adequate fysiologische en gedragsmatige respons vertoont tijdens het plaatsen van de elektroden en hun leads. De voornaamste risico’s verbonden aan deze procedure is de kans op het optreden van infecties of een intracraniële bloeding. [22] Personen die zeker in aanmerking komen voor DBS zijn patiënten bij wie behandelingen met verschillende klassen geneesmiddelen onsuccesvol zijn gebleken, patiënten bij wie het ‘onoff-fenomeen’ zich manifesteert, patiënten die te maken krijgen met een handicaperende dyskinesie en patiënten met een persisterende tremor. Absolute voorwaarde is een intact cognitief functioneren. [20,22] 5.2.2 Duodopa ® Duodopa ® is een gel voor intraduodenale toediening. Door de continue intestinale toediening heeft de snelheid van maaglediging geen invloed op de absorptie van het geneesmiddel. Hierdoor treden minder schommelingen op in de plasmaconcentratie van L-DOPA waardoor de dopaminerge stimulatie van de hersenen meer continu kan plaatsvinden, wat leidt tot een betere symptomatische controle van de ziekte van Parkinson. Deze therapie is geschikt voor de behandeling van gevorderde PD met ernstig ‘on-off fenomeen’ en/of dyskinesie. Wanneer andere geneesmiddelen niet of onvoldoende effectief zijn en DBS gecontra-indiceerd is, kan Duodopa® toegepast worden. Vereiste is eveneens dat de symptomen reageren op een behandeling met L-DOPA. De mogelijke nevenwerkingen en contra-indicaties zijn dezelfde als deze van oraal L-DOPA. [23] 13! ! METHODOLOGIE Deze scriptie kwam tot stand door middel van een uitgebreid literatuuronderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van de databank PubMed en dit vanaf 1 oktober 2012 tot en met 25 juni 2013. Nadien werd de literatuur driemaandelijks gescreend op nieuwe interessante publicaties. Voor het schrijven van de inleiding werd gebruik gemaakt van de MeSH-termen ‘Parkinson’s disease’, ‘Epidemiology’, ‘Signs and Symptoms’, ‘Diagnosis’ en ‘Therapeutics’. In het kader van het onderzoek naar het voorkomen van dementie en psychose bij Parkinsonpatiënten werd gebruik gemaakt van de Mesh-termen ‘Parkinson’s disease’, ‘Dementia’, ‘Mild Cognitive Impairment’ en ‘Psychotic Disorders’. Er werd gefilterd op de publicatiedatum (artikels gepubliceerd voor het jaar 2000 werden geschrapt uit de resultaten), de taal waarin het artikel werd geschreven (enkel publicaties in het Engels, Frans, Duits of Nederlands werden geselecteerd) en het type publicatie (reviews, clinical trials en vergelijkende studies werden weerhouden), wat een totaal aantal van 352 artikels opleverde. Verdere exclusiecriteria betroffen studies die niet werden uitgevoerd bij mensen, artikels waarin patiënten met bijkomende neurologische aandoeningen werden bestudeerd, artikels die de focus legden op slaapstoornissen of de rol van medicatiegebruik binnen de context van PD of onmogelijkheid tot inzage van het volledige artikel. Op basis van de filters, exclusiecriteria en inhoud van de abstracts werden een eerste selectie van 95 artikels weerhouden. Na het diagonaal doornemen van deze publicaties werd door het ‘sneeuwbaleffect’ de artikelselectie verder uitgebreid (i.e. gebaseerd op de referentielijsten). Vervolgens werd van de 133 aldus bekomen artikels in samenspraak met dr. Miatton een kwalitatieve beoordeling gemaakt op basis van relevantie m.b.t. de scope van deze scriptie, de wetenschappelijke en klinische betekenis van de bekomen resultaten, het gekozen studiedesign en grootte van de onderzochte studiepopulatie. Uiteindelijk werd op deze wijze een selectie van 63 artikels verkregen. Op basis van de driemaandelijkse screening van de literatuur werden nog drie recente publicaties geselecteerd voor gebruik, waardoor een definitieve literatuurlijst van 66 artikels kon worden opgesteld. Naast de informatie verkregen via PubMed, werd ook relevantie informatie teruggevonden in de syllabi van prof. K. D’Herde en prof. R. Lefebvre (UGent, Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, respectievelijk vakgroep Anatomie en Embryologie en vakgroep Farmacologie). 14! ! RESULTATEN Partim II – Cognitieve deterioratie bij Parkinsonpatiënten 1. HET CONCEPT MILD COGNITIVE IMPAIRMENT BINNEN DE ZIEKTE VAN PARKINSON Mild Cognitive Impairment in PD (PD-MCI), een klinisch concept waarvoor de aandacht gedurende de voorbije tien jaren gevoelig is toegenomen, wordt omschreven als subjectieve klachten van cognitieve achteruitgang die reeds vroeg in het ziekteverloop van PD voorkomen en die niet kunnen worden verwacht in relatie met de leeftijd van de patiënt. Deze cognitieve achteruitgang interfereert – in tegenstelling tot een dementie syndroom – niet duidelijk met het dagelijks functioneren van de patiënt en geeft geen aanleiding tot een afwijkend resultaat op het MMS-onderzoek (MMSE), maar is wel objectief te detecteren aan de hand van neuropsychologische testen. Het is belangrijk om patiënten met PD-MCI als dusdanig te erkennen, daar zij een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van PDD op langere termijn. [24,29] 1.1 Illustrerende studieresultaten Een aanzienlijk aantal studies kan resultaten voorleggen die duidelijk aantonen dat een belangrijk deel van de PD-patiënten al vroeg in het ziekteverloop tekenen vertonen van cognitieve achteruitgang, zonder dat zij daarom precies zullen voldoen aan de definitie van PDD – cfr. infra – . 1.1.1 Cross-sectionele studies In de Noorse Park West Study bestudeerden Aarsland e.a. het cognitief vermogen van 196 niet-dementerende PD-patiënten en 201 gezonde controle-individuen. [25] Bij elk van hen werden aan de hand van een batterij van neuropsychologische testen de volgende drie cognitieve functies getest: verbaal geheugen, visuospatieel functioneren en aandachtexecutieve functies. Op basis van de resultaten van de controlepopulatie werden voor elk van deze testen z-scores berekend. In de groep Parkinsonpatiënten beantwoordde 18,9% aan het vooropgesteld criterium voor MCI, i.e. het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder het gemiddelde van de referentiepopulatie ligt in minstens één van de drie onderzochte cognitieve domeinen. 15! ! Reeds op het moment van de diagnose blijkt het relatief risico van PD-patiënten op het ontwikkelen van MCI 2,1 te bedragen in vergelijking met gezonde individuen. Er kan dus worden aangenomen dat cognitieve achteruitgang één van de belangrijke karakteristieken is die het verloop van het PD-ziekteproces reeds vanaf het begin typeert. Tevens onderscheidden de auteurs vier subtypes PD-MCI: enerzijds differentiëren zij amnestische subtypes (a), waarbij geheugenproblemen de meest prominente stoornissen zijn en anderzijds non-amnestische subtypen (na) waarbij stoornissen in andere cognitieve domeinen vooropstaan. Beide subtypes worden opgedeeld in single- (SD) of multiple-domain (MD), als respectievelijk één of meerdere cognitieve functies zijn aangetast. In de ParkWest Study bleken van de PD-MCI patiënten 62,2%, 2,7%, 24,3% en 10,8% te behoren tot respectievelijk naMCI-SD, naMCI-MD, aMCI-SD en aMCI-MD. The CamPaIGN study bepaalde de cognitieve functies in een cohorte van 159 nieuw gediagnosticeerde Parkinsonpatiënten in het Verenigd Koninkrijk. [26] Dertien patiënten (8%) scoorden van meet af aan minder dan 24 punten op het MMSE en werden beschouwd als dement. Zij werden dan ook uitgesloten uit de studiegroep. Van de resterende 146 patiënten konden er 142 worden opgenomen in de verdere studie. Binnen deze groep niet-demente patiënten werd meer dan één derde van de patiënten bestempeld als behorend tot MCIpatiënten, i.e. hun score lag minstens 1 SD onder het gemiddelde van een referentiepopulatie. In een poging om verschillende profielen van cognitieve aantasting binnen PD-patiënten te beschrijven, werden zij aan de hand van het resultaat dat werd behaald op drie neuropsychologische testen – zijnde MMSE, patroon herkenning (PRM) en Tower of London (TOL) – ingedeeld in één van de volgende vier groepen: frontostriatale hersenaantasting (afwijkende TOL) , temporaalkwab aantasting (afwijkende PRM), globale hersenaantasting (minstens twee afwijkende resultaten) of cognitief intact. Deze laatste groep patiënten bleek jonger te zijn en had een significant hogere premorbide IQ-score. Muslimovic e.a. selecteerden op hun beurt 115 nieuw gediagnosticeerde Parkinsonpatiënten (vrij van manifeste globale cognitieve achteruitgang, i.e. een score van minste 24 op MMSE) en een controlegroep bestaande uit 70 gezonde individuen. [24] Elk van deze geselecteerden werd onderworpen aan een uitgebreide neuropsychologische testbatterij, bestaande uit 28 testen die de vermogens m.b.t. executieve functies, geheugen, aandacht, taal, psychomotoriek en visuospatieel en constructief vermogen nagingen. Uit de meerderheid van deze testen bleek dat de cognitieve vermogens van patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson reeds vanaf het begin van de ziekte – al dan niet fors – zijn aangetast, zowel in vergelijking met normatieve data als met gegevens uit de controlepopulatie. 16! ! Het verschil in cognitief vermogen tussen de twee onderzochte populaties lijkt volgens de resultaten van deze studie hoofdzakelijk te schuilen in de aantasting van de executieve functies, het kortetermijngeheugen en de psychomotoriek. In de onderzochte populatie PD-patiënten bleek net geen 24% van de patiënten te behoren tot de PD-MCI subgroep. MCI werd in deze studie gedefinieerd als een score die minstens twee SD onder het normatief gemiddelde ligt, en dit bij minstens drie neuropsychologische testen. Mamikonyan e.a. analyseerden de cognitieve functies van een onderzoekspopulatie bestaande uit 106 PD-patiënten, vrij van manifeste globale achteruitgang, aan de hand van neuropsychologische onderzoeken die voornamelijk het geheugen, kortetermijngeheugen en de aandacht testen. [27] Zodra een patiënt voor minstens één test een score behaalde die zich minstens 1,5 SD onder de gemiddelde score bevond, werd deze beschouwd als PD-MCI. Ook in deze studie werden subtypes onderscheiden binnen het PD-MCI concept. Van de onderzochte populatie vertoonde 17,9% en 11,3% aantasting van respectievelijk één (‘singledomain’) of minstens twee (‘multiple-domain’) cognitieve domeinen, waardoor het totaal aan PD-MCI patiënten binnen de onderzochte populatie 29,2% bedroeg. Een laatste cross-sectionele studie die in dit kader wordt besproken, is een tweede van Aarsland e.a. waarin het geheugen, visuospatieel vermogen, aandacht en executieve functies van 1346 niet-dementerende Parkinsonpatiënten uit acht verschillende cohorte studies aan de hand van verschillende neuropsychologische onderzoeken nader werd geanalyseerd.[28] Bijna 26% van de patiënten beantwoordde aan het vooropgesteld criterium voor MCI, i.e. cognitieve achteruitgang in minstens één onderzocht domein blijkend uit het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder het gemiddelde van de referentiepopulatie ligt. Van de drie onderzochte cognitieve functies bleek het geheugen het meest frequent aangetast, waardoor kan worden gesuggereerd dat een milde aantasting van het geheugen een karakteristiek gegeven is in de cognitieve achteruitgang van PD-patiënten. In dit onderzoek werd eveneens bepaald in welke mate de hoger beschreven vier verschillende PD-MCI subtypes zijn vertegenwoordigd. Ook hier was naMCI-SD het meest frequent voorkomend (11,8%), gevolgd door aMCI-SD (8,9%), aMCI-MD (4,8%) en ten slotte naMCI-MD (1,3%). 1.1.2 Longitudinale studies Het voordeel van longitudinale studies is dat zij toelaten te bepalen hoeveel van de PD en PDMCI evolueren naar PDD over het verloop van enkele jaren. Gedurende vier jaren volgden Janvin en collega’s een groep van 72 niet-dementerende Parkinsonpatiënten en 38 gezonde controles op. [29] 17! ! Zowel aan de start van dit onderzoek als vier jaren later werden MMSE en neuropsychologische onderzoeken die het kortetermijngeheugen, visuospatieel vermogen en executieve functies nagaan, doorgevoerd. Aan de start van het onderzoek bleek 52,8% van de Parkinson-patiënten te behoren tot PDMCI, i.e. het behalen van een z-score die minstens 1,5 SD onder de gemiddelde score van de controlepopulatie ligt in minstens één van de drie onderzochte cognitieve domeinen. Na vier jaren bleek PDD zich te hebben ontwikkeld in 62% van de 29 PD-MCI patiënten die de studie niet hadden verlaten, in vergelijking met 20% van de PD-patiënten die bij de start van het onderzoek een intact cognitief vermogen hadden. Proportioneel beschouwd ontwikkelde PDD zich vooral in het naMCI-SD subtype, maar gezien de relatief kleine sample-size moet dit resultaat met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en kan niet zomaar worden aangenomen dat PDD zich frequenter zal manifesteren in de nietamnestische subtypes. Figuur a. Het voorkomen van PDD naargelang PD-MCI subtype. [29] In het onderzoek van Williams-Gray e.a. werden de cognitieve functies van de onderzochte populatie in The CamPaIGN Study na een periode van 3,5 jaar herbepaald. [31] Over het verloop van deze periode bleek tien procent van de 126 onderzochte Parkinsonpatiënten PDD te hebben ontwikkeld. Van de resterende patiënten bleek 57% te behoren tot PD-MCI. Follow-up wees uit dat de hoger beschreven onderverdeling in vier profielen bij de start van het onderzoek niet toelaat voorspellingen te doen m.b.t. verdere evolutie van cognitieve aantasting. Daarom werd een andere manier aangewend om deze verschillende cognitieve profielen binnen PD-patiënten te beschrijven, gebaseerd op het proportioneel aantal patiënten dat een afwijkend resultaat vertoont op een bepaalde neuropsychologische test. 18! ! Hieruit bleek dat neuropsychologisch onderzoek bij niet-dementerende PD-patiënten vooral frontostriatale hersenschade, eerder dan temporaalkwab aantasting aantoont. Tevens poogden de auteurs predictieve factoren voor het optreden van cognitieve achteruitgang in de context van PD te identificeren. Overeenkomstig met verder beschreven studies [34,35,36] kwamen de auteurs tot de bevinding dat naarmate de leeftijd van de patiënt toeneemt, ook het risico op PDD stijgt. Een interessante bevinding ligt in het feit dat voornamelijk neuropsychologische testen die de integriteit van de posterieure hersencortex testen, zoals het kopiëren van een vijfhoek en het bepalen van de semantische woordvloeiendheid een voorspellende waarde bleken te hebben voor het later optreden van PD-MCI en/of PDD. Eenzelfde verband geldt voor het voorkomen van een niet-tremor dominant motorisch fenotype van PD. Deze beschreven predisponerende factoren verhogen niet alleen individueel, maar vooral wanneer zij samen voorkomen het risico op PDD. Ook een nieuwe follow-up na vijf jaren ziekteverloop toonde dat deze drie factoren het risico op PDD significant verhogen. Overigens bleek dat na deze tijdsspanne 17% van de onderzochte populatie PDD had ontwikkeld. [38] Concluderend kan dus worden gesteld dat het dementie syndroom binnen de ziekte van Parkinson op motorisch vlak kenmerkend wordt voorafgegaan door gang- en houdingsproblemen en op cognitief vlak door defecten aan de posterieure hersencortex. Opmerkelijk is ook de mate waarin de evolutiecijfers van PD-MCI naar PDD verschillen tussen deze twee studies. Een verklaring voor dit gegeven ligt in het feit dat in de studie van Janvin e.a. gewerkt werd met een kleinere onderzoekspopulatie, die bovendien bestond uit patiënten met een reeds gevorderde vorm van Parkinson (i.e. Hoehn & Yahr stadium II of III) i.t.t. The CamPaIGN Study die startte met nieuw gediagnosticeerde patiënten. Samenvattend kan uit de resultaten van deze besproken studies worden besloten dat PD-MCI een frequent voorkomend heterogeen concept is dat zich – mogelijks reeds vanaf de beginfase van de ziekte van Parkinson – manifesteert als aantasting van verschillende cognitieve functies. Het dient sterk benadrukt te worden dat PD-MCI zich niet louter manifesteert als een achteruitgang van het geheugen, maar evenzeer kan blijken uit aantasting van de executieve functies, taal, aandacht en/of het visuospatieel vermogen. Tevens is meermaals aangetoond dat de aanwezigheid van MCI – i.e. aantasting van eender welk van hoger vernoemde cognitieve functies – in een Parkinson-patiënt een kritische risicofactor is voor het ontwikkelen van PDD op latere termijn. 19! ! 1.2 PD-MCI: Diagnostische criteria Hoewel de erkenning van het bestaan van PD-MCI de laatste jaren aanzienlijk is toegenomen, ontbraken tot voor kort eenduidige richtlijnen m.b.t. de diagnose hiervan. Zo werden ook in de hierboven beschreven studies uiteenlopende diagnostische criteria voor PD-MCI toegepast. Het behoeft geen betoog dat het hanteren van een divers arsenaal aan definities van dit concept geen consensus kan creëren en verder onderzoek in belangrijke mate belemmert. In het kader van deze problematiek werd door de Movement Disorder Society een commissie bestaande uit gerenommeerde wetenschappers binnen dit vakgebied samengesteld. Zij kregen de taak om op basis van een uitgebreide literatuurstudie en onderling overleg uniforme diagnostische criteria voor PD-MCI op te stellen. [27,30,32] De beschreven diagnostische criteria steunen op klinische, functionele en cognitieve factoren. Ten eerste moet elke PD-MCI patiënt beantwoorden aan bepaalde inclusiecriteria. Deze houden in dat bij een PD-patiënt sprake moet zijn van graduele achteruitgang van de cognitieve functies, wat kan worden opgemerkt door de patiënt zelf, ofwel door één van diens naasten, ofwel door diens behandelende arts. Ten tweede moet deze achteruitgang kunnen worden geobjectiveerd d.m.v. neuropsychologische testen. Volgens de vooropgestelde criteria kan dit zowel aan de hand van een beknopte als aan de hand van een meer uitgebreide testbatterij gebeuren, wat respectievelijk wordt aangeduid als Level I en Level II criteria. [32] Hoewel beide manieren toelaten PD-MCI te diagnosticeren, is het voor de hand liggend dat Level I criteria dit met minder zekerheid kunnen doen. Belangrijk om op te merken is het feit dat beide criteria beklemtonen dat de neuropsychologische testen dusdanig moeten worden gekozen dat zij de executieve functies, het geheugen, de aandacht, de taal en het visuospatieel vermogen van een patiënt bepalen. Level I criteria gelden wanneer bij een patiënt een beknopte testbatterij, standaard gebruikt in de context van PD, wordt doorgevoerd en hierbij afwijkende resultaten worden gerapporteerd. Level II criteria zijn van toepassing wanneer een uitgebreid scala aan neuropsychologische testen werd doorgevoerd, i.e. in het geval dat voor elk van de vijf vermelde cognitieve functies minstens twee testen werden afgenomen. Wanneer uit het resultaat van minstens twee van deze testen – onafhankelijk van het feit of deze twee testen zich in hetzelfde of in verschillende cognitieve gebieden situeren – cognitieve verzwakking blijkt, kan PD-MCI worden gediagnosticeerd. [32] 20! ! 2. DEMENTIE BIJ PARKINSON: EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN 2.1 Epidemiologie Pogingen tot het bestuderen van de epidemiologie van PDD gaan reeds vele jaren terug in de tijd en kennen aanzienlijke verschillen met betrekking tot studiedesign en selectiecriteria voor de onderzoekspopulatie, waardoor dergelijk cijfermateriaal vanzelfsprekend brede variaties vertoont. De meeste van deze studies zijn doorgevoerd met een cross-sectioneel design en geven bijgevolg een weergave van de puntprevalentie van PDD. Aangezien de ontwikkeling van dementie bij patiënten met PD op zichzelf al is geassocieerd aan een langere ziekteduur en de mortaliteit van Parkinsonpatiënten nefast wordt beïnvloed door deze dementie, is het echter merkelijk betrouwbaarder om de epidemiologie van PDD te bestuderen aan de hand van prospectief longitudinaal onderzoek en dit bij voorkeur bij patiënten die allen behoren tot hetzelfde ziektestadium. Uit dergelijke studies blijkt dat cognitieve aftakeling frequent voorkomt bij Parkinson-patiënten en dat een meerderheid van hen uiteindelijk evolueert naar PDD. Een dusdanige studie is degene van Aarsland e.a., die 224 PD-patiënten gedurende acht jaren opvolgde. .[33] Zowel aan de start van het onderzoek als na vier en na acht jaren werd bepaald hoeveel patiënten dementie hadden ontwikkeld aan de hand van een gestructureerd interview en neuropsychologische testen. Terwijl aan de start van deze studie 26% van de onderzoekspopulatie werden gediagnosticeerd met PDD, was dit aantal na acht jaar toegenomen naar 78%. Na vier jaren follow-up was het voorkomen van dementie drie maal zo frequent als in een referentiepopulatie van niet-Parkinson patiënten. Gelijkaardig cijfermateriaal vinden we terug in een ander onderzoek van Aarsland e.a.: in een studiepopulatie bestaande uit 129 niet-dementerende Parkinsonpatiënten had na vier jaren 38% PDD ontwikkeld. [35] Na acht jaren bedroeg dit aantal 73% van de onderzochte populatie. In een derde studie van Aarsland e.a. had 33% van hun studiepopulatie, die bestond uit 130 oorspronkelijk niet dementerende PD-patiënten, dementie ontwikkeld na een periode van vijf jaren. [36] Het risico op het ontwikkelen van dementie lag bij deze onderzochte patiënten bijna zes keer zo hoog als in een referentiepopulatie. De langstlopende prospectieve studie binnen dit gebied, i.e. the Sydney Multicenter Study of Parkinson’s Disease, volgde gedurende twintig jaren 136 nieuw gediagnosticeerde PDpatiënten op. Na deze follow-up waren nog dertig patiënten in leven, waarvan 83% voldeed aan de diagnostische criteria van PDD (cfr. infra). [37] 21! ! Samenvattend kan dus worden geconcludeerd dat de grootste meerderheid van de Parkinsonpatiënten dementie zal ontwikkelen naarmate de ziekteduur vordert. Afsluitend is het belangrijk te vermelden dat de cognitieve evolutie van een individuele Parkinsonpatiënt onmogelijk exact valt te voorspellen. Binnenin de ruime heterogene groep PD-patiënten zullen sommigen pas na aanzienlijke tijd symptomen en tekens van cognitief dysfunctioneren ontwikkelen, waar anderen reeds na een vijftal jaren volledig dement kunnen zijn. 2.2 Risicofactoren Verschillende studies hebben aangetoond dat een hogere leeftijd van de patiënt de voornaamste risicofactor is voor het ontwikkelen van PDD. [34,35,36] Dit meermaals aangetoond sterk significant verband suggereert dat de manifestatie van dementie met grote waarschijnlijkheid niet alleen te wijten is aan Lewy bodies ten gevolge van de ziekte van Parkinson, maar ook aan het progressief voorkomen van andere comorbiditeiten. Eveneens is gebleken dat de ernst van de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson, uitgedrukt volgens de Hoehn en Yahr classificatie, een belangrijke voorspellende waarde heeft: het relatief risico van patiënten behorende tot stadium III of IV voor PDD bedraagt – variërend naargelang de studie – 1.72 tot 3.4 [34,35,36] . Uit laatstgenoemde studie bleek dat dit verband – daarenboven onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt – voornamelijk geldt voor motorische symptomen die niet dopaminerg gemedieerd zijn, zoals bijvoorbeeld gang- en spraakproblemen en posturale instabiliteit. Uit twee studies van Aarsland e.a. [33,35] bleek dat een significant verband bestaat tussen het voorkomen van hallucinaties vroeg in het ziekteverloop en de ontwikkeling van PDD. Eenzelfde verband werd beschreven voor patiënten met een eerder niet tremor-dominant motorisch fenotype van PD. De hieronder bijgevoegde tabel geeft een summier overzicht van de tot op heden bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van PDD. Figuur b. Risicofactoren voor PDD [68] 22! ! 