Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat
advertisement
Naar een betere overleving van kanker door therapie op maat René Bernards Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam Aantallen gevallen van kanker in Nederland: 100.000 in 2012 Vormen van kanker bij mannen en vrouwen 14.000 gevallen van borstkanker in Nederland per jaar. Kans om borstkanker te krijgen in je leven is 1 op 8 5 jaarsoverleving van kanker hangt af van soort kanker Huidige diagnostiek en behandeling van kanker: Plaats en uiterlijk bepalen behandeling Slechts één op de vier kankerpatiënten heeft baat bij geneesmiddelen 37 van de 49 miljard dollar die wereldwijd aan kankergeneesmiddelen wordt uitgegeven maken patiënten alleen maar zieker De microscoop, nog steeds centraal bij de diagnostiek van kanker Van Leeuwenhoek microscoop, laat 17e eeuw Olympus microscoop, laat 20e eeuw Wij “zien” maar weinig van het karakter van de kankercel Het gedrag van cellen wordt bepaald door de activiteit van de genen genoom chromosomen cel genen De mens heeft ongeveer 25.000 genen; In elke cel zijn ongeveer 8-12.000 genen actief Moleculaire diagnostiek vs klassieke diagnostiek Histologische analyse RNA: Genexpressie analyse DNA: Mutatie analyse Conventionele versus moleculaire diagnostiek van borstkanker Conventionele diagnostiek Laag risico Hoog risico 35% ?? MammaPrint® Laag risico Hoog risico RASTER Studie Prospectief onderzoek onder 427 borstkankerpatiënten 2004-2007 Traditionele klinische risicofactoren* MammaPrint 219 (51%) Laag Risico Laag Risico waren 97% ziektevrij na 5 jaar 15% chemo Laag Risico 295 (69%) 208 (49%) Hoog Risico 132 (31%) Hoog Risico waren 91,7% ziektevrij na 5 jaar Hoog Risico 81% chemo * Adjuvant Online Laag Risico waren 96,7% ziektevrij na 5 jaar 30% chemo 20% extra laag risico waren 98.4% ziektevrij na 5 jaar 24% chemo Hoog Risico waren 93,4% ziektevrij na 5 jaar 75% chemo Veranderende kijk op longkanker Traditionele kijk Moleculaire kijk Een nieuwe generatie kankergeneesmiddelen Conventionele therapeutica Doelgerichte therapeutica Target: Target: DNA EGFR DNA BRAF DNA ALK DNA-gestuurde behandeling van longkanker Maemondo et al., N Engl J Med 2010 Erlotinib Gefitinib Crizotinib Kwak et al, N Engl J Med 2010 Doelgerichte geneesmiddelen: kortdurende responses Lung cancer/Gefitinib Progression Free Survival Maemondo et al., N Engl J Med 2010 Melanoma /Vemurafenib Progression Free Survival Chapman et al., N Engl J Med 2011 Eindeloos veel combinaties van kankergeneesmiddelen mogelijk 1,000 x1,000 -1000 = 499,000 combinaties 2 Test elke combinatie in 1,000 patiënten: 499,000,000 patiënten nodig Niet alleen de hoofdroute afsluiten, maar ook de sluipweg X NKI A10 A9 X Abcoude De cel heeft 518 manieren om signalen te versturen we kunnen ze één voor één blokkeren Waarom reageren patiënten met een BRAF mutatie in hun darmtumor niet op vemurafenib? Vemurafenib – Een krachtige BRAFV600E remmer Reactie op vemurafenib van BRAF mutant tumoren 90% 80% 81% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 5,20% 10% 0% Melanoma Colon cancer N Engl J Med. 2010 363:809-19 Kopetz et al., ASCO 2010 Wordt er een tweede route geactiveerd als de BRAF route wordt afgesloten? BRAFV600E mutant darmkankercellen zijn ook ongevoelig voor BRAF remmers Kweken van darmkanker en melanoom in laboratorium BRAF remmer darmkanker melanoom Zoeken naar de sluipweg in darmkankercellen waarin de BRAF route is afgesloten infect with shRNA kinome library culture to allow selection WiDr (BRAFV600E) control vemurafenib PCR amplify bar codes Deep sequence Quantify shRNAs Inhibition of EGFR makes BRAF mutant CRC cells vulnerable to BRAF inhibition Cetuximab EGFR Grb RAS BRAF MEK ERK Mutant Zoeken naar de sluipweg van BRAF darmtumoren BRAF remmer 0 0.13 0.25 0.5 1 BRAF mutant Darmkanker cellen +EGFR remmer 1 +EGFR remmer 2 Cetuximab 1.25 µg/ml Gefitinib 0.125 µM Groei van darmkankercellen in muizen wordt gestopt door de combinatie van BRAF+EGFR remmers Controle EGFR remmer BRAF remmer EGFR+BRAF remmer Prahallad et al, Nature 2012 Actieve klinische studies in het Antoni van Leeuwenhoek op basis van onze studies • NCT 01719380: LGX818 and Cetuximab or LGX818, BYL719, and Cetuximab in BRAF mutant metastatic CRC • NCT 01750918: Dabrafenib plus Trametinib plus Panitumumab in BRAF mutant CRC • NCT 01791309: Vemurafenib and Panitumumab in BRAF mutant Metastatic CRC • NCT 02039336: Dacomitinib Plus PD-0325901 in advanced KRAS mutant cancers Eerste resultaten van klinische studie naar de combinatietherapie voor darmkanker Patient responses Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel Hanahan and Weinberg, Cell (2011) 144:646 Mutaties in kanker waar we nu al een behandeling op maat voor hebben Ziekte CML GI Stromal Tumor Lung cancer Kidney cancer Resistant CML Breast cancer Lung cancer Myelofibrosis Melanoma AML Colon cancer Gen ABL KIT EGFR VEGFR mutant ABL HER2 ALK JAK2 BRAF FLT3 KRAS Geneesmiddel imatinib imatinib erlotonib sunitinib, sorafenib dasatinib lapatinib/trastuzumab crizotinib ruxolitinib vemurafenib quizartinib cetuximab (geen response) Courtesy: Charles Sawyers Snelle ontwikkelingen in DNA sequentie analyse 2000: Eerste humane genoom: Kosten € 2,000,000,000 2014: Duizenden genomen kosten: € 3.000 per stuk CPCT: DNA diagnostiek in de kliniek www.cpct.nl Betere behandeling en……….preventie! Preventie kan een hoop ellende besparen Verwachting 5-jaarsoverleving kanker 100 ? 90 80 70 Series1 60 50 40 1 1979 2 1982 3 1985 4 1988 5 1991 6 1994 7 1997 8 2000 9 2003 10 2006 11 2009 12 2012 13 2015 14 2018 15 2021 16 2024 17 2027 18 2030 19 1976 2033 20 Bron: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010 De Amerikaanse Johan Cruijff: Yogi Berra It’s tough to make predictions, especially about the future Acknowledgements The people involved: Diede Brunen Chong Sun Liqin Wang Sidong Huang Anirudh Prahallad Prashanth Kumar Wipawadee Grernrum Roderick Beijersbergen Collaborators: Jan Schellens (NKI) Robin van Geel (NKI) Caroline Robert (IGR) John Haanen (NKI) Jelle Wesseling (NKI) Federica Di Nicolantonio (IRCC) Alberto Bardelli (IRCC) Our funding sources:
