Onderzoek: 16 Titel Engels: Molecular determinants of

Onderzoek:
Titel Engels:
16
Molecular determinants of pediatric juvenile myelomonocytic leukemia a
and myelodysplastic syndrome
Titel Nederlands:
Onderzoek naar het ontstaan van juveniele myelomonocitische leukemie en
myelodysplastisch syndroom
Centrum:
Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam
Startjaar:
2007
Looptijd:
3 jaar
Afgerond in:
2011
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 422.357
Introductie
Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en myelodysplastisch syndroom (MDS) zijn zeer zeldzame ziektes op de kinderleeftijd. Zij
kenmerken zich door een kwaadaardige afwijking van de stamcellen die normaal gesproken voor de vorming van alle bloedcellen zorgen. Deze
zieke stamcellen kenmerken zich door een abnormale en inadequate bloedcelvorming en de neiging uit te groeien tot een zeer agressieve vorm
van acute myeloïde leukemie (AML).De enige behandeling met genezingskans die tot op heden voorhanden is, is stamceltransplantatie. Hierbij
worden de eigen stamcellen vervangen door de stamcellen van een donor. Tot op heden is er weinig bekend over de biologische achtergrond
van deze twee ziektes.
JMML
Van JMML is bekend dat in een groot deel van de gevallen de aansturing van een bepaalde eiwit signaalroute (de zogenaamde RAS
signaalroute) verstoord is, hetgeen leidt tot een abnormale groei van de tumorcellen. Het doel van dit project is om te onderzoeken welke rol
deze eiwit signaalroute en mogelijk ook andere eiwit signaalroutes spelen bij de abnormale groei van de JMML cellen. Eiwitten uit deze eiwit
signaalroutes zijn mogelijk te beïnvloeden of te remmen door nog te ontwikkelen medicijnen.
MDS
MDS kan zich ontwikkelen bij gezonde kinderen (primaire MDS), maar ook nadat kinderen behandeld zijn met chemotherapie/radiotherapie
voor een andere vorm van kinderkanker (treatment related MDS, t-MDS). De oorzaak van het ontstaan van de twee vormen van deze ziekte is
onbekend. Er wordt gedacht dat bepaalde eiwitten in de stamcel ontregeld zijn die leiden tot abnormale bloedcelvorming. Een andere theorie is
dat er bloedcellen zijn die zich tegen de stamcel richten en deze beschadigen of functioneel veranderen. Dit proces heet auto-immuniteit.
In dit project zullen genetische veranderingen worden onderzocht in de twee vormen van MDS. Deze veranderingen zullen worden vergeleken
met genetische veranderingen die bij volwassenen met deze ziekte bekend zijn. Tevens worden auto-immuniteit en de daarvoor
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
verantwoordelijke cellen onderzocht bij kinderen met MDS. Omdat deze ziekte zo zeldzaam is worden deze studies in nauwe samenwerking
gedaan met de EWOG groep (European Working Group of MDS), hetgeen toegang geeft tot uniek materiaal en klinische gegevens van een
groot aantal te onderzoeken patiënten
Stand van zaken
Door middel van dit onderzoek proberen we de biologische achtergrond van deze ziekten beter te begrijpen en tegen de gevonden afwijkende
eiwitten nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Bij JMML is bekend dat afwijkingen in bepaalde stukjes DNA (genen) ervoor zorgen dat bepaalde
bloedcellen een signaal krijgen om ongecontroleerd te gaan delen, waardoor er een overmaat van deze cellen aanwezig is.
JMML
Er zijn tot nu toe twee genen bestudeerd, BRAF en FLT3. Veranderingen in deze genen spelen geen rol in JMML. Dit in tegenstelling tot andere
vormen van leukemie. Behandeling gericht op deze genen is daarom niet zinvol. Er zijn wel andere genen in de cel die van belang bleken te zijn
voor kinderen met JMML. Momenteel wordt de bijdrage van het gen WT1 onderzocht.
MDS
In een speciale groep MDS kinderen worden met behulp van nieuwe technieken nieuwe afwijkingen in het DNA opgespoord. Deze groep heeft
een afwijking in chromosoom 6. Deze afwijking komt bij ongeveer 5% van de kinderen met MDS voor.
Conclusie
Dit onderzoek heeft zich gericht op het krijgen van een beter inzicht in de ontstaanswijze van JMML en MDS dat op termijn zou kunnen leiden
tot nieuwe behandelopties.
