Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie
advertisement
Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie INITIATIEF NIV, NVHB, NVMDL, NVH, NVZA FINANCIERING Dit richtsnoer is op eigen initiatief zonder externe financiering geschreven 1 HCV richtsnoer versie oktober 2015 Inhoud 1. Inleiding....................................................................................................................................... 4 1.1 Aanleiding .............................................................................................................................. 4 1.2 Doelstelling ............................................................................................................................ 4 1.3 Totstandkoming van het richtsnoer ...................................................................................... 4 1.4 Methoden .............................................................................................................................. 5 1.5 Bewijslast ............................................................................................................................... 6 1.6 Update en beschikbaarheid .................................................................................................. 6 2. Prioritering .................................................................................................................................. 7 Wie te behandelen ...................................................................................................................... 7 3. Geregistreerde middelen in Nederland ...................................................................................... 8 4. Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten ................................................................. 9 5. Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten ..................................................................... 10 5.1 Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine .................................... 10 5.2 Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling ........................................................... 11 6. Acute Hepatitis C infectie.......................................................................................................... 13 7. Nierinsufficiëntie ....................................................................................................................... 15 Expert opinion nierinsufficiëntie ............................................................................................... 15 Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir .................................................................... 15 Sofosbuvir .............................................................................................................................. 15 Ledipasvir ............................................................................................................................... 16 Aanbevelingen bij nierinsufficientie of hemodialyse ................................................................ 16 8. Gedecompenseerde levercirrose .............................................................................................. 18 Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen ............................................................................... 19 9. Levertransplantatie ................................................................................................................... 20 9.1 Patiënten met HCC op de wachtlijst voor levertransplantatie ........................................... 20 9.2 Post- levertransplantatie ..................................................................................................... 21 11. Interacties tussen geneesmiddelen ........................................................................................ 22 11.1 Interacties.......................................................................................................................... 22 2 HCV richtsnoer versie oktober 2015 11.1 Interacties met HIV medicatie .......................................................................................... 22 12. Behandeling in studieverband ................................................................................................ 23 13. Referenties .............................................................................................................................. 24 14. Verantwoording ...................................................................................................................... 27 14.1 Juridische betekenis .......................................................................................................... 27 14.2 Belangenverstrengeling .................................................................................................... 27 15. Lijst met afkortingen ............................................................................................................... 29 3 HCV richtsnoer versie oktober 2015 1. Inleiding 1.1 Aanleiding De huidige richtlijn voor de behandeling van hepatitis C infectie stamt uit 2014. [1] Sinds de introductie van de eerste generatie protease remmers (boceprevir (Victrelis) en telaprevir (Incivo) in 2012 is het therapeutische landschap drastisch veranderd. Vanaf eind 2014 zijn nieuwe direct werkende antivirale middelen (DAAs) beschikbaar in Nederland waardoor een volledig orale en interferon vrije behandeling mogelijk is geworden. Sofosbuvir (Sovaldi), simeprevir (Olysio), daclatasvir (Daklinza) en paritaprevir/ritonavir/ombitasvir (Viekirax) met of zonder dasabuvir (Exviera) zijn inmiddels goedgekeurd voor vergoeding. Sofosbuvir i.c.m. ledipasvir (Harvoni) is door de EMA geregistreerd maar wordt in Nederland nog niet vergoed. Fase 3 studies hebben aangetoond dat behandeling met een combinatie van deze middelen zeer effectief is en over het algemeen nauwelijks bijwerkingen met zich meebrengt. Ten einde deze middelen in de praktijk doelmatig en juist in te zetten hebben de verschillende beroepsverenigingen het initiatief genomen om een update van de in 2014 gepubliceerde richtlijn Hepatitis C op te stellen. Deze richtlijn is bedoeld voor zowel patiënten met een HCV mono-infectie als ook met een HIV/HCV coinfectie. 1.2 Doelstelling Dit richtsnoer is opgesteld om een praktische leidraad te bieden bij de indicatiestelling en behandeling van patiënten met een (chronische) hepatitis C virusinfectie. De doelstelling is om de uniformiteit en daarmee ook de kwaliteit van de behandeling van hepatitis C in Nederland te bevorderen. Dit richtsnoer geeft aanbevelingen over de behandeling van acute en chronische hepatitis C infectie bij volwassen patiënten, met aandacht voor patiënten met nierinsufficiëntie, falen van eerdere antivirale therapie, gedecompenseerde levercirrose en in de transplantatie setting. Deze richtsnoer vormt een leidraad voor de dagelijkse praktijk, in individuele gevallen kan hiervan worden afgeweken, met valide argumenten. 1.3 Totstandkoming van het richtsnoer Dit richtsnoer is tot stand gekomen op initiatief van en uit naam van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging voor HIV behandelaren (NVHB), Nederlandse Vereniging voor Maag-Darm-Leverziekten (NVMDL), de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA). Afgevaardigden (zie figuur) hebben tijdens verschillende bijeenkomsten dit richtsnoer opgesteld. 4 HCV richtsnoer versie oktober 2015 Koplopergroep NIV / NVHB - Prof. dr. A.I.M. Hoepelman - Dr. J.E. Arends - Dr. C. Richter - Dr. M. van der Valk NVMDL / NVH - Prof. dr. J. Drenth - Dr. R.J. de Knegt - Dr. H. van Soest - Dr. P. Honkoop - Dr. S. Willemse - Dr. J.T. Brouwer NVZA - Prof. dr. D.M. Burger Uitvoerende groep - Dr. J.E. Arends Drs. F. Berden Drs. M. van Tilborg 1.4 Methoden De werkgroep heeft in de eerste bijeenkomst bepaald dat de adviezen in dit richtsnoer gebaseerd zijn op de aanbevelingen in de volgende beschikbare buitenlandse richtlijnen: - AASLD/IDSA: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, version December 19, 2014, www.hcvguidelines.org [2] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 [3] Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C [4] Association Francaise pour l’Etude du Foie (AFEF): Traitement des hépatites virales C, Avis d’experts 5 – janvier 2015 [5] British Society of Gastroenterology (BSG) 2014 UK consenses guidelines – hepatitis C management and direct-acting anti-viral therapy [6] Er is in dit richtsnoer dus geen beoordeling gedaan van de individuele studies, maar de adviezen uit bovenstaande richtlijnen zijn toegepast op de Nederlandse situatie. In situaties waarin de richtlijnen van elkaar verschillen is door middel van consensus in de koplopergroep het behandeladvies bepaald. In eerste instantie is uit gegaan van de EASL richtlijn. Echter de ontwikkelingen gaan zeer snel en recent hebben alleen de AASLD/IDSA en de AFEF hun richtlijn van een update voorzien. Voor de huidige update van het richtsnoer is vooral gebruik gemaakt van de 2 laatst genoemde richtlijnen. 5 HCV richtsnoer versie oktober 2015 In specifieke situaties waarin de aanbevelingen niet eenduidig zijn of onvoldoende data beschikbaar is, is gezocht naar bewijs in ‘real world’ studies. In dit richtsnoer is geen voorkeur aangegeven voor de verschillende behandelopties. Behandelopties die op dit moment beschikbaar zijn en vergoed worden zijn in het zwart weergegeven. Behandelopties die in 2015 verwacht worden, maar op 1 oktober 2015 (op moment van uitkomen van dit richtsnoer) nog niet voor vergoeding in aanmerking komen, zijn in het grijs weergegeven. Het getal achter het aanbevolen regime staat voor de behandelduur in weken. 1.5 Bewijslast In de richtlijnen worden verschillende manieren gebruikt om het bewijsniveau van de aanbeveling uit te drukken. De werkgroep heeft ervoor gekozen het bewijsniveau van de EASL richtlijn over te nemen in dit richtsnoer.