3. KLINISCHE KENMERKEN VAN DEMENTIE BIJ PARKINSON PDD is een aandoening waarbij het beeld zich doorgaans slechts langzaam ontwikkelt, waardoor het stellen van de diagnose in het begin moeilijk kan zijn. In PDD wordt veelal een patroon van cognitieve aantasting gezien dat wordt aangeduid met de term ‘subcorticale dementie’. Voor deze subcorticale vormen van dementie worden vooral de aantasting van de executieve functies, aandacht, het visuospatieel en constructief vermogen en duidelijke psychomotorische traagheid het meest prominent geacht, in combinatie met een relatief bewaard geheugen en andere corticale functies. [38,43] Een verstoring van de fronto-subcorticale circuits ligt hieraan vermoedelijk ten grondslag. Het klinisch beeld van PDD wordt gecompliceerder wanneer er tevens corticale aantasting optreedt, zoals gezien wordt bij de ziekte van Alzheimer. Zo beschreven Janvin e.a. op basis van het resultaat van vijftig PDD-patiënten behaald op MMSE en Dementia Rating Scale (DRS) vier verschillende subgroepen binnen deze aandoening: twee gekenmerkt door subcorticale dementie (waarvan één met een milde graad van dementie en één met een matige graad), één werd getypeerd door corticale dementie en één dat past binnen globale cognitieve aantasting. [29] De meerderheid van de PDD-patiënten – i.e. ongeveer 56% – vertoonden duidelijk een subcorticale vorm van dementie, doch bij 26% van de PDD-patiënten kwam uit de testen een corticale dementie naar voren. Deze conclusie staaft de reeds eerder vooropgestelde hypothese dat in de meerderheid van de gevallen cognitieve achteruitgang in de context van PDD te wijten is aan schade aan de frontosubcorticale circuits, maar dit bij een aanzienlijk deel van de patiënten echter eerder vooral het gevolg blijkt te zijn van aantasting van de hersenschors en de hippocampus. 3.1 Aandacht Een klassieke manier om het aandachtsvermogen van dementerende patiënten te bepalen, is aan de hand van de DRS, een onderzoek waarbij de vijf belangrijkste cognitieve functies, i.e. het geheugen, de aandacht, de taal, de executieve functies en het visuospatieel vermogen, worden getest. Op deze manier konden Aarsland e.a. demonstreren dat bij PDD-patiënten het vermogen om de aandacht te richten, aanhouden en heroriënteren frequent is aangetast. [48] Er zijn echter ook andere testen beschikbaar die een eventuele aantasting van het aandachtsvermogen kunnen blootleggen. Zo bepaalden Noe en diens collega’s aan de hand van de resultaten behaald op twee doorstreeptaken deze cognitieve functie bij vijftien PDD-patiënten. [43] Deze resultaten werden vervolgens vergeleken met deze behaald door patiënten die lijden aan AD. 23! ! Het onderzoek wees uit dat dementerende Parkinson patiënten deze testen niet alleen merkelijk trager, maar ook met meer fouten hadden afgelegd. Door middel van het bepalen van (schommelingen in) reactietijd en alertheid analyseerden Ballard e.a. de mate waarin het aandachtsvermogen van dementerende Parkinson patiënten is aangetast. [47] Uit de resultaten werd duidelijk dat bij bijna dertig procent van hen aanzienlijke aantasting van de aandachtsfuncties kon worden aangetoond. Ook in deze studie werden de resultaten vergeleken met deze van AD-patiënten en opnieuw bleek dat de aantasting van het aandachtsvermogen meer uitgesproken is bij PDD-patiënten dan bij zij die lijden aan AD. 3.2 Geheugen Uit de hierboven reeds aangehaalde studie van Noe e.a. kwam naar voren dat vergeetachtigheid bij ongeveer 68 procent van de PDD-patiënten de presenterende klacht is. Voor de evaluatie van het geheugen bij deze patiëntenpopulatie kan, net zoals voor het bepalen van de aandachtsfuncties, gebruik worden gemaakt van de DRS. Op deze manier slaagden Aarsland en zijn collega’s er in een duidelijke aantasting van het geheugen te documenteren bij dementerende Parkinson patiënten, die in het geval van milde PDD enigszins minder uitgesproken bleek te zijn dan de achteruitgang van het geheugen van ADpatiënten. [48] Eens PDD-patiënten het stadium van ernstige dementie hadden bereikt, vertoonden zij een gelijkaardige graad van aantasting als mensen die lijden aan AD. Ook het onderzoek van Janvin onderzocht ondermeer het geheugen van vijftig PDD-patiënten aan de hand van de DRS. [29] Achteruitgang van het geheugen werd vooral aangetroffen bij patiënten met een corticaal of globaal type van cognitieve aantasting. Park e.a. namen de toestand van het geheugen van 17 PDD-patiënten onder de loep gebruik makend van een uitgebreid scala aan neuropsychologische testen. [50] Zo werden ondermeer de Seoul Verbal Learning Test (SVLT), drie woorden registratie en uitgestelde bewaring en ook de Rey Complex Figure Test en herkenning (RCFT) uitgevoerd om de status van het visueel en verbaal geheugen uitvoerig te kunnen onderzoeken. Uit de resultaten van deze testen konden de auteurs concluderen dat deze beide vormen van het geheugen onmiskenbaar verzwakt zijn bij patiënten met PDD, doch minder sterk dan het geval is bij AD-patiënten. Een vooropgestelde hypothese met betrekking tot het precies mechanisme van de aantasting van het geheugen, houdt in dat deze vooral lijkt te bestaan uit de moeilijkheid om zich zaken of gebeurtenissen te herinneren, eerder dan dat er problemen zouden optreden met het verwerken en opslaan van nieuwe informatie.[39] 24! ! 3.3 Executieve functies De mate waarin executieve functies, i.e. cognitieve processen vereist voor het stellen van doelgericht, efficiënt en sociaal aangepast gedrag, aangetast zijn bij Parkinson patiënten werd door de jaren heen reeds uitvoerig geanalyseerd. Hiertoe kunnen diverse vaardigheden worden bestudeerd aan de hand van een breed spectrum van neuropsychologische testen. Zo bepaalden Aarsland e.a. de verbale vloeiendheid bij dementerende patiënten gebruikmakend van DRS, waarbij bleek dat deze vaardigheid typisch sterker is aangetast bij PDD- dan bij AD-patiënten. [48] Op dezelfde manier bepaalden deze onderzoekers ook het conceptueel denken. Uit de testresultaten bleek dat deze bekwaamheid om problemen te beoordelen en op te lossen bij PDD-patiënten eveneens meer is afgetakeld dan bij niet-dementerende personen, maar in een vergelijkbare mate als bij mensen met AD. Ook in de studie van Noe werden de verbale vloeiendheid en het conceptueel denken bepaald. [43] De resultaten van dit onderzoek bleken volledig in de lijn te liggen van deze van Aarsland. Een derde studie die de executieve functies van dementerende Parkinson-patiënten uitvoerig analyseerde is deze van Park. [50] Zo werden ondermeer de Stroop test en de Controlled Oral Word Association Test (COWAT) doorgevoerd en werden de resultaten hiervan vergeleken met deze behaald door ADpatiënten. Opnieuw werd hieruit duidelijk dat executieve functies onmiskenbaar verzwakt zijn bij PDDpatiënten en dit in een hogere mate dan het geval is bij patiënten met AD. Tenslotte bleek de aantasting van executieve functies van Parkinsonpatiënten ook uit de studie van Janvin.[46] Uitgaand van de resultaten behaald op DRS konden zij aanduiden dat deze aantasting zich relatief frequenter voordoet bij PDD-patiënten met een subcorticale vorm van dementie. 3.4 Visuoconstructief en visuospatieel vermogen Waar meer gedateerde studies tot de conclusie kwamen dat het visuoconstructief en visuospatieel vermogen bij PDD-patiënten relatief intact bleef, maken recentere studies steeds meer gewag van een duidelijke aantasting van deze cognitieve functies. Zo detecteerden Noe en diens collega’s aan de hand van de resultaten behaald op de Rosen Drawing Test (RDT) en Benton Visual Retention Test (BVRT) een vergelijkbare graad van aantasting van het visuoconstructief en visuospatieel vermogen bij PDD-en AD-patiënten. [43] Het visuoconstructief vermogen wordt daarnaast ook standaard getest bij afname van de DRS. Op deze manier kwamen Aarsland e.a. tot de bevinding dat deze cognitieve functie significant meer verzwakt is bij PDD-patiënten in vergelijking met cognitief intacte controle25! ! individuen.[48] Net zoals Noe e.a. konden zij geen noemenswaardig verschil opmerken met de mate van aantasting bij AD-patiënten. De resultaten van het onderzoek van Park liggen volledig in de lijn van de bevindingen van Aarsland en Noe. Uit deze studie bleek namelijk dat PDD-patiënten gevoelig lager scoorden op RCFT, wat duidt op aantasting van het visuoconstructief vermogen, opnieuw in vergelijkbare mate als het geval is bij AD-patiënten. Mosimann en diens collega’s toonden aan dat PDD geassocieerd is met een duidelijke aantasting van het visuospatieel vermogen, wat bleek uit de resultaten van testen die de gesteldheid van de visuele discriminatie, object-vorm herkenning en perceptie van ruimte en beweging bij deze patiënten bepaalden.[45] In vergelijking met Alzheimerpatiënten bleek dat dementerende Parkinsonpatiënten een duidelijkere aantasting van het visuele perceptie vertoonden. 4. DIAGNOSTISCHE CRITERIA VOOR DEMENTIE BIJ PARKINSON Vermits tot voor enkele jaren eenduidige criteria voor het stellen van de diagnose van PDD ontbraken, werd in 2007 hiertoe een taakgroep bestaande uit 23 experten in het vakgebied samengesteld door de Movement Disorder Society. Deze clinici kregen dan ook de opdracht toegewezen om concrete diagnostische richtlijnen voor dit ziektebeeld op te stellen. [39] 4.1 Aanbevolen diagnostische criteria Samengevat kan worden gesteld dat het insidieus optreden van een traag progressief dementie syndroom binnen de context van de ziekte van Parkinson een absolute vereiste is om diagnose van PDD op te stoelen. Dit dementiesyndroom manifesteert zich als aantasting van minstens twee van vier cognitieve domeinen – i.e. aandacht, executieve functies, geheugen, visuospatieel vermogen – waarbij het niveau van functioneren duidelijk lager ligt dan het premorbide niveau. Op grond van het voorkomen van deze kenmerken heeft de taakgroep criteria geformuleerd voor enerzijds de vermoedelijke diagnose van PDD – ‘probable PDD’ – en anderzijds een mogelijke diagnose van PDD – ‘possible PDD’ – . 4.2 Verdere aanbevelingen m.b.t. de diagnose van PDD Onontbeerlijk in het diagnosticeren van PDD is vanzelfsprekend het uitvoeren van een uitgebreid arsenaal aan neuropsychologische testen, die een globale weergave kunnen geven van de gesteldheid van de belangrijkste cognitieve functies van PD-patiënten, i.e. het geheugen, het aandachtsvermogen, de executieve functies, het visuospatieel vermogen en de spraak en taal. Een concrete aanbeveling hiertoe werd neergeschreven door Dubois e.a. die 26! ! voorstellen om naargelang de klinische context en expertise van de behandelende arts Level I en Level II richtlijnen te hanteren. [40] 4.2.1 Level I richtlijnen Level I kan worden gebruikt als een efficiënt screeningsinstrument voor de diagnose van PDD en is ontworpen als een eenvoudig en weinig tijdrovend hulpmiddel voor de clinicus die weinig vertrouwd is met de hedendaagse neuropsychologische onderzoeken en in de eerste plaats nood heeft aan een snelle diagnose. Volgens deze richtlijnen is de diagnose van PDD gesteld op het voorkomen van de volgende vijf criteria: • Het dementie syndroom moet zich voordoen binnen de context van PD die voldoet aan de diagnostische criteria geformuleerd door de Queen Square Brain Bank; • Symptomen en tekenen van PD moeten zich voordoen voor er sprake is van een dementiesyndroom; • Er is sprake van een verminderd cognitief functioneren bij een PD-patiënt, wat blijkt uit een score lager dan 26 op MMSE; • Dit verminderd cognitief functioneren leidt tot beperkingen in het dagelijks functioneren, wat kan worden geobjectiveerd aan de hand van een gestructureerde vragenlijst of interview met een betrokken zorgverlener; • Dit verminderd cognitief functioneren betreft aantasting van minstens twee van de volgende cognitieve functies: aandacht, executieve functies, geheugen en visuoconstructief vermogen. Om de deterioratie van deze cognitieve functies hard te maken, hebben de auteurs een zorgvuldige selectie van neuropsychologische testen doorgevoerd die van de clinicus geen doorgedreven training of specifieke testinstrumenten vereisen. Zo stellen de auteurs dat aantasting van het aandachtsvermogen preferentieel wordt gedocumenteerd door de patiënt de maanden van het jaar in omgekeerde volgorde te laten opzeggen of door hem/haar van 100 naar 0 te laten tellen in stappen van zeven. Voor het nader analyseren van de executieve functies, wordt geadviseerd de verbale vloeiendheid te bepalen en de kloktekentest door te voeren. Daarnaast stellen de auteurs voor het visuospatieel vermogen van de patiënt bij voorkeur te toetsen door deze een voorgelegd patroon van vijfhoeken te laten natekenen. Ten slotte suggereren zij dat geheugenverlies in de context van PDD best wordt geëvalueerd middels drie woorden ophaling. 27! ! Aanvullend bij deze diagnostische criteria formuleerden de auteurs enkele primordiale exclusiecriteria. Zo moet bij een patiënt met een vermoedelijke diagnose van PDD allereerst depressie of delirium worden uitgesloten. Figuur c. Algoritme voor het diagnosticeren van PDD. 4.2.2 Level II richtlijnen Level II is eerder geschikt voor gebruik in omstandigheden waarbij er nood is aan het bepalen van het precies cognitief profiel en de ernst van het dementiesyndroom en voorziet daartoe in een meer uitgebreide set van neuropsychologische onderzoeken, waarvoor enige vertrouwdheid met dit vakgebied en de beschikbaarheid van specifieke testinstrumenten indirecte vereisten zijn. Deze richtlijnen kunnen ook worden gehanteerd wanneer de diagnose van PDD niet integraal kan worden hard gemaakt op basis van Level I en er bijgevolg nood is aan aanvullende diagnostiek. Deze samengestelde neuropsychologische testbatterij toetst naast het globale cognitief functioneren, ook de integriteit van de frontosubcorticale en de corticale netwerken en ten slotte ook het voorkomen van neuropsychiatrische kenmerken bij een PD-patiënt. Een uitgebreide bespreking van de vooropgestelde Level II richtlijnen zou ons te ver leiden en is tevens niet relevant binnen de scope van deze literatuurstudie, voor een summier overzicht wordt hiertoe verwezen naar figuur d. Figuur d. Overzicht van de gebruikte neuropsychologische testen bij het diagnosticeren van PDD volgens Level II richtlijnen. 28! ! 5. DEMENTIE BIJ PARKINSON EN LEWY BODY DEMENTIE: DUIDELIJK AFGEBAKENDE ZIEKTEBEELDEN OF ONDERDELEN VAN ÉÉN ZIEKTESPECTRUM? 5.1 Definitie en diagnose van Lewy Body Dementie Zoals reeds hoger beschreven zal een substantieel deel van de Parkinson-patiënten na een bepaalde ziektetermijn een dementiesyndroom ontwikkelen, dit is een onvermijdelijke evolutie die wordt aangeduid met de term PDD. Sinds de jaren zestig van vorige eeuw wordt een primair dementiesyndroom beschreven - DLB genaamd - wat de onderliggende aandoening lijkt te zijn bij ongeveer een kwart van de dementerende patiënten in de algemene bevolking. Uit verschillende studies is gebleken dat zowel de kliniek – cfr. infra – als onderliggende pathologische afwijkingen van DLB als PDD belangrijke overeenkomsten vertonen. Beide zijn namelijk neurodegeneratieve aandoeningen waarvan recentelijk door Polymeropoulos e.a. is ontdekt dat zij beiden worden gekenmerkt door een stoornis in het αsynucleine metabolisme.[41] Bijgevolg rijst vanzelfsprekend de vraag in hoeverre deze entiteiten verder exact met elkaar verbonden zijn. Aangezien het diagnosticeren van DLB geen sinecure blijkt te zijn, werden hiertoe reeds in 1996 consensuscriteria opgesteld die enkele jaren later werden bijgesteld in het derde rapport van het DLB Consortium. [42] Er bestaan geen biochemische merkers voor DLB, waardoor de diagnose gebaseerd is op klinische en functionele kenmerken. Naast het centrale klinische kenmerk van DLB – i.e. een progressief optredend invaliderend cognitief verval dat zich voornamelijk uit als aantasting van aandacht, executieve functies, visuele perceptie en visuospatieel vermogen –, onderscheiden de vooropgestelde richtlijnen tevens kerneigenschappen, suggestieve en ondersteunende kenmerken. De desbetreffende kerneigenschappen geformuleerd voor DLB omvatten schommelingen in de toestand van het cognitief vermogen (FC), het optreden van VH – doorgaans vrij vroeg in het ziekteproces – en de manifestatie van een parkinsonismesyndroom. Deze extrapyramidale aandoening is qua ernst vergelijkbaar met PD, maar vertoont vaker tekenen van axiale aantasting, zoals bijvoorbeeld gang- en houdingsproblemen. DLB kan met grote waarschijnlijkheid worden gediagnosticeerd (‘probable DLB’) als twee of meer kernsymptomen van deze trias voorkomen. Mogelijke PDD (‘possible DLB’) vereist één kernsymptoom. Suggestieve kenmerken zijn klinische kenmerken die significant frequenter voorkomen bij patiënten met DLB, maar op zichzelf niet toelaten DLB te diagnosticeren. 29! ! Deze omvatten aantasting van de REM-slaap - wat zich uit als hypnagoge hallucinaties -, overgevoeligheid aan neuroleptica en afwijkingen op de DaT-scan. Als minstens één van deze drie aanwezig is in combinatie met één of meerdere van de hoger vermelde kerneigenschappen, kan de diagnose van DLB met grote waarschijnlijkheid gesteld worden (‘probable DLB’). In het geval dat één of meerdere suggestieve kenmerken voorkomen in de afwezigheid van de hoger vermelde kerneigenschappen, kan de diagnose van DLB niet met absolute zekerheid worden gesteld (‘possible DLB’). Ondersteunende kenmerken tenslotte zijn klinische verschijnselen die frequent voorkomen bij DLB-patiënten, maar die onvoldoende specifiek zijn om er de diagnose van DLB te kunnen op stoelen. [42] Door de jaren heen zijn talloze experimenten opgezet waaruit telkens bleek dat er noch op het vlak van cognitief vermogen als op dat van aandacht, psychiatrische aandoeningen, slaapstoornissen of autonome aantasting geen noemenswaardige verschillen tussen PDD en DLB kunnen worden gedetecteerd. Gezien deze forse overlap in klinische manifestaties lijkt het hoe langer hoe meer vanzelfsprekend dat DLB en PDD niet langer worden beschouwd als twee op zichzelf bestaande entiteiten, maar eerder als twee fenotypes van ziektes behorend tot het spectrum van Lewy Body aandoeningen. Toch blijft het zowel voor de dagelijkse clinicus als voor de wetenschappelijke onderzoeker aangewezen een onderscheid te maken en dit gebeurt preferentieel aan de hand van het meest duidelijke verschil tussen de twee aandoeningen, zijnde het tijdstip van optreden van een dementie syndroom. Zowel de taakgroep die de diagnostische criteria opstelde voor PDD, als degene die deze beschreef voor DLB adviseren om volgens consensus van DLB te spreken wanneer symptomen van cognitieve achteruitgang zich voordoen binnen het jaar na het stellen van de diagnose van PD. Bijgevolg wordt een patiënt beschouwd als PDD wanneer deze symptomen zich voordoen meer dan één jaar na het stellen van de diagnose van PD. [39,42] 5.2 Neuropsychologische differentiatie van dementie bij Parkinson en Lewy Body Dementie Wegens de reeds hoger vermelde klinische en pathologische overeenkomsten tussen deze beide dementie syndromen, is het geen sinecure om deze patiënten van elkaar te kunnen differentiëren. Hiertoe werden sinds het begin van deze eeuw reeds in meerdere studies de cognitieve functies van beide patiëntengroepen door middel van een – in mindere of meerdere 30! ! mate uitgebreide – batterij aan neuropsychologische testen onder de loep genomen in een poging om verschillen tussen deze twee aandoeningen nader te kunnen bepalen. Noe en diens collega’s poogden iets meer dan tien jaar geleden als één van de eersten het cognitief profiel van patiënten met DLB te beschrijven en eventuele klinische verschillen te identificeren met dat van patiënten met PDD en AD. [43] Daartoe stelden zij een uitgebreide lijst aan neuropsychologische testen samen die ondermeer de toestand van het (non-)verbaal geheugen, (non-)verbaal redeneervermogen, het oriëntatievermogen, de aandachtsfuncties , visuele perceptie en de constructieve praxie bepaalden. Zij voerden deze testbatterij uit in een studiepopulatie bestaande uit 16 DLB-, 15 PDD- en 16-AD patiënten met een vergelijkbare graad van dementie. Voor geen enkele test kon een significant verschil worden aangetoond tussen het resultaat van PDD-patiënten en dat van DLB-patiënten, waardoor ook deze auteurs tot de conclusie kwamen dat er geen noemenswaardig onderscheid kan worden gemaakt in het patroon van cognitief verval van beide aandoeningen. Ook Cormack e.a. kwamen een jaar later tot deze bevinding [44]. In een populatie bestaande uit 100 DLB patiënten, 50 patiënten met de ziekte van Alzheimer en 117 PD patiënten, waarvan 36 leden aan PDD, voerden zij een veelgebruikte neuropsychologische test uit die in eerste instantie het visuospatieel vermogen, maar ook het geheugen, de aandacht en executieve functies blijkt te testen. Dit gebeurt middels een test waarbij wordt nagegaan in welke mate de patiënt in staat is om vijfhoeken na te tekenen. De score van de test werd bepaald aan de hand van een zespuntenschaal, waarbij zes de hoogste en één de laagste score representeert. Uit de resultaten bleek dat alle dementerende patiënten een lagere score behaalden op deze test dan niet-dementerende patiënten. Tevens konden de auteurs aantonen dat patiënten met DLB duidelijk slechter scoorden dan zij met AD of PD, maar er daarentegen geen significant verschil kon worden aangetoond met PDD patiënten. In een verdere fase van de studie werd duidelijk dat bij PDD- en AD-patiënten deze scores gecorreleerd zijn met de scores behaald op MMSE, terwijl een dergelijk verband niet kon worden aangetoond bij DLB-patiënten. Deze bevinding suggereert dat een afwijkende score bij laatstgenoemden berust op specifieke aantasting van de cognitieve functies getest door dit onderzoek, eerder dan op globale cognitieve achteruitgang terwijl deze bij PDD en AD-patiënten vooral moet worden gekaderd in de context van een algemene aantasting van alle cognitieve functies. Het resultaat van onderzoek van Mosimann e.a [45] ligt volledig in de lijn uitgetekend door de bevindingen van Emre en Cormack. Deze studie was de eerste die de visuele perceptie van PDD en DLB-patiënten bestudeerde aan de hand van testen die geen motorische activiteit van 31! ! de patiënt vereisten, i.e. middels het nagaan van de visuele discriminatie, object-vorm herkenning aan de hand van WAIS-R Block design subtest en perceptie van ruimte en beweging aan de hand van de Dot position task. Deze testen werden doorgevoerd in een populatie bestaande uit drie groepen dementerende patiënten met een vergelijkbare graad van dementie (PDD: n = 24; DLB: n = 20; AD: n = 23) en twee cognitief intacte controlegroepen, zijnde enerzijds 24 PD-patiënten en anderzijds 25 gezonde individuen. Uit de onderzoeksresultaten bleek dat voor geen enkel van deze drie testen een significant verschil kon worden aangeduid tussen de scores van PDD- en DLBpatiënten, maar bleek wel dat beide patiëntengroepen aanzienlijk slechter scoorden dan ADpatiënten. Tevens gaf het onderzoek aan dat PDD- en DLB-patiënten voornamelijk aantasting vertonen van object-vorm herkenning eerder dan perceptie van ruimte en beweging. Een derde interessante vaststelling ligt in het feit dat PDD- of DLB-patiënten die last hadden van recidiverende visuele hallucinaties (RVH) significant slechter scoorden op de drie hoger vernoemde testen dan zij die geen RVH vertoonden. Concluderend kan dus worden gesteld dat Mosimann en zijn collega’s hebben aangetoond dat individuen die lijden aan PDD of DLB een vergelijkbare graad van aantasting van de visuele perceptie en het visuospatieel vermogen vertonen, die significant hoger ligt dan de mate waarin deze functies zijn aangetast bij PDpatiënten. Ook op grond van het reeds hoger aangehaald onderzoek van Janvin en diens collega’s, waarbij aan de hand van het type cognitieve aantasting vier PDD-subtypes werden onderscheiden, kan worden aangenomen dat er een sterke mate van overeenkomst bestaat tussen PDD en DLB, aangezien uit hun resultaten blijkt dat voor DLB dezelfde vier subtypes als voor PDD kunnen worden beschreven, waaraan gelijkaardige proporties patiënten kunnen worden toegewezen. [46] De studie van Ballard e.a. bracht evenzeer geen significante verschillen in het cognitief profiel van beide neurodegeneratieve aandoeningen aan het licht. [47] Dit team van onderzoekers ging na in welke mate de aandachtsfuncties bij 50 DLB-, 48 PDD-, 50 PD-, 80 AD-patiënten en 50 gezonde individuen schommelen en verzwakt zijn. Aangezien schommelingen van het aandachtsvermogen karakteristiek zijn binnen DLB, stelden de auteurs de hypothese voorop dat op grond van de specifieke aantasting van deze cognitieve functie een onderscheid zou kunnen worden gemaakt tussen PDD- en DLB-patiënten. Deze veronderstelling werd getoetst door middel van het testen en vergelijken van de reactietijd en alertheid van deze patiëntengroepen. Uit de analyse van deze testresultaten konden echter geen noemenswaardige verschillen worden vastgesteld op het gebied van reactietijd en alertheid, 32! ! wat suggereert dat de vooropgestelde hypothese kan worden verworpen en een vergelijkbare graad van aantasting van het aandachtsvermogen optreedt bij PDD en DLB, wat nogmaals illustreert hoe sterk de klinische manifestaties van deze dementie syndromen op elkaar lijken. Waar de hierboven beschreven studies er niet in slaagden om afgetekende verschillen tussen PDD en DLB te bepalen, zijn er doorheen het afgelopen decennium echter een aanzienlijk aantal onderzoeken doorgevoerd die tot de ontdekking kwamen dat er zich voor verschillende cognitieve functies aftekenen tussen PDD en DLB. Zo vergeleken Aarsland e.a. het cognitief profiel van 60 DLB-, 35 PDD-, 29 AD- en 49 patiënten met progressieve supranucleaire paralyse aan de hand van de resultaten behaald op MMSE en DRS.[48] De resultaten demonstreerden nogmaals dat deze vijf functies in vergelijkbare mate zijn aangetast bij PDD- en DLB-patiënten. Desalniettemin konden de auteurs aantonen dat er weldegelijk subtiele verschillen bestaan tussen deze groepen, zijnde een sterkere achteruitgang van de executieve functies, aandacht en het conceptueel denken bij patiënten die lijden aan DLB. In een andere poging om verschillen in het cognitief profiel van PDD- en DLB patiënten te identificeren, voerden Mondon e.a. bij tien DLB- en twaalf PDD-patiënten een breedgaande batterij aan neuropsychologische testen door die de toestand van het verbaal en visueel geheugen, de taal, gnosie, praxie en executieve functies nader bepaalden. [49] Parallel aan de resultaten van reeds besproken studies, behaalden beide patiëntengroepen scores die duidelijk cognitieve aantasting wisten te staven. Bovendien konden deze auteurs aan de hand van deze scores enkele significante verschillen beschrijven tussen de cognitieve profielen van beide aandoeningen. Het belangrijkste onderscheid ligt in het feit dat de resultaten behaald op de Delayed Matching to Sample 48-test beduidend sterker afwijken bij patiënten met DLB, wat erop wijst dat hun visueel werkgeheugen in beduidend sterkere mate is aangetast. Aangezien de integriteit van de perirhinale cortex cruciaal is voor het uitoefenen van deze cognitieve functie, kan worden gesuggereerd dat schade aan de temporaal kwab zich eerder manifesteert bij patiënten met DLB dan bij PDD-patiënten. Tevens was ook het resultaat van de Stroop test en de Trail Making Test significant lager bij DLB-patiënten. Deze bevinding staaft het vermoeden dat bij deze patiënten de executieve functies en het vermogen om de aandacht te richten, aan te houden en te heroriënteren sterker is aangetast dan het geval is bij PDDpatiënten, een bevinding die volledig in de lijn ligt van die van Aarsland. [48] Een analoog besluit werd geformuleerd in een meer recente studie van Park e.a. waarbij een uitgebreide batterij aan neuropsychologische testen werd uitgevoerd bij 10 DLB-, 17 PDD33! ! patiënten en 76 ADD-patiënten. [50] Uit de resultaten behaald op de digit span test, SVLT en de Stroop test kon eveneens worden aangenomen dat de aandacht, executieve functies en geheugen bij de eerstgenoemde groep patiënten forser verzwakt zijn dan het geval is bij patiënten die lijden aan PDD. Hierbij aansluitend dient te worden opgemerkt dat uit het onderzoek van Varanese e.a. blijkt dat bij de proportie PDD-patiënten die geen fluctuaties in het cognitief vermogen ervaren, deze drie cognitieve functies in significant mindere mate zijn aangetast dan bij degene die wel te kampen hebben met dergelijke schommelingen. Deze bevinding suggereert dat het voorkomen van FC geassocieerd is met het ontwikkelen van een patroon cognitieve aantasting vergelijkbaar met dat van DLB-patiënten. [51] Aangezien de interesse voor en het actief vergelijken van de cognitieve functies van PDD- en DLB-patiënten vrij recent is, hoeft het dan ook niet te verwonderen dat verschillende studies soms tegenstrijdige bevindingen aan de dag brengen en er bijgevolg weinig eenduidige conclusies kunnen worden geformuleerd. Zo konden Mosimann en diens collega’s, in tegenstelling tot Aarsland, Mondon en Park, geen verschil aantonen in het vermogen om aandacht te richten, aanhouden en heroriënteren tussen patiënten met DLB en PDD afgaand op de scores behaald op de Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG). Ook de studie van Ballard slaagde er niet in dergelijk verschil te detecteren. Ten tweede kwam uit het onderzoek van Park en dat van Ballard geen significant verschil naar voren in het visuospatieel vermogen van DLB- en PDD-patiënten, een resultaat dat inconsistent bleek te zijn met dat van Aarsland [48] en Noe [43]. Zonder meer mag het duidelijk zijn dat het op dit moment niet mogelijk is om aan de hand van dergelijke inconsistente onderzoeksresultaten reeds met grote zekerheid te kunnen stellen in welke mate DLB en PDD precies met elkaar in verband kunnen worden gebracht. In de toekomst is er bijgevolg zeker nood aan verdere onderzoeken die gebruik maken van neuropsychologische testing om zo de exacte relatie tussen beide aandoeningen nauwkeuriger bloot te kunnen leggen. Wel lijkt het aannemelijk om te veronderstellen dat het neuropsychologisch profiel van DLB- en PDD-patiënten voor het merendeel markante overeenkomsten vertoont. Desalniettemin kunnen subtiele verschillen met betrekking tot het cognitief vermogen worden beschreven, die vooral schuilen in het feit dat bij DLB-patiënten de visuele perceptie, de executieve functies en het vermogen tot de aandacht richten, houden en heroriënteren meer frequent zijn aangetast. Daarenboven is ook gebleken dat zij meer fouten begaan in het conceptueel denken. 34! ! Partim III - Psychoses en visuele hallucinaties bij Parkinsonpatiënten 1. 1.1 EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN Epidemiologische gegevens Hoewel de ziekte van Parkinson klassiek wordt beschouwd als een typevoorbeeld bewegingsstoornis, zijn niet-motorische symptomen erg frequent bij patiënten die lijden aan deze aandoening. Deze omvatten enerzijds tekens van cognitieve deterioratie – gaande van PD-MCI tot en met PDD – en anderzijds symptomen die duiden op neuropsychiatrische stoornissen. In deze context zijn klachten gerelateerd aan psychotische stoornissen vaak voorkomend bij PD-patiënten. Het klinisch spectrum van PDP beslaat ondermeer hallucinaties, maar eveneens worden illusies en/of delirium gemeld. [53,62] Epidemiologische onderzoeken geven meer en meer aan dat psychotische klachten uiteindelijk zullen voorkomen in de meerderheid der PD-patiënten en deze daarom moeten worden beschouwd als één van de meest typische niet-motorische ziekteverschijnselen binnen de context van de ziekte van Parkinson. Meerbepaald blijken hallucinaties – en dan voornamelijk van visuele aard – de meest frequent gerapporteerde psychotische symptomen te zijn bij een PD-patiënt. [52,53,54,56] De resultaten van epidemiologisch onderzoek illustreren ontegensprekelijk het veelvuldig voorkomen van psychotische klachten binnen de context van PD. Fénelon analyseerde de uitkomsten van dergelijke cross-sectionele studies en kwam tot de bevinding dat de puntprevalentie van mineure psychotische symptomen en VH binnen een welbepaalde populatie PD-patiënten respectievelijk 17 à 72% en 22 à 38% bedroeg.[52] Uit een meer gedateerde studie van Fénelon die specifiek nader onderzoek deed naar het voorkomen van hallucinaties binnen een cohorte van 216 Parkinson patiënten, bleek dat bijna 40% van hen in de drie maanden voorafgaand aan de studie dergelijke hallucinaties had beleefd.[53] In de cross-sectionele studie van Grossi e.a. tenslotte bedroeg de prevalentie van hallucinaties bij PD-patiënten 29,2%. [54] Tevens staven de resultaten van verscheidene longitudinale studies het frequent karakter van psychotische symptomen binnen de context van de ziekte van Parkinson. Zo bleek uit The Sydney Multicenter Study of Parkinson’s Disease dat maar liefst 74% van de patiënten die nog in leven was na twintig jaren ziekte psychotische klachten gewaarwerden, waarbij visuele hallucinaties merkelijk het meest werden gerapporteerd. [37] 35! ! Een recente studie van Gibson e.a. die 513 PD-patiënten gedurende vier jaren heeft opgevolgd wees uit dat na deze tijdsspanne net geen 83% van de overblijvende patiënten VH had ondervonden.[55] Op de jaarlijkse evaluatiemomenten bleek telkens ongeveer de helft van de onderzochte populatie VH te hebben beleefd doorheen het afgelopen jaar. Deze cijfers moeten evenwel met de nodige kritische bril worden bekeken, gezien het feit dat de desbetreffende onderzoekspopulatie volledig was samengesteld uit patiënten die behandeld werden in een secundair centrum en de resultaten bijgevolg naar alle waarschijnlijkheid een overschatting van de werkelijkheid weerspiegelen. Het veelvuldig voorkomen van PDP bleek eveneens uit het retrospectief onderzoek van Williams en diens collega’s.[56] Uit deze studie kwam namelijk naar voren dat bij ongeveer de helft van de onderzochte PD-patiënten bij wie deze aandoening post-mortem via pathologisch onderzoek met absolute zekerheid kon worden vastgesteld, een voorgeschiedenis aanwezig was van (minieme) psychotische symptomen en/of visuele hallucinaties. Ook de resultaten van de studie van Goetz e.a, waarin over een periode van tien jaar bij 60 oorspronkelijk niethallucinerende PD-patiënten het voorkomen van (non-)visuele hallucinaties werd geanalyseerd, staven het frequent optreden van hallucinaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Waar aanvankelijk niemand van de testpersonen een verhaal suggestief voor hallucinaties aanbracht, rapporteerde na vier en na tien jaar respectievelijk 52% en 63% van de onderzochte patiënten (een) episode(s) van hallucinaties.[57] De resultaten van de studie uitgevoerd door Forsaa e.a., waarbij 230 PD-patiënten prospectief werden opgevolgd gedurende een periode van twaalf jaar, liggen volledig in de lijn uitgetekend door de resultaten van Williams en Goetz. [58] Op het einde van de studieperiode bleek 60% van de onderzochte populatie symptomen van PDP te vertonen. Van de 160 patiënten die bij aanvang van de studie geen psychotische klachten meldden, bleek dat bij 42% na 12 jaar de diagnose PDP kon worden gesteld op basis van de diagnostische criteria geformuleerd door Ravina e.a. (cfr. infra), wat neerkomt op een jaarlijkse incidentie van 80 per 1000 personenjaren. 1.2 Risicofactoren Uit de studie van Gibson e.a. werd duidelijk dat het optreden van VH in significante mate was geassocieerd aan een langere ziekteduur, het optreden van angststoornissen en depressie en een ernstigere mate van motorische symptomatologie.[55] Er kon geen coherente samenhang worden aangetoond tussen het ontwikkelen van PD-MCI of PDD en het voorkomen van PDPgerelateerde symptomatologie. Deze laatste bevinding staat haaks tegenover deze van Fénelon e.a. die in hun uitgebreide studie rond hallucinaties binnen de context van PD eveneens 36! ! poogden de risicofactoren hiertoe nauwkeurig in kaart te brengen.[53] Zij toonden aan dat het optreden van cognitieve achteruitgang de belangrijkste onafhankelijke risicofactor is voor het optreden van visuele hallucinaties: van de dementerende patiënten in de desbetreffende onderzoekspopulatie, bleek maar liefst 70% VH te ervaren. Weliswaar moet er op gewezen worden dat Fénelon en diens collega’s - analoog aan de conclusies van Gibson e.a. - een langere ziekteduur, een sterkere aantasting van de motorische functies en symptomen van een depressie benoemden als risicofactoren voor het beleven van VH. Ook het onderzoek van Grossi e.a. beschreef een significant verband tussen het optreden van hallucinaties bij PDpatiënten en een langere ziekteduur. Tot op de dag van vandaag is het echter niet evident om op grond van de huidige epidemiologische studies eenduidige conclusies te maken met betrekking tot vaststaande risicofactoren voor het ontwikkelen van PDP, gezien het feit dat deze studies met tegensprekende resultaten op de proppen komen. Zo bleek volgens Benbir e.a. [59] het voorkomen van hallucinaties niet significant te zijn geassocieerd met de ernst en duur van PD, wat volledig in strijd is met de reeds hoger aangehaalde bevindingen van Gibson en Fénelon. In de studie van Benbir en diens collega’s werd eveneens gepoogd om de relatie tussen slaapstoornissen en het optreden van hallucinaties nader te analyseren. De auteurs kwamen tot de conclusie dat PD-patiënten die te kampen hebben met stoornissen van de REM-slaap – ondermeer zijnde hypnagoge hallucinaties – in significante mate meer hallucinaties gewaarworden. Deze bevinding vormt een aansluiting op het onderzoek van Fénélon, waaruit bleek dat bij PD-patiënten stoornissen van de slaap-waak cycli een duidelijke risicofactor zijn voor het optreden van hallucinaties.[53] Hoewel het verband niet significant te noemen was, bemerkte Benbir eveneens vaker hallucinaties bij depressieve Parkinson patiënten, wat volledig aansluit bij de resultaten uit de onderzoeken van Gibson en Fénelon. De associatie tussen het voorkomen van stoornissen van de REM-slaap en het ontwikkelen van symptomen gerelateerd aan PDP werd eveneens beschreven door Forsaa en diens collega’s: bij patiënten met PDP lag het voorkomen van RBD bijna vier maal zo hoog als bij PD-patiënten die geen melding hadden gemaakt van psychotische symptomen. Daarnaast bleek uit deze studie dat naarmate de diagnose van PD op oudere leeftijd wordt gesteld, de kans op het gewaarworden van psychotische symptomen eveneens significant toeneemt. Uit de studie van Gallagher e.a. tenslotte bleek dat RBD, aantasting van het autonoom zenuwstelsel, verstoorde visuoperceptuele verwerking en verval van frontale hersenfuncties onafhankelijke risicofactoren zijn voor het optreden van hallucinaties bij PD-patiënten.[60] 37! ! 2. FENOMENOLOGIE VAN HALLUCINATIES BINNEN PSYCHOSEN BIJ PARKINSON Fénelon en diens collega’s namen de aard van hallucinaties ervaren door PDP-patiënten nader onder de loep, aangezien deze patiëntenpopulatie het vaakst gewag maakt van dergelijke psychotische symptomen. De auteurs kwamen tot het besluit dat er een onderverdeling kan worden gemaakt in drie groepen.[53] Bij Parkinson treden voornamelijk visuele hallucinaties op. Eveneens worden minieme hallucinaties, waarbij patiënten een vals gevoel van aanwezigheid gewaarwerden, gemeld. Sporadisch klagen patiënten over akoestische hallucinaties. 2.1 Minieme hallucinaties Bij 26% van de patiëntenpopulatie onderzocht door Fénelon en diens collega’s bleken minieme hallucinaties op te treden.[53] De auteurs opperden dat deze groep kon worden onderverdeeld in drie subgroepen op basis van de exacte inhoud van de hallucinatie. Enerzijds werden patiënten onderscheiden bij wie deze hallucinaties werden beschreven als een levensechte gewaarwording van de aanwezigheid van een ander persoon in dezelfde leefruimte, een zogenaamd ‘vals gevoel van aanwezigheid’ (FP). Uit een andere studie van Fénelon bleek dat bij drie vierde van de patiënten FP’s kort van duur waren en zich meermaals per week voordeden, en dit dan meest typisch wanneer de patiënt binnenshuis vertoeft. Een vergelijkbaar aandeel der PD-patiënten had achteraf de aandrang om te controleren of er wel degelijk iemand anders in huis aanwezig was.[61] In één vijfde van de gevallen betrof een FP de perceptie van een familielid, maar de meerderheid van deze patiënten konden de persoon die ze te zien kregen, niet nader omschrijven.[53] De emoties die gepaard gaan met het gewaarworden van een FP kunnen individueel sterk variëren en zijn dus moeilijk te voorspellen, al bleek volgens Fénelon e.a. dat zij over het algemeen een onaangenaam, maar zelden angstaanjagend gevoel met zich meebrengen.[61] In een tweede subgroep meldde een derde van de patiënten met minieme hallucinaties erg kortdurende ervaringen van de passage van een persoon of dier in de periferie van het gezichtsveld. Een minderheid der patiënten tenslotte gaf blijk van doorgemaakte illusies. 2.2 Visuele hallucinaties Visuele hallucinaties zijn de meest voorkomende manifestatie van PDP: uit bepaalde studies bleek meer dan 90% van de onderzochte PDP-patiënten deze te ervaren.[62] 38! ! De studie van Fénelon e.a. wees uit dat visuele hallucinaties zich voordeden bij 22% van de onderzochte PD-patiënten.[53] Deze hallucinaties werden meestal beschreven als het zien van welomschreven personen of dieren, een enkele keer als het waarnemen van denkbeeldige voorwerpen of bepaalde vreemde schepsel, zoals duiveltjes of trollen. De hallucinaties hebben typisch een stereotiepe inhoud: ze gaan meestal over dezelfde persoon, dezelfde groep personen of hetzelfde dier. Patiënten gaven aan dat de hallucinaties zich meer frequent voordeden naar de avond toe of gedurende de nacht. In de meerderheid van de gevallen waren de visuele hallucinaties kort van duur: bij 72% van de patiënten die deze rapporteerden, hielden zij minder dan vijf minuten aan. Bij 58% van de patiënten met VH kwamen deze samen met minieme en/of auditieve hallucinaties voor. De bevindingen van Grossi e.a. sluiten hierbij aan: 85% van de patiënten in hun onderzoekspopulatie vertoonden VH, waarvan 38% eveneens melding maakte van auditieve hallucinaties. De frequentie waarmee visuele hallucinaties voorkomen verschilt interindividueel, maar doorgaans treden zij meermaals per week – en bij enkele patiënten zelfs meermaals per dag – op. 2.3 Auditieve hallucinaties In net geen 10% van de populatie PD-patiënten onderzocht door Fénelon e.a. bleek de anamnese suggestief te zijn voor het optreden van akoestische hallucinaties. De tijdsduur en inhoud van deze hallucinaties zijn sterk variabel. Zij worden in de klinische praktijk vaak gemeld als het horen van stemmen uit een andere kamer of van gefluister tussen mensen op straat, maar het komt ook voor dat PD-patiënten opeens een streepje muziek gewaarworden. In de meerderheid van de gevallen was het optreden van hallucinaties meestal geassocieerd met het voorkomen van visuele hallucinaties.[53] Elke hallucinerende PD-patiënt was er zich – in tegenstelling tot een patiënt in delier – telkens van bewust dat hetgeen wat hij/zij gewaarwerd, niet werkelijk plaatsvond. [61,62] Tevens is gebleken dat elk van deze bovenbeschreven groepen hallucinaties persisterend is van aard. Hoewel hallucinaties in het algemeen kort van duur zijn, zullen zij dus steeds opnieuw optreden. Er mag met volle zekerheid worden aangenomen dat, zodra een Parkinson patiënt melding maakt van een dergelijke doorgemaakte episode, hij hier in de toekomst nog mee zal te maken krijgen. Naarmate de tijd vordert, blijkt de ernst van de hallucinaties toe te nemen en brengen zij steeds belangrijkere beperkingen in het functioneren van de patiënt met zich mee. PDP kan bijgevolg worden beschouwd als een langzaam progressieve aandoening.[61] 39! ! In deze context zijn de conclusies van de studie gevoerd door Goetz e.a. bijzonder interessant.[57] Deze auteurs suggereren namelijk dat het hallucinatoir syndroom dat zich ontwikkelt bij de meerderheid der PD-patiënten in de beginfase wordt gekenmerkt door het optreden van visuele hallucinaties. Naarmate de jaren verstrijken, wordt het klinisch beeld van dit syndroom echter in belangrijke mate omvangrijker door het steeds frequenter voorvallen van hallucinaties die zich niet enkel visueel manifesteren, maar ook andere sensorische gebieden omvatten. Dergelijke hallucinaties worden aangeduid met de term ‘multidomein hallucinaties’ of ‘non-visuele hallucinaties’ en omvatten tactiele, auditieve en olfactorische gewaarwordingen. Uit de onderzoeksresultaten van Goetz bleek dat naarmate de ernst van de hallucinaties – ongeacht welk type – toeneemt, de kans op het voorvallen van deze multidomein hallucinaties evenzeer significant stijgt. Daarnaast konden de auteurs ook aantonen dat eens multidomein hallucinaties zich een eerste maal hebben voorgedaan, de kans op recidief gevoelig hoger ligt. Bij een patiënt die reeds ettelijke jaren is gekend met de diagnose van PD, is het optreden van multidomein hallucinaties uiteindelijk eerder de regel dan de uitzondering, wat ook blijkt uit de cijfers voorgelegd door Goetz e.a. waar het percentage onderzochte patiënten dat na tien jaar enkel VH dan wel multidomein hallucinaties rapporteerde, respectievelijk 33% en 60% bedroeg. Figuur e. Prevalentie van hallucinaties (A), VH(B) en multidomein hallucinaties over een periode van 10 jaar. [57] 40! ! 3. PSYCHOSEN BIJ PARKINSON: DIAGNOSTISCHE CRITERIA Het dient te worden benadrukt dat het stellen van de diagnose van PDP allerminst een eenvoudige aangelegenheid is, gezien het feit dat deze aandoening zich kan manifesteren middels een veelzijdig scala aan psychotische symptomen. Om de moeilijkheid van diagnosestelling te beperken en dit proces op een vlotte en efficiënte wijze te laten verlopen, werden in 2007 door Ravina e.a. diagnostische criteria voor PDP voorgesteld.[62] Deze criteria beschrijven een constellatie aan klinische tekens en symptomen die bij geen enkel ander psychotisch syndroom in dergelijke volgorde en/of wijze kunnen worden aangetroffen. Volgens Ravina en collega’s impliceert het stellen van de diagnose van PDP het zich voordoen van karakteriserende psychotische symptomen binnen de context van PD die voldoet aan de diagnostische criteria geformuleerd door de Queen Square Brain Bank. Gegeven het feit dat PDP een progressieve aandoening is, kan deze diagnose pas definitief worden gesteld eens dergelijke symptomen gedurende minstens één maand op recurrente of continue basis aanwezig zijn. Onder de karakteriserende symptomen voor PDP worden FP, dan wel illusies, ofwel hallucinaties verstaan. Belangrijk is ook op te merken dat vooraleer de diagnose van PDP met zekerheid kan worden gesteld, eerst DLB, depressie met psychotische kenmerken, delier en andere psychiatrische aandoeningen die zich voornamelijk uiten via psychotische symptomen – i.e. ondermeer schizofrenie, schizoaffectieve stoornis en schizofreniforme stoornis – moeten worden uitgesloten. Figuur f. Diagnostische criteria voor PDP [52] 41! ! 4. PATHOGENESE VAN VISUELE HALLUCINATIES BIJ PARKINSONPATIËNTEN Naar de exacte pathogenese van VH binnen de context van PD tasten wetenschappers nog steeds deels in het duister. Aan de hand van gegevens vergaard uit klinische en pathologische studies en beeldvormend onderzoek stelden Goetz e.a. een hypothetisch verklarend model op voor het op optreden van VH bij Parkinsonpatiënten.[57] Deze omvat: • het voorkomen van fouten in de visuele perceptie gekoppeld aan een verstoorde centrale verwerking van dergelijke prikkels; • afwijkingen in de regulatie van slaap-waak cycli door lesies in de hersenstamkernen hiervoor verantwoordelijk; • aantasting van het intact cognitief functioneren, voornamelijk gekenmerkt door stoornissen in de functies van de frontale hersenkwab; • de invloed van dopaminerge medicatie. Concreet beschrijven de auteurs het ontstaan van VH bij PD-patiënten als een complex samenspel van enerzijds een deficiënte werking van de visuele en frontale cortex, daarnaast het spontaan optreden van intern gegenereerde denkbeelden die onvoldoende centraal kunnen worden onderdrukt gecombineerd met intrusie van REM-slaap geassocieerde droombeelden tijdens de waak - beide te wijten aan malfunctioneren van de regulerende kernen in de hersenstam – en dit gekoppeld aan het onvermogen om externe visuele prikkels te onderscheiden van deze intern gegenereerde denkbeelden. Gallagher e.a. testte de authenticiteit van dit model middels een uitgebreide analyse van klinische, demografische en anatomopathologische eigenschappen van 94 PD-patiënten.[60] De resultaten bleken het vooropgestelde pathogenetisch model te staven. Zo konden de auteurs ondermeer een significant verband aantonen tussen afwijkingen in de slaap-waak cycli en het optreden van VH bij PD-patiënten. Daarnaast kon een meer uitgesproken achteruitgang van de functie van de visuele cortex worden aangenomen bij hallucinerende dan bij niethallucinerende PD-patiënten, afgaand op de resultaten van de doorgevoerde Birmingham Object Recognition-testbatterij. De resultaten van het pathologisch onderzoek waren consistent met deze bevinding: bij hallucinerende patiënten was de densiteit aan Lewy bodies in de hersenen globaal verhoogd, doch in het bijzonder in gebieden die betrokken zijn in visuele perceptie, zijnde ondermeer de mediale temporale gyrus, het voorste deel van de gyrus cinguli en vooral de mediale frontale gyrus en transentorhinale cortex. 42! ! Ten derde werd uit de resultaten van de Scales for Outcome in Parkinson Disease-Cognitie (SCOPA-COG) testbatterij een forser verval van de cognitieve functies bij PD-patiënten met VH dan bij deze die niet hallucineerden duidelijk. In deze context vertoonden voornamelijk de frontale cognitieve functies een significante deterioratie, wat bleek uit de totale score voor de Frontal Assessment Battery en deze voor SCOPA-COG. Daarbij aansluitend toonde het anatomopathologisch onderzoek een hogere densiteit aan Lewy bodies in de frontale cortex. De causale rol van aantasting van de frontale cortex in het ontstaan van hallucinaties bij Parkinson patiënten wordt eveneens gestaafd door de bevindingen uit het onderzoek gevoerd door Grossi e.a. [54] Deze onderzoekers voerden bij 48 niet-dementerende PD-patiënten neuropsychologische testen uit met als bedoeling welbepaalde cognitieve factoren te kunnen identificeren die een potentieel oorzakelijk verband houden met het optreden van VH bij PDpatiënten. Uit deze resultaten bleek een meer uitgesproken verval van fonetische en semantische woordvloeiendheid bij de fractie PD-patiënten die VH gewaarwerden, wat suggereert dat een aantasting van de frontale hersencortex een belangrijke rol speelt in het ontstaan van hallucinaties bij patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson. Dat ook abnormaliteiten ter hoogte van de visuele cortex van belang zijn in de ontwikkeling van VH bij Parkinsonpatiënten, werd duidelijk uit de studie van Ramírez-Ruiz e.a. waarin werd getracht om structurele hersenveranderingen bij deze patiënten te identificeren. [63] Hiertoe ondergingen 20 niet-hallucinerende PD-patiënten, 18 hallucinerende PD-patiënten en 21 gezonde controle-individuen een voxel-based morfometrisch MRI onderzoek. In vergelijking met zowel gezonde individuen als niet-hallucinerende PD-patiënten, werd bij hallucinerende PD-patiënten een significant verlies aan grijze stof aangetoond in occipitoparietale corticale gebieden die instaan voor het visueel vermogen. (i.e. de gyrus lingualis en het bovendeel van de pariëtale kwab). De bevindingen van Ramírez-Ruiz en diens collega’s sluiten naadloos aan bij deze uit het meer recente onderzoek van Goldman e.a.[64] Aan de hand van een analoog MRI-onderzoek uitgevoerd bij 25 hallucinerende en 25 niet-hallucinerende PD-patiënten, gematcht op basis van hun cognitieve status, onderzochten zij potentiële patronen van grijze stof atrofie geassocieerd met het voorkomen van VH. Hallucinerende PDpatiënten bleken een significant sterkere graad van atrofie te vertonen ter hoogte van de beide lobuli cuneati, de rechter gyrus lingualis, de linker gyrus paracentralis, beide gyri precentrali, beide gyri fusiformi, de gyrus cinguli, het mediaal deel van de rechter en linker occipitaal kwab en het inferieur deel van de parietaal kwab, eveneens bilateraal. Daarenboven werd een significant verband aangetoond tussen de mate van grijze stof aantasting en de ernst van VH. 43! ! Bijgevolg concludeerden de auteurs dat verlies aan grijze stof bij hallucinerende PD-patiënten zich vooral situeert in hersengebieden betrokken in de visuele perceptie, met inbegrip van de ventrale en dorsale visuele route die respectievelijk instaan voor de herkenning van objecten en gezichten en voor de waarneming van positie van voorwerpen in de ruimte. Een interessante aanvulling hierbij zijn bevindingen uit een recent onderzoek van Goetz e.a., waarbij bij een 66-jarige man die sinds drie jaar hallucinaties binnen de context van PD vertoonde, een fMRI-scan werd doorgevoerd op het moment dat deze VH zich voordeden.[65] Op het desbetreffende ogenblik werd ondermeer een verhoogde activiteit geregistreerd ter hoogte van de gyrus cinguli, de frontale kwab en de thalamus. Een duidelijk afgenomen hersenactiviteit werd ondermeer vastgesteld ter hoogte van de gyrus lingualis, gyri fusiformi en het inferieur deel van de occipitaal kwab. Op grond van deze resultaten suggereren de auteurs dat tijdens het optreden van VH een desynchronisatie optreedt van de werking van anterieure en posterieure visuele corticale gebieden, wat impliceert dat op dit moment een shift plaatsvindt van activatie van de visuele cortex naar activatie van meer frontaal gelegen corticale regio’s. Naast de afwijkingen ter hoogte van de hoger beschreven corticale gebieden, lijken ook deficieten in de cholinerge neurotransmissie betrokken te zijn in de pathogenese van VH bij PD-patiënten. In het kader van deze hypothese, onderzochten Janzen e.a. bij 16 niethallucinerende PD-patiënten, 13 hallucinerende PD-patiënten, 13 hallucinerende PDDpatiënten en 11 DLB-patiënten de densiteit aan grijze stof in de pedunculopontiene nucleus (PPN) en diens voornaamste projectiegebied, i.e. de thalamus, met behulp van voxel-based morfometrisch onderzoek. [66] Bij alle 26 hallucinerende patiënten bleek het volume aan grijze stof aldaar significant gereduceerd in vergelijking met niet-hallucinerende individuen. Wanneer hallucinerende PD-patiënten werden vergeleken met hallucinerende PDD-patiënten, bleek de mate van afname aan grijze stof in de PPN en thalamus vergelijkbaar, wat doet vermoeden dat atrofie van deze cholinerge gebieden voornamelijk van belang is in de ontwikkeling van hallucinaties, eerder dan van cognitieve deterioratie bij PD-patiënten. Op basis van deze bevindingen suggereren de auteurs dat degeneratie van de PPN de thalamocorticale activiteit moduleert in die mate dat de ‘arousal’ toestand van de patiënt gevoelig afneemt, wat ondermeer het optreden van hallucinaties tot gevolg heeft. 44! ! Verschillende vragen betreffende VH binnen de context van PD blijven tot op de dag van vandaag onbeantwoord. Een topic waarover menig wetenschapper zich reeds heeft gebogen, is het ontrafelen van het exact verband tussen cognitieve achteruitgang bij PD-patiënten en de manifestatie van PDP. Zoals reeds hoger aangehaald, kwam uit twee studies van Aarsland e.a. [33,35] een significant verband naar voren tussen het voorkomen van hallucinaties vroeg in het ziekteverloop en de ontwikkeling van PDD op latere termijn. Ook Forsaa e.a. konden in hun studie aantonen dat dementerende PD-patiënten een vijfmaal hoger risico hebben voor het vertonen van PDP dan niet-dementerende PD-patiënten. [58] Hierbij aansluitend kwam Fénelon tot de bevinding dat tekenen van cognitieve achteruitgang één van de belangrijkste risicofactoren is voor het optreden van visuele hallucinaties bij een Parkinson patiënt. [53] Ook Rana e.a. kwamen op basis van de resultaten van hun retrospectieve studie doorgevoerd bij 314 PD-patiënten tot de conclusie dat er een significant verband bestaat tussen PDD en het voorkomen van VH, al bleek bij nadere analyse dat dit verband vooral van toepassing is voor vrouwelijke PD-patiënten.[67] Gibson en diens collega’s echter konden geen significant verband aantonen tussen het voorkomen van VH en cognitieve achteruitgang bij Parkinsonpatiënten.[55] Dergelijke tegenstrijdige resultaten tonen aan dat een eventueel verband tussen gedragsveranderingen, PDP en cognitieve achteruitgang bij PD-patiënten complex is van aard en hoogstwaarschijnlijk meerdere factoren impliceert. Vandaag de dag is nog steeds niet duidelijk of er een causaal verband bestaat tussen deze fenomenen of zij eerder toe te schrijven zijn aan pathologische processen onderliggend aan de ziekte van Parkinson. Om een sluitend antwoord te kunnen bieden op deze vragen is in de toekomst verder wetenschappelijk onderzoek nodig. 45! ! CONCLUSIE Op grond van de bestudeerde literatuur kan worden aangenomen dat aantasting van de cognitieve functies een fenomeen is dat reeds aanvang neemt vanaf de beginfase van PD en zich uiteindelijk zal voordoen bij het leeuwendeel van de patiënten. Dit proces, benoemd met de term PD-MCI, verloopt traag progressief over jaren en wordt niet louter gekenmerkt door achteruitgang van het geheugen, maar ook van de executieve functies, taal, aandacht en/of het visuospatieel vermogen. Naast de leeftijd van de patiënt, zijn de belangrijkste risicofactoren hiertoe toenemende ernst en duur van PD. De aanwezigheid van PD-MCI is een kritische risicofactor voor het ontwikkelen van PDD op latere termijn. In PDD wordt meestal een subcorticale vorm van dementie aangetroffen, te wijten aan een verstoring van de frontosubcorticale circuits. Een deel van de patiënten echter vertoont tekenen van corticale dementie. Diagnosestelling van PDD is geen sinecure, maar is essentieel om deze patiënten therapeutisch optimaal te kunnen opvolgen. Uitgaande van neuropsychologische testen blijkt een sterke mate van overlap tussen PDD en DLB, met weliswaar enkele subtiele verschillen op het vlak van visuele perceptie, executieve functies, conceptueel denken en aandachtsfuncties. Het onderscheid tussen beide aandoeningen wordt op dit moment volgens consensus nog steeds gemaakt aan de hand van het tijdstip van ontstaan van klachten van cognitieve achteruitgang. Psychotische klachten komen vaak voor bij Parkinsonpatiënten en zijn geassocieerd aan langere ziekteduur, toenemende ernst van PD en het optreden van angststoornissen en depressie. Het verband tussen PDP en PD-MCI en/of PDD is tot op heden nog steeds niet duidelijk. Binnen het spectrum van PDP blijken hallucinaties de meest frequent gerapporteerde klacht. Prospectieve studies suggereren dat hallucinaties persisterend van aard zijn, hun prevalentie toeneemt met de tijd en eveneens een steeds grotere weerslag hebben op het algemeen welbevinden en functioneren van de patiënt. Visuele hallucinaties worden het meest gemeld bij PDP. Zij zijn typisch kortdurend, hebben een stereotiepe inhoud en berusten ondermeer op aantasting van de frontale en visuele cortex. Een minderheid van de Parkinsonpatiënten ondervindt auditieve hallucinaties, die beschreven worden als neutraal van aard en dus duidelijk kunnen onderscheiden worden van de dreigende stemmen die typisch worden gehoord door schizofrenen. 46! ! VERKLARENDE WOORDENLIJST AD Ziekte van Alzheimer BBB Bloed-hersen-barrière BVRT Benton Visual Retention Test CAMCOG Cambridge Cognitive Examination COWAT Controlled Oral Word Association Test DBS Deep Brain Stimulation DDC Dopamine Decarboxylase DLB Lewy Body dementie DRS Dementia Rating Scale FC schommelingen in het cognitief vermogen FOG Freezing of Gait FP valselijke gewaarwording van de aanwezigheid van een ander individu GPi intern segment van de globus pallidus MMSE Mini-mental state examination MSA Multiple Systeem Atrofie PD ziekte van Parkinson PD-MCI Mild Cognitive Impairment in PD PDD Dementie binnen de context van PD PDP psychotische klachten binnen de context van PD PPN pedunculopontiene nucleus PRM patroon herkenning RCFT Rey Complex Figure Test en herkenning RDT Rosen Drawing Test RVH recidiverende visuele hallucinaties SCOPA-COG Scales for Outcome in Parkinson Disease-Cognitie subset SMA supplementaire motorische area’s STNL nucleus subthalamicus van Luys SVLT Seoul Verbal Learning Test TOL Tower of London VH visuele hallucinaties 47! ! REFERENTIELIJST [1] Weintraub D, Cornella LC, Horn S. Parkinson’s disease -- Part 1: Pathophysiology, Symptoms, Burden, Diagnosis, and Assessment. AM J MANAG CARE. 2008;14:S40-8. [2] Von Campenhausen S, Bornschein B, Wick R, et al. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe. EUR NEUROPSYCHOPHARMACOL. 2005;15:473-90. [3] Alves G, Forsaa BE, Pedersen FK., et al. Epidemiology of Parkinson’s disease. J NEUROL. 2008;255(5):1832. [4] De Lau MLM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson’s disease. LANCET NEUROL 2006;5(6):525-35. [5] Lees JA, Hardy J, Revesz T. Parkinson’s disease. LANCET. 2009;373(9680):2055-66. [6] Elbaz A, Moisan F. Update in the epidemiology of Parkinson’s disease. CURR OPIN NEUROL. 2008;21(4):454-60. [7] Elbaz A, Tranchant C. Epidemiologic studies of environmental exposures in Parkinson’s disease. J NEUROL SCI. 2007;262(1-2):37-44. [8] Tolosa E, Compta Y, Gaig C. The premotor phase of Parkinson’s disease. PARKINSONISMN RELAT DISORD. 2007;13(1):S2-7. [9] Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY. 2008;79(4):368-376. [10] Reichmann H, Schneider C, Lohle M. Non-motor features of Parkinson’s disease: depression and dementia. PARKINSONISMN RELAT DISORD. 2009;15(3):S87-92. [11] Cheon SM, Ha MS, Park MJ, et al. Nonmotor symptoms of Parkinson’s disease: Prevalence and awareness of patients and families. PARKINSONISMN RELAT DISORD. 2008;14(4):286-90. [12] Pandya M, Kubu CS, Giroux ML. Parkinson disease: Not just a movement disorder. CLEVE CLIN J MED. 2008;75(12):856-64. [13] Gallagher AD, Schrag A. Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson’s disease. NEUROBIOL DIS. 2012;46(3):581-9. [14] Aarsland D, Kurz MW. The epidemiology of dementia associated with Parkinson disease. J NEUROL SCI. 2010;289(1-2):18-22 [15] Alves G, Larsen PJ, Emre M, et al. Changes in Motor Subtype and Risk for Incident Dementia in Parkinson’s Disease. MOV DISORD. 2006;21(8):1123-30. [16] Friedman HJ. Parkinson’s disease psychosis 2010: A review article. PARKINSONISMN RELAT DISORD. 2010;16(9):553-60. [17] Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006;5(1):75-86. [18] D’Herde K. De basale ganglia uit ANATOMIE VAN HET ZENUWSTELSEL. Universiteit Gent, 2010:170-175. [19] Miller LR, Kracke-James M, Sun YG, et al. Oxidative and Inflammatory Pathways in Parkinson’s Disease. NEUROCHEM RES. 2009;34(1):55-65. [20] Massano J, Garrett C. Deep brain stimulation and cognitive decline in Parkinson’s disease: a clinical review. FRONT NEUROL. 2012;3:1-13. [21] Lefebvre R. Farmacologie van het Centraal Zenuwstelsel uit FARMACOLOGIE EN FARMACOTHERAPIE. Universiteit Gent,2011:16-26. 48! ! [22] Okun SM. Deep-brain Stimulation for Parkinson’s Disease. N ENGL J MED. 2012;367(16):1529-38. [23] Nyholm D, Klangemo K, Johansson A. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy in advanced Parkinson’s disease. EUR J NEUROL. 2012;19(8):1079-85. [24] Muslimovic D, Post B, Speelman JD, et al. Cognitive profile of patients with newly diagnoses Parkinson disease. NEUROLOGY 2005;65:1239-45. [25] Aarsland D, Bronnick K, Larsen JP, et al. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: The Norwegian ParkWest study. NEUROLOGOY 2009;72:1121-26. [26] Foltynie T, Brayne CEG, Robbins TW, et al. The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the UK. The CamPaIGN study. BRAIN 2004;127:550-60. [27] Mamikonyan E, Moberg PJ, Siderowf A, et al. Mild cognitive impairment is common in Parkinson’s disease patients with normal Mini-Mental State Examination (MMSE) scores. PARKINSONISMN RELAT DISORD. 2009;15(3):226-31 [28] Aarsland D, Bronnick K, Williams-Gray CH, et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease: A multicenter pooled analysis. NEUROLOGY 2010;75:1062-69. [29] Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, et al. Subtypes of Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease: Progression to Dementia. MOV DISORD. 2006;21(9):1343-39 [30] Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CEG, et al. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson’s disease cohort. BRAIN 2007;103:1787-98. [31] Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, et al. The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. BRAIN 2009;132:2958-69. [32] Litvan I, Goldman J, Tröster A, et al. Diagnostic Criteria for Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease: Movement Disorder Society Task Force Guidelines. MOV DISORD. 2012;27(3):349-56. [33] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalence and Characteristics of Dementia in Parkinson Disease: an 8-year prospective study. ARCH NEUROL 2003;60(3):387-92. [34] Riedel O, Klotsche J, Spottke A, et al. Frequency of dementia, depression and other neuropsychiatric symptoms in 1,449 outpatients with Parkinson’s disease. J NEUROL 2010;257(7):1073-82. [35] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. The Rate of Cognitive Decline in Parkinson Disease. ARCH NEUROL 2004;61(12):1906-11. [36] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Risk of dementia in Parkinson’s disease: A community-based , prospective study. NEUROLOGY 2001;56(6):730-6. [37] Hely M, Reid WGJ, Adena M, et al. The Sydney Multicenter Study of Parkinson’s disease: The Inevitability of Dementia at 20 years. MOV DISORD. 2008;23(6):837-44. [38] Dubois B, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson’s disease. J NEUROL 1997;244:2-8. [39] Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical Diagnostic Criteria for Dementia Associated with Parkinson’s Disease. MOV DISORD. 2007;22(12):1689-1707. [40] Dubois B, Burn D, Goetz C, et al. Diagnostic Procedures for Parkinson’s Disease Dementia: Recommendations from the Movement Disorder Society Task Force. MOV DISORD. 2007;22(16):2314-24. [41] Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. SCIENCE 1997; 276(5321):2045-7. [42] Mc Keith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Third 49! ! report of the DLB consortium. NEUROLOGY 2005;65:1863-72. [43] Noe E, Marder K, Bell KL, et al. Comparison Of Dementia With Lewy Bodies to Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease With Dementia. MOV DISORD. 2004;19(1):60-67. [44] Cormack F, Aarsland D, Ballard C, et al. Pentagon drawing and neuropsychological performance in Dementia with Lewy Bodies, Alzheimer’s Disease, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease with dementia. INT J GERIATR PSYCHIATRY 2004;19:371-77. [45] Mosimann UP, Mather G, Wesnes K, et al. Visual perception in Parkinson disease dementia and dementia with Lewy bodies. NEUROLOGY 2004;63:2091-96. [46] Janvin CC, Larsen JP, Salmon DP, et al. Cognitive Profiles of Individual Patients With Parkinson’s Disease and Dementia: Comparison With Dementia With Lewy Bodies and Alzheimer’s Disease. MOV DISORD. 2006;21(3):337-42. [47] Ballard CG, Aarsland D, Mc Keith I, et al. Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB with parkinsonism. NEUROLOGY 2002;59:1714-20. [48] Aarsland D, Litvan I, Salmon D, et al. Performance on the dementia rating scale in Parkinson’s disease with dementia and dementia with Lewy bodies: comparison with progressive supranuclear palsy and Alzheimer’s disease. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2003;74:1215-20. [49] Mondon K, Gochard A, Marqué A, et al. Visual recognition memory differentiates dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2007;78:738-41. [50] Park KW, Kim HS, Cheon SM, et al. Dementia with Lewy Bodies versus Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease Dementia: A Comparison of Cognitive Profiles. J CLIN NEUROL. 2011;7:19-24. [51] Varanese S, Perfetti B, Monaco D, et al. Fluctuating cognition and different cognitive and behavioural profiles in Parkinson’s disease with dementia: comparison of dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. J NEUROL. 2010;257:1004-11. [52] Fénelon G, Alves G. Epidemiology of psychosis in Parkinson’s disease. J NEUROL SCI. 2010;289:12-17. [53] Fénelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: Prevalence, phenomenology and risk factors. BRAIN 2000;123:733-45. [54] Grossi D, Trojano L, Pellechia MT, et al. Frontal dysfunction contributes to the genesis of hallucinations in non-demented Parkinsonian patients. INT J GERIATR PSYCHIATRY 2005;20(7):668-73. [55] Gibson CG, Mottram PG, Burn DJ, et al. Frequency, prevalence, incidence and risk factors associated with visual hallucinations in a sample of patients with Parkinson’s disease: a longitudinal 4-year study. INT J GERIATR PSYCHIATRY 2013;28:626-31. [56] Williams DR, Lees AJ. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a retrospective autopsy study. LANCET NEUROL 2005;4:605-10. [57] Goetz CG, Stebbins GT, Ouyang B, et al. Visual Plus Nonvisual Hallucinations in Parkinson’s disease: Development and Evolution over 10 Years. MOV DISORD. 2011;26(12):2196-2200. [58] Forsaa EB, Larsen PJ, Wentzel-Larsen T, et al. A 12-year Population-Based Study of Psychosis in Parkinson Disease. ARCH NEUROL. 2010;67(8):996-1001. [59] Benbir G, Özekmecki S, Beskardes CM, et al. Features associated with the development of hallucinations in Parkinson’s disease. ACTA NEUROL SCAND. 2006;114(4):239-43. [60] Gallagher DA, Parkkinen L, O’Sullivan SS, et al. Testing an aetiological model of vusal hallucinations in 50! ! Parkinson’s disease. BRAIN 2011;134(11):3299-3309. [61] Fénelon G, Soulas T, Cleret de Langavant L, et al. Feeling of presence in Parkinson’s disease. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2011;82(11):1219-24. [62] Ravina B, Marder K, Fernandez H, et al. Diagnostic Criteria for Psychosis in Parkinson’s disease: report of an NINDS, NIMH Work Group. MOV DISORD. 2007;22(8):1061-8. [63] Ramírez-Ruiz B, Martí MJ, Tolosa E, et al. Cerebral atrophy in Parkinson’s disease patients with visual hallucinations. EUR J NEUROL. 2007;14(7):750-6. [64] Goldman J, Stebbins G, Dinh V, et al. Visuoperceptive region atrophy independent of cognitive status in patients with Parkinson’s disease with hallucinations. BRAIN. 2014;137(3):849-59. [65] Goetz C, Vaughan C, Goldman J, et al. I finally see what you see: Parkinson’s disease Visual Hallucinations captured with Functional Neuroimaging. MOV DISORD. 2014;29(1):115-7. [66] Janzen J, Van ‘t Ent D, Lemstra AW, et al. The pedunculopontine nucleus is related to visual hallucinations in Parkinson’s disease: preliminary results of a voxel-based morphometry study. J NEUROL. 2012;259(1):14754. [67] Rana AQ, Vaid HM, Edun A, et al. Relationship of dementia and visual hallucinations in tremor and nontremor dominant Parkinson’s disease. J NEUROL SCI. 2012;323(1-2):158-61. [68] Tröster A. Neuropsychological Characteristics of Dementia with Lewy Bodies and Parkinson’s Disease with Dementia: Differentiation, Early Detection, and Implications for “Mild Cognitive Impairment” and Biomarkers. NEUROPSYCHOL REV. 2008;18(1):103-19. 51! ! ADDENDA Bijlage 1. Diagnostische criteria voor PD-MCI. [32] ! Bijlage 2. Diagnostische criteria voor PDD [39] ! Bijlage 3. Diagnostische criteria voor DLB. [42] ! !
