Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie

advertisement
Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie
INITIATIEF
NIV, NVHB, NVMDL, NVH, NVZA
FINANCIERING
Dit richtsnoer is op eigen initiatief zonder externe financiering geschreven
1
HCV richtsnoer versie oktober 2015
Inhoud
1. Inleiding....................................................................................................................................... 4
1.1 Aanleiding .............................................................................................................................. 4
1.2 Doelstelling ............................................................................................................................ 4
1.3 Totstandkoming van het richtsnoer ...................................................................................... 4
1.4 Methoden .............................................................................................................................. 5
1.5 Bewijslast ............................................................................................................................... 6
1.6 Update en beschikbaarheid .................................................................................................. 6
2. Prioritering .................................................................................................................................. 7
Wie te behandelen ...................................................................................................................... 7
3. Geregistreerde middelen in Nederland ...................................................................................... 8
4. Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten ................................................................. 9
5. Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten ..................................................................... 10
5.1 Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine .................................... 10
5.2 Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling ........................................................... 11
6. Acute Hepatitis C infectie.......................................................................................................... 13
7. Nierinsufficiëntie ....................................................................................................................... 15
Expert opinion nierinsufficiëntie ............................................................................................... 15
Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir .................................................................... 15
Sofosbuvir .............................................................................................................................. 15
Ledipasvir ............................................................................................................................... 16
Aanbevelingen bij nierinsufficientie of hemodialyse ................................................................ 16
8. Gedecompenseerde levercirrose .............................................................................................. 18
Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen ............................................................................... 19
9. Levertransplantatie ................................................................................................................... 20
9.1 Patiënten met HCC op de wachtlijst voor levertransplantatie ........................................... 20
9.2 Post- levertransplantatie ..................................................................................................... 21
11. Interacties tussen geneesmiddelen ........................................................................................ 22
11.1 Interacties.......................................................................................................................... 22
2
HCV richtsnoer versie oktober 2015
11.1 Interacties met HIV medicatie .......................................................................................... 22
12. Behandeling in studieverband ................................................................................................ 23
13. Referenties .............................................................................................................................. 24
14. Verantwoording ...................................................................................................................... 27
14.1 Juridische betekenis .......................................................................................................... 27
14.2 Belangenverstrengeling .................................................................................................... 27
15. Lijst met afkortingen ............................................................................................................... 29
3
HCV richtsnoer versie oktober 2015
1. Inleiding
1.1 Aanleiding
De huidige richtlijn voor de behandeling van hepatitis C infectie stamt uit 2014. [1] Sinds de
introductie van de eerste generatie protease remmers (boceprevir (Victrelis) en telaprevir
(Incivo) in 2012 is het therapeutische landschap drastisch veranderd. Vanaf eind 2014 zijn
nieuwe direct werkende antivirale middelen (DAAs) beschikbaar in Nederland waardoor een
volledig orale en interferon vrije behandeling mogelijk is geworden. Sofosbuvir (Sovaldi),
simeprevir (Olysio), daclatasvir (Daklinza) en paritaprevir/ritonavir/ombitasvir (Viekirax)
met of zonder dasabuvir (Exviera) zijn inmiddels goedgekeurd voor vergoeding. Sofosbuvir
i.c.m. ledipasvir (Harvoni) is door de EMA geregistreerd maar wordt in Nederland nog niet
vergoed. Fase 3 studies hebben aangetoond dat behandeling met een combinatie van deze
middelen zeer effectief is en over het algemeen nauwelijks bijwerkingen met zich meebrengt.
Ten einde deze middelen in de praktijk doelmatig en juist in te zetten hebben de verschillende
beroepsverenigingen het initiatief genomen om een update van de in 2014 gepubliceerde
richtlijn Hepatitis C op te stellen. Deze richtlijn is bedoeld voor zowel patiënten met een HCV
mono-infectie als ook met een HIV/HCV coinfectie.
1.2 Doelstelling
Dit richtsnoer is opgesteld om een praktische leidraad te bieden bij de indicatiestelling en
behandeling van patiënten met een (chronische) hepatitis C virusinfectie. De doelstelling is om
de uniformiteit en daarmee ook de kwaliteit van de behandeling van hepatitis C in Nederland te
bevorderen. Dit richtsnoer geeft aanbevelingen over de behandeling van acute en chronische
hepatitis C infectie bij volwassen patiënten, met aandacht voor patiënten met nierinsufficiëntie,
falen van eerdere antivirale therapie, gedecompenseerde levercirrose en in de transplantatie
setting. Deze richtsnoer vormt een leidraad voor de dagelijkse praktijk, in individuele gevallen
kan hiervan worden afgeweken, met valide argumenten.
1.3 Totstandkoming van het richtsnoer
Dit richtsnoer is tot stand gekomen op initiatief van en uit naam van de Nederlandse Internisten
Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging voor HIV behandelaren (NVHB), Nederlandse
Vereniging voor Maag-Darm-Leverziekten (NVMDL), de Nederlandse Vereniging voor
Hepatologie (NVH) en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA).
Afgevaardigden (zie figuur) hebben tijdens verschillende bijeenkomsten dit richtsnoer
opgesteld.
4
HCV richtsnoer versie oktober 2015
Koplopergroep
NIV / NVHB
- Prof. dr. A.I.M. Hoepelman
- Dr. J.E. Arends
- Dr. C. Richter
- Dr. M. van der Valk
NVMDL / NVH
- Prof. dr. J. Drenth
- Dr. R.J. de Knegt
- Dr. H. van Soest
- Dr. P. Honkoop
- Dr. S. Willemse
- Dr. J.T. Brouwer
NVZA
-
Prof. dr. D.M. Burger
Uitvoerende groep
-
Dr. J.E. Arends
Drs. F. Berden
Drs. M. van Tilborg
1.4 Methoden
De werkgroep heeft in de eerste bijeenkomst bepaald dat de adviezen in dit richtsnoer
gebaseerd zijn op de aanbevelingen in de volgende beschikbare buitenlandse richtlijnen:
-
AASLD/IDSA: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, version
December 19, 2014, www.hcvguidelines.org [2]
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 [3]
Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C [4]
Association Francaise pour l’Etude du Foie (AFEF): Traitement des hépatites virales C, Avis
d’experts 5 – janvier 2015 [5]
British Society of Gastroenterology (BSG) 2014 UK consenses guidelines – hepatitis C
management and direct-acting anti-viral therapy [6]
Er is in dit richtsnoer dus geen beoordeling gedaan van de individuele studies, maar de adviezen
uit bovenstaande richtlijnen zijn toegepast op de Nederlandse situatie. In situaties waarin de
richtlijnen van elkaar verschillen is door middel van consensus in de koplopergroep het
behandeladvies bepaald. In eerste instantie is uit gegaan van de EASL richtlijn. Echter de
ontwikkelingen gaan zeer snel en recent hebben alleen de AASLD/IDSA en de AFEF hun richtlijn
van een update voorzien. Voor de huidige update van het richtsnoer is vooral gebruik gemaakt
van de 2 laatst genoemde richtlijnen.
5
HCV richtsnoer versie oktober 2015
In specifieke situaties waarin de aanbevelingen niet eenduidig zijn of onvoldoende data
beschikbaar is, is gezocht naar bewijs in ‘real world’ studies. In dit richtsnoer is geen voorkeur
aangegeven voor de verschillende behandelopties. Behandelopties die op dit moment
beschikbaar zijn en vergoed worden zijn in het zwart weergegeven. Behandelopties die in 2015
verwacht worden, maar op 1 oktober 2015 (op moment van uitkomen van dit richtsnoer) nog
niet voor vergoeding in aanmerking komen, zijn in het grijs weergegeven. Het getal achter het
aanbevolen regime staat voor de behandelduur in weken.
1.5 Bewijslast
In de richtlijnen worden verschillende manieren gebruikt om het bewijsniveau van de
aanbeveling uit te drukken. De werkgroep heeft ervoor gekozen het bewijsniveau van de EASL
richtlijn over te nemen in dit richtsnoer.[3]
1.6 Update en beschikbaarheid
Elke 3 maanden zal de werkgroep nagaan of bovenstaande richtlijnen zijn gewijzigd en of er
nieuwe data beschikbaar is gekomen om het richtsnoer bij te werken. Het richtsnoer met de
meest recente update zal beschikbaar zijn op de website www.hcvrichtsnoer.nl. De websites
van de beroepsverenigingen (www.internisten.nl www.nvhb.nl www.mdl.nl www.nvza.nl)
zullen naar deze website doorlinken.
6
HCV richtsnoer versie oktober 2015
2. Prioritering
Wie te behandelen
Het doel van een hepatitis C behandeling is het verlagen van mortaliteit en lever gerelateerde
morbiditeit (zoals eindstadium leverziekte en hepatocellulair carcinoom) en voorkomen van
verdere verspreiding van hepatitis C door succesvolle behandeling gedefinieerd als “sustained
virological response (SVR)”. [7] Derhalve is de richtsnoer commissie van mening dat er een
indicatie is voor behandeling voor iedere HCV patiënt in Nederland. Dit staat los van de
vergoedingsregeling zoals die geldt in Nederland (zie p8).
Patiënten in onderstaande tabel hebben een absolute behandelindicatie. Dit is enerzijds
gebaseerd op voorkoming van verdere leverschade en anderzijds ter voorkoming van verdere
verspreiding:
Ter voorkoming van verdere leverschade
Ter voorkoming van verdere verspreiding
Iedereen met een Metavir-stadium F2 of Actief injecterende drug gebruikers
hoger
Patiënten met een HIV-1 coinfectie
Mannen die sex hebben met mannen (acute
HCV)
Patiënten met een hepatitis B coinfectie
Patiënten aan hemodialyse
Patiënten met DM type 2
HCV-positieve moeders met
zwangerschapswens
Patiënten met extra-hepatische manifestaties HCV-positieve gezondheidszorg medewerkers
van de HCV
die invasieve procedures verrichten
Patiënten met een andere leverziekte (bijv. Geïnterneerden
NASH)
7
HCV richtsnoer versie oktober 2015
3. Geregistreerde middelen in Nederland
Sofosbuvir
(SOF)
Simeprevir
(SIM)
Daclatasvir
(DAC)
Ledipasvir/
Sofosbuvir
(LDP/SOF)
Paritaprevir/rito
navir/Ombitasvi
r (PTV/r + OBV)
+/- Dasabuvir
(DSV)
NS3-4A /NS5A
remmers +/NS5B remmer
Viekirax +/Exviera
1 en 4
Ribavirine
(RBV)
DAA klasse
NS5B
remmer
NS3-4a remmer
NS5A
remmer
NS5A/NS5B
remmers
Merknaam
Sovaldi
Olysio
Daklinza
Harvoni
Geregistreer
d EMA
Dosering
pangenotypi
sch
400 mg 1dd1
1 en 4
1, 2, 3 en 4
1, 3 en 4
150 mg 1dd1
60 mg 1dd1
90/400 mg
1dd1
75/50/12.5 mg
1dd2 tabletten
+250 mg 2dd1
pangenotypi
sch
< 75 kg:
1000 mg in 2
giften. ≥ 75
kg: 1200 mg
in 2 giften
Inname
Met voedsel
Met voedsel
-
-
Met voedsel
Met voedsel
Resistentie
-
Q80K
-
-
-
-
Prijs/ 12
weken*
€ 43.454
€ 25.565
€ 27.023
onbekend
onbekend
€ 509 - € 613
Vergoeding
in Nederland
Ja, met
restricties
**
Ja
Ja
nog niet
Ja***
Ja
Ribavirine
*gebaseerd op indexprijzen www.medicijnkosten.nl (31-8-2015)
**Sofosbuvir wordt enkel voor de patiënten in de volgende categorieën vergoed:
-
Patiënten met Metavir F3-F4 fibrose vastgesteld middels een compatibel leverbiopt
(metavir stadium F3 of F4) of een fibroscan score >9,5 kPa
- Patiënten die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie of die een
levertransplantatie hebben ondergaan
- Patiënten met de volgende ernstige extra-hepatische manifestaties:
o porphyria cutanea tarda of leukocytoclastische vasculitis,
o vasculitis en/of nierinsufficiëntie secundair aan cryoglobulinemie
Deze regeling geldt voor de duur van 1 jaar en loopt per 31 december 2015 af.
*** Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir worden per 1 oktober vergoed vanuit het
basispakket voor patiënten met genotype 1 of 4 in alle stadia van fibrose (F0-F4).
8
HCV richtsnoer versie oktober 2015
4. Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten
Geno
type
1a
1b
2
3
4
5
6
Regime
Non-cirrose(≤F3)
Bewijslast
SOF+SIM 12
A1
SOF+DAC 12
A1
PTV/r+OBV+DSV+RBV 12
A1
SOF+LDP 12
A1
SOF+LDP+RBV 8**
B1
SOF+SIM 12
A1
SOF+DAC 12
A1
PTV/r+OBV+DSV 12
A1
SOF+LDP 12
A1
SOF + LDP + RBV 8**
B1
SOF+RBV 12
A1
SOF+DAC 12
SOF+RBV 24
A1
SOF+DAC 12
A1
SOF+PR 12
B1
SOF+SIM 12
B2
SOF+DAC 12
B2
PTV/r+OBV+RBV 12
A1
SOF+LDP 12
A1
SOF+PR 12
B1
SOF+LDP 12
B1
SOF+PR 12
SOF+LDP 12
B1
B1
Cirrose (CP-A)
Bewijslast
SOF+SIM+RBV 12*
B1
SOF+DAC+RBV 12*
B1
PTV/r+OBV+DSV+RBV 24
A1
SOF+LDP+RBV 12*
A1
SOF+SIM+RBV 12 *
SOF+ DAC+RBV 12 *
PTV/r+OBV+DSV 12
SOF+LDP+RBV 12 *
B1
B1
A1
A1
SOF+RBV 16
SOF+DAC 12
SOF+RBV 24
SOF+DAC+RBV 24
SOF+PR 12
SOF+SIM+RBV 12 *
SOF+DAC+RBV 12 *
PTV/r+OBV+RBV 24
SOF+LDP+RBV 12 *
SOF+PR 12
SOF+LDP+RBV 12 *
B1
B1
A1
B1
B1
B2
B2
B1
B1
B1
B1
SOF+PR 12
SOF+LDP+RBV 12 *
B1
B1
* In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine.
Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken
te verlengen.
**Indien ≤F2 en virale load voor behandeling <6 miljoen IU/ml
9
HCV richtsnoer versie oktober 2015
5. Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten
5.1 Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine
Geno
type
Regime
Non-cirrose (≤F3)
SOF+SIM 12
SOF+DAC 12
PTV/r+OBV+DSV+RBV 12
SOF+LDP 12
SOF+SIM 12
SOF+DAC 12
PTV/r+OBV+DSV 12
SOF+LDP 12
Bewijslast
A1
A1
A1
A1
A1
A1
A1
A1
Cirrose (CP-A)
SOF+SIM+RBV 12*
SOF+DAC+RBV 12*
PTV/r+OBV+DSV+RBV 24
SOF+LDP+RBV 12
SOF+SIM+RBV 12*
SOF+DAC+RBV 12*
PTV/r+OBV+DSV+RBV 12
SOF+LDP+RBV 12*
Bewijslast
B1
B1
A1
A1
B1
B1
A1
A1
2
SOF+RBV 12
SOF+DAC 12
A1
B1
SOF+RBV 16
SOF+DAC 12
B1
B1
3
SOF+DAC 12
SOF+PR 12**
SOF+SIM 12
SOF+DAC 12
PTV/r+OBV+RBV 12
SOF+LDP 12
SOF+PR 12
SOF+LDP 12
A1
B1
B2
B2
A1
A1
B1
A1-B1
SOF+DAC+RBV 24
SOF+PR 12**
SOF+SIM+RBV 12*
SOF+DAC+RBV 12*
PTV/r+OBV+RBV 24
SOF+LDP+RBV 12*
SOF+PR 12
SOF+LDP+RBV 12
B1
B1
B2
B2
B1
B1
B1
A1
SOF+PR 12
SOF+LDP 12
B1
A1-B1
SOF+PR 12
SOF+LDP+RBV 12
B1
A1
1a
1b
4
5
6
* In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er
sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen.
**Indien de patiënt peginterferon-alfa kan verdragen is SOF+PR voor 12 weken een optie[1, 8]
10
HCV richtsnoer versie oktober 2015
5.2 Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling
In het algemeen is er nog weinig ervaring met patiënten die gefaald hebben op een eerdere
behandeling met een DAA. De EASL richtlijn omvat een overzichtelijke tabel, deze hebben wij
hieronder overgenomen. [3] EASL adviseert bij alle F3-4 patiënten 24 weken behandeling, de
andere richtlijnen zijn hierin niet consequent. Ook de toevoeging van RBV wordt niet
consequent aanbevolen. Wij adviseren om bij elke patiënt die eerder gefaald heeft op
behandeling met een DAA RBV toe te voegen. Bij falen op een NS5A-remmer, is het testen op
resistentie voor NS5A remmers aanbevolen. Op basis van de uitslag kan een behandelregime
gekozen worden. Wij adviseren contact op te nemen met een expert centrum of om na te gaan
of patiënten in studieverband behandeld kunnen worden indien er geen alternatief beschikbaar
is voor de patiënt die eerder gefaald heeft op een DAA.
11
HCV richtsnoer versie oktober 2015
12
HCV richtsnoer versie oktober 2015
6. Acute Hepatitis C infectie
In Nederland worden de meeste patiënten met een acute HCV infectie gevonden bij patiënten
met een HIV coinfectie vanwege regelmatige ALAT-controle. Zowel de NVHB als de NVMDL/
NVH hebben in 2011 een richtlijn gepubliceerd waarin deze behandeling besproken wordt. [9,
10] De enige op dit moment geregistreerde medicijnen voor acute HCV behandeling zijn:
- gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b
- ribavirine
De nieuwe direct antivirale medicijnen zijn niet geregistreerd en worden niet vergoed voor de
indicatie acute hepatitis C. Wel is er preliminair bewijs dat DAAs werkzaam zijn in de
behandeling van acute hepatitis C waarbij respons percentages van 76-84% bij een
behandelduur van 12 weken werden behaald. [11, 12] Op basis hiervan adviseert de
Amerikaanse richtlijn patiënten met een acute HCV te behandelen als een chronische infectie.
Voor de Nederlandse situatie geldt dat DAAs nog niet geregistreerd zijn voor acute hepatitis c
behandeling.
Acute HCV mono-infectie
Geneesmiddel Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b
Acute HCV bij HIV
Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b
met gewichts gedoseerd ribavirine
24 - 48 weken
Duur
24 weken
Virale respons 16 weken kan overwogen worden bij - 24 weken bij een rapid virological
response (RVR) of bij een complete
tijdens
RVR
early virological response (cEVR)
behandeling
- 48 weken behandeling aanbevolen als
er geen RVR of cEVR
RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA undetectable at week 4), cEVR = complete early viral response (HCV RNA detectable at
week 4 and undetectable at week 12)
Indien niet in de acute fase van de infectie voor behandeling wordt gekozen, kan gewacht
worden tot er sprake is van een chronische infectie. De effectiviteit van HCV behandeling in de
chronische fase is met de huidige interferon-vrije therapieën vergelijkbaar aan de SVR
percentages in de acute fase. Als de patiënt niet aan een sofosbuvir-behandelcriterium voldoet
maar toch een behandelindicatie heeft (zie paragraaf 3, pagina 6), overleg dan met een
expertise-centrum over eventuele behandeling (zie tabel). De behandelopties in onderstaande
tabel kunnen overwogen worden. Deze zijn niet gebaseerd op de beschikbare richtlijnen voor
acute HCV, maar expert opinion o.b.v. recente studies en studies met patiënten met chronische
hepatitis C.
Genotype 1 & 4
pegIFN-α + RBV + SIM 24*
pegIFN-α+ RBV + DAC 24*
Genotype 2&3
pegIFN-α+ RBV 12
13
HCV richtsnoer versie oktober 2015
pegIFN-α+ RBV + BOC 12 [12]**
SIM + DAC + RBV 12 (zeer weinig data) enkel
voor patiënten met genotype 1b
* gebaseerd op studies bij patiënten met chronische HCV
** gebaseerd op studie met acute HCV
14
HCV richtsnoer versie oktober 2015
7. Nierinsufficiëntie
Bij nierfunctiestoornissen met een creatinine klaring < 30ml/min is voorzichtigheid geboden bij
het voorschrijven van DAAs. Boven een creatinine-klaring van 30 ml/min hoeft de dosering van
geen van de DAAs aangepast te worden.
Er is weinig data bekend over de behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(eGFR <30 ml/min) of patiënten met hemodialyse (HD). Daarom dient deze patiëntencategorie
behandeld te worden in een centrum met voldoende nefrologische expertise. De voorkeur bij
deze patiënten gaat uit naar een interferon-vrije en zo mogelijk ook ribavirine vrije
behandeling. Indien ribavirine toch voorgeschreven wordt, dienen er ribavirine spiegels te
worden bepaald.
Expert opinion nierinsufficiëntie
Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir
Van de huidige beschikbare DAAs is de combinatie paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en
dasabuvir het beste onderzocht. Deze middelen worden niet-renaal geklaard. Uit de RUBY-1
studie blijkt dat deze medicatie veilig kan worden gegeven bij patiënten met een
nierinsufficiëntie of hemodialyse conform in dit richtsnoer geformuleerde behandeladviezen.
[13]
Sofosbuvir
Op de AASLD 2014 is er 1 studie gepresenteerd met 10 patiënten (9 GT 1 en 1 GT 3) met klaring
<30 ml/min waarbij SOF 200 mg + RBV 200 mg dagelijks gedurende 24 weken werd gegeven,
SVR12 was 40%. [14] In een andere studie werden 4 HCV genotype 1 patiënten met klaring <30
ml/min behandeld met SOF 400 om de dag, 3 van de 4 patiënten bereikten een SVR12. [15]
Saxena et al. presenteerden tijdens de EASL 2015 data van de HCV-TARGET studie waarin 19
patiënten met een klaring van <30 ml/min behandeld werden met SOF 400 mg/dag. 16
patiënten kregen de volledige behandeling in tegenstelling tot 1 patiënt waarbij therapie
voortijdig werd gestaakt. [16]
Na opname wordt sofosbuvir omgezet naar GS-331007 en vervolgens intracellulair
gefosforyleerd tot het actieve trifosfaat. Dit trifosfaat kan ook weer gedefosforyleerd worden
naar GS-331007 wat vervolgens in plasma circuleert. De uitscheiding van deze cataboliet is
renaal en wordt door hemodialyse verwijderd.
Op basis van deze zeer beperkte data en farmacokinetische gronden komt deze richtsnoer tot
het expert advies om bij een klaring <30 ml/min of hemodialyse, sofosbuvir 400 mg dagelijks te
doseren. Hierbij is de afweging gemaakt dat bij een dosisverlaging van SOF de kans op
15
HCV richtsnoer versie oktober 2015
virologisch falen groter is dan het optreden van toxiciteit door GS-331007 bij een nietaangepaste dosering SOF.
Ledipasvir
Voor ledipasvir zijn geen gegevens bekend tijdens dialyse en hierover wordt derhalve geen
uitspraak gedaan.
Aanbevelingen bij nierinsufficiëntie of hemodialyse
Op basis van de op dit moment beschikbare informatie is onderstaande tabel samengesteld.
Genees
middel
Normale
dosering
Nierfunctie
Wordt het geneesmiddel
verwijderd door dialyse
30-50 ml/min 10-30 ml/min <10 ml/min
of
hemodialyse
Peginter
180 mcg/ 180mcg/
135mcg/
135 mcg/
Ja. Gedeeltelijk.
feron alfa-2a week[17] week[17]
week[17]
week[17]
Verwijdering bij dialyse
afhankelijk van het
dialyse membraan[18]
Peginter
1,5
1,125 mcg/kg/ 0,75mcg/kg/w Onbekend
Nee. Voornamelijk
feron alfa-2b mcg/kg/ week[20]
eek[20]
hepatische klaring.
week[19]
Verder afhankelijk van
dialyse membraan[18]
Ribavirine
<75kg =
Oplaaddosis: Oplaaddosis: Oplaaddosis: Nee[21]
1000mg/ 1200mg
1200mg
1200mg
dag
gevolgd door gevolgd door gevolgd
om de dag
200mg/
door
>75kg =
200mg en
dag[22]
200mg/
1200mg/ 400mg[22]
Evt
dag[22]
dag[21]
Evt
monitoring
Evt
monitoring
van RBV
monitoring
van RBV
spiegel*.
van RBV
spiegel*.
spiegel*.
Boceprevir
2400mg/ 2400mg/
2400mg/
2400mg/
Nee[23]
dag
dag[23]
dag[23]
dag[23]
Simeprevir
150mg/
150mg/
150mg/dag[2 150mg/
Nee[24]
dag
dag[24]
4]
dag[24]
Sofosbuvir
400mg/
400mg/
400mg/dag[2 400mg/ dag Ja[25]
dag[25]
dag[25]
6-28]
[26-30]
Daclatasvir
60mg/
dag[31]
60mg/
dag[31]
60mg/
dag[31]
60mg/
dag[31]
Nee[31]
16
HCV richtsnoer versie oktober 2015
Viekirax®
(12,5 mg
ombitasvir
75mg
paritaprevir
50mg
ritonavir)
2
2 tabletten/
tabletten dag[32]
/ dag[32]
2 tabletten/
dag[32]
2 tabletten/
dag[33]
Onbekend
Dasabuvir
500mg/
dag[34]
1 tablet/
dag[35]
500mg/
dag[34]
Onbekend
500mg/
dag[33]
Onbekend
Onbekend
Harvoni®
(90mg
ledipasvir
400mg
sofosbuvir)
500mg/
dag[34]
1 tablet/
dag[35]
Ledipasvir = Nee[35]
Sofosbuvir = Ja[25]
17
HCV richtsnoer versie oktober 2015
8. Gedecompenseerde levercirrose
Er gelden een aantal (relatieve) contra-indicaties bij patiënten met een gedecompenseerde
levercirrose (Child-Pugh B of C):
-
Peginterferon: er is een absolute contra-indicatie voor peginterferon
-
Simeprevir en paritaprevir: er is een contra-indicatie voor protease remmers bij ChildPugh C gedecompenseerde levercirrose.
-
Bij patiënten met Child-Pugh B levercirrose is er een voorkeur voor behandeling met een
NS5A remmer.
-
Ribavirine: ribavirine kan in een verlaagde dosering (600 mg) worden gegeven bij een
combinatie van 2 DAAs met ribavirine indien noodzakelijk. Er kan dan op geleide van
tolerantie en spiegels opgetitreerd worden naar de juiste dosering.
Behandeling van patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh C) moet in
verband met de timing en dosering van behandeling in overleg met een
levertransplantatiecentrum uitgevoerd worden, met name als de patiënt op de wachtlijst voor
een levertransplantatie staat. Er wordt gestreefd naar viruseradicatie voor transplantatie. De
voorkeur gaat uit naar een interferon-vrij regime met een combinatie van een NS5A remmer
met NS5B polymerase remmer met of zonder ribavirine. Gezien het feit dat de data in deze
patiëntencategorie zeer beperkt is dienen klinische toestand en laboratoriumwaarden frequent
te worden gecontroleerd.
Genotype
CP-B en C
Bewijslast
1a
SOF + DAC + RBV 12*†
SOF + LDP + RBV 12*†
B1
B1
1b
SOF + DAC + RBV 12*
SOF + LDP+ RBV 12*
B1
B1
2
SOF + RBV 24
SOF + DAC + RBV 12*
SOF + DAC + RBV 24
B1
B1
B1
SOF + DAC + RBV 12*†
SOF + LDP + RBV 12*†
SOF + DAC + RBV 12* SOF +
LDP + RBV 12*
B1
B1
B1
B1
3
4
5 &6
* In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er
sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen.
† Dosering ribavirine o.b.v. individuele patiënt karakteristieken en/of in overleg met een transplantatiecentrum
HCV richtsnoer versie oktober 2015
18
Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen
Onderstaande tabel is niet overgenomen uit de verschillende richtlijnen, maar gemaakt op basis
van de beschikbare real life data.
Geneesmiddel
Peginterferon alfa2a
Peginterferon alfa2b
Ribavirine
Normale dosering
Gestoorde leverfunctie
Child-Pugh -A
Child-Pugh -B
180 mcg/ week[17] 180 mcg/ week[17]
Child-Pugh -C
Boceprevir
1,5 mcg/kg/
week[19]
<75kg = 1000mg/
dag
>75kg = 1200mg/
dag[21]
2400mg/dag[23]
1,5 mcg/kg/
week[19]
<75kg = 1000mg/
dag
>75kg = 1200mg/
dag[21]
2400mg/dag[23]
Contra-indicatie
[17]
Contra-indicatie
[19]
<75kg = 1000mg/
dag
>75kg = 1200mg/
dag[21]
2400mg/dag[23]
Contra-indicatie
[17]
Contra-indicatie
[19]
<75kg = 1000mg/
dag
>75kg = 1200mg/
dag[21]
2400mg/dag[23]
Simeprevir
150mg/dag[24]
150mg/dag[24]
Onbekend
Onbekend
Sofosbuvir
400mg/dag[25]
400mg/dag[25]
400mg/dag[25]
400mg/dag[25]
Daclatasvir
60mg/dag[31]
60mg/dag[31]
60mg/dag[31]
60mg/dag[31]
Viekirax®
(12,5 mg
ombitasvir
75mg paritaprevir
50 mgritonavir)
Dasabuvir
2 tabletten/ dag[32] 2 tabletten/dag [32] 2 tabletten/ dag
[32]
Contra-indicatie
[32]
500mg/dag[34]
500mg/dag[34]
500mg/dag[34]
Harvoni®
(90mg ledipasvir
400mg sofosbuvir)
1 tablet/dag[35]
1 tablet/dag[35]
1 tablet/dag[35]
Contra-indicatie
[34]
1 tablet/dag[35]
19
HCV richtsnoer versie oktober 2015
9. Levertransplantatie
Bij patiënten op de wachtlijst voor levertransplantatie is antivirale therapie geïndiceerd ter
voorkoming van graft infectie. De timing van behandeling bij deze patiënten is aan discussie
onderhevig en er dient daarom altijd overleg plaats te vinden met een transplantatiecentrum.
Idealiter moet zo snel mogelijk met behandeling worden gestart om zo de kans op het voltooien
van de behandeling te vergroten, de leverfunctie voor transplantatie te optimaliseren en in
sommige gevallen kan uiteindelijk zelfs van transplantatie worden afgezien.
Bij terugkeer van het virus na levertransplantatie ontwikkelt een derde van de patiënten cirrose
binnen 5 jaar na transplantatie. Het ontstaan van fibrose en cirrose binnen 1 jaar na
transplantatie geeft een hoog risico op falen van het transplantaat, waardoor deze patiënten op
korte termijn behandeld dienen te worden. Ten slotte dienen spiegels van immunosuppressiva
frequent te worden gecontroleerd tijdens antivirale therapie.
Mogelijke behandelregimes voor patiënten in de pre- en post-transplantatie setting zijn in
onderstaande tabellen weergegeven.
9.1 Patiënten met HCC op de wachtlijst voor levertransplantatie
Genotype
Regime
Cirrose: CP-A
1a
1b
2
3
4
5 &6
SOF + SIM + RBV 12
SOF + DAC + RBV 12
PTV/r + OBV + DSV + RBV 24
SOF + LDP + RBV 12
SOF + SIM + RBV 12
SOF + DAC + RBV 12
PTV/r + OBV + DSV + RBV 12
SOF + LDP + RBV 12
SOF + RBV 16
SOF + DAC + RBV 12
SOF + RBV 24
SOF + DAC + RBV 24
SOF + SIM + RBV 12
SOF + DAC + RBV 12
PTV/r + OBV + DSV + RBV 12
SOF + LDP + RBV 12
SOF + LDP + RBV 12
Bewijslast
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
20
HCV richtsnoer versie oktober 2015
9.2 Post- levertransplantatie
Na levertransplantatie dient behandeling plaats te vinden in een transplantatiecentrum, o.a.
vanwege de snelle toegang tot specifieke bepalingen en expertise ten aanzien van
immuunsuppressie. Bij patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C) is
het advies om met een lage dosering ribavirine te starten (600 mg) en deze geleidelijk te
verhogen naar gelang de tolerantie.
21
HCV richtsnoer versie oktober 2015
11. Interacties tussen geneesmiddelen
11.1 Interacties
Zowel de DAAs als ook ritonavir (in combinatie met paritaprevir) worden gemetaboliseerd via
de lever waarbij de medicijnen kunnen dienen als substraat, inducer of remmer van het
cytochroom P450 systeem (afhankelijk van het medicijn). Er dient daarom altijd voor start van
de behandeling op geneesmiddel interacties te worden gecontroleerd via http://www.hepdruginteractions.org. In geval van onduidelijkheid of vragen neem dan contact op met uw eigen
apotheker of prof. dr. D.M. Burger via [email protected]
11.1 Interacties met HIV medicatie
Antiviraal
middel
Boceprevir
Simeprevir
Daclatasvir
Sofosbuvir
Tenofovir
(TDF)
Efavirenz
Nevirapine
Etravirine
Rilpivirine
Atazanavir
(ATV)/
Ritonavir
(RTV)
*
Paritaprevir/
ritonavir,
ombitasvir
en
dasabuvir
Paritaprevir/
ritonavir en
ombitasvir
*
*
*
*
*
*
niet met
TDF
geen RTV
niet met
TDF
alleen als
geen PI
mutaties
(geen RTV)
niet met
Cobi or
RTV
*
*
alleen als
geen PI
mutaties en
met TDM
ATV
*
90mg 1dd
*90mg 1dd
*90mg 1dd
*
30mg 1dd
*
*
Darunavir/
Ritonavir
Raltegravir
Elvitegravir/
Cobicistat
(COBI)
Dolutegravi
r
Ledipasvir
*
*
*
*
*30mg 1dd
niet met
TDF
*
Is niet onderzocht
Kan gecombineerd worden
22
HCV richtsnoer versie oktober 2015
Afkortingen
Versie
Kan gecombineerd worden met dosis
aanpasing of extra monitoring
Kan NIET gecombineerd worden
TDM: therapeutic drug monitoring; PI; protease inhibitor
18-08-2015
12. Behandeling in studieverband
Om de kennis en ervaring met behandeling van hepatitis C met DAAs te vergroten lopen er
momenteel diverse (Nederlandse) studies. In het bijzonder bij bepaalde patiënten groepen (o.a.
acute hepatitis C infectie) is het van groot belang om meer data te vergaren. Daarnaast worden
er ook farmaceutisch gedreven studies uitgevoerd in verschillende centra. Kijk voor meer
informatie op: www.hepatitisinfo.nl.
23
HCV richtsnoer versie oktober 2015
13. Referenties
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Berden, F.A., et al., Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a
new therapeutic era. Neth J Med, 2014. 72(8): p. 388-400.
Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2014 December 19, 2014;
Available from: www.hcvguidelines.org.
European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e., EASL
Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015.
Christoph Sarrazin, T.B., Peter Buggisch, Matthias Dollinger, Holger Hinrichsen, Harald Hofer,
Dietrich Hüppe, Michael Manns, Stefan Mauss, Jörg Petersen, Karl-Georg Simon, Ingo van Thiel,
Heiner Wedemeyer, Stefan Zeuzem, Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis
C. 2015.
M. Bourlière, J.B., Ch. Hézode, D. Larrey, V. de Lédinghen, V. Leroy, S. Pol, L. Serfaty, A. Tran, F.
Zoulim, Traitement des hépatites virales C, Avis d’experts 5 – janvier 2015. 2015.
Miller, M.H., et al., Review article: 2014 UK consensus guidelines - hepatitis C management and
direct-acting anti-viral therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39(12): p. 1363-75.
van der Meer, A.J., et al., Association between sustained virological response and all-cause
mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA, 2012.
308(24): p. 2584-93.
G.R. Foster, J.M., W. Irving, M. Cheung, B. Hudson, and K.A. S. Verma, and HCV Research UK EAP
Group., Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks
of sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J
Hepatol, 2015. 62: p. S190.
Arends, J.E., et al., Treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV+ patients: Dutch
recommendations for management. Neth J Med, 2011. 69(1): p. 43-9.
Lamers, M.H., et al., Treatment of hepatitis C monoinfection in adults--Dutch national guidelines.
Neth J Med, 2013. 71(7): p. 377-85.
Fierer, D.S., et al., Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected
men. Clin Infect Dis, 2014. 58(6): p. 873-9.
Hullegie, C., van den Ber, van der Meer, Posthouwer, Lauw, Arends, Koopmans, Richter, van
Eeden, Bierman, Leyten, Rijnders, SVR12 results after 12-weeks boceprevir, peginterferon and
ribavirin in the Dutch Acute Hepatitis C in HIV study (DAHHS). J Hepatol, 2015. 62: p. S287.
P.J. Pockros, K.R.R., P.S. Mantry, E. Cohen, M. Bennett,, D.B. M.S. Sulkowski, T. Podsadecki, D.
Cohen,, and D.W. N.S. Shulman, A. Khatri, M. Abunimeh, E. Lawitz., Safety of
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV G1 infection in patients with
severe renal impairment or end-stage renal disease: The RUBY-1 study. J Hepatol, 2015. 62: p. S
257.
Gane, E.J., et al., Safety, Anti-Viral Efficacy and Pharmacokinetics (PK) of Sofosbuvir (SOF) in
Patients with Severe Renal Impairment. Hepatology, 2014. 60: p. 667a-667a.
Bhamidimarri, K.R., et al., Urgent Treatment With Sofosbuvir Based Regimen For Hepatitis C
Genotype 1 Patients With Severe Renal Insufficiency (GFR < 30ml/min). Hepatology, 2014. 60: p.
688a-689a.
Saxena, K., Sise, Lim, Chung, Liapakis, Nelson, Schmidt, Fried, Terrault and HCV-TARGET, Safety
and efficacy of Sofobuvir-containing regimens in Hepatitis C infected patients with reduced renal
function: real-world experience from HCV-TARGET. J Hepatol, 2015. 62: p. S263.
24
HCV richtsnoer versie oktober 2015
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
EMA. Summary of prodcut characteristics: Pegasys. 2007 [cited 2015 June 5]; Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000395/WC500039195.pdf.
Barril, G., et al., Pegylated interferon-α2a kinetics during experimental haemodialysis: impact of
permeability and pore size of dialysers. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004. 20(1): p.
37-44.
EMA, Summary of Product Characteristics: PegIntron. 2010.
Gupta, S.K., et al., Multiple-dose pharmacokinetics of peginterferon alfa-2b in patients with renal
insufficiency. British Journal of Clinical Pharmacology, 2007. 64(6): p. 726-732.
Fda. Copegus : Prescribing information. 2011; Available from:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.
Bruchfeld, A., et al., Pegylated interferon and ribavirin treatment for hepatitis C in haemodialysis
patients. J.Viral Hepat., 2006. 13(5): p. 316-321.
EMA. Victrelis; Summary of Product Characteristics. 2014 [cited 2014 December 21]; Available
from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf.
EMA. Olysio: Product Information. 2014 [cited 2015 February 15]; Available from:
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140514128513/anx_128513_en.pdf.
EMA, Summary of Product Characteristics: Solvaldi. 2014.
Saxena, V., et al., Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C infected
patients with reduced renal function: real-world experience from HCV-TARGET, in Annual
Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna.
Gane, E.J., et al., Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With
Severe Renal Impairment in Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases (AASLD). 2014: Boston.
Nazario, H.E., M. Ndungu, and A. Modi, Safety and efficacy of sofosbuvir + simeprevir without
ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected patients with end-stage renal disease or
GFR<30ml/min, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL).
2015: Vienna.
Beinhardt, S., et al., Real life experience with interferon/ribavirin free antiviral treatment in renal
transplant recipients and end stage renal disease patients on dialysis infected with hepatitis C
virus, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015:
Vienna.
Desnoyer, A., et al., Sofosbuvir in haemodialysis: 400mg daily only the day of haemodialysis? , in
16th Workshop of Clinical pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy. 2015: Washington, DC.
EMA. Daklinza: Summary of Product Characteristics. 2014; Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf.
EMA. Summary of Product Characteristics: Viekirax. 2015 [cited 2015 June 5]; Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf.
Pockros, P.J., et al., Safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV
GT1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: the RUBY-1
study, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015:
Vienna.
25
HCV richtsnoer versie oktober 2015
34.
35.
EMA. Summary of Product Characteristics: Exviera. 2015 [cited 2015 June 5]; Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf.
EMA. Harvoni: Product Information. 2014 November 17 [cited 2015 February 15]; Available
from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf.
26
HCV richtsnoer versie oktober 2015
14. Verantwoording
14.1 Juridische betekenis
Deze richtlijn bevat geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zoveel mogelijk op
wetenschappelijke studies gebaseerd zijn. Zorgverleners worden geacht de richtlijn bij zijn of
haar zorgverlening toe te passen in het streven naar kwalitatief goede of ‘optimale’ zorg. Er
kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is, in het belang van
de patiënt, om van de richtlijn af te wijken. Indien van deze richtlijn wordt afgeweken, is het
verstandig om dit te documenteren.
Bij vragen kunt u contact opnemen met een van de leden van de richtsnoer commissie.
14.2 Belangenverstrengeling
Op alfabetische volgorde zijn hieronder de belangenverstrengelingen van de leden van de
koplopergroep weergegeven.
J.E. Arends
Afgevaardigd
namens
Gilead
Jansen
BMS
AbbVie
Roche
MSD
Overig
NIV
A
A, R
A
A, R
-
A
-
-
-
-
-
-
-
-
F.A.C. Berden
J.T. Brouwer
NVH, comm.
Hepatologie
NVMDL
A
A
A
A
-
A
-
D.M. Burger
NVZA
A, L
A, L, R
A, R
A, L
R
A, L, R
-
J.P.H. Drenth
NVH, comm.
Hepatologie
NVMDL
A, C
A
A
A, R, C
-
-
A.I.M.
Hoepelman
NIV
-
A
A
A
-
A
dr. Falk (R),
Ipsen
(R),
Novartis (R),
Zambon (R)
-
P.Honkoop
-
-
-
A
-
-
Will
(A)
R.J. de Knegt
Comm.
Hepatologie
NVMDL
NVH/NVMDL
A, L
A, L, R
A, L, R
A, L, R
L, R
-
Norgine ( A,L)
C. Richter
NIV
A
A
A
A
A
A
-
Pharma
27
HCV richtsnoer versie oktober 2015
H. van Soest
Comm.
Hepatologie
NVMDL
M. van Tilborg
A, L
-
A
A
-
-
Norgine (L)
-
-
-
-
-
-
-
M. van der Valk
NVHB
C
C
C
C
C
C
-
S. Willemse
NVH/NVMDL
A, L
L
A, L
-
L
-
-
A: Advisory Board; L: Lectures; R: Research; C: Consultancy
28
HCV richtsnoer versie oktober 2015
15. Lijst met afkortingen
AASLD
American Association for the Study of Liver Diseases
AFEF
Association Francaise pour l’Etude du Foie
BSG
British Society of Gastroenterology
cEVR
complete Early Viral Response
CI
Contra-Indicatie
CP
Child-Pugh score
DAA
Direct Acting Antiviral
DAC
Daclatasvir
DGVS
Deutsche Gesellschaft fur Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten
DM
Diabetes Mellitus
DSV
Dasabuvir
EASL
European Association for the Study of the Liver
EMA
European Medicines Agency
HCC
HepatoCellulair Carcinoom
HCV
Hepatitis C Virus
IDSA
Infectious Diseases Society of America
LDP
Ledipasvir
NASH
Non-Alcoholic Steato Hepatitis
NIV
Nederlandse Internisten Vereniging
NVHB
Nederlanse Vereniging van HIV Behandelaren
NVMDL
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
NVZA
Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers
OBV
Ombitasvir
PegIFN-α
Peginterferon-α
PR
Peginterferon en Ribavirine
29
HCV richtsnoer versie oktober 2015
PTV/r
Paritaprevir/ritonavir
RBV
Ribavirine
RVR
Rapid Viral Response
SIM
Simeprevir
SOF
Sofosbuvir
SVR
Sustained Virological Response
30
HCV richtsnoer versie oktober 2015
Download