[3] 1.6 Update en beschikbaarheid Elke 3 maanden zal de werkgroep nagaan of bovenstaande richtlijnen zijn gewijzigd en of er nieuwe data beschikbaar is gekomen om het richtsnoer bij te werken. Het richtsnoer met de meest recente update zal beschikbaar zijn op de website www.hcvrichtsnoer.nl. De websites van de beroepsverenigingen (www.internisten.nl www.nvhb.nl www.mdl.nl www.nvza.nl) zullen naar deze website doorlinken. 6 HCV richtsnoer versie oktober 2015 2. Prioritering Wie te behandelen Het doel van een hepatitis C behandeling is het verlagen van mortaliteit en lever gerelateerde morbiditeit (zoals eindstadium leverziekte en hepatocellulair carcinoom) en voorkomen van verdere verspreiding van hepatitis C door succesvolle behandeling gedefinieerd als “sustained virological response (SVR)”. [7] Derhalve is de richtsnoer commissie van mening dat er een indicatie is voor behandeling voor iedere HCV patiënt in Nederland. Dit staat los van de vergoedingsregeling zoals die geldt in Nederland (zie p8). Patiënten in onderstaande tabel hebben een absolute behandelindicatie. Dit is enerzijds gebaseerd op voorkoming van verdere leverschade en anderzijds ter voorkoming van verdere verspreiding: Ter voorkoming van verdere leverschade Ter voorkoming van verdere verspreiding Iedereen met een Metavir-stadium F2 of Actief injecterende drug gebruikers hoger Patiënten met een HIV-1 coinfectie Mannen die sex hebben met mannen (acute HCV) Patiënten met een hepatitis B coinfectie Patiënten aan hemodialyse Patiënten met DM type 2 HCV-positieve moeders met zwangerschapswens Patiënten met extra-hepatische manifestaties HCV-positieve gezondheidszorg medewerkers van de HCV die invasieve procedures verrichten Patiënten met een andere leverziekte (bijv. Geïnterneerden NASH) 7 HCV richtsnoer versie oktober 2015 3. Geregistreerde middelen in Nederland Sofosbuvir (SOF) Simeprevir (SIM) Daclatasvir (DAC) Ledipasvir/ Sofosbuvir (LDP/SOF) Paritaprevir/rito navir/Ombitasvi r (PTV/r + OBV) +/- Dasabuvir (DSV) NS3-4A /NS5A remmers +/NS5B remmer Viekirax +/Exviera 1 en 4 Ribavirine (RBV) DAA klasse NS5B remmer NS3-4a remmer NS5A remmer NS5A/NS5B remmers Merknaam Sovaldi Olysio Daklinza Harvoni Geregistreer d EMA Dosering pangenotypi sch 400 mg 1dd1 1 en 4 1, 2, 3 en 4 1, 3 en 4 150 mg 1dd1 60 mg 1dd1 90/400 mg 1dd1 75/50/12.5 mg 1dd2 tabletten +250 mg 2dd1 pangenotypi sch < 75 kg: 1000 mg in 2 giften. ≥ 75 kg: 1200 mg in 2 giften Inname Met voedsel Met voedsel - - Met voedsel Met voedsel Resistentie - Q80K - - - - Prijs/ 12 weken* € 43.454 € 25.565 € 27.023 onbekend onbekend € 509 - € 613 Vergoeding in Nederland Ja, met restricties ** Ja Ja nog niet Ja*** Ja Ribavirine *gebaseerd op indexprijzen www.medicijnkosten.nl (31-8-2015) **Sofosbuvir wordt enkel voor de patiënten in de volgende categorieën vergoed: - Patiënten met Metavir F3-F4 fibrose vastgesteld middels een compatibel leverbiopt (metavir stadium F3 of F4) of een fibroscan score >9,5 kPa - Patiënten die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie of die een levertransplantatie hebben ondergaan - Patiënten met de volgende ernstige extra-hepatische manifestaties: o porphyria cutanea tarda of leukocytoclastische vasculitis, o vasculitis en/of nierinsufficiëntie secundair aan cryoglobulinemie Deze regeling geldt voor de duur van 1 jaar en loopt per 31 december 2015 af. *** Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir worden per 1 oktober vergoed vanuit het basispakket voor patiënten met genotype 1 of 4 in alle stadia van fibrose (F0-F4). 8 HCV richtsnoer versie oktober 2015 4. Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten Geno type 1a 1b 2 3 4 5 6 Regime Non-cirrose(≤F3) Bewijslast SOF+SIM 12 A1 SOF+DAC 12 A1 PTV/r+OBV+DSV+RBV 12 A1 SOF+LDP 12 A1 SOF+LDP+RBV 8** B1 SOF+SIM 12 A1 SOF+DAC 12 A1 PTV/r+OBV+DSV 12 A1 SOF+LDP 12 A1 SOF + LDP + RBV 8** B1 SOF+RBV 12 A1 SOF+DAC 12 SOF+RBV 24 A1 SOF+DAC 12 A1 SOF+PR 12 B1 SOF+SIM 12 B2 SOF+DAC 12 B2 PTV/r+OBV+RBV 12 A1 SOF+LDP 12 A1 SOF+PR 12 B1 SOF+LDP 12 B1 SOF+PR 12 SOF+LDP 12 B1 B1 Cirrose (CP-A) Bewijslast SOF+SIM+RBV 12* B1 SOF+DAC+RBV 12* B1 PTV/r+OBV+DSV+RBV 24 A1 SOF+LDP+RBV 12* A1 SOF+SIM+RBV 12 * SOF+ DAC+RBV 12 * PTV/r+OBV+DSV 12 SOF+LDP+RBV 12 * B1 B1 A1 A1 SOF+RBV 16 SOF+DAC 12 SOF+RBV 24 SOF+DAC+RBV 24 SOF+PR 12 SOF+SIM+RBV 12 * SOF+DAC+RBV 12 * PTV/r+OBV+RBV 24 SOF+LDP+RBV 12 * SOF+PR 12 SOF+LDP+RBV 12 * B1 B1 A1 B1 B1 B2 B2 B1 B1 B1 B1 SOF+PR 12 SOF+LDP+RBV 12 * B1 B1 * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. **Indien ≤F2 en virale load voor behandeling <6 miljoen IU/ml 9 HCV richtsnoer versie oktober 2015 5. Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten 5.1 Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine Geno type Regime Non-cirrose (≤F3) SOF+SIM 12 SOF+DAC 12 PTV/r+OBV+DSV+RBV 12 SOF+LDP 12 SOF+SIM 12 SOF+DAC 12 PTV/r+OBV+DSV 12 SOF+LDP 12 Bewijslast A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 Cirrose (CP-A) SOF+SIM+RBV 12* SOF+DAC+RBV 12* PTV/r+OBV+DSV+RBV 24 SOF+LDP+RBV 12 SOF+SIM+RBV 12* SOF+DAC+RBV 12* PTV/r+OBV+DSV+RBV 12 SOF+LDP+RBV 12* Bewijslast B1 B1 A1 A1 B1 B1 A1 A1 2 SOF+RBV 12 SOF+DAC 12 A1 B1 SOF+RBV 16 SOF+DAC 12 B1 B1 3 SOF+DAC 12 SOF+PR 12** SOF+SIM 12 SOF+DAC 12 PTV/r+OBV+RBV 12 SOF+LDP 12 SOF+PR 12 SOF+LDP 12 A1 B1 B2 B2 A1 A1 B1 A1-B1 SOF+DAC+RBV 24 SOF+PR 12** SOF+SIM+RBV 12* SOF+DAC+RBV 12* PTV/r+OBV+RBV 24 SOF+LDP+RBV 12* SOF+PR 12 SOF+LDP+RBV 12 B1 B1 B2 B2 B1 B1 B1 A1 SOF+PR 12 SOF+LDP 12 B1 A1-B1 SOF+PR 12 SOF+LDP+RBV 12 B1 A1 1a 1b 4 5 6 * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. **Indien de patiënt peginterferon-alfa kan verdragen is SOF+PR voor 12 weken een optie[1, 8] 10 HCV richtsnoer versie oktober 2015 5.2 Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling In het algemeen is er nog weinig ervaring met patiënten die gefaald hebben op een eerdere behandeling met een DAA. De EASL richtlijn omvat een overzichtelijke tabel, deze hebben wij hieronder overgenomen. [3] EASL adviseert bij alle F3-4 patiënten 24 weken behandeling, de andere richtlijnen zijn hierin niet consequent. Ook de toevoeging van RBV wordt niet consequent aanbevolen. Wij adviseren om bij elke patiënt die eerder gefaald heeft op behandeling met een DAA RBV toe te voegen. Bij falen op een NS5A-remmer, is het testen op resistentie voor NS5A remmers aanbevolen. Op basis van de uitslag kan een behandelregime gekozen worden. Wij adviseren contact op te nemen met een expert centrum of om na te gaan of patiënten in studieverband behandeld kunnen worden indien er geen alternatief beschikbaar is voor de patiënt die eerder gefaald heeft op een DAA. 11 HCV richtsnoer versie oktober 2015 12 HCV richtsnoer versie oktober 2015 6. Acute Hepatitis C infectie In Nederland worden de meeste patiënten met een acute HCV infectie gevonden bij patiënten met een HIV coinfectie vanwege regelmatige ALAT-controle. Zowel de NVHB als de NVMDL/ NVH hebben in 2011 een richtlijn gepubliceerd waarin deze behandeling besproken wordt. [9, 10] De enige op dit moment geregistreerde medicijnen voor acute HCV behandeling zijn: - gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b - ribavirine De nieuwe direct antivirale medicijnen zijn niet geregistreerd en worden niet vergoed voor de indicatie acute hepatitis C. Wel is er preliminair bewijs dat DAAs werkzaam zijn in de behandeling van acute hepatitis C waarbij respons percentages van 76-84% bij een behandelduur van 12 weken werden behaald. [11, 12] Op basis hiervan adviseert de Amerikaanse richtlijn patiënten met een acute HCV te behandelen als een chronische infectie. Voor de Nederlandse situatie geldt dat DAAs nog niet geregistreerd zijn voor acute hepatitis c behandeling. Acute HCV mono-infectie Geneesmiddel Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b Acute HCV bij HIV Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b met gewichts gedoseerd ribavirine 24 - 48 weken Duur 24 weken Virale respons 16 weken kan overwogen worden bij - 24 weken bij een rapid virological response (RVR) of bij een complete tijdens RVR early virological response (cEVR) behandeling - 48 weken behandeling aanbevolen als er geen RVR of cEVR RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA undetectable at week 4), cEVR = complete early viral response (HCV RNA detectable at week 4 and undetectable at week 12) Indien niet in de acute fase van de infectie voor behandeling wordt gekozen, kan gewacht worden tot er sprake is van een chronische infectie. De effectiviteit van HCV behandeling in de chronische fase is met de huidige interferon-vrije therapieën vergelijkbaar aan de SVR percentages in de acute fase. Als de patiënt niet aan een sofosbuvir-behandelcriterium voldoet maar toch een behandelindicatie heeft (zie paragraaf 3, pagina 6), overleg dan met een expertise-centrum over eventuele behandeling (zie tabel). De behandelopties in onderstaande tabel kunnen overwogen worden. Deze zijn niet gebaseerd op de beschikbare richtlijnen voor acute HCV, maar expert opinion o.b.v. recente studies en studies met patiënten met chronische hepatitis C. Genotype 1 & 4 pegIFN-α + RBV + SIM 24* pegIFN-α+ RBV + DAC 24* Genotype 2&3 pegIFN-α+ RBV 12 13 HCV richtsnoer versie oktober 2015 pegIFN-α+ RBV + BOC 12 [12]** SIM + DAC + RBV 12 (zeer weinig data) enkel voor patiënten met genotype 1b * gebaseerd op studies bij patiënten met chronische HCV ** gebaseerd op studie met acute HCV 14 HCV richtsnoer versie oktober 2015 7. Nierinsufficiëntie Bij nierfunctiestoornissen met een creatinine klaring < 30ml/min is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van DAAs. Boven een creatinine-klaring van 30 ml/min hoeft de dosering van geen van de DAAs aangepast te worden. Er is weinig data bekend over de behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 ml/min) of patiënten met hemodialyse (HD). Daarom dient deze patiëntencategorie behandeld te worden in een centrum met voldoende nefrologische expertise. De voorkeur bij deze patiënten gaat uit naar een interferon-vrije en zo mogelijk ook ribavirine vrije behandeling. Indien ribavirine toch voorgeschreven wordt, dienen er ribavirine spiegels te worden bepaald. Expert opinion nierinsufficiëntie Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir Van de huidige beschikbare DAAs is de combinatie paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir het beste onderzocht. Deze middelen worden niet-renaal geklaard. Uit de RUBY-1 studie blijkt dat deze medicatie veilig kan worden gegeven bij patiënten met een nierinsufficiëntie of hemodialyse conform in dit richtsnoer geformuleerde behandeladviezen. [13] Sofosbuvir Op de AASLD 2014 is er 1 studie gepresenteerd met 10 patiënten (9 GT 1 en 1 GT 3) met klaring <30 ml/min waarbij SOF 200 mg + RBV 200 mg dagelijks gedurende 24 weken werd gegeven, SVR12 was 40%. [14] In een andere studie werden 4 HCV genotype 1 patiënten met klaring <30 ml/min behandeld met SOF 400 om de dag, 3 van de 4 patiënten bereikten een SVR12. [15] Saxena et al. presenteerden tijdens de EASL 2015 data van de HCV-TARGET studie waarin 19 patiënten met een klaring van <30 ml/min behandeld werden met SOF 400 mg/dag. 16 patiënten kregen de volledige behandeling in tegenstelling tot 1 patiënt waarbij therapie voortijdig werd gestaakt. [16] Na opname wordt sofosbuvir omgezet naar GS-331007 en vervolgens intracellulair gefosforyleerd tot het actieve trifosfaat. Dit trifosfaat kan ook weer gedefosforyleerd worden naar GS-331007 wat vervolgens in plasma circuleert. De uitscheiding van deze cataboliet is renaal en wordt door hemodialyse verwijderd. Op basis van deze zeer beperkte data en farmacokinetische gronden komt deze richtsnoer tot het expert advies om bij een klaring <30 ml/min of hemodialyse, sofosbuvir 400 mg dagelijks te doseren. Hierbij is de afweging gemaakt dat bij een dosisverlaging van SOF de kans op 15 HCV richtsnoer versie oktober 2015 virologisch falen groter is dan het optreden van toxiciteit door GS-331007 bij een nietaangepaste dosering SOF. Ledipasvir Voor ledipasvir zijn geen gegevens bekend tijdens dialyse en hierover wordt derhalve geen uitspraak gedaan. Aanbevelingen bij nierinsufficiëntie of hemodialyse Op basis van de op dit moment beschikbare informatie is onderstaande tabel samengesteld. Genees middel Normale dosering Nierfunctie Wordt het geneesmiddel verwijderd door dialyse 30-50 ml/min 10-30 ml/min <10 ml/min of hemodialyse Peginter 180 mcg/ 180mcg/ 135mcg/ 135 mcg/ Ja. Gedeeltelijk. feron alfa-2a week[17] week[17] week[17] week[17] Verwijdering bij dialyse afhankelijk van het dialyse membraan[18] Peginter 1,5 1,125 mcg/kg/ 0,75mcg/kg/w Onbekend Nee. Voornamelijk feron alfa-2b mcg/kg/ week[20] eek[20] hepatische klaring. week[19] Verder afhankelijk van dialyse membraan[18] Ribavirine <75kg = Oplaaddosis: Oplaaddosis: Oplaaddosis: Nee[21] 1000mg/ 1200mg 1200mg 1200mg dag gevolgd door gevolgd door gevolgd om de dag 200mg/ door >75kg = 200mg en dag[22] 200mg/ 1200mg/ 400mg[22] Evt dag[22] dag[21] Evt monitoring Evt monitoring van RBV monitoring van RBV spiegel*. van RBV spiegel*. spiegel*. Boceprevir 2400mg/ 2400mg/ 2400mg/ 2400mg/ Nee[23] dag dag[23] dag[23] dag[23] Simeprevir 150mg/ 150mg/ 150mg/dag[2 150mg/ Nee[24] dag dag[24] 4] dag[24] Sofosbuvir 400mg/ 400mg/ 400mg/dag[2 400mg/ dag Ja[25] dag[25] dag[25] 6-28] [26-30] Daclatasvir 60mg/ dag[31] 60mg/ dag[31] 60mg/ dag[31] 60mg/ dag[31] Nee[31] 16 HCV richtsnoer versie oktober 2015 Viekirax® (12,5 mg ombitasvir 75mg paritaprevir 50mg ritonavir) 2 2 tabletten/ tabletten dag[32] / dag[32] 2 tabletten/ dag[32] 2 tabletten/ dag[33] Onbekend Dasabuvir 500mg/ dag[34] 1 tablet/ dag[35] 500mg/ dag[34] Onbekend 500mg/ dag[33] Onbekend Onbekend Harvoni® (90mg ledipasvir 400mg sofosbuvir) 500mg/ dag[34] 1 tablet/ dag[35] Ledipasvir = Nee[35] Sofosbuvir = Ja[25] 17 HCV richtsnoer versie oktober 2015 8. Gedecompenseerde levercirrose Er gelden een aantal (relatieve) contra-indicaties bij patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C): - Peginterferon: er is een absolute contra-indicatie voor peginterferon - Simeprevir en paritaprevir: er is een contra-indicatie voor protease remmers bij ChildPugh C gedecompenseerde levercirrose. - Bij patiënten met Child-Pugh B levercirrose is er een voorkeur voor behandeling met een NS5A remmer. - Ribavirine: ribavirine kan in een verlaagde dosering (600 mg) worden gegeven bij een combinatie van 2 DAAs met ribavirine indien noodzakelijk. Er kan dan op geleide van tolerantie en spiegels opgetitreerd worden naar de juiste dosering. Behandeling van patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh C) moet in verband met de timing en dosering van behandeling in overleg met een levertransplantatiecentrum uitgevoerd worden, met name als de patiënt op de wachtlijst voor een levertransplantatie staat. Er wordt gestreefd naar viruseradicatie voor transplantatie. De voorkeur gaat uit naar een interferon-vrij regime met een combinatie van een NS5A remmer met NS5B polymerase remmer met of zonder ribavirine. Gezien het feit dat de data in deze patiëntencategorie zeer beperkt is dienen klinische toestand en laboratoriumwaarden frequent te worden gecontroleerd. Genotype CP-B en C Bewijslast 1a SOF + DAC + RBV 12*† SOF + LDP + RBV 12*† B1 B1 1b SOF + DAC + RBV 12* SOF + LDP+ RBV 12* B1 B1 2 SOF + RBV 24 SOF + DAC + RBV 12* SOF + DAC + RBV 24 B1 B1 B1 SOF + DAC + RBV 12*† SOF + LDP + RBV 12*† SOF + DAC + RBV 12* SOF + LDP + RBV 12* B1 B1 B1 B1 3 4 5 &6 * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. † Dosering ribavirine o.b.v. individuele patiënt karakteristieken en/of in overleg met een transplantatiecentrum HCV richtsnoer versie oktober 2015 18 Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen Onderstaande tabel is niet overgenomen uit de verschillende richtlijnen, maar gemaakt op basis van de beschikbare real life data. Geneesmiddel Peginterferon alfa2a Peginterferon alfa2b Ribavirine Normale dosering Gestoorde leverfunctie Child-Pugh -A Child-Pugh -B 180 mcg/ week[17] 180 mcg/ week[17] Child-Pugh -C Boceprevir 1,5 mcg/kg/ week[19] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[21] 2400mg/dag[23] 1,5 mcg/kg/ week[19] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[21] 2400mg/dag[23] Contra-indicatie [17] Contra-indicatie [19] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[21] 2400mg/dag[23] Contra-indicatie [17] Contra-indicatie [19] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[21] 2400mg/dag[23] Simeprevir 150mg/dag[24] 150mg/dag[24] Onbekend Onbekend Sofosbuvir 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] Daclatasvir 60mg/dag[31] 60mg/dag[31] 60mg/dag[31] 60mg/dag[31] Viekirax® (12,5 mg ombitasvir 75mg paritaprevir 50 mgritonavir) Dasabuvir 2 tabletten/ dag[32] 2 tabletten/dag [32] 2 tabletten/ dag [32] Contra-indicatie [32] 500mg/dag[34] 500mg/dag[34] 500mg/dag[34] Harvoni® (90mg ledipasvir 400mg sofosbuvir) 1 tablet/dag[35] 1 tablet/dag[35] 1 tablet/dag[35] Contra-indicatie [34] 1 tablet/dag[35] 19 HCV richtsnoer versie oktober 2015 9. Levertransplantatie Bij patiënten op de wachtlijst voor levertransplantatie is antivirale therapie geïndiceerd ter voorkoming van graft infectie. De timing van behandeling bij deze patiënten is aan discussie onderhevig en er dient daarom altijd overleg plaats te vinden met een transplantatiecentrum. Idealiter moet zo snel mogelijk met behandeling worden gestart om zo de kans op het voltooien van de behandeling te vergroten, de leverfunctie voor transplantatie te optimaliseren en in sommige gevallen kan uiteindelijk zelfs van transplantatie worden afgezien. Bij terugkeer van het virus na levertransplantatie ontwikkelt een derde van de patiënten cirrose binnen 5 jaar na transplantatie. Het ontstaan van fibrose en cirrose binnen 1 jaar na transplantatie geeft een hoog risico op falen van het transplantaat, waardoor deze patiënten op korte termijn behandeld dienen te worden. Ten slotte dienen spiegels van immunosuppressiva frequent te worden gecontroleerd tijdens antivirale therapie. Mogelijke behandelregimes voor patiënten in de pre- en post-transplantatie setting zijn in onderstaande tabellen weergegeven. 9.1 Patiënten met HCC op de wachtlijst voor levertransplantatie Genotype Regime Cirrose: CP-A 1a 1b 2 3 4 5 &6 SOF + SIM + RBV 12 SOF + DAC + RBV 12 PTV/r + OBV + DSV + RBV 24 SOF + LDP + RBV 12 SOF + SIM + RBV 12 SOF + DAC + RBV 12 PTV/r + OBV + DSV + RBV 12 SOF + LDP + RBV 12 SOF + RBV 16 SOF + DAC + RBV 12 SOF + RBV 24 SOF + DAC + RBV 24 SOF + SIM + RBV 12 SOF + DAC + RBV 12 PTV/r + OBV + DSV + RBV 12 SOF + LDP + RBV 12 SOF + LDP + RBV 12 Bewijslast B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 20 HCV richtsnoer versie oktober 2015 9.2 Post- levertransplantatie Na levertransplantatie dient behandeling plaats te vinden in een transplantatiecentrum, o.a. vanwege de snelle toegang tot specifieke bepalingen en expertise ten aanzien van immuunsuppressie. Bij patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C) is het advies om met een lage dosering ribavirine te starten (600 mg) en deze geleidelijk te verhogen naar gelang de tolerantie. 21 HCV richtsnoer versie oktober 2015 11. Interacties tussen geneesmiddelen 11.1 Interacties Zowel de DAAs als ook ritonavir (in combinatie met paritaprevir) worden gemetaboliseerd via de lever waarbij de medicijnen kunnen dienen als substraat, inducer of remmer van het cytochroom P450 systeem (afhankelijk van het medicijn). Er dient daarom altijd voor start van de behandeling op geneesmiddel interacties te worden gecontroleerd via http://www.hepdruginteractions.org. In geval van onduidelijkheid of vragen neem dan contact op met uw eigen apotheker of prof. dr. D.M. Burger via [email protected]. 11.1 Interacties met HIV medicatie Antiviraal middel Boceprevir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir Tenofovir (TDF) Efavirenz Nevirapine Etravirine Rilpivirine Atazanavir (ATV)/ Ritonavir (RTV) * Paritaprevir/ ritonavir, ombitasvir en dasabuvir Paritaprevir/ ritonavir en ombitasvir * * * * * * niet met TDF geen RTV niet met TDF alleen als geen PI mutaties (geen RTV) niet met Cobi or RTV * * alleen als geen PI mutaties en met TDM ATV * 90mg 1dd *90mg 1dd *90mg 1dd * 30mg 1dd * * Darunavir/ Ritonavir Raltegravir Elvitegravir/ Cobicistat (COBI) Dolutegravi r Ledipasvir * * * * *30mg 1dd niet met TDF * Is niet onderzocht Kan gecombineerd worden 22 HCV richtsnoer versie oktober 2015 Afkortingen Versie Kan gecombineerd worden met dosis aanpasing of extra monitoring Kan NIET gecombineerd worden TDM: therapeutic drug monitoring; PI; protease inhibitor 18-08-2015 12. Behandeling in studieverband Om de kennis en ervaring met behandeling van hepatitis C met DAAs te vergroten lopen er momenteel diverse (Nederlandse) studies. In het bijzonder bij bepaalde patiënten groepen (o.a. acute hepatitis C infectie) is het van groot belang om meer data te vergaren. Daarnaast worden er ook farmaceutisch gedreven studies uitgevoerd in verschillende centra. Kijk voor meer informatie op: www.hepatitisinfo.nl. 23 HCV richtsnoer versie oktober 2015 13. Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Berden, F.A., et al., Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a new therapeutic era. Neth J Med, 2014. 72(8): p. 388-400. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2014 December 19, 2014; Available from: www.hcvguidelines.org. European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e., EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015. Christoph Sarrazin, T.B., Peter Buggisch, Matthias Dollinger, Holger Hinrichsen, Harald Hofer, Dietrich Hüppe, Michael Manns, Stefan Mauss, Jörg Petersen, Karl-Georg Simon, Ingo van Thiel, Heiner Wedemeyer, Stefan Zeuzem, Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C. 2015. M. Bourlière, J.B., Ch. Hézode, D. Larrey, V. de Lédinghen, V. Leroy, S. Pol, L. Serfaty, A. Tran, F. Zoulim, Traitement des hépatites virales C, Avis d’experts 5 – janvier 2015. 2015. Miller, M.H., et al., Review article: 2014 UK consensus guidelines - hepatitis C management and direct-acting anti-viral therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39(12): p. 1363-75. van der Meer, A.J., et al., Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA, 2012. 308(24): p. 2584-93. G.R. Foster, J.M., W. Irving, M. Cheung, B. Hudson, and K.A. S. Verma, and HCV Research UK EAP Group., Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks of sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J Hepatol, 2015. 62: p. S190. Arends, J.E., et al., Treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV+ patients: Dutch recommendations for management. Neth J Med, 2011. 69(1): p. 43-9. Lamers, M.H., et al., Treatment of hepatitis C monoinfection in adults--Dutch national guidelines. Neth J Med, 2013. 71(7): p. 377-85. Fierer, D.S., et al., Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men. Clin Infect Dis, 2014. 58(6): p. 873-9. Hullegie, C., van den Ber, van der Meer, Posthouwer, Lauw, Arends, Koopmans, Richter, van Eeden, Bierman, Leyten, Rijnders, SVR12 results after 12-weeks boceprevir, peginterferon and ribavirin in the Dutch Acute Hepatitis C in HIV study (DAHHS). J Hepatol, 2015. 62: p. S287. P.J. Pockros, K.R.R., P.S. Mantry, E. Cohen, M. Bennett,, D.B. M.S. Sulkowski, T. Podsadecki, D. Cohen,, and D.W. N.S. Shulman, A. Khatri, M. Abunimeh, E. Lawitz., Safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV G1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: The RUBY-1 study. J Hepatol, 2015. 62: p. S 257. Gane, E.J., et al., Safety, Anti-Viral Efficacy and Pharmacokinetics (PK) of Sofosbuvir (SOF) in Patients with Severe Renal Impairment. Hepatology, 2014. 60: p. 667a-667a. Bhamidimarri, K.R., et al., Urgent Treatment With Sofosbuvir Based Regimen For Hepatitis C Genotype 1 Patients With Severe Renal Insufficiency (GFR < 30ml/min). Hepatology, 2014. 60: p. 688a-689a. Saxena, K., Sise, Lim, Chung, Liapakis, Nelson, Schmidt, Fried, Terrault and HCV-TARGET, Safety and efficacy of Sofobuvir-containing regimens in Hepatitis C infected patients with reduced renal function: real-world experience from HCV-TARGET. J Hepatol, 2015. 62: p. S263. 24 HCV richtsnoer versie oktober 2015 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. EMA. Summary of prodcut characteristics: Pegasys. 2007 [cited 2015 June 5]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000395/WC500039195.pdf. Barril, G., et al., Pegylated interferon-α2a kinetics during experimental haemodialysis: impact of permeability and pore size of dialysers. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004. 20(1): p. 37-44. EMA, Summary of Product Characteristics: PegIntron. 2010. Gupta, S.K., et al., Multiple-dose pharmacokinetics of peginterferon alfa-2b in patients with renal insufficiency. British Journal of Clinical Pharmacology, 2007. 64(6): p. 726-732. Fda. Copegus : Prescribing information. 2011; Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Bruchfeld, A., et al., Pegylated interferon and ribavirin treatment for hepatitis C in haemodialysis patients. J.Viral Hepat., 2006. 13(5): p. 316-321. EMA. Victrelis; Summary of Product Characteristics. 2014 [cited 2014 December 21]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf. EMA. Olysio: Product Information. 2014 [cited 2015 February 15]; Available from: http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140514128513/anx_128513_en.pdf. EMA, Summary of Product Characteristics: Solvaldi. 2014. Saxena, V., et al., Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C infected patients with reduced renal function: real-world experience from HCV-TARGET, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. Gane, E.J., et al., Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment in Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). 2014: Boston. Nazario, H.E., M. Ndungu, and A. Modi, Safety and efficacy of sofosbuvir + simeprevir without ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected patients with end-stage renal disease or GFR<30ml/min, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. Beinhardt, S., et al., Real life experience with interferon/ribavirin free antiviral treatment in renal transplant recipients and end stage renal disease patients on dialysis infected with hepatitis C virus, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. Desnoyer, A., et al., Sofosbuvir in haemodialysis: 400mg daily only the day of haemodialysis? , in 16th Workshop of Clinical pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy. 2015: Washington, DC. EMA. Daklinza: Summary of Product Characteristics. 2014; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf. EMA. Summary of Product Characteristics: Viekirax. 2015 [cited 2015 June 5]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf. Pockros, P.J., et al., Safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV GT1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: the RUBY-1 study, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. 25 HCV richtsnoer versie oktober 2015 34. 35. EMA. Summary of Product Characteristics: Exviera. 2015 [cited 2015 June 5]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf. EMA. Harvoni: Product Information. 2014 November 17 [cited 2015 February 15]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf. 26 HCV richtsnoer versie oktober 2015 14. Verantwoording 14.1 Juridische betekenis Deze richtlijn bevat geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zoveel mogelijk op wetenschappelijke studies gebaseerd zijn. Zorgverleners worden geacht de richtlijn bij zijn of haar zorgverlening toe te passen in het streven naar kwalitatief goede of ‘optimale’ zorg. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is, in het belang van de patiënt, om van de richtlijn af te wijken. Indien van deze richtlijn wordt afgeweken, is het verstandig om dit te documenteren. Bij vragen kunt u contact opnemen met een van de leden van de richtsnoer commissie. 14.2 Belangenverstrengeling Op alfabetische volgorde zijn hieronder de belangenverstrengelingen van de leden van de koplopergroep weergegeven. J.E. Arends Afgevaardigd namens Gilead Jansen BMS AbbVie Roche MSD Overig NIV A A, R A A, R - A - - - - - - - - F.A.C. Berden J.T. Brouwer NVH, comm. Hepatologie NVMDL A A A A - A - D.M. Burger NVZA A, L A, L, R A, R A, L R A, L, R - J.P.H. Drenth NVH, comm. Hepatologie NVMDL A, C A A A, R, C - - A.I.M. Hoepelman NIV - A A A - A dr. Falk (R), Ipsen (R), Novartis (R), Zambon (R) - P.Honkoop - - - A - - Will (A) R.J. de Knegt Comm. Hepatologie NVMDL NVH/NVMDL A, L A, L, R A, L, R A, L, R L, R - Norgine ( A,L) C. Richter NIV A A A A A A - Pharma 27 HCV richtsnoer versie oktober 2015 H. van Soest Comm. Hepatologie NVMDL M. van Tilborg A, L - A A - - Norgine (L) - - - - - - - M. van der Valk NVHB C C C C C C - S. Willemse NVH/NVMDL A, L L A, L - L - - A: Advisory Board; L: Lectures; R: Research; C: Consultancy 28 HCV richtsnoer versie oktober 2015 15. Lijst met afkortingen AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AFEF Association Francaise pour l’Etude du Foie BSG British Society of Gastroenterology cEVR complete Early Viral Response CI Contra-Indicatie CP Child-Pugh score DAA Direct Acting Antiviral DAC Daclatasvir DGVS Deutsche Gesellschaft fur Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten DM Diabetes Mellitus DSV Dasabuvir EASL European Association for the Study of the Liver EMA European Medicines Agency HCC HepatoCellulair Carcinoom HCV Hepatitis C Virus IDSA Infectious Diseases Society of America LDP Ledipasvir NASH Non-Alcoholic Steato Hepatitis NIV Nederlandse Internisten Vereniging NVHB Nederlanse Vereniging van HIV Behandelaren NVMDL Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen NVZA Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers OBV Ombitasvir PegIFN-α Peginterferon-α PR Peginterferon en Ribavirine 29 HCV richtsnoer versie oktober 2015 PTV/r Paritaprevir/ritonavir RBV Ribavirine RVR Rapid Viral Response SIM Simeprevir SOF Sofosbuvir SVR Sustained Virological Response 30 HCV richtsnoer versie oktober 2015
