MDS

Myelodysplasie
Patienten forum BHS
24 Januari 2013
D.Selleslag
Haematologie
AZ Sint-Jan
Brugge
eosinofiel
bloedplaatje
neutrofiel
staaf
neutrofiel
segment
lymfocyt
basofiell
monocyt
Normale bloedwaarden
• Hemoglobine:
• Rode bloedcellen
Vrouw
Man
Vrouw
Man
12 - 16 g/dl
14 - 18 g/dl
3.8 – 5.8
4.5 – 6.5
x 10 12/l
0.35 - 0.47
0.38 – 0.52
• Hematocriet
Vrouw
Man
• Witte bloedcellen:
4000-11000/ l
• Bloedplaatjes:
150.000 - 400 .000/ l
Formule van de WBC
• Neutrofielen
47- 74 %
•
•
•
•
16 - 45 %
4 – 10 %
0–2%
0–7%
Lymfocyten
Monocyten
Basofielen
Eosinofielen
• Absoluut aantal neutrofielen
= aantal WBC x % Neutrofielen
vb:
5000 WBC / l x 10 % neutrofielen
= 500 neutrofielen / l
Nuttige tips
• Infectierisico
–
–
–
–
Neemt toe bij neutrofielen < 500 / l
Is hoog bij neutrofielen vanaf < 100/ l
Duur van neutropenie bepaalt infectierisico
Isolatie enkel zo langdurige neutropenie
• Bloedingsrisico
– Vooral vanaf bloedplaatjes < 10 .000/ l
– Koorts of infectie doet risico toenemen
Haematopoiese = Bloedvorming
Natural killer
(NK) cells
Gezond beenmerg
Lymphoid
progenitor
cell
T lymphocytes
Neutrophils
Basophils
B lymphocytes
Eosinophils
Hematopoietic
stem cell
Multipotential Myeloid
stem cell
progenitor cell
Monocytes/
macrophages
Platelets
Red blood
cells
Alle bloedcellen starten als
Hematopoietische Stamcellen
Bij MDS verloopt bloedaanmaak inefficient
MDS Beenmerg
Natural killer
(NK) cells
Lymphoid
progenitor
cell
T lymphocytes
Neutrophils
Basophils
B lymphocytes
Eosinophils
Hematopoietic
stem cell
Multipotential Myeloid
stem cell
progenitor cell
Monocytes/
macrophages
Platelets
Slecht uitrijpende
stamcellen bij MDS
Red blood
cells
Onrijpe
voorlopercellen
= blasten
Cytopenie met
celrijk
beenmerg
Inefficiente bloedaanmaak bij MDS
veroorzaakt cytopenie
Opstapeling van
blasten
Cel
aangetast bij
MDS
Uitrijpingsstop
Granular leukocytes
Non-granular leukocytes
White blood cells
Anaemie
Thrombocytopenie
Neutropenie
Wat is Myelodysplasie ?
• Ziekte van haematopoietische stamcel
• Onvolledige uitrijping = dysplasie
– Afwijkende vorm en grootte van beenmergcellen
• Niet-efficiente bloedaanmaak
– Tekort aan rijpe cellen in bloed = cytopenie
– Symptomen van anemie, leucopenie, trombopenie
– Neemt meestal toe naarmate ziekte evolueert
• Stop in uitrijping
– Ophoping van onrijpe cellen (blasten)
– Evolutie naar acute leukemie (> 20 % blasten)
• Vaak chromosoomafwijkingen in de zieke cellen
Type I (Agranular), and
II (Granular) Blasts
Type II
Type I
Karyotype
Normal karyotype (G banding)
Trisomy 8 (FISH)
MDS neemt toe met de leeftijd
Age-Adjusted Incidence
Rates (per 100,000)
40
< 40
0.14
40–49
0.62
50–59
2
60–69
7
25
70–79
20
20
80+
35
35
Percentage
30
15
10
5
0
< 40
40–49
Rollison et al. ASH 2008. Abstract 247.
50–59
60–69
70–79
Age in 10-Year Blocks
80+
MDS: natuurlijke evolutie
% blasten
MDS kloon
tijd
Hoe wordt MDS ingedeeld ?
• Celtype en celvorm (Morfologie)
• French American British Classification System
(FAB)
• World Health Organization (WHO)
• Ziekte eigenschappen die samen prognose bepalen
• International Prognostic Scoring System (IPSS)
• Aantal blasten
• Ernst van cytopenie,
• Specifieke chromosoomafwijkingen
Internationale Prognostische Score (IPSS)
overleving
1. % blasten
2. ernst cytopenie
3. chromosomen
evolutie naar
AML
Overleving en risico op AML
volgens IPSS
Mediane
Overleving *
IPSS Subgroep
Mediane duur tot
AML
transformatie *
(jaren)
Low
9.4
5.7
0.5-1.0
Intermediate-1
3.3
3.5
1.5-2.0
Intermediate-2
1.1
1.2
High
0.2
0.4
Prognose Score
0
>2.5
Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.
* Voor tijd van efficiente therapie
(jaren)
Evolutie naar
AML vertragen
Verbetering QOL
en cytopenie
Verbetering
overleving
AlloSCT
Intensieve
chemotherapie
Laag risico MDS
vidaza
Thalidomide
Lenalidomide
Hoog risico MDS
ATG, CsA
GCSF/EPO
Supportieve
zorgen
Orale ijzerchelatie
Intensiteit behandeling
Hoog risico MDS
Therapie
Intensieve chemotherapie
•
•
•
•
•
Schema zoals bij acute leukemie
Daunorubicine 3 d + Cytarabine 7 dagen
Celdodende therapie
4 weken isolatie
Enkel voor
– fitte patienten < 65 jaar
– > 10 % blasten in beenmerg
– Normaal chromosomenpatroon
• Kans op langdurige remissie = 20 %
Epigenetische therapie
Vidaza
Gestoord DNA methylatiepatroon bij MDS
Normaal
M
M
Demethylatie herstelt
functie van de genen
Vidaza
= 5 Azacytidine
M M MMM M M M
Kanker
MDS
M
DNA methyl
transferase
M
Overmethylatie verhindert dat
genen hun functie uitoefenen
Vidaza herstelt celuitrijping
Vidaza: toedieninschema
• 75 mg/m2 onderhuids gedurende 7 dagen
om de 4 weken
• In totaal minstens 6 cycli om effect te
beoordelen
• Verder zetten zolang het werkt
• Bij stop meestal snel herval
• Schema’s van 5 dagen mogelijk niet even
efficient
• Orale vorm van Vidaza wordt nog bestudeerd
Vidaza verlengt overleving bij hoog risco MDS
in vergelijking met klassieke therapie
Log rank P < 0.0001
100
Percentage surviving
90
80
Difference in median OS was 9.5 months
70
50.8%
24.5 months
60
50
40
15 months
26.2%
AZA
30
CCR
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Time from randomization (months)
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat.
Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.
Vidaza: terugbetaling
• In Belgie sinds 2009 als Weesgeneesmiddel
• Indicatie:
• bij pt > 18 jaar
• die geen kandidaat zijn voor stamceltransplant
• enkel als eerste lijnstherapie
– Int-2 or hoog risico MDS volgens IPSS
– CMML met 10-29 % blasten
– AML met 20–30% blasten
25
Vidaza moeilijkheden in praktijk
• Instabiel na oplossing
– Kamert°:
< 45 min
– 2-8 ° C:
< 8 uur
• Nevenwerkingen
– Beenmergonderdrukking en Infecties
• Vooral in eerste twee cyclussen
– Maaglast, diarrhee, constipatie
– Locale huidreacties
Locale huidreacties op vidaza
Te vermijden door
- Twee injectieplaatsen indien volume > 4 ml
- Naald niet purgeren
- Trage injectie
- 45 injectie om IM te vermijden
- Teunisbloemolie ?
27
Studies bij MDS in Brugge
• Laag risico MDS met transfusienood /anemie
– Lenalidomide vs placebo
– Aranesp vs placebo
– Oraal vidaza (voor MDS met anemie en lage
bloedplaatjes)
• Hoog risico MDS
– Met lage bloedplaatjes: eltrombopag
– Vidaza +/- Panobinostat
28
Allogene
stamceltransplantatie
Klassieke stamceltransplantatie
BeenmergVernietigende
therapie
D
D D
D
Stamcel
transplantatie
R
R
R
R
T
T
Preventie van
afstoting
D
D
D
D
D
D
30
150 x 109/l
stamceltransplantatie
Bloedplaatjes
10 x 109/l
WBC
-14
-7
Hoge dosis
therapie
0
7
14
21
28
dagen na transplantatie
Supportieve therapie
Preventie van afstoting
Effecten van AlloSCT
Donor/Graft
Stamcellen
Ontvanger/Host
Herstel bloedaanmaak
Graft-versus-host ziekte
T-lymfocyten
- huid
- maag-darmstelsel
- lever
Graft-versus-tumor effect
leukemie, tumor
33
34
Minitransplantatie
Voorbereidende
therapie die
beenmerg niet
vernietigt
D
D D
D
D
D
D
Donor
lymfocyten
infusie
Stamcel
transplantatie
R
R
R
D
R
T
T
R
D
R
D
T
Afstotings
preventie
D
D
D
D
D
D
Minitransplantatie: voor- en nadelen
• Voordeel:
– Minder orgaanbeschadiging en mortaliteit
• oudere patienten (tot 70 jr)
• patienten met andere ziekten
• Nadelen:
– Meer chronische afstoting
– Meer risico op herval
36
Hoe een donor vinden ?
• Bloedonderzoek bij patient om
weefseltype te bepalen
• Zoeken naar donor in familie
– broers of zusters
• Indien geen donor in familie:
– Donorzoektocht via stamcelregister
HLA = Human Leucocyte Antigen
Chrom 6
Aantal
weefseltypes
? 600.000
Chrom 6
A1
B7
C4
DR 3
DQ 1
DP 1
A2
B8
C6
DR 6
DQ 2
DP 2
ideaal
12/12 match
T-lymfocyt
Lichaamscellen
HLA
HLA
ONTVANGER
DONOR
Vader
Kind 1
Kind 2
Moeder
Kind 3
Kind 4
Wat indien geen donor in familie ?
15 %
25%
HLA identieke
broer/zus
HLA identieke
niet-verwante
donor
Navelstreng of
halfidentieke
donor
60 %
Stamcelregisters
Vrijwillige stamceldonoren
in Belgie en wereldwijd
• België (MDP-B)
aantal stamcel donoren
aantal navelstrengbloed units
• Wereldwijd
aantal stamceldonoren
aantal navelstrengbloed units
57.000
8.300
18. 000.000
500.000
Belgische activiteit met
niet-verwante stamceldonoren
• kans op vinden van HLA = donor
• duur zoektocht
• aantal MUD-SCT in België in 2011
-slechts 12 met Belgische donors
-meestal Duitse donoren
• Aantal MUD-SCT in buitenland met
Belgische donors in 2011
80 %
3 maand
187
14
Allogene stamceltransplantatie
is enige genezende therapie voor MDS
• Wie ? Alleen voor patienten in goede conditie < 70 jr
• Hoe ?
– Donor: Familie of niet-verwant
– Voorbereiding:
• Klassieke transplantatie: tot 45-50 jaar
• Minitransplantatie : tot 70 jaar
• Wanneer ?
– Meeste voordeel bij intermediar / hoog risico MDS
– Bij voorkeur op ogenblik van remissie
• Genezingskans:
– Laag risico: 70 %, Hoog risico: 50 %
– Transplant sterfte risico : tot 25 %
44
4-year overall survival
1.0
0.8
URD BM (n=103)
42%
[32 – 53%]
HLA id sib BM (n=193)
43%
[36 – 51%]
HLA id sib PB (n=147)
46%
[38 – 56%]
0.6
0.4
0.2
P=0.50
0.0
0
10
20
30
40
Months
Wat is beste tijdstip voor allogene
stamceltransplantatie ?
overleving
Laag risico MDS (IPSS)
Vroeg getransplanteerdeMDS
Hoog risico MDS (IPSS)
tijd
Besluit
• MDS is een hele brede waaier van
verschillende ziektebeelden
• De prognose en de behandeling is sterk
afhankelijk van het type MDS
• We maken trage vooruitgang in de
behandeling , stapje per stapje
• Tot nu toe is alleen stamceltransplantatie
genezend
The best is yet to come !!!
(Novastar)