JMML
Bij JMML is bekend dat een bepaalde eiwit signaalroute (de RAS signaalroute) in de cel geactiveerd is, wat leidt tot ongecontroleerde celdeling.
Voor de aanvang van dit onderzoek kon in 75% van de gevallen een afwijking in verschillende stukjes DNA aangetoond worden. Deze stukjes
DNA coderen voor eiwitten die deel uitmaken van deze signaalroute. Dit onderzoek heeft zich op een aantal andere eiwitten uit deze
signaalroute gericht. Hierin zijn echter geen afwijkingen aangetoond. Verder is er gekeken naar de rol van het gen FLT3. Dit gen codeert voor
een eiwit die deze signaalroute niet kan activeren. Ook in FLT3 werden geen afwijkingen aangetoond, waardoor medicijnen die FLT3 remmen
(reeds beschikbaar als behandeling) niet zinvol zijn bij de behandeling van JMML.
Daarnaast is er aangetoond dat er bij JMML een grote hoeveelheid van het WT1 eiwit aanwezig is. In slechts in een klein aantal gevallen wordt
dit veroorzaakt door afwijkingen in het stukje DNA dat voor dit eiwit codeert. Aanvullend onderzoek is noodzakelijk om te inventariseren of een
subgroep van de JMML patiënten, namelijk die met een grote hoeveelheid WT1 eiwit, baat kunnen hebben bij een behandeling waarbij dit eiwit
geremd wordt. Deze behandeling wordt al bij andere vormen van leukemie in een experimentele fase uitgevoerd.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Zoals gezegd is stamceltransplantatie tot op heden de enige therapeutische optie voor JMML. Er is aangetoond dat in sommige gevallen
navelstrengbloed van een identiek broertje of zusje als alternatieve stamcelbron gebruikt kan worden. Er wordt dan ook geadviseerd dit te
verzamelen indien een moeder van een JMML patiënt zwanger is.
MDS
Dit onderzoek laat zien dat er van bepaalde eiwitten een grotere hoeveelheid dan normaal aanwezig is in MDS patiënten. Dit was niet alleen het
geval in de patiënten met een afwijking op chromosoom 6, maar ook bij patiënten die geen afwijking aan dit chromosoom hadden. Deze eiwitten
spelen dus mogelijk een rol in het ontstaan van MDS.
Daarnaast zijn er met behulp van een nieuwe techniek afwijkingen in het DNA aangetoond. Zo blijkt er een associatie tussen afwijkingen op
chromosoom 6 en chromosoom 3 te bestaan. Verder had een groot percentage van de kinderen met een chromosoom 6 afwijking ook een
afwijking van chromosoom 5, het zogenaamde 5q- syndroom. Dit is in de gehele populatie kinderen met MDS heel zeldzaam, maar kwam bij
24% van de kinderen met een chromosoom 6 afwijking voor. In tegenstelling tot wat bij volwassenen gezien wordt is er bij kinderen juist sprake
van een overmaat aan het RPS14 eiwit. Afwijkingen op chromosoom 6, spelen dus zeker een rol in het ontstaan van MDS, dit mogelijk in
samenwerking met andere afwijkingen op chromosoom 5 en 3.
Het is bekend dat bepaalde afwijkingen in het DNA een rol spelen bij het ontstaan van MDS bij volwassenen. Om meer inzicht te krijgen in het
ontstaan van MDS op kinderleeftijd is er in dit onderzoek gekeken de aanwezigheid van deze afwijkingen bij kinderen. Alle afwijkingen komen in
een lagere frequentie tot niet voor, waaruit geconcludeerd kan worden dat het ontstaan van MDS bij kinderen anders verloopt dan bij
volwassen.
Een van de andere factoren die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van MDS zijn afwijkingen in het zogenaamde mitochondriële DNA.
Afwijkingen in deze delen van het DNA leiden tot een verstoorde energievoorziening van de cel, waardoor afwijkingen in het DNA kunnen
ontstaan in de bloedcelvormende stamcel met MDS als gevolg. Naar aanleiding van een familie waarbij dit proces is aangetoond is er in een
groep van 20 kinderen met MDS in 64% van de gevallen een afwijking in het mitochondriële DNA aangetoond. Verder onderzoek is nodig om
de exacte biologische achtergrond van dit proces te ontrafelen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland