Fysiologie – Gastrointestinale optie 2

Hoofdstuk 1 : Inleiding





Het spijsverteringskanaal of de Tractus digestivus bestaat uit een lange, sterk gespecialiseerde,
holle buis die zich uitstrekt vanaf de mond tot aan de anus, en verschillende klieren die secreties
toevoegen in de holle organen
o Opeenvolging van verschillende holle organen
Elk hol orgaan wordt afgesloten door sfincters
De functies van het GI-stelsel is het ingenomen voedsel en vocht
o Te transporteren van de mond naar de anus
o Te verteren/digestie
o Op te nemen (absorptie)
Grote voedselcomponenten worden afgebroken tot primaire bouwstenen die samen met
elektrolyten, H2O,vet- en wateroplosbare vit,galzouten, mineralen op een gecoördineerde wijze
op specifieke plaatsen worden opgenomen
o Koolhydraten, eiwitten en vetten
o Mineralen zoals Fe2+, Ca2+, Mg2+
Het verteringsproces wordt gecontroleerd en georchestreerd door neuronale (1) en humorale
(2) factoren
o CNS en ENS
o Gastrointestinale peptide hormonen
1) Belangrijkste functies van de verschillende organen





Mond, orofarynx en speekselklieren
o Kauwen tot kleinere stukken
o Vermengen met speeksel : smeren en initiatie van zetmeel en vetvertering
o Doorslikken naar slokdarm
Slokdarm/oesophagus
o Motorische doorvoerfunctie naar de maag
o Elke beweging gebeurt normaliter distaalwaarts
Maag
o stockeert tijdelijk de voedselbolus
o mixer en zeeffunctie
o leidt de verteringsfunctie in door toevoeging van maagzuur en proteasen
o HCl, pepsine, maaglipase
dundarm : duodenum,jejunum en ileum
o verteringsfunctie verder
o de primaire plaats waar de voedselbestanddelen opgenomen worden
dikdarm/colon :






o staat in voor de finale reabsorptie van water en elektrolyten
o bereidt de expulsie voor van de afval/faeces
pancreas /alvleesklier
o secreteert verteringsenzymen en bicarbonaat naar het duodenum
lever
o levert gal : opgeslagen door galblaas
o essentieel voor de verdere vertering en opname van vetten
o biotransformatie : metabolisatie, detoxificatie en inactivatie
o stapelingsplaats voor koolhydraten, eiwitten , veten en vitamines
voor de vertering worden er verschillende secreties toegevoegd
o vertering van koolhydraten en lipiden begint in de mond door enzymen die aanwezig
zijn in de secretie van de speeksel en linguale klieren
 speekselamylase
 linguaal lipase
o eiwitvertering wordt gestart in de maag door inwerking van
maagproteasen/pepsines
 lipiden worden verder afgebroken door het ingeslikte linguaal lipase en een
kleine hoeveelheid maaglipase
o verdere vertering in de dundarm door de actie van de pancreasenzymen
 amylase,chymotrypsine en lipase
 dundarm bevat een brushborder thv luminale pool van de enterocyt
 disacharidasen,dipeptidasen voor membraandigestie
GI tractus absorbeert ook water en elektrolyten
o Thv dundarm wordt 8à9 l vocht aangeboden voor absorptie
 Ingesta,speeksel,maag/pancreas/gal/dundarmsecreties
 De dundarm levert daarvan zelf 1l
o In normale fysiologische toestand wordt praktisch al het water door de dunne en de
dikke darm geresorbeerd en wordt in de stoelgang slechts +/- 100 g/d uitgescheiden
o In pathologische omstandigheden : >200g/d
ontstaan diarree door
 Verhoogde secretie thv de dunne darm en het colon : cholera
 Een verlaagde vocht reabsorptie door de darmen : villositaire atrofie
 Een versnelde transit : carcinoid syndroom
In de stoelgang vindt men essentieel
o niet verteerde, niet geabsorbeerde primaire voedingsbestanddelen (bulk)
o bacteriën en hun metabole producten
o verschillende excretieproducten zoals zware metalen : Cu2+ uitgescheiden via gal
o organische anionen en kationen die via de gal worden uitgescheiden en niet meer
worden gereabsorbeerd
Gi tractus heeft ook een immuunfunctie
o Mucosale immuunsysteem = gut/mucosa associated lymphoid tissue GALT/MALT
o Peyerse platen en meer verspreide lymfecellen en mastcellen
o De rol van MALT is belangrijk
 Beschermt tegen potentiële pathogene bacteriën,protozoa en virussen
 Laat immunologische tolerantie toe van bepaalde voedselbestanddelen en
bacteriën die normaal aanwezig zijn in de dikdarm

o
o
o
o
Omdat de GI tractus het grootste oppervlak vertegenwoordigt in het lichaam
dat direct in contact is met potentieel pathogeen infectieus, toxisch en
immunogeen materiaal
85% van de immunoglobuline-producerende cellen wordt gevonden in de dundarm
Er zijn ook een aantal niet-immunologische mechanismen die zorgen dat er geen
overgroei is van bacteriën
 Maagzuur doodt de meeste pathogenen
 Uitz : H Pylori, Mycobacteria
 Peristaltiek van de darm
In normale omstandigheden is de dundarm quasi steriel
Het colon bevat miljarden bacteriën
2) Functionele anatomie van het GI stelsel






Anatomie en histologie hebben specifieke eigenschappen thv de holle organen maar men kan in
elk orgaan een gelijk stramien herkennen
Op een dwarssnede vindt men karakteristieke lagen :
o Mucosa, submucosa,spierlagen en serosa
Mucosa :
o Bestaat uit een epitheliale laag met secretie en/of absorptie fucntie, afh van de
locatie
 In dundarm : vergroot haar opp dankzij de slijmvliesplooien van Kerckring,
villi/darmvlokken en de apicale microvilli
 Vergroot met een factor 600 : 200m²
 Van belang voor absorptie
 In colon is dit veel minder uitgesproken
 Opp wordt geschat op 4m²
o Eronder ligt een bindweefsellaag, de lamina propria, waarin zich de capillairen en
immuuncellen bevinden
o Met daaronder een dunne spierlaag, de muscularis mucosae
Submucosa :
o Los bindweefsel waarin zich grotere bloedvaten, enterische neuronen en soms ook
klierstructuren bevinden
 Submucosale plexus van Meissner
Muscularis externa
o 2lagen glad spierweefsel
 Binnenste is circulair
 Buitenste is longitudinaal
o Verantwoordelijk voor de motoriek
o Hiertussen liggen enterische neuronen voor de regulatie en coördinatie motoriek
 Myenterische plexus van Auerbach
Serosa :
o Buitenste bedekkingslaag
o Bindweefsel en plaveiselepitheel
o
Serosa is niet aanwezig thv slokdarm en rectum
Hoofdstuk 2 : Controle van de GI functies


Inname van voedsel brengt een kettingreactie van neuronale en hormonale stimulaties en/of
inhibities op gang die leiden tot
o Transport,opname en vertering
Bloedtoevoer naar de versch organen wordt aangepast aan de aan/afwezigheid van voedsel
1) Neuronale controle



Sensorische neuronen geven info door over de toestand van het GI systeem aan de hersenen
o Niet alleen over de aan afwezigheid van voedsel
o Ook over abdominale pijn, opgeblazen gevoel, misselijkheid
Sensoriële info kan ook van het zenuwstelsel doorgegeven worden naar de darm
o Leiden tot buikpijn en diarree bij stress
 Overgevoelig colon door stressreactie
De hersenen beïnvloeden de GI tractus niet rechtstreeks, maar via sympathische en
parasympatische centra
a) Innervatie van het spijsverteringsstelsel


GI tractus wordt bezenuwd door het autonome zenuwstelsel (ANS) met
o een extrinsieke component : para- en sympathisch
o een intrinsieke component : enteric nervous system (ENS)
o connectie naar centraal zenuwstelsel (CNS)
Er bestaat een enorme communicatie en interactie tussen te verschillende niveaus
b) Intrinsieke innervatie : ENS






Voornaamste controle systeem van de GI functies
Maakt deel uit van ANS
Is een complex geheel van reflexcircuits dat volledig onafhankelijk kan functioneren, zonder
tussenkomst van het ruggenmerg of de hersenen
o Ofschoon het er in no wel wordt door beïnvloed
Bevindt zicht uitsluitend in de GI tractus en beïnvloedt
o Motiliteit
o Secretie
o bloeddoorstroming
het aantal neuronen bedraagt +/- 100miljoen wat evenveel is als het volledige ruggenmerg of de
rest van het autonome zenuwstelsel
verschillende cellichamen van de enterische neuronen vormen samen ganglia die onderling
verbonden zijn en een plexus vormen
o submucosale plexus van Meissner: in submucosa dundarm en colon





o myenterische plexus van Auerbach : tussen de spierlagen van de volledige GItractus
in tegenstelling tot de andere ganglia van het ANS, die dienst doen als distributiecentrum voor
doorgeven van signalen van hersenen en ruggenmerg
o zijn enterische ganglia verbonden en doen dienst als integratiecentrum
o minihersenen van de GI tractus !
ENS bestaat uit :
o Sensorische circuits : afferente
 Voelen veranderingen in het lumen : mechano/chemo/stretch/osmo/baro receptoren
 Activeren de interneuronen
o Interneuronale connecties
 Sturen de signalen door aan de efferente neuronen
o Secretomotorische neuronen : efferente
 Stimuleren of inhiberen een waaier van effector cellen
 Gladde spiercellen
 Epitheelcellen die secreteren/absorberen
 GI endocriene cellen
Acetylcholine (Ach) is de belangrijkste pre en postganglionaire neurotransmitter die zowel de
secretie als de gladde spieractiviteit van GI doet toenemen
Verschillende andere transmitters aanwezig in de enterische neuronen
o VIP :
 rol in inhibitie van intestinaal glad spierweefsel
 Stimulatie van secretie van intestinaal en pancreasvocht
o Substance P :
 Veroorzaakt gladde spieractiviteit
o NO
 Inhibeert gladde spieractiviteit
o Na stimulatie kunnen 1 of meerdere neurotransmitters gesecreteerd worden
Vrijstelling van neurotransmitters kan presynaptisch gemoduleerd worden door
o andere neurotransmitters
o hormonen
o medicatie
o vb : cholecystokinine (CCK)
 faciliteert de vrijmaking van Ach en verhoogt de respons
o vb : norepinefrine
 onderdrukt de vrijmaking van Ach en veroorzaakt relaxatie
c) Extrinsieke innervatie : ANS


Voornamelijk parasympathisch
Staan onder controle van de autonome centra van de hersenstam
i) Parasympatisch stelsel

Cellichamen van de motorneuronen zijn gelegen in de medulla oblongata en het sacrale
gedeelte van het ruggenmerg
o


Vezels lopen voor het overgrote deel in de N vagus (1) en voor een klein gedeelte in
de sacrale parasympathicus (2)
 1 : slokdarm,maag,dunne darm,prox gedeelte colon
 2 : distale deel colon en anus
o Motorneuronen beïnvloeden de motoriek en secretie van de darm, galblaas en pancreas
o Postganglionaire vezels zijn cholinerg (Ach) of peptiderg als neurotransmitter
Over het algemeen doen parasympathische prikkels de motoliteit en secretie in de GI tractus toenemen
o Uitz : sfincters : geen contractiel effect op sfincters
 Kan zelfs relaxatie uitlokken thv LES door excitatie van inhiberende neuronen
 NANC-neuronen : NO,VIP en ATP
(niet-adrenerg, niet-cholinerg)
Ganglia van de sensorische vezels liggen in de medulla oblongata
o Ganglia nodosa
o Connectie met motorneuronen van de N vagus
o Afferente sensorische vezels hebben synaps in de ganglia die gelegen zijn in de myenterische
en submucosale plexussen
o Geven zo info over pH, osmolaliteit, druk, …
o Ach is de neurotransmitter
o Cirkel : vago-vagale reflex
 Afferente neuronenautonome zenuwcentraefferente neuronen
ii) Het sympatische stelsel






Sensorische neuronen van GI tractus die samenlopen met de sympatische neuronen naar het
ruggenmerg maar ze maken geen deel uit van het sympatische systeem
Cellichamen van de efferente motorneuronen liggen in het thoraco-lumbale ruggenmerg
o Efferente preganglionaire sympathische vezels maken synaps in prevertebrale ganglia
 Ganglion coeliacum
 Ganglion mesentericum sup en inf
 Dus buiten de darm in tegenstelling met de parasympatische
 Ach is de neurotransmitter
o De postganglionaire vezels zijn adrenerg
 Norepinefrine (NE) als neurotransmitter
 Synaps met het ENS of rechtstreeks met de effectorcellen
 Meestal de vrijstelling van secreties remmen
Minder belangrijke rol in de motoriek van de darm
o Behalve thv de sfincters : veroorzaken contractie
Activatie van het systeem kan soms wel een pre-synaptische inhibitie van Achvrijmaking thv ENS
veroorzaken
o Kan leiden tot verlamming van intestinale motiliteit : paralytische ileus
Ook coördinatie via het ENS
Functies samengevat :
o Remmen van secreties
o Contractie bloedvaten
o Contractie sfincters
d) Rol van het CNS




Ook afferente sensorische vezels die connectie maken met CNS
Lopen samen met de sympatische banen en geven info door die ze verkrijgen via de
o Chemo/thermo/baroreceptoren in de maag, darm en galblaas
Efferente motorneuronen connecteren via sympathisch en parasympathisch stelsel met het ENS
CNS invloeden op de GI tractus zijn bv :
o Cefale fase van maagzuur en pancreassecretie
o Regulatie van de slikreflex
o Braken
o Honger en verzadigingsgevoel
o Integratie van viscerale pijn
2) Hormonale controle




Versch GI peptidehormonen spelen een rol in de regeling van de GI functies
Peptiden klasseren :
o Hormonen
 Afgescheiden door specifieke endocriene cellen in maag,pancreas,
duodenum,dundarm en colon
o Neuropeptiden
 Door zenuwuiteinden uigescheiden in antwoord op een actiepotentiaal
Peptiden kunnen hun effect uitoefenen via
o Endocriene weg
 Hormonen via de bloedbaan de doelwitcel/target cell zullen bereiken
 Proteinen in de maag stimuleren de G cellen ,thv antrummaag, waardoor gastrine in
de bloedbaan komt
 stimuleren de parietale cellen, thv corpusmaag
o Paracriene weg
 Peptiden die worden uitgescheiden door endocriene cellen zullen hun effect
uitoefenen op naburig gelegen cellen zonder eerst in de bloedbaan te circuleren
 Gastrine heeft ook een paracrien effect op de D-cellen wat leidt tot een inhibitie van
de somatostatine vrijmaking
 Somatostatine : afgescheiden door de δcellen in de maag en duodenem en inhibeert
de nabij gelegen G-cellen
 Histamine wordt afgescheiden door de ECL-cellen in de maag en stimuleert
rechtstreeks naburige pariëtale cellen om zuur uit te scheiden
 Histamine is geen peptide
o Autocriene weg
 Cel een peptide afscheidt die zijn effect uitoefent op diezelfde cel
Al de hieronder geïsoleerd beschreven mechanismen zullen simultaan plaatsgrijpen en het
resultaat zal een geïntegreerde respons zijn
a) GI peptidehormonen :






Gastrine :
o Geproduceerd door G-cellen in antrum van de maag
o Stimuleert de secretie van HCL door de pariëtale cellen in de maag
o Trofisch effect,groeistimulerend, op :
 Het slijmvlies van de maag en darm
 De ECL-cellen in de maag : histamine producerende cellen
Cholecystokinine : CCK
o Gesecreteerd door I-cellen in het duodenum in antwoord op aanwezigheid van eiwitten en
voornamelijk vetten
o Multiple fysiologische effecten op verschillende organen
 Contractie van galblaas
 Relaxatie sfincter van Oddi
 Stimulatie van enzymsecretie door pancreas
 Vertragen van maaglediging
 Verminderen van het hongergevoel
 Trofisch effect op de pancreas
Secretine
o Stimuleert secretie van HCO3- en water in de pancreas en de galblaas/wegen
o Inhibeert de maagzuursecretie
o Vertraagt de maaglediging
o Trofisch effect op de pancreas
o Vrijgemaakt door S-cellen in duodenum in antwoord op een lage pH, veroorzaakt
door het zuur vanuit de maag na de maaltijden
Somatostatine
o Inhiberend hormoon dat bijna overal in het lichaam voorkomt
 Vrijgesteld door endocriene cellen
 Vrijgesteld door neuronen
o Zowel endocrien,paracrien als neurocrien werken
o Geproduceerd door endocriene δcellen in maag duodenum en pancreas
o Inhibeert de maagzuursecretie via endocriene en paracriene weg door
 een rechtstreeks effect op de pariëtale cel
 inhibitie van gastrine vrijmaking door de G-cellen
 inhibitie van de histamine vrijmaking door ECL cellen
o inhibeert endocriene (1) en exocriene (2) secretie door de pancreas
 1 : glucagon en insuline
 2 : verteringsenzymen
o Vermindert de galflow en galblaascontractie
o Vermindert intestinale absorptie
Motilline
o Cyclisch vrijgesteld
o Speelt een rol in het initiëren van het migrerend motorcomplex
Peptide YY
o Distaal in de darm (ileum en colon) vrijgemaakt
o Inhibeert de maagzuursecretie
o Inhibeert de exocriene pancreassecretie
b) Neuropeptiden


VIP : vasoactive intestinal peptide
o Vrijgesteld uit zenuwuiteinden
o Heeft een relaxerend effect op gladde spiercellen in GI tractus
o Speelt samen met NO een rol in
 de relaxatie van de LES
 receptieve relaxatie van de maag tijdens de slikbeweging
o secretagoog :
 stimuleert de secretie van anionen : Cl- en HCO3 HCO3- vooral thv pancreas toenemen
 stimuleert de secretie van K+
 inhibeert de absorptie van Na+
 inhibeert de absorptie van water thv de darm
 van belang in sommige pathologische omstandigheden van secretoire diarree
GRP : gastrin-releasing peptide
o Vrijgemaakt uit takjes van de N vagus thv maag
o Stimuleert de vrijstelling van gastrine door de Gcellen in antrummaag
c) Enkele pathologieën

Neuroendocriene tumoren zijn zeldzaam
o Voornamelijk in bovenste GI tractus en pancreas
o Produceren 1 of meerdere hormonen
o Fysiologische effecten kennen van hormonen  symptomen goed te verklaren
o Gastrinoom :
 Ongecontroleerd gastrine secreteren wat leidt tot een sterke verhoging van
de gastrinespiegels en dus van de maagzuursecretie
 Veroorzaakt oa maag en duodenumulcera
o Somatostatinoom :
 Secreteert somatostaine
 Kan malabsorptie en galstenen veroorzaken door
 zijn inhiberend effect op de exocriene pancreassecretie
 de effecten op de galflow en galblaascontractiliteit
o VIP-oma
 Veroorzaakt waterige diarree met hypokaliemie en achloorhydrie
 WHDA-syndroom
o Carcinoiden
 Frequenste neuroendocriene hormonen van GI tractus
 Ontstaan meestal in ECL cellen
 Zullen versch hormonen secreteren waaronder
 Secretine, gastrine, VIP en histamine
 Aanleiding geven tot versch symptomen


Flushing : rood hoofd, soms ook rood op de rest van het lichaam
o Meestal als er al metastasen zijn
diarree
Hoofdstuk 3 : Gastrointestinale motiliteit
1) Spierweefsel en contractie in de GI tractus









Bestaat uit glad spierweefsel
o Behalve pharynx, bovenste 1/3 slokdarm en externe anale sfincter
gestreept
2lagen :
o Binnenste laag is circulair
 Samentrekking resulteert in een vernauwing van het segment
o Buitenste laag is longitudinaal
 Samentrekken resulteert tot een verkorting van het segment
In de maag is de oriëntatie van de vezels minder duidelijk en zijn er ook vezels die schuin lopen
Bezenuwd door motorneuronen van het ENS
o Circulair : zowel exciterend als inhiberend
o Longitudinaal : vooral inhiberend
Gladde spiercellen contraheren wnnr het intracellulaire Ca2+ stijgt
o Kan het gevolg zijn van een depolarisatie van het membraan : elektromechanische koppeling
o Door inwerken van een ligand, hormoon, medicatie : pharmaco-mechanische koppeling
Ca2+ stroomt van buiten de cel en/of ER naar het cytoplasma
Spierweefsel zal contraheren na activatie als antwoord op elektrische potentialen : actiepotentialen
Gladde spiercellen zijn in contact met naburige cellen via
o Gapjunctions : permeabel voor ionen waardoor elektrische activiteit wordt doorgegeven
o Vormen een elektrisch syncitium
Gladde spiercellen vertonen ritmische variaties in actiepotentiaal
o Slow waves : basaal elektrisch ritme = BER
 Oscilerende depolarisaties en repolarisaties van het membraan van het GI gladde
spierweefsel
 Tijdens de depolarisatie wordt membraanpotentiaal minder – door opening van Ca 2+
kanalen
 Calcium stroomt in de cel
 Bereikt een plateau
 Alleen wnnr er op dit ogenblik een verdere depolarisatie is :
spike/actiepotentiaal, wordt de drempelwaarde bereikt
 Volgt contractie
 Repolarisatie
 De Ca2+ kanalen sluiten weer
 openen Ca2+ afhankelijke K+ kanalen
 gegenereerd in de interstitiële cellen van Cajal, gelegen in de myenterische plexus
 Cajalcellen aanzien als pacemakercellen voor GI gladde spiercellen
o
 Staan in contact met de gladde spiercellen
 Worden doorgegeven via gapjunctions
 Frequentie varieert naargelang de locatie in GI
 Maag : laagste 3/min
 Duodenum : hoogste 12/min
 Rcolon : 2/min
 Sigmoid (deel colon) : 6/min
 Niet beïnvloed door neurale of humorale factoren
 Actiepotentialen en contractie zijn hierdoor wel beïnvloed
Met uitz : slokdarm, prox maag
2) Types van GI motiliteit


4types motorische activiteit in de GI tractus :
o Segmentale contracties
 Niet propulsieve beweging
 Zorgt voor mengen van het voedsel en secreties om de vertering en
absorptie te bevorderen
o Malen en verpulveren
 Om voedselpartikels te verkleinen
 Vindt plaats in de maag
o Peristaltische contracties
 Propulsief
 Zorgt voor transport van proximaal naar distaat
 Leidt tot evacuatie van stoelgang
 Van slokdarm tot colon
 Om voedselbolus verder te stuwen is een gecoördineerde distale relaxatie
gepaard met een proximale contractie noodzakelijk
 Geregeld door ENS : intramurale reflex
 Peristaltiek kan beïnvloed worden door
 Extrinsieke pathway’s : ANS
 Kan volledig onafhankelijk werken
 Uitrekking van mucosa leidt tot activatie van sensorische neuronen
die via interneuronen de motorneuronen activeren
o Reservoir functie
 Maag en colon
 Tijdelijke stockage door aanwezigheid van sfincters
Motoriek wordt gekenmerkt door afwisselende contracties en relaxaties
o Tonische contracties
 Behouden een langdurige constante tonus zonder relaxatie
 In de LES en interne anale sfincter
o Fasische contracties
 Gekenmerkt door korte episodes van contractie afgewisseld met episodes
van relaxaties








Longitudinale spierlaag distaal van de voedselbolus zal contraheren waardoor het segment
verkort
o Gaat gepaard met relaxatie van circulaire spierlaag waardoor diameter lumen vergroot
o Dat deel van de darm wordt voorbereid op het ontvangen van de voedselbolus
 Receiving segment
o Eerste component van de peristaltische contractie
Tweede component van de peristaltische contractie is :
o Contractie van circulaire spieren en relaxatie van longitudinale spieren aan de
proximale zijde
o Propulsieve segment
Door de verplaatsing van de bolus valt de prikkel op de initiele plaats weg en wordt de mucosa
enkele cm verderop geprikkeld waardoor het hele proces herhaald word
Belangrijkste contractiele neurotransmitter is : Ach
VIP en NO (nitric oxide) zijn de belangrijkste relaxerende neurotransmitters
Snelheid waarmee de bolus zich verplaatst is afhankelijk van de localisatie
o Varieert van 2-25 cm/sec
7sfincters te herkennen
o Sfincter van Oddi : tussen gal en pancreaswegen en het duodenum
o De bovenste slokdarmsfincter (UES) :
 Gestreept spierweefsel
 Scheidt orofarynx van het bovenste deel van de slokdarm
 Belangrijk gegeven voor pathologische ziekten van spieren en zenuwen
o De onderste slokdarmsfincter (LES) :
 Sluit slokdarm van maag
 Specifieke gespecialiseerde gladde structuur
o Pylorus
 Relatief zwakke sfincter ondanks de specifieke gladde spierstructuur
 Maag en duodenum afsluit
 Voedsel gedurende enige tijd in de maag houdt
 Terugkeer van voedsel, gal en andere secreties uit duodenum tegengaat
o Ileocaecale sfincter : klep van Bauhin
 Ligt op de overgang van dundarm naar colon
 Voorkomt gedeeltelijk reflux van coloninhoud naar dundarm
 Distentie terminale ileum resulteert in relaxatie
 Distentie proximale colon resulteert in contractie
 Onder controle van ENS zoals alle andere sfincters
 N vagus en sympatische neuronen
o Interne en externa anale sfincters
 Zorgen voor de continentie
 Regelen de defaecatie/ontlasting
Sfincters worden door inhiberende motorneuronen geregeld
o Inactief : sfincters gesloten
o Actief : sfincter open
3) Slikken en slokdarmmotoriek


Slokdarm heeft alleen een transitfunctie
o Geen secretie, behalve minimale bicarbonaatafscheiding die voor een zekere
neutralisatie van het zuur bij reflux van de maag zorgt
Motorische activiteit van de slokdarm kan gemeten worden dmv een manometrie
o Hogere druk betekent een sterkere contractie
o Niet alleen de kracht, amplitude op Y-as, maar ook
 De adequate relaxatie van de LES
 De peristaltische beweging : tijdslijn op de X-as
 Zijn belangrijk voor de correcte interpretatie
o 6of meer meetpunten tegelijkertijd meten
o Patient moet slikken en dan wordt er gemeten of er een normale peristaltische golf
met voldoende amplitude en normale progressie volgt
a) 3 fasen van het slikproces



Orale fase
o Willekeurig, meestal onbewust
o Men beslist zelf wnnr de slikbeweging wordt ingezet
 Meestal wnnr de voedselbolus voldoende gekauwd is
o De mond wordt gesloten
o De voorzijde van de tong wordt tegen de snijtanden gedrukt
o Tong drukt de voedselbolus tegen het verhemelte en de farynx
o Volgende fasen verlopen reflexmatig
Faryngeale fase
o Sensoren in het verhemelte en de farynxwand worden geprikkeld
 Geven info door naar slikcentrum in medulla onblongata
 Via efferente motorische vezels van N glossopharyngeus en N vagus worden
de keelspieren aangezet tot contractie/relaxatie
o Slikken en de ademhaling staan in nauwe relatie en zijn op elkaar afgesteld zodat
 bij slikken de glottis de luchtwegen afsluit en de ademhaling stopzet om
inhalatie van het voedsel te voorkomen
 ook neusholte wordt afgesloten
o bij ruwe prikkeling van de farynxwand wordt er geen slik maar een
kokhals/braakreflex opgewekt
o op het einde van deze fase zal de UES relaxeren waardoor de voedselbolus in de
slokdarm terechtkomt
o rusttonus van UES is positief :
 +/- 25mmHg
 Voorkomt zo aerofagie : inslikken van ingeademde lucht
Oesofageale fase
o Zorgt voor een peristaltische activiteit van slokdarmmusculatuur
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Golf gekenmerkt door een zone van relaxatie die gevolgd wordt door een zone van
contractie
De amplitude van de contractie moet voldoende groot zijn
Activiteit wordt gedeeltelijk gecoördineerd door ENS
 Voornamelijk door slikcentrum die eerst de skeletspieren van het bovenste
1/3 van de slokdarm en nadien de gladde spieren van het distale 2/3 prikkelt
Slokdarmperistaltiek volgt de slikbeweging :primaire peristaltiek
 Kan ook opgewekt worden door lokale prikkels
 Mechanisch of chemisch
 secundaire peristaltiek
Bij slikken zal in de pharyngeale slokdarm een peristaltische contractie optreden
 Geregeld door sequentiële activatie van individuele motorneuronen in de
nucleus ambiguus in de hersenstam
Peristaltiek van distale 2/3 wordt anders geregeld
 Na een slikbeweging zullen eerst inhiberende neuronen in de caudale
dorsale motor nucleus (DMN) van de N vagus activeren
 Relaxatie slokdarm
 Inhibitie duurt langer distaal dan proximaal
 Nadien volgt een sequentiële activatie van exciterende cholinergische
neuronen in de rostale DMN
 Peristaltische slokdarmcontractie uitlokken
Snelheid peristaltische contractie : 2-6 cm/sec
 Na 6-8 sec bereikt de peristaltische golf de LES
 LES ontspant al 1sec na het verslappen van de UES om vloeistoffen die door
de zwaartekracht snel de LES bereiken te laten passeren
LES is in rust gecontraheerd : BER
 Belangrijkste functies LES :
 Gecoördineerd doorlaten van de voedselbolus/drank naar de maag na slikken
 Voorkomten van reflux
 Relaxeert door vagaal gemedieerde stimulatie van inhiberende
motorneuronen
 Stellen NO en VIP vrij
 Via hetzelfde mechanisme zal ook het bovenste deel van de maag relaxeren
Peristaltische golf is niet altijd noodzakelijk om voedsel/drank te transporteren in
slokdarm
 Bij rechtstaan zal de bolus spontaan kunnen zakken
Peristaltische golf is wel altijd noodzakelijk voor het transport naar de maag
Peristaltische golf is sterk :
 Water inslikken en transporteren naar de maag wnnr we op onze handen staan
Na passage van de bolus blijven de UES en LES grotendeels gesloten
 Regelmatig zal LES echter kortdurend relaxeren : TLESR
 Transient LES relaxations
 Nodig om overdruk in de maag te voorkomen
 Worden uitgelokt door een vago-vagale reflex die geïnitieerd wordt
in de maag
o Leidt tot vrijstelling NO thv LES

o
Tijdens TLESR kan er maaginhoud in distale slokdarm terechtkomen
o In no wordt dit snel geklaard door secundaire peristaltische contracties
LES wordt beïnvloedt door zeer veel versch stoffen : voedsel, hormonen, medicatie
b) Enkele pathologieën






Veroorzaakt door motoriekafwijkingen
GORD : gastro-oesophageale refluxziekte
o Reflux van maaginhoud
o Voornamelijk zuur en in mindere mate gal
o Insufficiëntie van LES
o Leidt tot chemische ontsteking van distale slokdarm
Achalesie
o Relaxeert de LES niet/onvoldoende
o Leidt tot passageprobleem
o Initieel zal voedselbolus toch passeren door verhoogde kracht van peristaltische golf
o Later zal motoriek distale 2/3 quasi volledig verdwijnen : stase voedsel
Sclerodermie
o Gladde spieren van oa slokdarm worden aangetast
o Verminderde peristaltiek tot gevolg
 Slikklachten en GORD
Slokdarmspasmen
o Gekenmerkt door simultane contracties : niet peristaltisch
o Soms met hoge amplitude
o Deze tertiare contracties kunnen bij normale mensen voorkomen
 Ijskoud water drinken
 Hevige pijn veroorzaken
Ziekten van het gestreept spierweefsel : dermatomyositis
o Afwijkingen proximale slokdarm alleen
4) Maagmotoriek


Verschillende motorische functies :
o Reservoir functie : receptieve relaxatie en maag accommodatie
o Mixer functie
o Maaglediging : verschillende delen van de maag spelen een rol
Maag functioneel onderverdeeld in 2 delen :
o Proximale 2/3 : fundus en prox 1/3 corpus
 reservoirfunctie
o Distale 1/3 : distale 2/3 corpus, antrum en pylorus
 Mixerfunctie
 maaglediging
o hebben beide een verschillende motoriek
a) receptieve relaxatie en maagaccomodatie




reservoirfunctie heeft 2 belangrijke doelen :
o ontvangen van voedsel/drank in de maag zonder dat er een significante toename is
van de intragastrische druk
o het behouden van een constante comprimerende kracht op de inhoud zodat die naar
distaal verplaatst
nog vooraleer voedsel in de maag komt, ontstaat er een receptieve relaxatie van de maagfundus
o getriggered door vago-vagale reflex
 afferente vezels pharynx-slokdarm  CNS  efferente motorische vezels 
relaxatie maagfundus
o die relaxatie gebeurt in samenwerking met de slikbeweging en de peristaltische golf
van de slokdarm
o gevolg : maag zet uit in volume maar niet in druk
 tot 2l in de maag zonder dit leidt tot spanningsgevoel
o hetzelfde effect wordt bekomen wnnr er distentie van de maag is : vb maag
vochtsecretie
 deze vago-vagale reflex wordt geïnitieerd door stretchreceptoren in de
maagwand
 leidt tot een actieve dilatatie van de fundus
 maagaccomodatie, adaptieve relaxatie
na vagotomie verdwijnen de receptieve relaxatie en de maagaccomodatie grotendeel waardoor
er snel een volheidsgevoel optreedt bij de patiënt
o boven niveau maag of thv LES
musculatuur van de maag
o bezenuwd door inhiberende neuronen
o bezenuwd door exciterende takjes van ENS en N vagus
 Efferente takken van Nvagus en ENS die de motorneuronen controleren
o Hun activiteit regelt de druk en het volume in functie van de inhoud met handhaving
van een constante tonus op de inhoud van de maag
 Een toename van de excitaterende activiteit in combinatie met een afname
van de inhiberende activiteit veroorzaakt
 een toename van de contractiele tonus in het reservoir
 en een vermindering van het volume
b) Maagperistaltiek

Maag bestaat motorisch gezien uit 2 delen :
o Proximaal deel : cardia, fundus, bovenste deel corpus
 Spierlaag minder sterk ontwikkeld
 Geen slow waves
 Cardia heeft geen zuurproducerende cellen
 Fundus : luchtbelmaaggedeelte, zitten plooien in
o





Distaal deel : distale deel corpus, antrum en pylorus
 Slow waves : ritme van 3/min die zich verplaatsen naar pylorus
 Antrum : dikke spierlaag, hevige contracties
Onderscheid maken tussen 2 episodes :
o Fase na de maaltijd
o Fase als de maag leeg is
 ’s nachts
 Migrating motor complex : MMC
 Initieel is er een episode van rust gevolgd door onregelmatige
contracties en later sterke regelmatige contracties
o Deze laatste worden hongercontracties genoemd
o Optreden na langdurig nuchter zijn
o Echter niets met eetlustcontrole te maken
Van zodra er voedsel in de maag komt wordt MMC onderbroken en gevolgd door een verhoging
van de motiliteit
o Gedeeltelijk reflectoir
o Gedeeltelijk via gastrine
o Treden tonische contracties op die het maagvolume verminderen
o Treden peristaltische golven /fasische contracties op die lopen van corpus naar
pylorus
Pylorus blijft initieel gesloten tegen de peristaltische golven, voedsel wordt teruggeslingerd
o Retropulsie
o Voor verder mengen en breken in kleinere stukjes (grinding)
Nu en dan worden er kleine hoeveelheden voedsel doorgelaten naar het duodenum
o Alleen partikel kleiner dan 2mm
o Bulbus en duodenum zullen ook samentrekken en de voedselbrei verder duwen
Antrum, pylorus en duodenum werken hier als een eenheid waarvoor een perfectie coördinatie
noodzakelijk is
c) Maaglediging







Door versch factoren beïnvloedt
Klinisch bestuderen met autoradiografie :
o Tengetium
o Om te zien of de maaglediging langer dan 90min duurt  pathologisch
Bij een groter volume, voornamelijk voor vloeistoffen, zal de maag sneller ledigen
Vaste stoffen zullen de maag trager en later verlaten omdat ze eerst moeten verkleind worden
Samenstelling van bolus is belangrijk
o Isotone oplossingen verlaten de maag het snelst
o Hypertone oplossingen verlaten het langzaamst
o 50% maaglediging binnen de 20min
In duodenum zijn er osmoreceptoren die via het ENS en vagale banen de maaglediging
vertragen
Als sporters snel moeten rehydrateren moeten ze isotone oplossingen drinken



Ook pH speelt een rol
o <6 : vertraging
o Geregeld via duodenale chemoreceptoren
Eiwitten en vetten zullen de maaglediging ook vertragen
Duodenale receptoren spelen een rol in de maaglediign via neurale en humorale mechanismen
o Parasympathische prikkels verhogen de motoriek
o Sympathische prikkels vertragen de maaglediging
 Pijn, hevige inspanning
o CCK, gastrine, secretine, VIP, GIP (gastric inhibitory peptide), somatostatine, peptide YY
 Secretine :
 Zweren in duodenum voorkomen door vertraagde maaglediging
 Belangrijkste stimulator van bicarbonaat van de pancreas

d) Braken

Zeer ingewikkeld mechanisme dat geregeld wordt door Medulla Oblongata
o Glottis sluit
o Slokdarmsfincters en maag relaxeren
o Duodenum en buikspieren contraheren zeer sterk
e) Enkele pathologieën


Vertraagde maaglediging :
o Oorzaak is beschadiging van vagale neuronen
o Diabetes, na heelkunde
o Symptomen zijn het gevolg van de onderbreking van de vago-vagale reflexen
 Volheidsgevoel, oprispingen, braken, verminderde eetlust
Versnelde maaglediging :
o Oorzaak is heelkundige verwijdering antrum/pylorus
o Gevolg is dat voedsel de maag niet verlaat in kleine maar in grote hoeveelheden
o Dumping syndroom, nu zeldzaam
o Diarree en misselijkheid
o hypoglycemie
5) Dundarmmotoriek




In functie van de vertering en absorptie van voedsel
Transsittijd 4-8u
Eerste soort motoriek bestaat uit
o Segmentale, niet propulsieve contracties
o Voedsel mengen met verteringssappen van pancreas,gal en dunne darm
Tweede soort motoriek



o Peristaltische contracties
Patroon van elektrische en mechanische activiteit is versch voor en na de maaltijd
o Na maaltijden is er een hoge elektrische en motorische activiteit
o In nuchtere toestand, na vertering en absorptie is de dunne darm relatief rustig
Er zijn gesynchroniseerde, ritmische veranderingen in elektrische en mechanische activiteit
o Het interdigestieve MMC
o Duurt 90-120min en bestaat uit 4 fasen :
 Lange rustperiode : 60min
 Slow waves zonder spike potentials
 Geen contracties
 Een kortere periode van toenemende elektrische (1) en mechanische (2) activiteit :
30min
 Onregelmatige spike potentials op slow waves
 1 : actiepotentialen
 2 : contracties
 Kortdurende periode van hoge elektrische activiteit : 15min
 Regelmatige spike potentials op slow waves
 Leiden tot salvo’s van peristaltische regelmatige contracties
 Korte overgangsperiode van verminderde elektrische en mechanische activiteit
 Leidt een nieuwe periode van rust in
o Vertrekt in de maag of duodenum en eindigt in het terminale ileum
o Fasen 2 tot4 bestaan uit trage propulsieve contracties : 5cm/min
o Tijdens de interdigestieve fase blijft de pylorus open
 Fase 3 : volledige maaglediging
o Eten maakt een onmiddellijk einde aan MMC
Niet enkel door ENS, maar ook door andere factoren beïnvloed
o Motiline :
 Aangemaakt door duodenale mucosa
 Gesecreteerd net voor fase 3 van MMC
 Geen rol in de voedingsfase, waar N vagus wel een rol speelt
6) Motoriek van de dikke darm


Transsittijd van colon bedraagt 1dag tot 1week
Motoriek proximaal (1) en distaal(2) deel is versch :
o 1 : niet-propulsieve segmentale contracties
 Zorgen ervoor dat coloninhoud ter plaatse blijft en absorptie kan plaatsvinden
 Coloninhoud : vooral uit water en elektrolyten
o 1 : Peristaltische contracties
 Stuwen de coloninhoud verder over een korte afstand
o 1 : massacontracties
 Zijn specifiek voor het colon en komen maar enkele keren per dag voor
 Krachtige peristaltische golven die een grote hoeveelheid restinhoud naar
distaal verplaatst
o

2 : niet-propulsieve segmentale contracties
 Zorgen dat de inhoud ter plaatse blijft tot er een massacontractie van in het
proximale colon de inhoud wat verder duwt
 Tot in rectum duwen
Rectummotoriek speelt een rol bij de defaecatie
7) Defaecatie







De anale sfincter bestaat uit een
o Interne sfincter
 Glad spierweefsel
 Onwillekeurig
 Autonoom bezenuwd
 Psy : inhiberend : relaxatie
 Osy : exciterend : contractie
o externe sfincter
 gestreept spierweefsel
 rectum omringt
 zowel willekeurig als onwillekeurig gecontroleerd via N pudendus
 kan sfincter zelf toeknijpen
 +signaal : druk verhogen externe sfincter
 -signaal :druk verlagen externe sfincter
rusttonus anale sfincter is hoog en weerspiegelt voornamelijk de tonus van de interne sfincter
mechanisme van de ontlasting berust op een recto-sfincterische reflex
distentie van het rectum wordt gedetecteerd door mechanoreceptoren
o prikkels naar ruggenmerg sturen waar psy vezels worden geactiveerd
 doen het rectum actief samentrekken
 verdere toename druk in rectum
 inhibitie interne sfinctercontractie
o externe sfincter houdt de defeacatie tegen wnnr de druk niet te hoog wordt
o als druk stijgt boven 55mmHg zal ook de externe sfincter relaxeren en volgt
ontlasting indien men niet ingrijpt via de willekeurige controle
 defaecatie niet gewenst : externe sfincter zal contraheren
 defaecatie wel gewenst : serie van gewilde en ongewilde gebeurtenissen
 relaxatie van de externe sfincter en bekkenbodemspieren
 contractie van de buikspieren
 verkleining van de ano-rectale hoek
 stoelgang wordt naar buiten gedreven
defaecatie kan geholpen worden door de buikspieren op te spannen wat leidt tot een
verhoogde rectale druk
normale continentie
o alle componenten moeten intact zijn
rectum heeft een reservoir functie en de mogelijkheid om te relaxeren bij vulling
o rectale accommodatie/compliance zoals bij proximale maag
o
o
resulteert in laag houden van de intra-rectale druk en kan ontlasting uitstellen
afhankelijk van ENS
a) enkele pathologieën

faecale incontinentie
o neuromusculaire ziekten :
 MS , myastenia gravis, diabetesneuropathie, …
o traumata van anale sfincters
 na bevalling, na heelkunde
 defect interne sfincter
 externe sfincter zal deel functie overnemen waardoor continentie
nog vrij goed kan zijn
 defect externe sfincter
 stressincontinentie
 bij drukverhoging in het rectum en relaxatie van interne sfincter
treedt er geen contractie op van de externe sfincter
o leidt tot ongewilde defeacatieverlies
 chronische inflammatie van rectum
 collitis ulcerosa, ziekte van Crohn, na radiotherapie
 leidt frequent tot faecale incontinentie
 ziekte van Hirschsprung
 zeldzame aangeboren ziekte
 afwezigheid van de anorectale neuronen
 enerzijds geen relaxatie van interne anale sfincter bij verhoging van
de rectale druk
 verminderde rectale compliance
 ernstige constipatie
Hoofdstuk 4 : maag


secreteert door specifieke cellen en bevorderen verdere vertering en bescherming maag :
o HCl
o Pepsinogeen
o Mucus
o Bicarbonaat
o Intrinsic factor
o Histamine
o Gastrine
o Somatostatine
o water
men kan zonder veel problemen overleven wanneer de maag wordt weggenomen
1) functionele anatomie van de maag




3 grote segmenten te onderscheiden
o Cardia
 Net distaal van de gastro-oesophageale junctie
 Geen secretie van zuur
o Corpus
 Meest proximale deel van corpus is fundus
 Pariëtale cellen : secreteren
 Zuur : functies
o Preventie van bacteriële kolonisatie
 IF een glycoproteïne noodzakelijk voor de opname van vit B12 in het
ileum
 Hoofdcellen secreteren
 Pepsinogeen
o pH<3 omgezet in pepsine, een endopeptidase dat eiwitten
afbreekt
 mucuscellen
 endocriene cellen
 Dcellen die somatostatine afscheiden
 ECL cellen : enterochromaffin-like : die histamine vrijmaken
o Antrum
 Hoofdcellen
 Endocriene cellen
 D-cellen : somatostatine afscheiden
 G-cellen : gastrine afscheiden
 Regelen de zuursecretie via endocriene en paracriene stimuli
oppervlak van de maag wordt vergroot door aanwezigheid van maagklieren/ gastric glands
o bestaan uit
 pit, nek en basis
o bevatten versch celtypes
 mucus, hoofd, pariëtale en endocriene cellen
 ertussen liggen stamcellen
o tussen de klieren liggen oppervlakte epitheelcellen die HCO3- en mucus secreteren
wordt ong 2 l vocht/dag gesecreteerd : 2 grote componenten
o basale secretie door niet-pariëtale cellen : Na+rijk
o gestimuleerde secretie door pariëtale cellen : H+rijk
wnnr er dus veel vocht aangemaakt wordt zal de maaginhoud zuur zijn, bij basale secretie is de
inhoud niet zuur maar bevat veel Na+
2) HCL secretie : de pariëtale cel

Typische driehoekige vorm



Gespecialiseerde tubulovesiculaire structuur
Stimulatie cel :
o Veranderingen in het cytoskelet
o Tubulovesiculaire membranen smelten samen tot canaliculaire membranen
o Oppervlak van de apicale membraan kan sterk vergroten : 100x
Thv luminale pool zijn er H/K ATPase pompen die actief H naar het maaglumen kunnen pompen
o Bij stimulatie pariëtale cellen pompen de H/K pompen H naar het lumen
o Stijgt de intracellulaire pH waardoor er een passieve opname is van H2O en CO2
 Door enzym koolzuuranhydrase omgezet in H+ en HCO3 H zal als substraat dienen voor de H/Kpomp
 HCO3- verlaat de cel via de Cl/HCO3 uitwisselaar thv de basale membraan
 Cl wordt via Cl kanalen ook naar het lumen uitgescheiden zodat HCl gevormd
wordt
 K verlaat de cel weer via K kanalen
o De H/Kpomp is van essentieel belang in de kliniek bij de behandeling van
zuurgerelateerde pathologie :
 GERD, maagulcus, duodenumulcus, Zollinger-Ellison syndroom
 Bestaan versch protonpompinhibitoren die de werking van de pomp
blokkeren en zeer krachtige en langdurige remmers van de zuursecretrie zijn
 Omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole
3) Regulatie van de zuursecretie


Gestimuleerd door secretagogen en door gastrine
Inhibitie geregeld door somatostatine dat geproduceerd wordt in de maag en door
enterogastrones geproduceerd in de dunne darm
a) Stimulatie van de zuursecretie
i) Ach, gastrine en histamine

Stimulatie van HCl secretie door 3 secratagogen, A ch gastrine en histamine, via
o Direct mechanisme :
 Secretagogen binden met hun respectievelijke receptor
 Hebben een synergisch en potentierend effect op de zuursecretie
o Indirect mechanisme :
 Stimuleren Ach en gastrine de zuursecretie via hun stimulerende actie op de
ECL cel
 De ECL cel zal op zijn beurt dan histamine afscheiden dat de
histaminereceptor 2 (H2) op de pariëtale cel stimuleert
 Gelijkaardige stimulatie van de mastcellen in de lamina propria
 Centrale rol van histamine verklaart dat H2 antagonisten zowel de histamine
als de gastrine en Ach stimulatie inhiberen
ii) Receptors en signaaltransductie in de pariëtale cel




3 secretagogen binden alle drie op een G-proteine gekoppelde receptor (GPCR) op de pariëtale
membraan
Ach bindt met de muscarine receptor M3 waardoor fosfolipase C (PLC) geactiveerd wordt
o PLC converteert fosfatidylinositol-4,5-bifosfaat (PIP2) tot inositol-1,4,5-trifosfaat (IP3)
en diacylglycerol (DAG)
o IP3 mobiliseert intracellulair Ca2+ uit het ER
o Ca2+ activeert H/K pomp via een calmoduline afhankelijk proteïnekinase
o DAG activeert proteinekinase C (PKC)
o De muscarine receptor activeert ook nog een membranair Ca2+ kanaal
Gastrine bindt met een gastrine-cholecystokinine (CCK B) receptor
o De rest verloopt zoals Ach
Histamine bindt met een H2-receptor waardoor adenylaat cyclase cAMP genereert
o Geeft op zijn beurt activatie van proteïnekinase A (PKA)
o PKA leidt tot activatie van H/Kpomp
iii) Gastrine




Geproduceerd in de G-cel van het antrum
3 functies
o Directe stimulatie van de zuursecretie
o Stimulatie van de ECL cel histamine vrijmaking
o Trofisch effect : regelt de groei van de mucosa in het corpus van de maag,dunne darm en colon
G-cel wordt gestimuleerd door intraluminale AZ en peptiden en door het GRP (gastric releasing peptide)
dat als transmitter vrijkomt uit vagale zenuwuiteinden
Secretie wordt geïnhibeerd door somatostatine dat vrijkomt uit naburige δcellen via
o endocriene actie thv antrum
o paracriene actie thv corpus
b) inibitie van de maagzuursecretie
i) somatostatine

vrijgemaakt door δcellen in het antrum en corpus en speelt een centrale rol in de inhibitie van
de zuursecretie en dit via
o directe pathway
 bindt met GPCR thv latero-basale membraan van pariëtale cel
 inhibeert adenylaatcyclase
 netto-effect is een antagonistische werking tegen het stimulerende effect
van histamine
 zodat hierdoor de zuursecretie door die pariëtale cel geïnhibeerd wordt
 thv corpus stimuleren neuronale en hormonale mechanismen de δcel
 thv het antrum zorgt zuur voor de stimulus
o indirecte pathway : 2 pathway’s die beiden paracrien zijn
 in het corpus van de maag secreteren de D-cellen somatostatine dat de
afscheiding van histamine uit de ECL cellen inhibeert en zo de zuursecretie
remt



in het antrum inhibeert somatostatine de gastrine secretie
 gastrine regelt zijn eigen feedback door stimulatie van de D-cel
centrale rol in de inhibitie van de zuursecretie
algemeen neemt men aan dat gastrine de somatostatine secretie stimuleert en dat Ach de
somatostatine secretie inhibeert
ii) enterogastrones en PGE2






versch processen thv duodenum en jejunum nemen deel aan het negatief feedback mechanisme
dat de maagzuursecretie inhibeert
vetzuur en hyperosmolaire vloeistoffen in het duodenum zijn zeer potente inhibitors van de
maagzuursecretie
versch GI hormonen lijken de zuursecretie te inhiberen
o somatostatine,VIP, CCK, secretine,peptide YY, neurotensine, GIP
o alhoewel al deze hormonen de zuursecretie inhiberen na externe toediening blijft er
discussie bestaan omtrent de fysiologische effecten
secretine inhibeert de zuursecretie via 3 mechanismen :
o inhibitie gastrine release
o stimulatie van de somatostatine secretie
o direct effect van downregulation op de pariëtale cel
GIP en CCK blijken ook een zekere fysiologische remming te geven
PGE2 inhibeert de pariëtale zuursecretie
o door inhibitie van de histamine activatie thv de pariëtale cel op een plaats distaal van
de H2-receptor
o PGE2 bindt aan EP3-receptor thv de basolaterale membraan van de pariëtale cel
waar het adenylaatcyclase inhibeert
 Zelfde pathway als somatostatine
o Prostaglandines inhiberen indirect de maagsecretie door vermindering van de
histamine en gastrine release
4) Verschillende fasen van de zuursecretie

Er zijn 4 fasen :
o 1 interdigestieve of basale fase
o 3 fasen geassocieerd met eten,cafale, gastrische en digestieve/intestinale fase
a) Basale fase




Zuursecretie is vrij laag en volgt een circardiaans ritme
o Secretie is het laagst ’s morgens
Zuursecretie is evenredig met het aantal pariëtale cellen
Mannen hebben een grotere secretie dan vrouwen
o Groot individueel verschil in secretie
De rustpH varieert tussen 3en7
o Na een maaltijd zal de zuursecretie erg toenemen
o
Geregeld door 3aparte maar toch overlappende mechanismen
b) Cefale fase




Is een reactie op het denken aan voedsel
o reuk, zicht,smaak,doorslikken van voedsel
o Primair gemedieerd door N Vagus
 De sensorische stimuli activeren de dorsale motorische nucleus van de Vagus
in de medulla
 Activeren zo de preganglionaire parasympatische efferente zenuwen
Deze Vagale stimulatie resulteert in een verhoogde zuursecretie via 4 mechanismen
o Thv corpus maken postganglionaire muscarinevezels Ach vrij dat direct de
zuursecretie door de pariëtale cel stimuleert
o In de lamina propria van de maagwand worden door het Ach de ECL cellen
gestimuleerd om histamine vrij te maken
o In het antrum maken peptiderge postganglionaire parasympathische vagale
neuronen en ENS neuronen GRP vrij
 Dat zorgt voor gastrine vrijmaking uit G-cellen van het antrum
 Gastrine stimuleert via (in)directe pathway’s de zuurafscheiding
o In corpus en antrum inhibeert de N Vagus de δcellen
 waardoor verminderde vrijmaking van somatostatine
 verminderde inhibitie van de gastrine vrijmaking
leidt dus tot een toename van de zuursecretie
o verantwoordelijk voor 30% van de totale zuursecretie en dit vooraleer het voedsel in
de maag terechtkomt
kliniek
o supraselectieve vagotomie uitgevoerd in zuurgerelateerde aandoeningen
 alleen takjes van de N Vagus die pariëtale cellen innerveren
 voor recidiverend ulcus
o nu sterke zuurremmers
c) gastrische fase


Ingeleid door het aankomen van voedsel in de maag
2 fenomenen :
o Maagdistentie
 Veroorzaakt een vago-vagale reflex
 Afferente vagale vezelsdorsale nucleusefferente vezelsAch en
GRP  zuursecretie
 Veroorzaakt een locale stimulus van het ENS met Ach vrijmaking als gevolg
o Halfverteerde eiwit
 Stimuleren G-cellen om gastrine vrij te stellen
 Stimulatie van pariëtale cellen en ECLcellen
 zuursecretie


door daling van de pH zal pepsinogeen geactiveerd worden
o verdere afbraak van eiwitten
o verdere stimulatie van de G-cellen
 positief feedback mechanisme
 negatieve feedback :
 lage pH stimuleert de vrijmaking van somatostatine door de δcellen
 remming van de gastrine vrijstelling veroorzaakt
verantwoordelijk voor +/- 60% van de totale zuur output
d) intestinale fase



staat in voor +/- 5-10% van de totale output
aanwezigheid van AZ en deels verteerde peptiden (peptonen) in het proximaal deel van de
dunne darm
stimuleert de zuursecretie via 3 mechanismen :
o peptonen stimuleren de duodenale Gcellen
o peptonen stimuleren een nog onbekende endocriene cel
 die een entero-oxyntine produceert
o AZ stimuleren de zuursecretie via een nog tot nu toe ongekend effect
5) Initiatie van de eiwitvertering in de maag : pepsinogeen en pepsine
a) Pepsinogeen secretie








Proteolytisch pro-enzym dat als precursor afgescheiden wordt door de hoofdcellen en deels ook
door de mucuscellen van de maag
o exocytose
de secretie van pepsinogeen volgt de secretie van zuur, maar minder uitgesproken
de basale secretie bedraagt 20% van de maximale
na stimulatie bereikt de secretie snel een max door de vrijstelling van voorgevormd pepsinogeen
daarna moet nieuw pepsinogeen aangemaakt worden wat leidt tot een beduidend lagere
secretie
hoofdcellen worden gestimuleerd tot vrijstelling van pepsinogeen door cAMP en Ca2+
o hebben ook receptoren voor
 Ach (M3)
 Gastrine/CCKA
 De CCKA receptor heeft een veel hogere affiniteit voor CCK dan voor gastrine
o Activatie van de M3 en de CCKA receptor veroorzaakt vrijstelling van Ca2+ uit de
intracellulaire stores via IP3 waardoor Ca2+-conc stijgt
secretine, VIP, β2-agonisten en PGE2 activeren adenylcyclase en cAMP productie
In lage concentratie kan PGE2 cAMP productie inhiberen
b) Activatie van pepsinogeen tot pepsine


In zuur milieu wordt pepsinogeen spontaan geactiveerd door afsplitsing van een N-terminaal
peptide
o Vorming van een pepsine : endopeptidase
o Bij een pH tussen 3-5 is deze activatie traag
o Bij een pH < 3 zeer snelle activatie
Autoactivatie :
o Pepsine klieft zelf pepsinogeen tot pepsine
o Pepsine is actief tussen pH1.8 en 3.5
 Bij pH > 3.5 is pepsine reversiebel gedeactiveerd
 Bij pH > 7.2 is er een irreversibele deactivatie
o Pepsine initieert de vertering van eiwitten in de maag
6) Verdedigingsmechanismen tegen zuur
a) De mucosale diffusie barrière





Na maximale stimulatie bedraagt de pH
o in de maag 1 of <1 (>100mM)
o intracellulair +/- 7.2 (60nM)
 meer dan 1miljoen x hoger
Na+ gradiënt is zeer groot
Barrière bestaat uit 3 componenten :
o De relatieve impermeabiliteit van de
 apicale membraan voor zuur
 laterale tight junctions tussen de epitheliale cellen van de maagklieren
o mucus-gellaag van 50 tot 200 µm die het volledige epitheeloppervlak bedekt
 bestaat uit mucine
 viskeus glycoproteïne
 geproduceerd door mucuscellen, fosfolipiden, water en elektrolyten
 wordt afgebroken door zuur
 telkens opnieuw aangemaakt worden
 mechanisme van stimulatie is niet goed gekend
 vagale stimulatie en locale agressie op de mucus zijn stimuli tot aanmaak
 niet permeabel voor H+ en pepsine
o speciaal lokaal HCO3- microklimaat op de opp van de epitheelcellen
 met relatieve hoge pH : +/-6
 HCO3- zit opgesloten in de mucuslaag
 HCO3- neutraliseert het zuur en pepsine dat toch zou diffunderen
 Mechanisme van stimulatie is ook niet goed gekend
 Vagale stimulatie, gemedieerd via ACH
o Leidt tot verhoging Ca2+-conc
o Dat de secretie van HCO3- stimuleert
Verdedigingsmechanismen werken alleen als de mucosa intact is
Ook de mucosale doorbloeding moet goed zijn om eventueel toch teruggediffundeerd H+ te
verwijderen
b) De barrière brekers



Verschillende stoffen veroorzaken schade aan de mucosa en daardoor terugdiffusie van zuur
naar de cellen
o Aspirine
o Niet steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen
o Alcohol
o galzuren
leidt tot aantasting van mastcellen met vrijmaking van histamine en een lokale inflammatoire respons
o indien respons niet ernstig is, veroorzaakt dit
 vasodilatatie
 verhoogde bloedtoevoer
 genezing van de cellen
o indien respons wel ernstig is
 vrijstelling van andere cytokines
 platelet activating factor PAF
 leukotriënen
 endothelines
 leidt tot ischemie en verdere beschadiging
prostaglandines(PGE) lijken een belangrijke rol te spelen in de regulatie van het verdedigingsmechanisme
o het protectieve effect is het resultaat van verschillende effecten
 inhibitie van zuursecretie
 stimulatie van mucus en HCO3- productie
 stimulatie van bloedflow
 modifiëren van de zuur-geïnduceerde inflammatoire resposn
c) Enkele pathologieën
i) Het peptisch ulcus



20-30% van de maag en duodenumulcera
Veroorzaakt door
o Aspirine
o Niet steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen
 Door inhibitie van PGE productie
o Bacteriële infectie
 H pylori
 Juiste mechanisme niet helemaal opgeklaard
 Ontsteking veroorzaakt thv antrum
 Een verminderde productie van somatostatine
 Verhoogde zuursecretie
 Naast behandeling met zuurremmers ook antibiotica voorgeschreven
worden om recidieven te vermijden
Basale maagzuursecretie en de gastrine secretie zijn normaal of licht verhoogd
ii) Gastrinoma of het Zollinger-Ellison syndroom





Tumor die gastrine produceert
o Meestal geproduceerd in pancreas, 60%, of in duodenum,40%
Resulteert in zeer hoge gastrine gehaltes in het plasma
o Dus constante hoge HCl productie wat multiple ulcera veroorzaakt, in duodenum
Intraveneuze toediening van pentagastrine, een synthetisch gastrine, zal leiden tot een
minimale verhoging van de H+ secretie
o Aangezien er al een bijna maximale secretie is
Bij normale personen inhibeert secretine in fysiologische dosis de postprandiale gastrine secretie
Bij patiënten met een gastrinoma veroorzaakt intraveneuze toediening van een farmacologische dosis
secretine tot :
o Een snelle en sterke stijging van de gastrinespiegels
 doordat gastrinomen ook receptoren hebben voor secretine
iii) Pernicieuze anemie, Biermer anemie




Pariëtale cellen worden vernietigd door auto-antilichamen
Resulteert in
o de afwezigheid van zuur in de maag
o de afwezige productie van IF
 geen opname van vitB12
 ontstaan van anemie
de gastrine gehaltes zijn hoog omdat er geen zuur is om de vrijmaking van somatostatine te
stimuleren
o dus is er geen inhibitie van de gastrine vrijmaking
intraveneuze toediening van pentagastrine zal geen verhoging van de H+ secretie veroorzaken
iv) Stress ulcera



Ontstaan bij patiënten met
o Brandwonden
o Belangrijke traumata
o Na neurochirurgische ingrepen
o Bij sepsis
Meestal een normale of zelfs lage maagzuursecretie
o Door lage parasympathische stimulatie
Oorzaak is multifactorieel en voornamelijk tgv verminderde defensie mechanismen
o Slechte mucosale doorbloeding
o Verminderde mucusproductie
o Verminderde cell turn over
o Prostaglandine deficiëntie
Hoofdstuk 6 : speekselklieren en pancreas

Exocriene klieren om te vertering te helpen



Speeksel start de vertering van zetmeel en maakt de voedselbolus glibberig
Pancreasvocht bevat veel
o HCO3- om de zure maagsappen de neutraliseren in de dunne darm
o Verteringsenzymen voor de verdere vertering van suikers, eiwitten en vetten
Pancreas heeft ook endocriene functies
1) Functionele anatomie van de speekselklieren en de pancreas







Klieren worden verdeeld in lobules die elk gedraineerd worden door hun eigen intralobulaire ductus
De intralobulaire ducti draineren in interlobulaire ductie die op hun beurt in de hoofdduct draineren
Lobules bestaan uit secretoire eenheden opgebouwd uit
o Acini
 uit 15-100 acinaire cellen
o intercalated ducts
 uit ductale epitheliale cellen
acinaire cellen zijn gespecialiseerd in de synthese en vrijstelling van grote hoeveelheden eiwitten en vocht
o hebben een goed ontwikkeld ruw ER en golgi apparaat
o In RER worden de enzymen gesynthetiseerd
o In het golgi apparaat worden ze gesorteerd
o Enzymen worden dan verpakt in vacuolen waar de eiwitten gecondenseerd worden en nadien
afsplitsen onder de vorm van zymogeen granules
 Ledigen via exocytose
Ductale cellen zijn gepolariseerd epitheelcellen die gespecialiseerd zijn in
o transport van ionen via specifieke membraantransporters
o modificaitie van de samenstelling van het vocht dat aangemaakt werd door de acinaire cellen
o Kost energie
 Veel mitochondria aanwezig dus
Exocriene klieren bevatten ook gobletcellen die mucine aanmaken
o Mucus is een gehydrateerd mucine dat de epitheelcellen beschermt
o Speelt een rol als bevochtiger en glijmiddel
Zowel de speekselklieren als de pancreas worden bezenuwd door psy en osy vezels
2) De speekselklieren
a) Secretie door acinaire cellen




Acinaire cellen van de parotis scheiden een sereus, plasma-achtig vocht af met
o α – amylasen
o linguaal lipase
acinaire cellen van de sublinguale klieren scheiden een muceus vocht af met
o mucine glycoproteïne
acinaire cellen van de submandibulaire klieren scheiden een gemengd vocht af
speeksel bevat ook prolinerijke proteïnen
o vorming van tandglazuur
o

antibacteriële eigenschappen
 lactoferrine
 lysozyme
 secretoir IgA
 lactoperoxydase
o bescherming tegen tandcariës
Al deze proteïnen worden uitgescheiden via secretoire granulen na exocytose
b) Secretie door de ductale cellen








De ionensamenstelling van het vocht dat afgescheiden wordt door de acinaire cellen gelijkt goed
op plasma
Salivaire Ductuscellen veranderen de samenstelling tot een hypotoon vocht, dat
o arm is aan Na en Cl : worden geabsorbeerd
o Rijk is aan K en HCO3- : worden gesecreteerd
De samenstelling van het speeksel verschilt naargelang de speekselvloed
o Lage flow : osmolariteit het laagst, lage Na, HCO3-,Cl concentratie
o Hoge flow : samenstelling meer zoals in plasma
Reabsorptie Na gebeurt in 2 stappen :
o Via de Na/K-pomp aan de basolaterale membraan
 Na uit de cel gepompt
 Ontstaan lage intracellulaire Na concentratie
o Na kan via een ENaC kanaaal en een Na/K-uitwisselaar uit het lumen naar
intracellulair
Reabsorptie van Cl ook in 2 stappen:
o Uit het lumen via uitwisseling Cl/HCO3- exchanger
o Cl kanaal naar het interstitium
 Via Cystic Firbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) wordt een
deel opgenomen Cl terug naar het lumen getransporteerd
 Kanaal is defect bij Mucoviscidose
Uitscheiding van HCO3o Via Cl/HCO3- exchanger
Uitscheiding van K
o Apicaal uitgewisseld via H/K uitwisselaar thv basolaterale membraan via Na/K-pomp
In tegenstelling tot de pancreas, waar de voornaamste stimulatie hormonaal is, gebeurt de
stimulatie van de secretie door de acinaire cellen van de speekselklieren door
o Regulatie via cholinergepathway’s : Ach via M3receptoren
 Speekselsecretie wordt primair gestimuleerd door Ach met activatie van een
M3receptor
 Die op zijn beurt [Ca2+] doet stijgen
o Regulatie via adrenergepathway’s : NE via β-adrenerge receptoren
 Sympatische stimulatie verhogen intracellulair cAMP met
 activatie van het CFTR chloor kanaal
 verhoogt de speekselsecretie
o



Nog andere receptoren aanwezig voor substance P en VIP
 Hun rol blijft onduidelijk
Voornaamste intracellulaire second messengers zijn cAMP en [Ca2+]
Parasympatische stimulatie verhoogt de secretie van speeksel en vermindert Na absorptie
o Oa zien,ruiken van eten en misselijkheid
o Angst,slaap, uitdroging en anticholinergica verminderen de parasympatische stimulatie
Aldosterone verhoogt de absorptie van Na en de secretie van K door de ductale cel
o Hetzelfde mechanisme als in de niertubuli
3) De exocriene pancreas
a) Secretie door de acinaire cellen





Wnnr acinaire cellen niet gestimuleerd worden secreteren ze :
o Kleine hoeveelheid verteringsenzymen via een constitutieve secretoire pathway
Wnnr acinaire cellen gestimuleerd worden secreteren ze :
o Binnen de 5min grote hoeveelheden enzymen via een gereguleerde pathway
Tal van receptoren aanwezig op de acinaire pancreas
o GRP,VIP,CGRP,secretine,somatostatine,insulin
 VIP en secretine volgen de cAMP-route met activatie van adenylcyclase en
PKA
 Stimuleert de secretie
o Belangrijkste regulatie receptoren : CCK AckH(M3)
 Nauw verwant en hebben veel gelijkenissen :
 Beiden gebonden aan Gαq G-proteine
 Gebruiken beiden de fosfolipase C (PLC)/ Ca signaaltransductie pathway
 Verhogen beiden de enzymsecretie van de acinaire cel
 Er bestaan 2 CCK receptoren : A en B
 Beiden gevoelig voor CCK en gastrine
 CCKA heeft een affiniteit die 3x hoger is voor CCK dan voor gastrine
 CCKB hier is de affiniteit gelijk
 Lage concentraties van CCK veroorzaken herhaaldelijke [Ca]piekjes die de
secretie stimuleren
 Hoge conc : suprafysiologisch, veroorzaken
o een piek van [Ca]
o Een periode zonder verhoging in [Ca]
o Vermindering van secretie
 Stimulatie M3 en CCK receptor veroorzaken ook een stijging van cGMP
 cGMP zou betrokken zijn in de opslag van Ca in ER

[Ca] is de belangrijkste second messenger voor de secretie van proteïnen door de acinaire cel
Zowel activatie van de M3 als de CCK receptor leidt tot activatie van PLC
o Vorming van IP3 dat Ca vrijmaakt uit het ER waardoor [Ca] stijgt
o Ca bindt calmoduline dat proteine kinasen en fosfatasen activeert


 Stimulatie secretie
o PLC activeert ook protein kinase C (PKC) dat de secretie stimuleert
Behalve proteinen secreteren de acinaire cellen ook een isotoon, plasma-like, vocht
o Vocht is rijk aan Na en Cl
o Nodig als hydraterend milieu voor het eiwittransport
Fundamenteel voor eiwittransport :
o Cl secretie gebeurt over de apicale membraan
o Voor transcellulair transport moet Cl eerst via basolaterale membraan
binnenstromen
 Gebeurt via een Na/k/Cl transporter
 Drijvende kracht is de Na/K pomp
 Accumulatie van Cl intracellulair veroorzaakt een gradiënt die de efflux van
Cl via de apicale membranaire Cl kanalen op gang brengt
o Het K dat binnenkomt via Na/Kpomp en de Na/K/Cl transporter verlaat de cel via
basolaterale K kanalen
o CCK en Ach zijn sterke stimulators van de secretie van de Cl en K kanalen via stijging [Ca]
o Door secretie van Cl wordt het transepitheliale voltage,potentiaalverschil, in het lumen meer
negatief
 Hierdoor wordt Na via een paracellulaire pathway naar het lumen getrokken
 Over de tight junctions
 Water volgt de Na verplaatsing
o Globaal is er dus een secretie van een NaCLrijk vocht
b) Bicarbonaat secretie door de ductale cellen




De pancreatische ductale cel secreteert een vocht dat rijk is aan HCO3o Staat in voor de neutralisatie van het zure maagvocht in het duodenum
o Staat in voor de hydratatie van proteinerijke secreties van de acinaire cel
In rust is de hoeveelheid vocht dat wordt gesecreteerd vrij laag
o Rijk aan Na en Cl
Na stimulatie stijgt de hoeveelheid HCO3 en vermindert de hoeveelheid Cl in het vocht dat
wordt uigescheiden
De apicale stap van transepitheliale HCO3- secretie gebeurt via de Cl/HCO3- exchanger naar het lumen
o Luminaal Cl nodig dat gesecreteerd werd door de acinaire cellen
o Versch Cl kanalen in de apicale membraan waarlangs Cl de cel verlaat naar het lumen
 Belangrijkste is : CFTR kanaal
 Een cAMP geactiveerd Cl kanaal dat aanwezig is in de pancreatische ductale
cel, maar ook in veel andere epitheliale cellen
o Galkanaaltjes,speekselklieren,zweetklieren,longen, ea
 Kanaal open, Cl stroomt vrij naar het lumen, waar het dan via Cl/HCO3exchange mechanisme terug opgenomen kan worden
o HCO3- dat de cel verlaat langs de apicale pool komt van 2 pathways
 Opname via Na/HCO3-cotransport over de basolaterale membraan
 Generatie van HCO3- uit CO2 en H2O gekatalyseerd door koolzuuranhydrase


Het geproduceerde H wordt verwijderd via Na/H exchange of via ATPafhankelijke H pomp
o Secretine,via cAMP, is de belangrijkste regulator van de HCO3- secretie door de ductale cel
 Bij stimulatie van de ductale cel is er secretie van istotoon NaHCO3-rijk vocht
 Secretine werkt via activatie van het CFTRkanaal en Na/HCO3-cotransport over de
basolaterale membraan
o Ductale cellen hebben ook receptoren voor Ach (M3-receptor),GRP (stimulatie) en substance P
(inhibitie)
De ductale cellen produceren ook glycoproteinen
o Hoog moleculaire proteoglycanen-mucines
o Beschermende rol tegen auto-agressie
 Acute pancreatitis
c) Het CFRTkanaal




Product van het cystic fibrosis gen is een +/- 170kDa intrinsiek membraan glycoproteine dat fungeert als
een laagcondunctance, apicaal Cl kanaal
2membrane spanning domains : MSD1 en 2
o Elk samengesteld ui 6 membraine spanning segmenten
2nucleotide bindende domeinen : NBD 1 en 2
De 2 helften van de molecule worden van elkaar gescheiden door een groot cytoplasmatisch regulatoir
domein R
o CFTRkanaal wordt geregeld door ATP, 2 mechanismen
 Proteine fosforylatie
 Door PKA op verschillende sites in het Rdomein
 NBD1 toegankelijk voor ATP
 ATP bindt met NBD1 en vervolgens hydrolyseert (ADP blijft initieel gebonden)
 Kanaal gaat open
 Vlug gevolgd door sluiting eens het ADP en fosfaat niet meer gebonden zijn
 =flikkeren
 Wnnr evenwel de NBD2 ook gefosforyleerd wordt door PKA is NBD 2 ook
toegankelijk voor ATP
 ATP bindt met NBD 2, stabiliseert het kanaal zich en blijft open tot ATP op NBD
2 hydrolyseert
 Kanaal weer in de flikkering of gesloten status
 ATP hydrolyse
o Door defosforylatie van het R domein door proteine fosfatasen komt het CFTR in rusttoestand
o Rdomein kan ook gefosforyleerd worden door PKC
 PKC versterkt het effect van PKA op het CFTR Cl transport
 Maar weinig effect
d) Samenstelling van pancreasvocht

Produceert ong 1.5l vocht per dag




5-15g eiwitten, meer dan 20 verschillende
o Verteringsenzymen, precursors of actieve enzymen
o Onderverdeeld naargelang hun functie
 Proteasen : afbraak eiwitten
 Gesynthetiseerd en uitgescheiden als pro-enzymen of zymogenen
o Niet-actieve vorm
 Trypsinogeen word in duodenum geactiveerd door enterokinase tot trypsine
dat op zijn beurt andere pro-enzymes activeert
o Trypsinogeen bestaat uit 2 globulaire domeinen en een kort peptide
 Trypsinogen activation peptide : TAP
o In aanwezigheid van Ca kan TAP afgesplitst worden door het enzyme
enterokinase, alleen aanwezig in dundarm
 Trypsinogeen omgezet tot trypsine
o Trypsine kan zelf nadien TAP afsplitsen van andere trypsinemoleculen
 Auto-activatie
o Trypsine kan ook andere trypsine moleculen afbreken door splitsing
thv R122
 Afbraak/autolysis
o Autolysis wordt verhinderd door aanwezigheid van Ca
 Amylasen : afbraak koolhydraten
 Lipasen : afbraak vetten
 Nucleasen : afbraak nucleinezuren
 Secretoire eiwitten : functie onbekend
Ca speelt dus een centrale rol in de activatie en het behoud van de activatie van trypsine
Acinaire cellen produceren ook een inhibitor van trypsine :
o SPINK1 : serine protease inhibitor Kazal type 1
o Bindt met trypsine waardoor het geïnactiveerd wordt
o Krachtige inhibitor van de intrapancreatische trypsine activiteit
o Effect is kortdurend want wordt afgebroken door trypsine
Acinaire cel beschikt over een aantal verdedigingsmechanismen tegen vertering van de pancreas door
eigen enzymen, autodigestie :
o Stockage van pro-enzymen/zymogenen
o Activatie gebeurt niet in de pancreas maar in duodenum
o Secretoire granules zijn niet doorlaatbaar voor eiwitten/enzymen
o Aanwezigheid van enzyminhibitoren in de granules :SPINK1
o Autolyse van trypsine
o Lage pH, lage conc Ca en de condensatie van de zymogenen in de granules limiteren de
activiteit van de enzymen
o Ductale cellen secreteren een grote hoeveelheid vocht die de enzymen flushen uit de
pancreaskanalen naar het duodenum
o Hoge conc van HCO3-, houdt de enzymen inactief
e) Regulatie van de pancreassecretie



CCK speelt een speciale rol in de pancreas secretie
o CCK wordt vrijgemaakt uit neuro-endocriene I-cellen van de duodenale mucosa in antwoord
op aanwezigheid van vetten en in mindere mate peptonen en AZ
o CCK oefent zijn effect uit op de acinaire cellen in de pancreas via een
 Rechtstreeks effect
 CCKA receotir
 Onrechtstreeks effect
 Activatie van psy systeem dat M3 receptoren op de acinaire cel activeert
Secretine is de sterkste stimulator voor de HCO3- secretie door de pancreas
o Vrijgesteld door neuro-endocriene S-cellen in de mucosa van de dunne darm, oiv zuur thv
duodenum en in minder mate vetten en gal
Ach
o Vrijgesteld door psy vezels
o Veroorzaakt secretie van enzymen en in mindere mate HCO3- via M3 receptoren op
respectievelijk acinaire en ductale pancreascellen
i) Pancreassecretie tijdens de interdigestieve periode





Tussen de maaltijden secreteert de pancreas weinig enzymen
Secretie volgt op cyclische wijze het IMMC
o Interdigestief migrerend motor complex
o Met een licht verhoging van bv :
 Trypsine output tijden fase II-III en afname in fase IV
Secretie tijdens de interdigestieve fase wordt voornamelijk geregeld door psy pathways
CCK zal ook een stimulerend effect op de secretie hebben
α-adrenerge tonus, osy, de basale secretie remt
ii) Pancreassecretie na voeding


Na de maaltijd hebben we een forse stijging van 5tot20x de basale secretie
Digestieve fase van de pancreas secretie bestaat uit 3 delen :
o Cefale fase
 Opgewekt door reuk,smaak, zicht van voedsel
 Veroorzaakt maar een lichte stijging van de vochtsecretie
 Sterke stijging van enzymsecretie
 Kortdurend
 Gemedieerd door efferente vagale stimuli : N vagus, Ach
o Gastrische fase
 Ingeleid door aanwezigheid van voedsel in de maag via
 Vrijmaking van hormonen
 Stimulatie van neurale pathway’s
 Veranderingen in pH en voedselbestanddelen in de proximale dunne darm
 Peptonen stimuleren de vrijstelling van gastrine uit de Gcellen van de maag en in
minder mate het duodenum
 Gastrine kan de pancreas secretie bevorderen via de CCKA receptor
 Veel lagere affiniteit voor gastrine dan voor CCK, maar toch zeker effect
 Uitzetting van de maag leidt tot een vagovagale gastro-pancreatische reflex

 Zet aan tot secretie
o Intestinale fase
 Gekenmerkt door een belangrijke secretie van de pancreas, versch mechanismen
 Maagzuur , in mindere maten vetten en gal
o Komt duodenum binnen
o Stimuleert neuro-endocriene Scellen om secretine af te scheiden
 Vetten en in mindere mate peptonen en AZ
o Stimuleren de vrijstelling van CCK uit neuro-endocriene Icellen
 Vetten/peptonen activeren een vagovagale gastro-pancreatische reflex
 Trypsin CCK-releasing factor (CCK-RF)
o Afgescheiden in het duodenum wnnr er weinig trypsine aanwezig is
o Door verdunning van de conc door voedsel
Samenstelling van de maaltijd speelt een rol in het type van secretie
iii) Feed-back controle van pancreassecretie

Als maximale stimulatie is bereikt, zal na enkele uren de secretie door de pancreas verminderen door
versch mechanismen
o Door vermindering van de zuur en vetinhoud in het duodenum wordt er minder secretine en
CCK vrijgesteld door de neuroendocriene S en Icellen
 Stimulatie van vagale receptoren in het duodenum valt weg
 Aantal GI peptiden die de secretie doen is veel minder
 Peptide YY, glucagonlike peptide en pancreatic polypeptide
o Inhiberend het effect van de N vagus
 Hoe glucagon de secretie inhibeert is niet gekend
 Somatostatine heeft een rechtstreeks inhiberend effect op de
pancreassecretie via een inhiberend G-eiwit gekoppelde receptor die cAMP
vermindert
f) Enkele pathologiën
i) Acute pancreatitis







Inflammatoire aandoening van de pancreas
Pancreas in min of meer erge mate beschadigd wordt
Pancreatitis wordt bij volwassenen meestal veroorzaakt door alcoholmisbruik en door galstenen die
geklemd zitten in papil van Vater
Zeldzame oorzaken
o Hypercalcemie
o Aantal erfelijke aandoeningen
De ongecontroleerde activatie en inactivatie van trypsine speelt een centrale rol in de meeste vormen
Trypsinogeen al geactiveerd in de pancreas ipv de darm
Pancreas zal zichzelf verteren
ii) Chronische pancreatitis  exocriene pancreasinsufficientie

Belangrijkste oorzaak is alcoholmisbruik
o Mucoviscidose en erfelijkheid zij veel zeldzamer








Groot deel van de pancreas is fibrotisch en er ontstaat een tekort aan pancreassecreties
90% secretiecapaciteit verloren is leidt dit tot malabsorptie van vetten en eiwitten
Wnnr grote hoeveelheden vetten niet geabsorbeerd worden zal de stoelgang vet zijn : steatorree
o Kleverige faeces, kan moeilijk doorgespoeld worden
Azotorree
o Als er ook veel eiwitten in de stoelgang aanwezig is
Malabsorptie van koolhydraten is zeer uitzonderlijk omdat speekselamylase een deel van de koolhydraten
verteert
o En omdat >97% van de secretiecapaciteit moet wegvallen vooraleer men een probleem krijgt
met de koolhydraten absorptie
Behalve exocriene kan er ook endocriene insufficiëntie optreden : diabetes
Ernstige insufficiëntie :
o Diagnose bevestigd door de hoeveelheid vet in de stoelgang te meten bij een dieet van 100g
vet/dag
o >7g/24u
Lichte en matige pancreasinsufficiënties
o Versch tests
o Secretine stimulatietest
 Sonde in duodenum geplaatst en de secreties worden geaspireerd
 Basale secretie wordt gemeten
 Daarna wordt secretine IV toegediend : maximale secretie te kennen
 Volume en hoeveelheid HCO3- gesecreteerd wordt gemeten over 1u
 Zelfs bij milde pancreatitis zijn deze waarden laag
o Een variante test gebruikt ook IV injectie van CCK met meting van enzymproductie
o Duur, onaangenaam, moeilijk
 Niet frequent uitgevoerd
iii) Mucoviscidose










Frequente genetische aandoening waarbij er een mutatie is van het cystic fibrosis gen
Defect functie CFTRkanaal
Gebrekkige secretie van Cl aan de apicale zijde van de cel
Gevolgd door een verminderde Cl-HCO3- uitwisseling
Uiteindelijke resultaat is verminderde hoeveelheid HCO3- en water in de secreties en indikking van de
secreties
Ontstaan obstructies in de kleine kanaaltjes, met weefseldestructie tot gevolg
Verschillende organen worden aangetast maar vooral long en pancreas
Pancreas wordt fibrotisch en de pancreasinsufficiëntie wordt gekenmerkt door slechte vertering van
vetten
o Leidt tot steatorree
Thv de longen is er ook een indikking van secreties
o Recidiverende infecties met destructie van longweefsel als gevolg
Behalve de pancreas en longaantasting is er een typisch verlaagde hoeveelheid NaCl aanwezig in zweet
o Meten, gemakkelijke methode om diagnose te stellen

Bestaan al genetische tests waarbij de versch mutaties kunnen opgespoord worden en de diagnose
bevestigen
Hoofdstuk 6 : lever, galblaas en galwegen












Lever weegt 1200-1500g
Na de huid het grootste orgaan
o 4-5% van het gewicht bij de neonaat
o 2-3% bij de volwassenen : 1.2-1.5kg
Lever ligt strategisch in de circulatie en ontvangt portaal bloed uit maag en darmen, pancreas en milt
Hoofdrol in de behandeling van voedingsstoffen opgenomen door de darm
o Chemische fabriek
o Uitscheidingssysteem
o Exo en endocriene klier
Lever doet aan biotransformatie(1) van endogene(2) en exogene(3) substanties die via het bloed opnieuw
in de perifere circulatie komen of via de gal in de darm
o 1 : metabolisatie, detoxificatie, inactivatie
o 2 : steroïden en andere hormonen
o 3 : medicatie, toxines
Heeft ook een grote filtercapaciteit
o Door de grote hoeveelheid bloed die passeert en het grote aantal fagocyten : kupffercellen,
kan de lever bacteriën, parasieten, oude rode bloedcellen, endotoxines uit de circulatie
verwijderen
o Kupffercellen maken 80% uit van de macrofagen van het reticulo-endotheliaal systeem RES
De lever kan hormonen en vitamines omzetten in hun actieve vorm
o Conversie T4 naar actief hormoon T3
o Hydroxylatie van vitamine D tot 25-OH-vit D
Lipofiele substanties kunnen omgezet worden naar polaire, wateroplosbare metabolieten die
galoplosbaar zijn
Lever produceert gal met 2 belangrijke functies
o Eliminatie van endo en exogene afvalproducten
 Bilirubine, cholesterol
o Verbeteren van de vertering en opname van vetten in de dunne darm door de vorming van
galzouten
Gal wordt gestapeld en geconcentreerd in de galblaas
Lever is de stapelingsplaats voor koolhydraten, eiwitten, vetten en vitamines
Lever synthetiseert eiwitten, glucose, cholesterol, vetzuren
1) Functionele anatomie van lever en galwegen

Levercellen/hepatocyten zijn gesecreteerde epitheliale cellen die het lumen van de galcanaliculus
scheiden van het gefenestreerde endotheel van de sinusioden
o
o




80% van het totaal volume van het leverparenchym zijn hepatocyten
Eencellige laag epitheel dat een functionele barrière vormt tussen het
 Canaliculair lumen : gal
 Apicale zijde hepatocyt grenst hieraan
 Oppervlak vergroot door het bestaan van microvilli
 Sinusoiden : bloed
 Basolaterale zijde hepatocyt vormt hier de grens
 Sterk vergroot door het bestaan van microvilli
o De hepatocyt wijzigt de samenstelling aan beide zijden op substantiële wijze door transporten
in en/of uit over de apicale en de basolaterale membranen
o De ruimte ven disse is een virtuele ruimte tussen de sinusoiden en de basolaterale membraan
Bij de klassieke lobulus structuur is er een hexagonale organisatie
o Midden : centrale vene
o Thv de punten de portale triade
 Takje van de portale vene
 A hepatica
 Galductus
 Hiertussen liggen ook lymfewegen en zenuwen
 Alles samen : portale tractus
de galcanaliculi waarin de gal vloeit vormen een netwerk van groeven tussen de polygonale hepatocyten
o 2naburige hepatocyten vormen met hun apicale membraan een canaliculus 1µm diameter
o Door de polygonale structuur vormen de hepatocyten met hun samenlopende apicale
membraan een soort netwerk waarlangs gal afvloeit
Tussen de cellen bestaan
o tight junctions met variabele permeabiliteit
o Desmosomen
o Gap junctions voor functionele verbinding tussen 2 hepatocyten
Behalve hepatocyten zijn er nog cellen aanwezig in de lever
o Sinusoidale endotheelcellen
 Vasculaire kanalen/sinusoiden aflijnen
 Gefenestreerde structuur : vensters
 Plasma, geen bloedcellen kunnen vrij passeren naar ruimte van Disse
o Kupffercellen
 Gefixeerde macrofagen die op specifieke wijze stoffen uit het bloed kunnen opnemen
o Stellaatcellen
 Fat-storing cellen / Itocellen
 Liggen in de ruimte van Disse
 Rol in de stapeling en vrijmaking van vit A
 Aanmaak en afbraak van extracellulaire matrix
 De sinusoidale bloedflowregulatie
 Pathologische omstandigheden :
 Transformeren naar myofibroblastachtige cellen met contractiele
eigenschappen die grote hoeveelheden collageen kunnen produceren
 Fibrosecirroseportale hypertensie
o pitcellen







lever heeft een dubbele bloedvoorziening, maar slechts 1 veneuze afvoer :
o V porta : 75%
o A hepatica 25%
o Vv sushepaticae
o Bloed van portale venulen en hepatische arteriolen vormen een complex netwerk van
sinusoiden en eindigen in de centrale vene die uitmondt in de sushepatische venen
Verschillende mogelijkheden tot indeling van de lever, omdat je geen functionele eenheid kan definiëren
o Klassieke lobulus heeft de centrale vene als middelpunt
o De portale lobulus heeft de portale triade als middelpunt
o De portale acinus heeft de A bloedvoorziening als middelpunt en wordt in versch zones van
oxygenatie opgedeeld :
 Zone I :
 Hoogste O2 voorziening
 Periportale hepatocyten zijn gespecialiseerd in oxidatieve metabolismen
 Zone II
 De nodige enzymen voor :
o de β-oxidatie, AZmetabolisme, ureagenese, glycogenolyse en
glyconeogenese, cholesterolsynthese en galproductie
 Zone III
 Staat in voor glycogeensynthese uit glucose
 Glycolyse, liponeogenese, ketogenese, galzuursynthese en glutamine
productie
 De hepatocyten zijn belangrijk voor detoxificatie mechanismen en
biotransformatie van drugs
Gal wordt afgescheiden via het canaliculair netwerk naar terminale ductuli
o die een basale membraan bevatten
o afgelijnd zijn door hepatocyten
o afgelijnd door specifieke galweg epitheelcellen/cholangiocyten
 specifieke transporteigenschappen voor gal
de terminale ductuli storten zich in de perilobulaire ducti en dan in interlobulaire ductuli
en dan progressief naar grotere galwegenhepatische ductiductus choledocus
Ductus choledocus en ductus van wirsung monden uit in de ampulla van Vater in het duodenum
De galblaas is een concentratie en stapelingsreservoir die zicht ledigt oiv CCK
2) Metabolisatie van substanties door de lever


Lever metaboliseert een enorme variëteit aan producten die geleverd worden via de V porta en de
systemische circulatie
Hepatocyt behandelt deze producten in 4 stappen :
o Opname over de basolaterale membraan
o Transport van het materiaal in de cel
o Intracellulaire chemische verandering of degradatie van de substantie
o Excretie naar de gal over de apicale/canaliculaire membraan
a) Opname over de basolaterale membraan







De Na/K-pomp zorgt ook in de hepatocyt, thv de basolaterale membraan, voor het behoud van
o een lage intracellulaire concentratie Na
o een hoge intracellulaire concentratie K
een basolaterale ATP afhankelijke Ca pomp houdt de [Ca]zeer laag : +/- 100 nM
de hepatocyt gebruikt de inwaardsgerichte Na gradiënt als drijvende kracht voor verschillende actieve
transporters :
o Na/H exchange
o Na/HCO3- cotransport
o Na gedreven AZ transport
o Deze gradiënt drijft ook 1 van de galzuren transporters
 Ba-taurocholaat cotransport polypeptide (NTCP)
Glucose opname gebeurt via gefaciliteerd diffusiemechanisme door GLUT2
o Niet door insuline gereguleerd wordt
Organische anionen worden opgenomen via het organisch anion transport protein : OATP-1
De belangrijkste organische kationen die door de lever opgenomen worden zijn aromatische en alifatische
aminen waaronder verschillende medicaties
De basolaterale membraan bevat 2 systemen voor kationisch transport
o 1voor kleine moleculen
o 1voor grote moleculen
b) Transport van het materiaal in de cel

Het intracellulaire transport van de basolaterale membraan naar de apicale membraan vindt plaats via :
o Microtubule-afhankelijk vesikeltransport
o Proteïnebinding
c) Intracellulaire chemische verandering of degradatie van de substantie

Meestal gebeurt de biotransformatie in 2 fasen :
o Fase 1 :
 Oxidatie of reductie reacties
 Gekatalyseerd door cytochroom P450
 Meer dan 150 isovormen
 Bevat een heemgroep voor elektronen overdracht en is typisch aanwezig in
het ER
 Katalyseert de hydroxylatie
 Brede waaier van reacties, maar de voornaamste zijn
 Hydroxylatie
 Dealkylatie
 Dehalogenatie
 Deze reactie brengt een zuurstof atoom in het substraat
o
 Deze mono-oxydasen maken het substraat meer polair en bereiden fase II voor
Fase 2 :
 Substraat nog meer wateroplosbaar maken
 Conjugatie met stoffen met een hoog hydrofiel karakter
 Glucyronaat, sulfaat en gluthation
 Algemeen aanzien als een kritische stap in het detoxificatie proces
 Belangrijkste conjugatie reactie van fase II zijn :
 Conjugatie met glucuronaat
o Uridine difosfaat glucuronosyl transferasen (UGTs) in SER, 2 families
 Conjugeert met fenolen of bilirubine
 Bilirubine uitscheiden is dubbele conjugatie nodig
o Bilirubine-diglucuronide
 Congenitaal defect veroorzaakt
o Congenitale geelzucht, kernicterus met
encefaopathie
 Syndroom van Criggler-Najjar type 1
 Conjugeert steroïden en galzuren
 Conjugatie met sulfaat
o Sulfotransferasen bevinden zich in het cytosol
o Katalyseren de sulfatatie van steroïden, catecholamines, alcohol en
metabolieten van carcinogene koolwaterstoffen
o Gesulfateerde vormen zijn niet toxisch en worden gemakkelijk
uitgescheiden
 Conjugatie met gluthation
o GSH is een tripeptide glutamine-cysteine-glycine dat in zeer grote
hoeveelheden voorkomt in de lever
o Gluthationtransferasen bevinden zich in het cytosol en katalyseren de
binding van versch substraten op de cysteine groep van GSH
o Ins ommige gevallen worden de uitgescheiden substanties verder
afgebroken door gamma-glutamyl-transpeptidase (gamma GT) in de
epitheliale galductus cel
o Dit enzym kan sterk stijgen bij overmatig alcohol en medicatie
gebruik/misbruik
 Conjugatie met AZ zoals, taurine, glycine en glutamine
o Galzuren
d) Excretie naar de gal over de apicale membraan



Meestal unidirectioneel en ATP-afhankelijk
Een ATP-afhankelijke transporter BSEP staat in voor de excretie van galzouten
o Bile Salt Export Pump
Een breed spectrum van organische anionen, die geen galzouten zijn, verlaten de hepatocyt via MRP2
o Multidrug Resistance-associated protein
o Electrogeen en ATP-afhankelijk

De galexcretie van organische kationen is niet goed gekend
o Maar vind plaats in MDR
o 2 MDR eiwitten : 1 en 3
o In canaliculaire membraan
o Voor vele medicaties
3) Galzuren en galzouten






Uit cholesterol maakt de lever primaire galzuren :
o Cholzuur
o Chenodeoxycholzuur
o pK waarde : neutraal
 groot deel onder de vorm van weinig wateroplosbare zuren : H-BA
 deel als BA- (galzouten) voor , beter oplosbaar
de secundaire galzuren worden in de intestinale tractus gevormd door bacteriële dehydroxylatie van de
primaire galzuren
deel van de galzouten/zuren wordt door de dunne darm opgenomen en via het bloed, terug naar de lever
o gebonden aan albumine
o enterohepatische cyclus
o opname gebeurt door 3 mechanismen :
 Na gekoppelde transporter :
 Na-taurocholaat cotransport polypeptide (NTCP)
 Zeer hoge affiniteit voor geconjugeerde galzuren/zouten
 In mindere mate ook affiniteit voor niet geconjugeerde galzuren/zouten
 Passieve diffusie
 In de vorm van H-BA
 Voor de niet geconjugeerde galzuren
 Organic anion transport protein : OATP-1
 Onafhankelijk van Na maar is een exchanger
o Cl- voor BAHet intracellulaire transport van de basolaterale membraan naar de apicale membraan gebeurt via
proteïnebinding
o Voor galzouten zijn er 3 intracellulaire bindingsproteïnen
 Belangrijkste voor de mens : dihydrodiol dehydrogenase
 Gluthation-S-transferase B
 Fatty-acid binding protein
o Binding veroorzaakt een intracellulaire sekwestratie van galzouten
o Rol in het transport en de regulatie van galzuursynthese
Intracellulair transport van galzouten kan ook via microtubule-afhankelijk vesikeltransport
o Trager
o Bij grote galzoutenbelasting
Lever conjugeert galzuren/zouten met
o Gluthation, glucuronaat, sulfaat, glycine, taurine
o Deze geconjugeerde derivaten zijn negatief geladen en zijn goed oplosbaar in water
o


Galzouten geconjugeerd met glycine of taurine worden uitgescheiden via BSEP
 Secretie tegen een gradient over de canaliculaire membraan van 1/100 tot 1/1000
o Galzouten geconjugeerd met sulfaat of glucuronaat worden uitgescheiden via MRP2
Enterohepatische cyclus :
o Dagproductie van galzuren uit cholesterol : 600mg/dag
 Voldoende om dagelijks verlies van een normaal individu te compenseren
o De totale pool is 3g en deze circuleert 4 tot 12x per dag
 Afhankelijk van het vetgehalte dat ingenomen wordt
o Resorptie is passief als galzuren in dunne darm komen
o Voornaamste opname gebeurt evenwel actief thv terminale ileum als geconjugeerd zout met
taurine of glycine via een Na gekoppelde cotransporter
 ABST : apical bile salt transporter
o Na opname in de enterocyt worden ze aan basolaterale membraan afgescheiden naar het
bloed
 Via Na-onafhankelijke anion exchanger
o Wnnr ileum wordt verwijderd is de reabsorptie van galzuren onvoldoende
 Synthese door de lever stijgen tot max 4-6 g/dag
o In het bloed worden galzuren/zouten gebonden aan albumine, en via de V porta komen ze
terecht in de lever die ze opnieuw opneemt
Galzuren/zouten : verschil : afhankelijk van het aantal hydroxylgroepen
4) Bilirubine






Oude rbc worden opgenomen door macrofagen in het RES
o Hemoglobine wordt gedegradeerd tot bilirubine en in het bloed gesecreteerd
In het bloed is bilirubine gebonden aan albumine
Opname van bilirubine thv de basolaterale membraan kan via 3 mechanismen
o Cl- afhankelijk transport door OATP-1 (minder belangrijk)
o Electroneutraal mechanisme
o Electrogene opname door bilitranslocase, een membraaneiwit
Na opname aan de basolaterale membraan, wordt niet geconjugeerde bilirubine getransporteerd naar
het ER
o Voor conjugatie met glucuronzuur
Het geconjugeerde bilirubine wordt dan uitgescheiden in de gal via een ATP-afhankelijk actief
transportsysteem
o MRP2
o Defect : hyperbilirubinemie
 Komt fenotypisch overeen met het Dubin-Johnson syndroom bij de mens
 Congenitale erfelijke geelzucht met stijging van het directe bilirubine
Een gedeelte van het bilirubine glucuronide wordt in het terminale ileum en het colon door bacteriën
terug omgezet in bilirubine
o Verder geconverteerd tot urobilinogeen : kleurloos
o Urobilinogeen kan in de darm blijven
 Omzetting tot stercobiline, bruine kleur aan faeces
o
Urobilinogeen kan opgenomen worden en via het bloed vervoerd worden naar de nieren
 Komt in de urine terecht als urobiline, gele kleur aan urine
5) Samenstelling van gal





Galfunctie is dubbel
o Afvoer van allerlei stoffen die niet door de nier kunnen uigescheiden worden
 Afvalproducten cholesterol, bilirubine, spoorelementen,plantensterolen
 Lipofiele drugs en metabolieten, Ag-Al-complexen en geoxideerd gluthation
o Secreteren van galzouten/zuren die onontbeerlijk zijn voor de digestie en absorptie van vet
Gal bevat ook IgA’s tegen bacteriële overgroei
Gal bestaat uit
o galzuren en fosfolipiden( voornamelijk )
o cholesterol,bilirubine en eiwitten
o water en ionen
de secretie van canaliculaire gal is actief en isotoon
secretie bestaat uit 3 stappen :
o actieve secretie door de hepatocyt naar de canaliculus
o intrahepatische en extrahepatische galwegen
 gal niet alleen transporteren maar er een waterig vocht, rijk aan HCO3- aan toevoegen
 cholangiocyten van de ductuli secreteren een HCO3- rijk vocht vglbaar met de ductuli
van de pancreas
 cholangiocyten hebben ook een aantal transporters zoals
 de Cl-HCO3 uitwisselaar
 apicale Cl kanalen : CFTR
 de stimuli zijn vooral
 secretine, VIP en glucagon
 de remmer :
 Somatostatine via de cAMP pathway
o Tussen de maaltijden is er 450ml gal opgeslagen in de galblaas die er isosmotisch water en
zout aan onttrekt
 Dit geeft een concentratie van galzouten,bilirubine,cholesterol en lecithine van 10-20x
 500ml/dag die in het duodenum aankomt is dus een mengeling van relatief waterige
gal en geconcentreerde galblaasgal
o 1 en 2 vormen de hepatische gal en bedraagt 900ml/dag
 Afvoer van hepatische gal vraagt een actieve, energieverbruikende secretie van
organische en anorganische stoffen naar de canaliculus
 gevolgd door passieve waterafvoer
6) Lediging van de galblaas

CCK veroorzaakt galblaascontractie
o CCK vrijgemaakt door neuro-endocriene cellen in het duodenum oiv vetten en peptiden
o Signaal voor contractie zodat gal in het duodenum terechtkomt voor vertering vetten


CCK veroorzaakt relaxatie sfincter van Oddi
o Sluit de galweg af van het duodenum
Ach veroorzaakt ook galblaascontractie
7) De lever als metabool orgaan





Zeer actief
Ontvangt > 25% van de cardiac output
Verbruikt ong 20% van de zuurstof
Verantwoordelijk voor de synthese en afbraak van koolhydraten, eiwitten en vetten
Opslagorgaan voor vele stoffen : vit ADEK ijzer en koper
a) Glucosemetabolisme



Serum glucose spiegels laag
o Lage insuline en hoge glucagonspiegels : tussen de maaltijden
Lever zal de glucose in het bloed doen stijgen door
o Enerzijds : glycogeen af te breken glycogenolyse
 Glycogeen dat opgeslagen is in de hepatocyten wordt afgebroken tot glucose
 De hoeveelheid glycogeen in de lever : 100g
o Anderzijds : glucose te synthetiseren gluconeogenese
 Essentieel om de glucoseconcentratie in het bloed stabiel te houden
 Glucose wordt gesynthetiseerd in het ER, uit AZ en melkzuur
 Fructose en galactose worden ook omgezet in glucose
 Glucose verlaat de hepatocyten via gefaciliteerde diffusie
 Gemedieerd door GLUT2 thv de basolaterale membraan

Na de maaltijd, wnnr de serum glucose spiegels hoog zijn :
o Lever tegenovergestelde effecten op het glucosemetabolisme
o Glucose zal uit het portale bloed opgenomen worden in de hepatocyt
 Via GLUT2
 Niet-insuline afhankelijk
o Glucose wordt opgeslagen als glycogeen
o Glucose wordt afgebroken door oxidatie
 2fasen :
 Aerobe fase : glucose wordt afgebroken tot pyruvaat
o glycolyse
 anaerobe fase : pyruvaat geoxideerd tot H2O en CO2 in krebscyclus
o de overgebleven suikers worden gemetaboliseerd tot vet
b) eiwitmetabolisme

synthetiseert een groot aantal erg belangrijke plasma-eiwitten : 15-50g/dag





metaboliseert AZ die opgenomen worden uit het dieet
o gebeurt via Na-afhankelijke en onafhankelijke transporters die vglbaar zijn met deze in
dundarm en nier
o dikwijls aan de basolaterale en apicale membraan voorkomen
o concentraties van individuele AZ wordt nauwkeurig geregeld
o lever controleert de beschikbaarheid van AZ in het bloed en
 activeert de ureagenese na de maaltij
 inhibeert de ureagenese tijdens vasten of lage eiwitinname in het dieet
onderverdeeld worden in verschillende groepen :
o plasma eiwitten
o factoren voor stolling en fibrinolyse
o bindings en transporteiwitten
o prohormonen en apoproteïnen
het bloed van de V porta is rijk aan voedingsbestanddelen
AZ kunnen in tegenstelling tot glucose niet worden opgeslagen in de lever en moeten dus onmiddellijk
gebruikt worden of afgebroken worden
o Afbraak van α-AZ gebeurt door deaminatie tot
 α-ketonzuur wordt verder afgebroken tot aceto acetylcoA, acetylcoA, pyruvaat en een
aantal intermediairen van de citroenzuurcyclus
 glutamine wordt gesynthetiseerd uit glutamaat en NH4+
 verlaat de cel om in de nier opnieuw omgezet te worden zodat ze
uitgescheiden kunnen worden
 NH4+ wordt voor het grootste deel gedetoxifcieerd in de ureumcyclus met productie
van ureum (95%)
 Ureum verlaat de hepatocyt via ureumkanaal AQP9, door nier uitgescheiden
Lever maakt ook >90% van de totale hoeveelheid gluthation aan
o Belangrijk voor de detoxificatie door conjugatie in de lever
o Rol tegen oxidatieve stress in vele andere organen
c) Vetmetabolisme



Vetten opgenomen door de enterocyten worden voornamelijk gesecreteerd in lymfecapilairen onder de
vorm van chylomicronen
o Chylomicronen zijn grote proteolipiden en bestaan uit
 Triglyceriden : 90%
 Fosfolipiden
 Cholesterol
 Verschillende apoproteïnen
Via de ductus thoracicus komen de chylomicronen in het bloed terecht
o Triglyceriden worden door lipoproteine lipase (LPL) in het endotheel van bloedvaten in
vetweefsel en spieren gedeeltelijk afgebroken tot
 Glycerol en vetzuren
 Gebruikt in de spieren, energie, en in adipocyten,opslag
Kleine remnant chylomicronen blijven over
o
o
o





Zeer rijk aan cholesterol
Opgenomen door lever via de LDL-related receptor gemedieerde endocytose
Afgebroken tot glycerol en vetzuren door lysosomen
 Vetzuren kunnen gebruikt worden als energiebron
 Gedeelte van de vetzuren wordt opnieuw veresterd met glycerol tot triglyceriden
 Worden opgeslagen
 Samen met apoproteïnen, cholesterol en fosfolipiden uitgescheiden als VLDL
o Very low density lipoproteins
o Kan opnieuw worden afgebroken door LPL en de vrijgekomen glycerol
en vetzuren worden gebruikt in spier en vetcellen
o VLDL’s worden hierdoor snel kleiner en worden IDL’s en LDL’s
 Intermediate density lipoproteins
LDL zijn de belangrijkste carriers van cholesterol in plasma
o Via receptor-gemedieerde endocytose opgenomen door de hepatocyten
o Grote toevoer van cholesterol voor de lever
o Ook opgenomen door andere cellen waar cholesterol gebruikt wordt voor
 Synthese van celmembraan
Cholesterol kan hier ook worden uitgescheiden en zal binden met partikels die weinig vet bevatten : HDL
o High density lipoproteins
o Door inwerking van lecithin cholesterol transferase wordt cholesterol veresterd en er wordt
cholesterolester rijke HDL gevormd, opgenomen door lever
Cholesterol afkomstig van HDL en LDL wordt uitgescheiden in de gal
De lever speelt een speciale rol in de cholesterolhuishouding, 2 belangrijke bronnen :
o Dieet
o De novo synthese in de lever
 Belangrijke stap is de omzetting van HMG-coA door HMG-coA reductase
 Enzyme wordt geinhibeerd door
o cholesterol : negatieve feedback
o statines : medicatie voor patiënten met hypercholesterolemie
o De synthese van cholesterol vermindert door cholesterol in het dieet en door vasten
o De synthese verhoogt bij galwegobstructie
Uitscheiding van cholesterol gebeurt via verschillende wegen :
o Afschilferen van cellen in de darm en de huid
o Synthese van steroidhormonen
o In de gal door galzuren
d) Andere metabole functies

Vitamine A : retinol
o Door de darm opgenomen en vervoerd naar de lever in chylomicronen en VLDL’s
 Zoals vit D E K
o In de hepatocyt worden retinylesters gehydrolyseerd en komt retinol vrij
o Retinol kan worden getransporteerd naar de sinusoiden waar het gebonden wordt aan
 Retinol binding protein en prealbumine
o



Retinylesters kunnen ook
 opgeslagen worden in hepatocyten
 Als RBP-retinol getransporteerd worden naar de leverstellaatcellen die 80% van de
totale hoeveelheid vit A opslaat
o Retinol kan ook geoxydeerd worden tot retinoinezuur en na conjugatie uitgescheiden worden
in de gal
 Wordt dan weer opgenomen via enterohepatische circulatie
o Bij langdurige galwegobstructie kan aldus een vit A tekort ontstaan
o Bij te grote inname van vit A worden de stellaatcellen geactiveerd
 Leidt tot fibrose
 In zeldzame gevallen : levercirrose
Vitamine D3
o Aangemaakt worden door de huid oiv UV
o Teruggevonden in de voeding, oa in vlees
o In lever wordt het geactiveerd tot 25-OH-vitD
o In de nier wordt het dan volledig geactiveerd tot 1.25-di-OH-vitD
Vitamine E
o Opgenomen onder de vorm van α en ϒ-tocopherol geïncorporeerd in chylomicronen en VLDL
o In de lever wordt het opnieuw uitgescheiden als VLDL en
 gebruikt in de perifere organen
 uitgescheiden in de gal
Vitamine K
o Vetoplosbaar vitamine
o Aangemaakt door intestinale bacteriën
o Essentieel voor de synthese van stollingsfactoren en antistollingseiwitten
o Tekort leidt tot bloedingen
 Veroorzaakt door cholestase, vetmalabsorptie, tekort in voeding + antibiotherapie
Kijk in slides voor de prentjes met levertesten ????
Hoofdstuk 7 : controle van water en elektrolyten opname



Absorptie van voedselbestanddelen gebeurt enkel in de dunne darm
Elektrolyten en water worden zowel in dikke als dunne darm opgenomen
Enterische neuronen, endocriene en paracriene agonisten regelen
o het epitheliaal transport
o motorische activiteit tijdens de
 interdigestieve fase
 postprandiale fase
1. Functionele anatomie

Dunne en dikke darm hebben veel gelijkenis in structuur en functie







Dunne en dikke darm hebben substantiële verschillen zowel
o Regionaal
o Lokaal
o Bv : thv eenzelfde segment een verschillende functie in de crypte en villositeiten
De dunne darm heeft vingervormige uitstulpingen, villi, omgeven door openingen van
klierstructuren, de crypten van lieberkuhn
o Bedekt met een colomnair epotheel
o Villi : staan primair in voor absorptie
o Crypten : staan in voor de secretie
Dikke darm heeft geen villi
o Absorptie via oppervlakkige cellen in de kliertjes en secretiecellen dieper
De intestinale mucosa is een dynamische structuur met constante celproliferatie en migratie
o Van onder naar boven toe
Progenitor cellen zijn stamcellen en die kunnen omgevormd worden tot
o Gevacuoliseerde bekercellen
 Kunnen hoger migreren
 Vormen dan de absorptiecellen
o Migreren verder naar top van villus
o Schilferen af
o Paneth cellen
o Tijd die verloopt tussen stamcel en afschilfering : 48-96h
De dunne darm vergroot zijn oppervlakte 600x, door :
o Circulaire plooien
o Vlokvorming
o Villi
o Microvilli : brushborder van enterocyt
Oppervlakte van het colon is minder groot aangezien er geen villi zijn maar wel :
o Semicirculaire plooien
o Crypten
o Microvilli
2. De vochtbalans van het spijsverteringsstelsel

In no : 1.5-2 l/dag
o Speekselsecretie : 1.5l
o Maagsecretie : 2l
o Pancreas : 1.5l
o Gal : 0.5l
o Dunne darm : 1m
o Totaal : 8l aangeboden voor absorptie thv de dunne darm
 6.5l effectief gereabsorbeerd
 Ileoceacale flow 2l
 Colon : 1.9l geresorbeerd
 Max absorptiecapaciteit : 4.5-5 l/d

 > = diarree
 Zorgt dus voor de consistentie van stoelgang
Stoelgang 100ml water
3. Water en elektrolyten







Cel intracellulair negatief
Plasma licht positief
Dunne darm absorbeert een netto hoeveelheid aan :
o H20
K+
o Na+
Clo Secreteert : HCO3Dikke darm absorbeert een netto hoeveelheid aan :
o H20
Clo Na+
o Secreteert : HCO3K+
Over de gehele tractus zijn er ionenbewegingen van het intestinaal lumen naar het bloed en van
het bloed naar het lumen
o Netto ionenbewegingen zijn een sommatie van verschillende evenementen
Darm absorbeert en secreteert substantie via
o Actieve mechanismen
 Tegen de elektrochemische gradiënt in
 Elektrische gradiënt
o voltage verschil opgebouwd door de verschillende ionen
over de membraan
 chemische gradiënt
o opgebouwd door concentratieverschillen van de ionen ocer
de membraan
 = de samenstelling van beide
o Passieve mechanismen
Intestinale Epitheliale cellen van de darm hebben
o Een zeer vergelijkbare transportfunctie als andere epitheelcellen
 Wel een orgaanspecifieke organisatie
 Transepitheliale bewegingen :
 Absorptie
 secretie
 transcellulair
 stof passeert zowel apicale als basolaterale membraan
 minstens 1 van deze passages is actief
 versch mogelijkheden
o niet polaire stoffen via diffusie
o ionen, elektrolyten en polaire stoffen via specifieke
membraan transport proteïnen
 kanalen



 eiwitporiën
 snelle passieve diffusie van specifieke ionen toelaten
carriers
 membraaneiwit
 transporteert multiple ionen over de membraan
 veel trager dan een kanaal
 gebruik gemaakt van elektrochemische gradiënt
o gradiënt van 1 ion
o om een andere stof/ion tegen te gradiënt te
verplaatsen
o secundair actief transport
exchangers
 versch ionen in tegenovergestelde richting transporteren
o HCO3- -Cl- uitwisselaar
Pompen
 Transporteren stoffen/ionen tegen de
elektrochemische gradiënt in
 Verbruiken steeds ATP
o Protonpomp in de maag
o Na/K-pomp

o
o
paracellulair
 passief tussen 2cellen via de tight junctions
een polariteit
2 sterk verschillende membranen
 Apicaal
 Basolateraal
 Gescheiden door tight junctions
4. Belang van de Na+/K+ -pomp







Heel de transcellulaire absorptie voor Na+ wordt hierdoor energetisch gemedieerd
ATPase afhankelijk
Gelegen in de basolaterale membraan
Veroorzaakt een relatief lage [Na+] met een intracellulair-negatief membraanpotentiaal
Primaire Na+ gradiënt dient als drijvende kracht voor Na-opname thv de apicale pool, via
o Na kanalen
o Na/glucose gekoppeld co-transport
o Na/H utiwisseling
Water volgt steeds de opname van elektrolyten via
o Transcellulaire weg
o Paracellulaire weg
o Op osmolaire basis
Thv jejunum is permeabiliteit van water veel hoger dan thv ileum
o Hogere absorptie

o De relatieve impermeabiliteit van de tight junctions neemt toe naar distaalwaarts
Weerstand van de tight junctions is ook lager in de crypten dan thv de villi
o Dus meer permeabel
5. Cellulaire mechanismen van de Na+ -absorptie



Opname van Na door het villeus epitheel van de darm is een gevolg van een complex samenspel
van apicale en basolaterale membraan transportprocessen
Na/K-pomp is steeds hoofdverantwoordelijk voor de verdere passage over de basolaterale
membraan naar het bloed
o Drijvende kracht voor de inwaarts gerichte elektrochemische gradiënt voor Na
4 fundamentele mechanismen waardoor Na binnenkomt over de apicale membraan
o Na/glucose en AZ cotransport
 Voor postprandiale Na absorptie
 Voedselgebonden Na transport vindt plaats over de gehele dunne darm
 Alleen in villeus epitheel
 Niet in crypten
 Niet geinhibeerd door cAMP of Ca
o Dus agonisten die deze verhogen (E coli, cholera) geen
invloed hebben
o Basis voor de orale rehydratatie bij secretoire diarree
 Relatieve afwezigheid van glucose en AZ tijdens de interdigestieve periode
ligt dit mechanisme dan ook stil
 Specifieke membraantransport eiwitten
 SGLT1
o Verantwoordelijk voor opname van glucose thv apicale membraan
 Andere voor AZ
 Na volgt een gradient maar glucose en AZ worden tegen de gradiënt in getransporteerd
 Secundair actief transport
 Opname van glucose en AZ/Na is een electrogeen proces
 Drijvende kracht voor de parallelle opname van Clo Elektroneutrale Na/H exchange
 Duodenum en jejunum
 Na absorptie die gestimuleerd wordt door de luminale HCO3 Luminale HCO3- :
 Uit de pancreas, gal en duodenale secretie
 Verhogen de Na absorptie in het proximale deel van de dunne darm
o Door stimulatie van de apicale membraan Na/H exchanger
 Inhibeerbaar door het diureticum amiloride
 Dit mechanisme wordt op gang gebracht door
 een verlaagde intracellulaire pH
o verzuring
 een verhoogde intraluminale pH
o alkalinisatie

o
o
er zijn ook van deze kanalen aan de basolaterale membraan van het type :
 alleen pHregulatie
 niet belangrijk voor Na transport
 het over de apicale membraan ingekomen Na wordt naar het bloed
doorgevoerd via Na/K pomp in de basolaterale membraan
Parallelle Na/H en Cl/HCO3- -exchange
 In het ileum en proximale colon
 Primair mechanisme voor de Na opname tijdens de interdigestieve fase
 Relatief onbelangrijk in de postprandiale fase
 Elektroneutrale absorptie in parallel gebeurt distaal
 Tijdens interdigestieve fase
 Wordt beïnvloed door de intraluminale pH
 Niet afhankelijk van glucose
 Geinhibeerd door aldosteron
 Geregeld door cAMP, cGMP, [Ca2+]
 Stijging leidt tot een vermindering van de NaCl absorptie
 Lage concentratie leidt tot een stijging van de NaCl opname
 Van belang voor infectieuze diarree
o Traveller’s diarree
 E coli produceert een enterotoxine
 Zorgt voor activatie van adenylaatcyclase
 Dus verhoging van cAMP
 NaCl absorptie vermindert hierdoor
 Actieve secretie van Cl- wordt gestimuleerd
Epitheliale Na kanalen
 Electrogeen transport van Na
 Opname via ENac
 Inhibeerbaar door amiloride
 Opname gebeurt in het distale colon
 Kan Na terugpompen tegen de gradiënt in
 Belangrijke rol in het behoud van de Na-homeostase
 Niet beïnvloed door glucose of AZ
 Sterk gestimuleerd door aldosterone
 Stimuleert ook de Na/K –pomp
6. Cellulaire mechanismen voor Cl- absorptie en secretie



Cl wordt geabsorbeerd door de dunne darm en het colon
o Vaak gekoppeld aan Na opname
o Kan gekoppeld zijn via een elektrisch potentiaalverschil of door de pH
Als er geen koppeling is gebeurd de opname via transcellulaire of paracellulaire weg
3 verschillende mechanismen voor de opname van Clo Voltage-dependente Cl-absorptie
 Passief proces


Cl transport gedreven door elektrochemische gradiënt
 Gemaakt door Na
o Door ENaC in het distale colon
o Door glucose-AZ/Na cotransport in de dunne darm
 Passeert trans of paracellulair
o Electroneutrale Cl-HCO3 exchange
 Thv apicale membraan is er uitwisseling van 1Cl voor 1HCO3
 Resulteert in Cl absorptie en HCO3 secretie in het ileum en colon
 Mechanisme over de basolaterale membraan is niet volledig opgeklaard
o Parallelle Na/H en Cl/HCO3 exchange
 Zoals beschreven bij Na transport
 Ook tijdens interdigestieve periode in ileum en proximaal colon
Electrogene Cl- secretie
o Voor actieve uitscheiding van Cl- in dunne als dikke darm
o Gebeurt voornamelijk in de crypten
o Basale secretie die gemaskeerd wordt door de grote absorptie
o Secretie kan in belangrijke mate gestimuleerd worden door secretagogen zoals
 Ach
 Andere neurotransmittors
o Van klinisch belang omdat Cl secretie de voornaamste factor is in ionen
transportstoornissen bij diarreetoestanden
o 3 cellulaire transportbanen thv de basolaterale membraan :
 Na/Kpomp
 Na/K/Cl cotransporter
 2 types K kanalen
o Thv de apicale membraan is er een Cl kanaal
o Dit complex Cl secretiesysteem wordt gedreven door
 De E van de Na/K pomp die een laag [Na] genereert
 De drijvende kracht is voor Cl opname over de basolaterale membraan
o Via Na/K/Cl cotransport
 Voldoende stijging van [Cl] zodat Cl de elektrochemische gradiënt, de passieve efflux, van
Cl bevordert over de apicale membraan
 Dit veroorzaakt een negatief transepitheliaal voltage in het lumen
 Een voltage afhankelijke Na secretie volgt
o Via tight junctions, dus paracellulair
 Netto NaCl en vochtsecretie
o In niet gestimuleerde toerstand is er slechts weinig secretie
o Cl secretie wordt gestimuleerd door
 Cyclische nucleotiden
 Ca
 Deze stijgen door versch secretagogen zoals :
 Bacteriele toxines
 Hormonen
 Neurotransmittors
 Histamine uit mastcellen
o
 laxativa
 Hoe werken deze secretagogen
 sommige secretagogen binden op een membraanreceptor
o stimuleren de activatie van
 het adenylaatcyclase (VIP)
 Guanyl cyclase
 PCL (Ach)
 Sommige secretagogen verhogen de [Ca] conc door het openen van
Ca kanalen thv de basolaterale membraan
 In beide gevallen is er activatie van versch proteïne kinasen met
verhoogd Cl transport thv de apicale membraan
o Door activatie van bestaande Cl kanalen
o Door insertie van nieuwe Cl kanalen uit subapicale vesikels
De inductie van apicale Cl kanalen is van extreem belang in de pathofysiologie van
secretoire diarree
7. Cellulaire mechanismen voor K+ absorptie en secretie






Darmen spelen een rol in de K balans maar veel beperkter dan de rol van de nier in fysio omstandigheden
Er bestaat een transepitheliaal netto absorptie transport van K in de dunne darm en een secretie van K in
het colon
De dagelijkse opname in de voeding is 80-120 mmol
o 10 mmol komt terecht in de stoelgang
o De rest wordt uitgescheiden via de nier
Naast voedsel bevatten maag, pancreas en gal substantiële hoeveelheden K welke in de dunne darm
geabsorbeerd worden
Secretie van K gebeurt in het colon
K absorptie door de dunne darm gebeurt via solvent drag
o Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat K in de dunne darm geabsorbeerd wordt via een actief
of een carrier systeem
o K opname blijkt alleen passief te worden opgenomen samen met het watertransport
 Solvent drag
o De secretie van K in het colon gebeurt op versch manieren
 Passieve K secretie
 Belangrijkste mechanisme
 Gestuurd door het lumen-negatieve voltage
o Hoogst in het distale colon
 Waar ook het grootste potentiaal verschil bestaat
 Route is voornamelijk paracullair
 Secretie wordt nog verhoogd door aldosteron
o Bij dehydratatie
 Actieve K secretie
 Gelijkt op de actieve Cl secretie en de secretie van K in het distale nefron
 Opname van K thv basolaterale membraan is het resultaat van de activiteit






o van de Na/K pomp
o van de Na/K/Cl cotransporter
o gedreven door de lage [Na] gecreëerd door Na/Kpomp
eens in de cel kan K de cel verlaten via
o de basolaterale membraan : re-absorptie
o de apicale membraan : secretie
uiteindelijk netto resultaat is afhankelijk van de activatie status van het apicale
membraan K kanaal
secretie wordt bevorderd door cAMP en aldosteron
Aldosteron
o Verhoogt de K secretie via 2 mechanismen
 Verhoogde passieve secretie
 Door verhoging van de activiteit van de Na/K pomp
o Verhoogde electrogene Na absorptie
 Leidt tot een verhoging van
o het lumen-negatief potentiaal
o de passieve K secretie
 Stimuleert de actieve K secretie
 Door verhoging van de activiteit van de apicale K kanalen
 Door verhoging van de activiteit van de basolaterale Na/K pomp
cAMP en Ca2+
o VIP en cholera enterotoxine verhogen de [cAMP]
 Stimuleren K secretie
o Verhoging in [Ca] door serotonine stimuleert actieve K secretie
o cAMP en Ca hebben geen effect op de Na/K pomp
 stimuleren wel de activiteit van de apicale K kanalen
 in hogere mate dan de basolaterale
 leidt tot verhoogde secretie
o verklaart de grote K verliezen via de stoelgang in vele diarree toestanden
 naast de inductie van de actieve Cl secretie
actieve K absorptie is er alleen in het distaal colon en wordt gegenereerd door de apicale H/K pomp
o thv het distale deel van het colon is er
 actieve secretie
 actieve absorptie
o de balans tussen beide speelt een rol in de homeostase
8. Regulatie van het intestinaal ionentransport

Chemische mediatoren werken als secretagogen of absorptagogen
o ENS zoals Ach, VIP en serotonine
 Maakt Ach vrij dat de actieve Cl secretie stimuleert
o endocriene cellen
 renine/angiotensine I/II/aldosteron cascade
o immuuncompetente cellen in de lamina propria


o paracriene controle door mastcel activatie
secretagogen en absorptagogen
o secretagogen worden geklasseerd
 volgens type :
 bacteriële exotoxines
o enterotoxines
 hormonen en neurotransmitters
 immuuncelproducten
 laxatieven
 volgens second messenger die ze stimuleren :
 bacterieel exotoxine is een peptide dat geproduceerd en uitgescheiden wordt
door de bacterie
o kan zijn effect produceren zonder de bacterie
o kan niet worden gedood door te verwarmen
 een enterotoxine is een exotoxine dat veranderingen kan aanbrengen in vocht
en ionentransport in de darm
o E coli produceert 2 versch enterotoxines
 Thermolabiele en thermostabiele toxines die vocht en
elektrolyten stimuleren via 2 versch second messenger
systemen
 ReceptoradenylaatcyclasecAMP of
receptorguanylcyclasecGMP
 Zie pg 107,108 voor tabelleke
o Kennis over absortagogen is zeer schaars
 Paar gekende zijn mineralocorticoïden
 Zoals aldosteron
 Glucocorticoïden stimuleren de electroneutrale NaCl opname zonder effect op de K
secretie of electrogene Na absorptie
 Somatostatine werkt via
 stimulatie van electroneutrale NaCl absorptie
 inhibitie van de electrogene HCO3- secretie
o enkephalines en norepinefrine zouden een agonistisch effect hebben via een verlaging van de
[Ca]
 wss via blokkage van Ca kanalen
o de [Ca] regelt Na en Cl transport
 qua absorptie : laag [Ca]
 qua secretie : hoog [Ca]
o Ca is zeker een kritische modulator van het intestinaal iontransport
Interactie van pathogenen met enterocyten
o 2de prentje
 Darmcellen aanvallen
 Invaderen
 Kapot maken
 Veroorzaken bloedingen en etterige diarree
ste
o 1 prentje






Cellen zelf worden niet aangetast
Verhoogde secretie Cl
Verlaagde absorptie Na
Diarree
Geen antibiotica geven want dan gaat bacterie kapot maar toxine blijft overleven dus
nog meer diarree
 Gewoon opletten dat ze niet dehydrateren
 Een oplossing van Na en glucose geven
 Dit kan niet geinhibeerd of gestimuleerd worden door toxines
 Dus geven voor rehydratatie en opname Na
G-protein coupled receptor
o Ca weg
o PCL activatie
Hoofdstuk 8 : voeding en controle van de voedselinname
1. Nutritionele behoeften




Ons lichaam heeft een constante behoeft aan E en aan bouwstoffen
o Koolhydraten/suikers : 55-60%
o Lipiden : 30%
o Proteïnen : 10-15 %
 belangrijkste bouwstof
De Ebehoefte is afhankelijk van versch factoren
o Dagelijks Everbruik
o Samenstelling van het lichaam
o Genetische factoren
o Geslacht
o De graad van activiteit, belangrijkst  bij stabiel gewicht
Gemiddeld verbruik : 30-35 kcal/kg/d
Nood aan een kleine hoeveelheid andere organische stoffen die ons lichaam niet zelf kan aanmaken
o Vitamines
o Mineralen
o Geen dienst als Ebron
o Rol in sommige functionele metabole processen
a. Koolhydraten

Zeer grote verschillen in hoeveelheid en type koolhydraten in de diëten in de wereld
o Westerse cultuur : dieet rijk aan geraffineerde suikers
 Verantwoordelijk voor heel wat aandoeningen
 Colondiverticulose
 Coloncarcinoom

 arterioscelerose
o Minder ontwikkelde gebieden : vezelrijke voeding
Onderscheid tussen :
o Monosachariden
 Fructose
 Glucose
 5-10% van de koolhydraten inname
o Disachariden
 Sucrose
 Fructose + glucose
 Tafelsuiker uit bieten of riet
 Lactose
 Galactose + glucose
 melksuiker
 Beide goed voor 30-40% van onze koolhydraat inname
o Polysachariden
 Sommige zijn verteerbaar :
 Zetmeel is goed voor 45-60% van totale inname koolhydraten
o Polysacharide, opslagvorm van koolhydraten
o Voornamelijk uit plantaardige voeding
o Bestaat uit
 Amylose :
 Rechte ketenpolymeer van glucose verbonden via een
α-1-4 binding
 Amylopectine
 Verscheidene zijvertakkingen, branched polymeer
 Bestaande uit miljoenen moleculen glucose
 α-1-4 bindingen en α-1-6 vertakkingsbindingen
 in grotere hoeveelheden aanwezig, tot 4x meer
 glycogeen
o dierlijke stapelvorm van glucose
o nog meer vertakt via α-1-6bindingen dan amylopectine
 Sommige niet : vezels/fibers
 Niet verteerbaar voor de mens
 Afkomstig uit groenten, fruit en graangewassen
 Bestaan uit
o pectines, cellulose
 Sommige bacteriën in het colon bezitten enzymen die de β-14 bindingen van pectines en cellulose degraderen
o Lignines zijn aromatische polymeren
 Kunnen niet omgezet worden door bacteriën
b. Proteïnen








Dagelijkse opname is 70-100 g/d
Dagelijks aangeraden hoeveelheid bedraagt :
o 0.8g/kg/d voor volwassenen
o 1g/kg/d voor adolescenten
o 2g/kg/d voor de eerste 6levensmaanden
Zwangere vrouwen en atleten hebben een grotere nood aan eiwitten
In versch pathologische omstandigheden is er ook een verhoogde nood
o Bij brandwonden
o Zware heelkundige ingrepen
o kankerpatiënten
de grootste hoeveelheid wordt gebruikt als bouwstenen
10-15% wordt als E reserve gebruikt
Inname via
o Voedsel
o Secretie, afschilfering van cellen : endogene proteïnen
Er zijn 20AZ waarvan
o 9 essentiële, niet aangemaakt in ons lichaam, dient dus opgenomen te worden
o 11 niet-essentiële, maakt het lichaam zelf aan
c. Lipiden






Van dierlijk en plantaardige voeding
Samengesteld uit C H en O in ketens
Sommige lipiden bevatten een kleine, maar cruciale hoeveelheid N2 en P
Preferentieel oplosbaar in organische solventen en niet in water
Geklasseerd in
o Niet-polaire :
 Volledig onoplosbaar in water
 Cholesterolesters en caroteen
o Polaire :
 Polair hydrofiel deel
 Niet-polair hydrofoob deel
 In kleine hoeveelheden vormen ze een monolayer op water
 In grote hoeveelheden zijn ze onoplosbaar of vormen ze macroaggregaten waarin ook
minder oplosbare niet-polaire lipiden kunnen voorkomen
Westerse cultuur : 100 g vet dat 40% van onze dagelijkse E levert
o Teveel
o Ideale inname van vet ligt rond de 70g let een dagelijkse Evoorziening <30%
o >90% triglyceriden
 lange keten vetzuuresters van glycerol
 Op lichaamstemperatuur vormen ze vetdruppels
 Hierin kunnen vetoplosbare vitamines aanwezig zijn
o ADEK





De verhouding verzadigde tov de niet verzadigde vetzuren ij triglyceriden is hoger in
dierlijk, minder gezond, dan in plantaardige voeding
o 5% (4-6g) zijn fosfolipiden : glycerofosfolipiden
 Afkomstig van celmembranen
 Bestaan uit een glycerolsteun veresterd aan 2 vetzuren en 1 fosfaat
 Belangrijkste is fosfatidylcholine : lecithine
 Sfingolipien gebruiken serine ipv glycerol als steun
Ons dieet bevat 0.5g niet-veresterd cholesterol, afkomstig van dierlijke celmembranen
Verester cholesterol komt uit lever en bloedproducten
Andere vetoplosbare substanties zijn :
o Provitaminen : caroteen
o Carcinogene substanties
 Nitrosaminen
 Aflatoxine
 benzopyreen
de hoeveelheid endogeen vet bedraagt 25g/dag
o uit celafschilfering van bacteriën en gal
 gal :
 fosfolipiden : 10-15g/d
 cholesterol : 1-2 g/d
 celafschilfering : 2-6 g/d
 Bacteriën : 10g/d
o bestaat voornamelijk uit fosfolipiden/lecithine en niet-veresterd cholesterol
d. Mineralen en vitaminen


Rol in versch essentiële functies zoals
o Metabolisme
o Immuuncompetentie
o bloedstolling
overdreven inname kan in zeldzame gevallen leiden tot toxiciteit
o gebeurt voornamelijk met vetoplosbare vitaminees die niet in de urine kunnen worden
uitgescheiden wnnr ze in overvloed aanwezig zijn :
 hypervitaminose A kan leiden tot levercirrose
 overdreven inname van calcium interfereert met de normale opname van Fe, Zn en Mg
 overmatige inname van Cu interfereert met de Zn opname en excretie
2. Controle van de voedselinname


Balans tussen voedselinname en Everbuik bepaalt het lichaamsgewicht
Hypothalamus regelt de voedselinname, andere CZS centra spelen ook een rol
o Hypoglycemie veroorzaakt honger door glucose-gevoelige neuronen in de hypothalamus
o Centrale factoren
o Verzadigingscentrum

 Ventromediale kern
 Stimulatie veroorzaakt verzadiging
 Ablatie  hyperfagie
o Hongercentrum
 Laterale hypothalamus
 Stimulatie veroorzaakt honger
 Ablatie  afagie
Perifere signalen die betrokken zijn in de voedselregulatie worden dikwijls onderverdeeld in :
o Long-acting factoren
 Weerspiegelen de Ereserves
 Reguleren het lichaamsgewicht
 Reguleren hoeveelheid E die wordt opgeslagen als vet
 Leptine
 Polypeptide
 Geproduceerd en gesecreteerd door adipocyten
 Homozygote knock-out muizen voor leptine (ob/ob) zijn
o zeer obees
o eten constant
o hypoactief
o toediening van leptine corrigeert deze afwijkingen
 inhibeert in de hypothalamus de werking van
o neuropeptide Y, orexigeen
o dus het hongercentrum
o stimuleert verzadigingscentrum
o moduleren van short term effecten
 effect op L-cellen  GLP1
 CCK
 stimuleert de werking van CART, anorexigeen
 onderdrukt aldus de eetlust
 plasma leptine spiegels weerspiegelen de totale hoeveelheid lichaamsvet
o meer vet, hogere spiegels
 vasten doet de spiegels dalen
 ghreline
 hongerhormoon, polypeptide
 enige circulerende orexigeen
 voornamelijk thv endocriene cellen van de maagfundus gesynthestiseerd en
afgescheiden
o + proximale darm
 ghreline spiegels in het bloed
o strijgen voor de maaltijd
 centraal
o dalen nadien
 insuline



injectie met ghreline stimuleert het hongergevoel en voedselinname bij
nuchtere proefdieren en mensen
o verhoogt dus voedselinname en GI motiliteit
o vermindert insuline secretie
 effect is snel en verdwijnt na inname van voedsel
 receptoren zijn voornamelijk aanwezig in de hypothalamus
 prader-willi syndroom
o zeldzame genetische aandoening die hyperfagie en hypotonie
o hoge ghrelinespiegels gevonden, verklaring voor de verhoogde
voedselinname
 bij sommige vormen van bariatrische heelkunde, vermageringsoperaties,
werden ook lagere ghrelinespiegels gevonden
o verklaring is voor de verminderde eetlust in bepaalde gevallen
 bij obese patiënten worden lage spiegels gemeten
 bij anorexia nervosa patiënten worden hoge spiegels gemeten
 dit wijst erop dat ghreline eerder probeert te corrigeren dan dat het de
oorzaak is
 mensen met een slaaptekort hebben hoge ghreline en lage leptinegehaltes
o leidt tot hinger, eten en obesitas
o Short-acting factoren
 Veroorzaakt door GI hormonen :
 CCK !!!, GRP, glucagon en somatostatine
 Veroorzaakt door mechanische factoren
 Bv : maagdistentie
o Via vagale zenuw-uiteinden
 Afsluiten pylorus
 Drainage maaginhoud
 Veroorzaken beiden een volheidsgevoel
 Leiden tot stoppen met eten
 Intacte N vagus noodzakelijk
2 gebieden in de hypothalamus voor de controle van de eetgewoontes
o Verzadigingscentrum
 Gelegen in de ventromediale kern van de hypothalamus
 Stimulatie veroorzaakt verzadiging
 Ablatie veroorzaakt hyperfagie
 Constante voedselinname
o Hongercentrum
 Gelegen in de laterale hypothalamus
 Electrische stimulatie veroorzaakt honger
 Ablatie veroorzaakt afagie
 volledige afwezigheid van voedselinname
Er zijn versch neurotransmitters in de hypothamamus die de voedselinname kunnen moduleren
o Onderverdeeld in 2 groepen :
 Orexigene die de voedselinname stimuleren

 Neuropeptide Y
 Norepinephrine
 GABA
 Galanine
 Ghreline
 Orexine A en B
 Endogene opiode peptides
 Anorexigene die de voedselinname inhiberen
 CRH
 GLP-1
 α-MSH
 cocaine en amfetamines
er bestaan ook perifere hormonen/neuropeptiden die een rol spelen in de voedselinname
o signalen zijn afkomstig van vetweefsel en de GI tractus
o thv hypothalamus geïntegreerd
o regelen aldus de voedselinname
o sommigen zijn circulerende neuropeptiden :
 GI hormonen : zoals leptine
 Een rechtstreeks effect op de hypothalamus
o Sommigen werken indirect via de N vagus : CCK
o Sommigen werken via een direct en indirect mechanisme : ghreline
3. Het verzadigingseffect van voedingsmiddelen







Zowel de kwaliteit als de kwantiteit van het verbruikte voedsel spelen een rol in het controleren van de
eetlust
Sleutelfactoren die kunnen worden gebruikt om het eetproces te moduleren
Verzadigdheid/satiation
o Proces dat aangeeft dat de eetfase naar zijn einde loopt
o Doet u stoppen met eten
Verzadiging/satiety
o Toestand waarin niet gegeten wordt als gevolg van de vorige maaltijd
o Regelt de frequentie van maaltijden
Verzadigingseffect
o Vermogen van voedingsmiddelen om het hongergevoel te onderdrukken
o Het verlangen naar eten wegnemen
Pre-absorptie effecten :
o Uitzetting van de maag
o Snelheid van de maaglediging
o Vrijzetting van verzadigingshormonen zoals CCK uit het duodenum
o Stimulatie van de specifieke receptoren in het spijsverteringskanaal
Post-absorptie effecten :
o Mechanismen die in werking treden als gevolg van metabolieten na absorptie door de darm
en in het bloed
o



Werking van glucose en AZ
 Werken rechtstreeks op onze hersenen nadat ze de bloed-hersenbarrière gepasseerd
zijn
 Werken onrechtstreeks via neurale input als gevolg van stimulatie van perifere
receptoren
Voedselinname wordt beïnvloed door de nutritionele samenstelling van voedingsmiddelen, uitgedrukt in
macronutriënten en vezelgehalte
Voeding met een hoog eiwitgehalte, traag verteerbare koolhydraten en laag vetgehalte, in combinatie
met een hoog vezelgehalte zouden het grootste verzadigingseffect hebben
Intestinale signalen :
o Hoog intestinaal :
 CCK
 I cellen in duodenum/jejunum
o In aanwezigheid van vetten/jejunum
 CCK receptor 1 (A) – 2(B)
o Centraal verzadigingseffect
o Vertraagde maaglediging
o Effect via :
 N vagus
 Hypothalamus
 Hind brain
 Vermindering voedselinname, n iet frequentie
o Laag intestinaal
 GLP-1
 L-cellen in ileum/colon
o PYY, oxyntomodulin
 Effect via GLP1-receptor
o N vagus
o (hypothalamus, hind brain)
 Ileal break : negative feed back
o Voedsel in darm  vrijmaking GI peptiden  inhibitie
maaglediging/motiliteit
 Ileal break, vermindert insuline secretie < glucose
 PYY
o Pancreas
 Amyline
 Gesecreteerd door beta cellen met insuline
o Vertraagt maaglediging
o Vermindert zuursecretie
o Vermindert glucagon
o Vermindert voedselinname
 Mild gewichtsverlies/ verbetering diabetes
 Enterostatine
 Specifiek op inname van vet







Exocriene pancreas in antwoord op vet
Geen duidelijk effect op gewicht en eetlust wanneer exogeen toegediend
PP
Eiwitten :
o Macronutriënten met het grootste verzadigingseffect
o Personen die een Erijke lunch gebruiken met eiwitrijke voedingsmiddelen hebben minder
nood aan voedselinname onmiddellijk na de lunch of bij een volgende maaltijd dan personen
die een eiwitarme maaltijd hebben gebruikt
o Een aantal subjectieve verzadigingsmetingen tonen aan dat
 eiwitten een hoger verzadigingseffect hebben dan vetten en koolhydraten
 eiwitten het terugkerende hongergevoel langer uitstellen
koolhydraten :
o verzadiging is het gevolg van de bloedglucoseregeling
o traag verteerbare koolhydraten bieden een voordeel :
 enerzijds een lagere piek in de bloedglucosespiegels induceren tijdens de vroege postprandiale periode
 leidt tot een eveneens lagere insuline respons
 anderzijds constante bloedglucosespiegels op het einde van de post-prandiale fase
o heeft als gevolg dat er meer vet wordt verbruikt terwijl glycogeen wordt gespaard
 leidt tot een beter behoud van de bloedglucosespiegels
o vermoedt dat deze ondersteunde bloedglucosespiegel het hongergevoel onder controle houdt
vetten :
o vetten hebben het hoogste Egehalte
o een vetrijk voedingspatroon leidt tot een stijging van de E-inname
 als gevolg van een geringer effect op de verzadiging
 en bijgevolg het lichaamsgewicht
o bovendien leidt een vetrijke maaltijd tot een overconsumptie van E
 vermits de vetinname niet wordt gecompenseerd door een geringere voedselinname
tijdens de volgende maaltijd
vezels :
o aangetoond dat voedselvezels het verzadigingseffect van voedingsmiddelen verhogen
o wijziging van de post-absorptie plasmaspiegels van nutriënten
a. het effect van andere voedingsfactoren op de verzadiging


energiedensiteit
o voedingsmiddelen met lage Edensiteit hebben een groter effect op de verzadiging
dan voedingsmiddelen met een hoge Edensiteit
o Edensiteit hangt samen met de maaglediging
Volume
o Aangenomen dat het volume van verbruikte voedingsmiddelen een rol speelt in de
verzadiging
o Via de werking op bepaalde mechanoreceptoren in het orofaryngeale en
gastrointestinale kanaal

zintuiglijke factoren
o zoetkracht toegevoegd aan een mild smakende voedingsstof of drank
o draagt bij tot een groter hongergevoel en kan de verzadigingskracht van andere
voedingseigenschappen tegenswerken
4. Obesitas en ondervoeding
a. Obesitas



Obesitas is een aandoening waarbij de Einname gedurende een lange tijd groter is dan het
Everbuik
o Teveel aan E wordt opgeslagen onder de vorm van vet
Obesitas wnnr de BMI > 30kg/m²
Er kan meer vet opgeslagen worden door
o een toename van het aantal adipocyten
 hyperplastische obesitas
 aantal kan enkel toenemen in de eerste levenslaren en blijft nadien ong
constant
 reageert minder goed op een dieet
o een toename in grootte van de adipocyten
 hypertrofe obesitas
 meestal op volwassen leeftijd
 geassocieerd aan andere metabole aandoeningen zoals diabetes
 reageert wel op dieet en fysische inspanningen
b. ondervoeding





bij vasten zal het lichaam eerst koolhydraten verbruiken
glycogeenreserves in spieren en lever volstaan voor 1.5dagen
o ong 3000 kcal bij een man van 70kg
als suikerreserve opgebruikt is wordt vet de eerste keuze brandstof
o gevolg dat er ketonlichamen geproduceerd worden
o zorgt voor een centraal anorectisch effect
o vetreserve bedraagt 130 000 kcal
als vet ook opgebruikt is worden de eiwitten gebruikt
o bevat 20 000 kcal
wnnr iemand niet eet maar wel water drinkt kan deze persoon gemiddeld een 2-tal maanden
overleven
5. Case :
a. Opgave :



Een 42jarige patiënte onderging 3j geleden een heelkundige ingreep wegens belangrijke
obesitas. Ze is ondertussen 35kg vermagerd
Ze biedt zich nu aan wegens vermoeidheid
Een bloedonderzoek toont een anemie met volgende waarden
o Hb : 9.8 g/dl
o Hct : 28%
o RBC : 2.6 . 106
b. Vragen en antwoorden :





Welk type anemie heeft de patiënte ?
o MCV : 105 fl
o Dus macrocytaire anemie
 Te grote cellen
Wat zijn 2mogelijke oorzaken voor dit type van anemie ?
o Vit b12 tekort
o Foliumzuurtekort
o (alcohol)
Welke andere vitamines/spore elementen zijn nodig voor een normale hematopoese ? Welk
type anemie veroorzaakt een tekort hieraan ?
o Tekort aan ijzer
microcytaire anemie, ferriprief
 Meest frequente vorm van anemie
 Oorzaak :
 Bloedverlies
o Zweren
o Tumor
o ulcera
 Slechte opname in duodenum en hoog jejunum
 Dieet
o vegetariërs
Hoe kunnen we obesitas behandelen ?
o Dieet : minder inname dan verbruik
 Low calorie diet : 1000-1200 kcal/d
 low fat diet
 low carbohydrate diet
o Lichaamsbeweging
 Minimaal effect op gewicht
 Vet  spier
 Langdurige aerobe inspanningen
o Medicamenteus
 Eetlustremmers
 Vermindering van de vetabsorptie
o heelkundig
Welke types bariatrische heelkunde bestaan er ?
o

Restrictieve
 Endoscopische restrictie : balon
 Adjustable gastric band procedure
 Vertical gastric banding
 Gastric sleeve
 Gastric bypass
o Malabsorptie
 Jejuno-ileale bypass
 Bilio-pancreatische diversie
 Duodenale switch
o gecombineerd
Welke andere nutritionele tekorten kunnen er optreden na bariatrische heelkunde ?
o Voornamelijk na malabsorptie-ingrepen
 Vetten en vetoplosbare vitamines
 Calcium, Fe, Foliumzuur
 eiwitmalabsorptie
6. Het verzadigingseffect van voedingsmiddelen


Kwaliteit en kwantiteit  controle eetlust
Grootste verzadigingseffect
o Hoog eiwitgehalte
 Terugkerend hongergevoel wordt langer en langer uitgesteld
o Traag verteerbare koolhydraten
 Gevolg van de bloedglucoseregeling
 Zetmeel
 Lagere piek bloedglucosespiegels  lagere insuline respons
 Constante bloedglucosespiegels
o Laag vetgehalte
 Hoogste Egehalte/gewicht : 9kcal/dag
 Geringer effect op de verzadiging
 Stijging van de E-inname
 Stijging lichaamsgewicht
o Hoog vezelgehalte
 Wijziging van de post-absorptie plasmaspiegels van de nutriënten
7. GI Immunology


De belangrijkste taak van de GI tractus is vertering en opname van voedingsstoffen
o Daarom is de oppervlakte enorm groot
GI mucosa is blootgesteld aan potentiële pathogenen
o Toxines, bacteriën, virussen, parasieten,…
a. GI immuunrespons





Microbiota = microflora = normale flora
o Aantal = 1014 (10x meer dan eigen cellen)
o Huid, longen, genitale en urinaire tractus
o Spijsverteringsstelsel > 70% (vnl colon)
Darmflora :
o Infectie bij de geboorte
o Verandert gedurende hele leven
o Verschillend naargelang localisatie in darm
o Selectie van goede darmflora
 Vermoedelijk gebeurt de selectie door de gastheer
 Niet-immunologische defensie
 Innate mucosal defense
 Adaptieve immuunrespons
o
Spatiale en temporale aspecten van intestinale microbiota compositie
Niet specifieke verdedigingsmechanismen :
o HCl, HCO3-, verteringsenzymen
o Mucine door goblet cellen  mucuslaag
o Paneth cellen secreteren antimicrobiële peptiden
 Defensine
 lysozyme
o tight junctions : lage permeabiliteit
o snel hernieuwen van epitheel
 proliferatie en differentiatie
 < stamcellen
o peristaltiek
innate immune system
o MAMPs en PRRs
 Micro organism-associated molecular patterns
 Structurele componenten van micro-organismen
o Lipopolysacharide, flagelline
 Structureel geconserveerd in de evolutie
o Hele waaier van microben kan gedetecteerd worden
 Uitsluitend aanwezig bij micro-organismen
o Niet-lichaamseigen
 Pathogen recognition receptors
 Beperkt aantal versch receptoren
 Herkennen MAMPs
 Aanwezig thv iECs, dendritische cellen en panethcellen
o Transmembranair : Toll-like receptors
o Intracellulair : cytosol  NOD like receptors
o Gepolariseerd : binnen en buitenkant van membraan




Signaal transductie respons
o Activerend
o modulerend
adaptieve immuunrespons
o voornamelijk pathogene kiemen dringen door tot in de lamina propria
 door M (microfold) – cellen
 gespecialiseerde epitheliale cellen
 grote antigenen worden gemakkelijk doorgelaten
 bindingssites voor pathogenen
 na binding transport naar PP/lamina propria
 via dendrieten van DCs
 doorheen iECs
o antigenen worden opgenomen door
 DC  mesenteriale lymfeknopen
 DC, macrofagen en B-celleen in Peyers patches
o Peyerse platen PP
 Intestinale lymfefollikels
 Gelegen juist onder epitheel, in contact met M cellen
 B en Tcellen, dendritische cellen
o Dendritische cellen
 Nemen Ag op, presentatie aan
 Bcellen plasmacellen IgA
 Tcellen : activatie en differentiatie van
o Cytotoxisch
o Helper
o regulerend
herkenning en selectie van bacteriën
o kleine verschillen in MAMPs tussen pathogenen en andere bacteriën
 agonist of antagonist voor één PRR
o concentratie van MAMPs
o combinatie van verschillende MAMPs
 toxines
 coreceptoren
o afhankelijk van de lokalisatie van MAMPs
 goed : in mucuslaag
 pathogeen : intracellulair, in lamina propria
verschillende bacteriën lumen-mucus
o binnenste mucuslaag
 stevig en vast
 hoge concentratie IgA, defensines
o buitenste laag
 minder vast
 lage concentratie IgA,defensines
o O2-gradiënt
o Sommige microben beter geschikt voor

 Tegen epitheel : commensalen
 Oppervlakkige mucuslaag
 Lumen : pathogenen
Klinische impact
o Effect van antibiotica-probiotica op de flora
 Probiotica
 Luminale effecten
o Productie van bactericide stoffen
o Antitoxine effect
o Exclusie
 Verlagen pH, verminderen pathogenbinding
 Effect thv het epitheel
o Stimulatie mucine, defensine, versterken tight-junctions
 Effect op immuunrespons
o Innate
o adaptieve
o Voedselallergie
o Coeliakie
o Obesitas
o Diabetes
o Inflammatoire darmziekten IBD
o Irritable bowel syndrome IBS
Hoofdstuk 9 : vertering en opname van voeding

ons spijsverteringsstelsel is dankzij intrinsieke eigenschappen van mechanische en chemische
vertering in staat om de ingenomen voedselbestanddelen af te breken tot basisbouwstenen die
dan op de geschikte plaatsen geabsorbeerd kunnen worden via specifieke
transportmechanismen
1. Vertering van koolhydraten




Suikers alleen absorbeerbaar als monomeer
Sommige polymeren zijn verteerbaar :
o Onze darm kan er monomeren van maken die nadien kunnen geabsorbeerd worden
Andere polymeren zijn niet verteerbaar
o Zullen uitgescheiden worden als vezels in de stoelgang
o Rol in ons stoelgangpatroon
 Consistentie
 volume
verteringsproces bestaat uit 2 fasen :
o luminale hydrolyse
 door speeksel en pancreas α-amylasen


 endoenzymen
 alleen de α-1-4-bindingen verbreken
 niet de terminale α-1-6-bindingen
 zetmeel wordt hier dus afgebroken tot :
 maltose
 maltotriose
 α-limit dextrines
o membraandigestie
 oligosachariden worden gehydrolyseerd tot monosachariden door de
brushborder disacharidasen
 mens heeft 3 disacharidasen :
 lactase
o heeft 1 substraat
o breekt lactose in glucose en galactose
 maltase
 sucrase- isomaltase
o dubbel enzym met een sucrase en isomaltase deel
o dus in praktijk heb je 4 disacharidasen
 maltase, sucrase en isomaltase hebben een complexere klieffunctie
 klieven alle 3 de terminale α-1-4-binding van maltose, maltotriose en
α-limit dextrines
 elk nog minstens 1 andere functie
o maltase kan in rechte keten oligosachariden de α-1-4-binding breken
tot een max van 9 aaneengeschakelde glucosen
 kan geen sucrose of lactose splitsen
o sucrase is nogid voor de splitsing van sucrose in glucose en fructose
o isomaltase is het enige enzym dat de α-1-6-binding breekt in α-limit
dextrines
hydrolyse gebeurt veel vlugger dan het membraan co-transport
o het membraan cotransport is dus de rate limiting stap in de opname
 behalve voor lactase
lactase deficiëntie is een frequente aandoening bij niet-blanke volwassenen
o aangeboren of verworven
 vb : bij villositaire atrofie van de dunne darm bij coeliakie
 gluten-sensitieve enteropathie
 vb : giardiase
 infectie met lamblia giardia
o activiteit van het enzym daalt progressief na de borstvoeding
o wnnr deze mensen melkproducten innemen kunnen versch gastrointestinale
symptomen optreden :
 diarree
 krampen
 winderigheid
o diagnose gesteld via lactosetolerantietest

lactose wordt afgebroken door de colonflora
 productie H2
 uitgescheiden via de longen
 en zo gemeten
2. Absorptie van koolhydraten

Absoprtie van monomeren gebeurt essentieel in het proximaal jejunum
o Glucose en galactose worden thv de apicale membraan opgenomen door Na/glucose
transporter SGLT 1
 Dit transport is een actief transport
 Gedreven door de elektrochemische gekoppelde Na opname
 De Na gradiënt wordt zelf onderhouden door de Na/Kpomp in de
basolaterale membraan
 Secundair actief transport
 Kan geen fructose opnemen
 Gebeurt door gefaciliteerde diffusie via de GLUT5 thv de apicale membraan
o De 3 monosachariden verlaten de cel via de basolaterale mebraan
 Door gefaciliteerde diffusie
 Via de suikertransporter GLUT 2
3. Vertering van eiwitten


Worden ook gehydrolyseerd tot oligopeptiden of AZ vooraleer ze kunnen opgenomen worden
o Uitz : de neonatale periode
Digestie en absorptie gebeurt in 4 stappen :
o Inwerking van luminale enzymen
 Pepsine
 H in de maag
 5pancreasenzymen die eiwitten verteren
 Als inactieve enzymen gesecreteerd en pas in de darm geactiveerd
 Endopeptidasen zullen steeds 2 of meer AZ afsplitsen
 Exopeptidasen zullen alleen eindstandige AZ afsplitsen
o Brush border enzymen breken peptiden verder af tot AZ die dan geabsorbeerd worden
o Luminale digestie tot oligopeptiden
 Opgenomen in enterocyt
 Verdere digestie door cystosolaire enzymen
 Tot AZ
 Vervoerd door transporters over de basolaterale membraan
o Luminale digestie tot oligopeptiden
 Geabsorbeerd worden door enterocyt
 Doorgevoerd naar bloed
4. De absorptie van eiwitten






Neonatus :
o Deel van de proteïnen uit het colostrum wordt intact opgenomen via endocytose
Volwassenen :
o Meestal verteerd tot AZ en di-tri-tetra-peptiden
o Soms worden kleine hoeveelheden eiwitten intact opgenomen
 Kan leiden tot een immunologische respons : voedselallergie
Opmerkelijk :
o Opname na inname van een oligopeptide, resulteert in een hogere
plasmaconcentratie dan na inname van een gelijke hoeveelheid enkelvoudige AZ
o Een kinetisch voordeel van de oligopeptide opname tov AZopname
 Omdat absorptie van enkelvoudige AZ minder efficiënt gebeurt dan die van oligopeptiden
De apicale absorptie van oligopeptiden (di-tri-tetrapeptiden) gebeurt via een H gedreven cotransporter
o Al de proteiïnen die door de enterocyt worden opgenomen verlaten de cel als AZ
o De oligopeptide absorptie is een actief proces gedreven door een H-gradiënt
o De absorptie gebeurt via de H/oligopeptide cotransporter PepT die ook aanwezig is in de
renale proximale tubuli
o De opgenomen di-tri-tetrapeptiden worden dan door cytoplasmatische peptidasen gesplitst
tot AZ
o Sommige OH proline rijke dipeptiden die moeilijk hydrolyseerbaar zijn, komen in de
bloedcirculatie
De opname van AZ gebeurt via 1 of meer groepsspecifieke apicale membraantransporters
o Algemeen : minstens 7 versch transporters in de apicale membraan
o Voornaamste apicaal AZ transportsysteem is : systeem B
 Is electrogeen Na-afhankelijk
 Secundair actief transport
o Moeilijk om een duidelijk model van apicale AZ opname te geven
 Gezien de complexiteit en de belangrijke overlappingen
o Aandoeningen van het apicaal AZ transport zijn zeer zeldzaam :
 Ziekte van Hartnup
 cysteinurie
thv de basolaterale membraan zijn er minstens 5 AZ transporters
o transport is bidirectioneel
o 3 transporters werken richting bloed
o 2 staan in voor de opname van AZ uit het bloed
o Villeuse cellen gebruiken de opgenomen AZ voor de eigen proteïne synthese
o Cryptecellen halen hun AZ uit het bloed
5. Vertering van vetten

Via verschillende stappen :
o Mechanische verkleining





Kauwen
Mixerfunctie van de maag
 Vermenging van de aanwezige enzymen
o Chemische digestie
 Hydrolyse in waterig milieu
 Lipidenhydrolyse wordt gekatalyseerd door lipasen
 Hydrolysaat diffundeert naar de unstirred layer en de mucosa barrière van de enterocyt
 Belangrijke voorafgaande stap is de vorming van emulsiedruppels van vet in water
 Deze emulsificatie van voedingsvetten begint al met de bereiding van het voedsel
o Snijden , verbrijzelen, koken, marineren
 In duodenum worden gal en pancreasenzymen toegevoegd en worden door de lokale
peristaltiek de partikels kleiner en kleiner
Een kleine hoeveelheid vet wordt verteerd door linguaal lipase in de mond en blijft ook actief in de maag
o Gastrisch lipase wordt afgescheiden door de hoofdcellen van de maag
o Maaglipase is zuurbestendig
 Wordt geïnactiveerd door HCO3- en gal
o Pancreatisch lipase, colipase, melklipase en andere esterasen, geholpen door de galzouten
vervolledigen de lipidenhydrolyse in het duodenum en jejunum
 Melklipase belangrijk bij de neonatus
 Beschermd voor proteolyse en worden geactiveerd door de galzouten
 Hydrolyseren zowel
 mono,di, als triglyceriden
 cholesterolesters
 vetoplosbare vitamine-esters
vetzuren in het duodenum activeren de secretie van CCK en GIP in het duodenum
o CCK brengt de galflow op gang door
 contractie van de galblaas
 relaxatie van de sfincter van Oddi
o CCK stimuleert ook de pancreasenzym secretie
 Het belangrijkste lipolytisch enzym is het pancreatisch lipase :
 Colipase-afhankelijk pancreaslipase
 Colipase in kleine hoeveelheid nodig voor de activiteit van pancreaslipase
o Colipase wordt door de pancreas afgescheiden als pro-colipase
 Geactiveerd door trypsine
o Het beschermt het pancreaslipase tegen inactivatie door
 Fosfolipiden
 galzouten
 pancreaslipase geeft dan een zeer hoge digestie van triglyceriden
o alleen actief thv de olie-water interfase van de triglyceriden druppel
 heeft een alkalisch milieu, galzouten en vetzuren nodig
de uiteindelijk geproduceerde moleculen zijn :
o 2 vetzuren
o 1 monoglyceride
o Ook carboxylester hydrolase afgescheiden dat lipidenesters hydrolyseert
 Weinig specifiek en gelijkt op melklipase


Fosfolipase A2 (PLA2) hydrolyseert glycerofosfolipiden, niet sfingolipiden
o Gevolg : afsplitsing van een vetzuur en er worden lysofosfolipiden gevormd
In colon worden triglyceriden en fosfolipiden volledig verteerd door bacterie lipasen
o Specifieke manier, ongeacht het substraat
o In de stoelgang vindt met verzeepte vetzuren en sterolen
6. Absorptie van vetten










In het duodenum en jejunum worden geactiveerd lipase, galzouten, lecithine en cholesterol geabsorbeerd
op de emulsiedruppels komend van de maag
De producten van de lipolyse werken als additionele emuslifieerders
Progressief worden de oppervlakkige triglyceriden gehydrolyseerd en vervangen door dieper gelegen
moleculen van het emulsiepartikel
o Emulsiedruppels worden veel kleiner
Er ontstaat een kristalleine calcium-vetzuurzeep laag aan de opp van de druppel tot al het vrije Ca
opgebruikt is
Tezelfdertijd vormt zich en multilammellaire vloeibare kristalliene laag, thv opp emulsiepartikel,
samengesteld uit :
o Vetzuren
o Monoglyceriden
o Lysolecithines
o Cholesterol
o galzouten
deze multilammellaire laag splitst zich af en vormt een
o multilammellaire vloeibaar kristallien vesikel bestaande uit verschillende lipide bi-layers
galzouten transformeren deze multilamellaire vesikels tot unilamellaire vesikels en vervolgens tot
gemengde micellen bestaan uit
o galzouten
o gemengde lipiden
vetabsorptie gebeurt meestal uit de micellaire fase, bij de neonatus en bij obstructieve geelzucht kan vet
opgenomen worden als vesikels
lipiden diffunderen door de unstirred waterlayer aan de opp van de jejunale mucosa over de brushborder
van de enterocyt als
o gemengde micellen
o monomeer
om in de enterocyt te geraken dienen de lipolyse producten verschillende barrières te passeren :
o mucus-gellaag : alkalisch
o unstirred water laag : zuur microklimaat
 vormt een geheel met de apicale membraan van de enterocyten
o de apicale membraan zelf
o passage gebeurt door diffusie
 recent ook membraanproteïnen beschreven die een rol zouden kunnen spelen als
transporter voor vetzuren, fosfolipiden en cholesterol


de galzouten keren terug naar het lumen en worden opgenomen in het terminale
ileum via een actief transort : enterohepatische cyclus
in de enterocyt worden de lipiden componenten opnieuw geësterifieerd en geïncorporeerd in
chylomicronen
o lange ketens lipolyse producten worden gebonden aan een cytosolair fatty-acid binding
proteïne
 vervoerd naar SER
 daar omgezet in triglyceriden, fosfolipiden en cholesterolesters
o er worden vetdruppels gevormd in de cisternae van het SER
o in het RER worden apoproteïnen gesynthetiseerd en getransfereerd naar het SER waar ze
geassocieerd worden met de vetdruppels
o pasgevormde chylomicronen en VLDL’s komen aan het cis-blak van het golgi-apparaat
 hier worden de apoproteïnen geglycosyleerd
o vesikels met chylomicronen en VLDL’s scheiden zich af thv het transvlak van het golgi-apparaat
o na fusie met de basolaterale membraan worden chylomicronen en VLDL’s uit de cel
getransporteerd via exocytose
o chylomicronen en VLDL’s passeren door brede inter-endotheliale kanalen van de
lymfecappilairen naar de lymfewegen
 via ductus thoracicus naar de L V subclavia
o glycerol, korte en medium keten vetzuren kunnen transcellulair diffunderen en direct in de
bloedbaan geraken
o de enterocyt secreteert
 chylomicronen naar de lymfe tijdens de voedingsfase
 VLDL’s naar de lymfe tijdens het vasten
7. Vertering en opname van vitamines en mineralen


Vetoplosbare vitamines ADEK worden geincorporeerd in micellen en mee opgenomen met andere lipiden
De meeste wateroplosbare vitamines worden opgenomen via Na-afhankelijk co transportmechanismen
a. Foliumzuur of folaat : pteroylmonoglutamaat



De gereduceerde en actieve vorm tetrahydrofolaat (THF) is een belangrijke cofactor in biochemische
reacties waar transport van 1C-fragmenten betrokken zijn
o THF is cruciaal voor de productie van thymine en purines, bouwstenen van het DNA
De dagelijkse behoefte bedraagt
o 180µg bij de vrouw
o 200 µg bij de man
o Dubbel zoveel bij een zwangere vrouw
De meest verspreide vorm van folaat in onze voeding is :
o Folaat polyglytamaat PteGlu7
 In spinazie, bonen en lever
o Absorptie heeft de inwerking van een membraanpeptidase nodig
 In de brushborder van de enterocyt
o
 Omzetting naar PteGlu 1 dat via een specifieke transporter geabsorbeerd wordt
Hoe dit de enterocyt verlaat is ongekend
b. Vitamine B12




Intrinsic factor IF is noodzakelijk voor de opname van vit B12
o IF wordt gesecreteerd door de pariëtale cellen van her corpus van de maag
o De stimuli voor secretie zijn dezelfde als voor HCl
Vit B12 komt gebonden aan voedsel in de maag terecht, waar het door inwerking van zuur vrijkomt
o Binden met haptocorrine
o In het alkalische milieu in het duodenum wordt het haptocorrine comlex gehydrolyseerd door
inwerking van pancreasenzymes
o Dan kan vitB12 binden met IF
o Complex passeert dan door de volledige dunne darm tot in het terminale ileum waar het bindt
met specifieke receptoren e actief opgenomen worden
Verschillende oorzaken van vitB12 deficiëntie :
o Atrofische gastritis
 Tekort aan IF
o Pancreasinsufficiëntie
o Ziektes/heelkunde van het ileum
o Bacteriële overgroei
 Gebruikt vit B12
o Te weinig inname van vit B12 via dieet
De shilling test is ontwikkeld om de oorzaak van vitB12 tekort op te sporen
o Vit B12 reserve wordt adequaat aangevuld door intraveneuze injectie
 Anders wordt alle opgenomen vit B12 onmiddellijk gebruikt voor oa
 Aanmaak van rode bloedcellen
 Kan leiden tot foutieve interpretatie van de resultaten
o In de eerste fase wordt isotopisch gemerkt vit B12 oraal toegediend
 Hoeveelheid van dit isotopisch gemerkt vitB12 wordt in de urine gemeten
 Conc in 24u urine collectie normaal is
 Tekort te wijten aan een dieettekort
 Conc in 24u laag is
 absorptieprobleem
o tweede tijde wordt er IF + isotopisch gemerkt vitB12 toegediend
 conc in 24u urine collectie normaal is
 IF deficiëntie
 conc in 24u urine collectie laag is
 antibioticakuur
 daarna opnieuw shillingtest uitvoeren
 normalisatie wijst dan op een bacteriële overgroe
o bij blijvend lage waarden is er
 pancreasinsufficiëntie
 probleem thv het terminale ileum
c. Ca²+ absorptie






Opname primair geregeld door vitD
Vindt voornamelijk plaats in het duodenum
o Via actief transpor
o Lager in dunne darm door diffusie
Melk en melkproducten, bladgroenten
o Bladgroenten beperkte opname door sterke binding met oxalaat
Toevoer in het dieet is 1000mg/d KLOPT NIET ???
o 50mg geabsorbeerd wordt
o 325 terug gesecreteerd wordt door de dunne darm
o 175 mg netto/dag
Actief, transcellulair transport gebeurd enkel in de epitheliale cellen van het duodenum en passief
paracellulair lager
Het actieve transport staat onder vitD controle, 3 stappen :
o Opname via Ca² kanalen gedreven door een inwaartse gradiënt
o In de cel wordt het cytoplasmatisch Ca² gebonden aan calbindine dat zo het [Ca²] buffert
 Ook stapeling in intracellulaire Ca² stores
 Gevolg : vrij[Ca] blijft relatief laag
 Belangrijke Ca² flux toegelaten
o Een Ca² pomp en een Na/Ca² exchanger in de basolaterale membraan
 Ca² efflux naar het interstitium
o Het 1.25 dihydrixy vitD (actieve vorm) stimuleert deze 3 stappen
 Vooral synthese van calbindine
d. Mg²+ wordt geabsorbeerd door een actief proces thv ileum








Belangrijk intracellulair ion
Functioneert als enzym cofactor in de ATP gebruikte enzymsystemen
Ook belangrijk in de neurotransmissie en spiercontractie
Rol in de parathormoon secretie
Tekort veroorzaakt hypocalcemie
Overvloedig aanwezig in groene groenten, graangewassen en vlees
Opname is slecht gekend
o Actief transport laag ileaal
o Verschillend als dat van Ca²
Vit D heeft geen invloed op de Mg² absorptie
e. Ijzer
i. Opname van ijzer in de enterocyt en hepatocyt

Uiterst belangrijke rol in verschillende fysiologische processen
o In hemoglobine en myoglobine O2 transport
o Cytochroom enzymen








Tekort veroorzaakt anemie
Teveel veroorzaakt hemochromatose
Dagelijkse behoefte
o 10mg bij de man
o 15mg bij de vrouw
Voornamelijk in vlees en vis (heem Fe) en mindere mate in groenten en fruit (non-heem Fe)
Slechts 10-20% van het ingenomen ijzer wordt opgenomen
Absorptie gebeurt uitsluitend in het duodenum
Komt in het dieet voor als Fe³ en Fe²
o Fe³ vormt complexen met anionen
 Niet oplosbaar bij pH > 3
 Vit C kan Fe³ reduceren tot Fe² en vergemakkelijkt de opname
 Opname gebeurt via een divalente kation transporter (DCT1)
 Ook divalente metaal transporter (DMT1) genoemd in een Fe²/H
cotransport naar cytosol
 Vooraleer de opname moet het eerst gereduceerd worden tot Fe²
 Door Dcytb (ferric reductase)
o Enzym aanwezig aan de extracellulaire zijde van het apicale membraan
 In de enterocyt bindt Fe² aan een intracellulair eiwit
 Mobilferrine
o Zorgt voor transport naar de basolaterale membraan
o Fe² vormt geen complexen
 Oplosbaar tot een pH van 8
 Enterocyt kan dit opslaan onder de vorm van ferritine
 Of transloceert het over de membraan naar de bloedbaan via ferroportin
o Vergemakkelijkt door hephaestin
 In het bloed is Fe² gebonden aan transferrine en wordt vervoerd naar alle
organen waar het nodig is
 De lever kan Fe² en transferrine-Fe² opnemen via transferrine receptor 1 en 2
 Belangrijk reservoir voor ijzer
 Bindt met apoferritine en vormt ferritine
Komt ook in het reticulo endotheliaal systeem (RES) terecht :
o Macrofagen
 Fagocyteren ouder rbc
 Hebben ook het ferroportin transportsysteem waardoor ze ijzer kunnen vrijmaken
ii. Homeostase van ijzer




Fe stocks in ons lichaam worden zeer nauwkeurig gecontroleerd
Bloedarmoede door tekort aan Fe :
o DMT1,Dcytb en ferroportin opgereguleerd waardoor de opname van Fe
vergemakkelijkt wordt
o Geen fysiologisch mechanisme dat instaat voor ijzerverlies/uitscheiding
Ijzerhomeostase is afhankelijk van de feed-back tussen de nood aan Fe in het lichaam en de
intestinale absorptie van ijzer
Meerdere factoren die de opname van Fe beïnvloeden :

o Ijzervoorraad in het lichaam
o Graad van erythropoïetische activiteit in het beenmerg
o Hemoglobineconcentratie
o zuurstofconcentratie
Hepcidine speelt een centrale rol in het moleculaire mechanisme dat Fe homeostase regelt
o Is een peptidehormoon dat door hepatocyten wordt gesynthestiseerd en
gesecreteerd oiv de hierboven vermelde factoren en HFE (hemochromatose gen)
o Vermindert de functionele activiteit van ferroportine door ermee te binden
o In enterocyt vermindert hierdoor het basolaterale transport en dus ook opname van Fe
o In hepoatocyten en macrofagen vermindert de export van Fe en stijgt dus de opslag
iii. Hemochromatose en inflammatoire anemie

Afwijkingen in hepcidine synthese zijn in minstens 2 aandoeningen aanwezig :
o Hemochromatose
 Relatief frequente erfelijke ziekte
 Overmaats Fe wordt geabsorbeerd
 Autosomale recessieve aandoening
 Uit zich enkel bij homozygoten
 Verminderde expressie van hepcidine
 Invloed van een HFE-mutatie
 Leidt tot
 ongecontroleerde en overmatige opname van ijzer
 verhoogde saturatie van circulerend transferrine
 verhoogde opname van Fe in de hepatocyt en opslag onder vorm
van ferritine
o in te grote hoeveelheden is ferritine toxisch voor de cel
 voornamelijk Fe stapeling in de lever
 levercirrose
 leverkanker
 stapeling in
 de pancreas (diabetes)
 huid (met een bronze pigmentatie)
 hypofyse
 gonaden
 hart (cardiomyopathie)
 gewrichten (artritis
 ziekte manifesteert zich pas in de 3de decade
 eerst bij mannen
 omdat vrouwen relatief meer Fe verliezen door menstruatie
 behandeling :
 overvloedige bloedafname = aderlatingen
 tot de Fe stocks zich normaliseren
 onbehandeld = dodelijk
o Anemie door chronische inflammatie



Verhoogde expressie van hepcidine
Verminderde opname van Fe door de enterocyten
Leiden tot tekort en bloedarmoede
f. Koper
i. Opname en transport door de enterocyt






Opname in duodenum en jejunum
Opname gebeurt ook via DMT1, in competitie met ijzer
Opname ook deels via endocytose
Aan de basolaterale membraan wordt koper uit het bloed opgenomen via een human copper
transporter (Hctr1)
In de enterocyt wordt koper gebonden aan kleine eiwitten/chaperones die het transporteren
naar het transgolgi
o het opgenomen wordt via cation ATPase transporter (ATP7A/B)
In transgolgi wordt het verpakt in vesikels en via exocytose uitgescheiden
ii. Opname en transport door de hepatocyt





De helft van het koper in het dieet wordt opgenomen in de dunne darm en bereikt de lever via
de portale vene, gebonden aan albumine
60-90% van het Cu² wordt aldus opgenomen in de hepatocyten op eenzelfde mechanisme als in
de enterocyt
o Gebonden aan een aantal laag moleculair gewicht eiwitten/chaperones
o Transporteren ze naar het transgolgi en andere organellen waar het nodig is als
coenzym voor een aantal processen
Koper wordt opgenomen in transgolgi via een cation ATPase transporter (WND, ATP7B)
o Teveel aan Cu wordt in vesikels verpakt en getransporteerd naar het cannaliculaire
membraan
o Uitgescheiden in de gal
Cu kan ook gebonden worden aan ceruloplasmine (CP) en gesecreteerd in de systemische circulatie
o Belangrijkste carrier van Cu in het bloed
80% wordt uitgescheiden in de gal, gebonden aan grote eiwitten
o Metallothioneines
o Complexen kunnen niet opnieuw opgenomen worden door de darm en komen terecht in
de faeces
iii. Ziekte van Wilson



Zeldzame autosomaal recessieve ziekte
Grote hoeveelheden Cu opgeslagen in verschillende organen
o Lever
o Hersenen
o Cornea
o nieren
defect in de uitscheiding van Cu in de gal
o ATP7B defect





Gekenmerkt door :
o Hemolyse
o Neurologische en leverafwijkingen
o Lage ceruloplasmine en koperspiegels in plasma met een hoge urinaire excretie van Cu
Gevonden bij jonge patiënten
Koperneerslag in het oog kan worden gezien als een typische ring thv de iris
o Kaiser-Fleisher ring
Diagnose wordt bevestigd dmv een leverbiopsie
De behandeling kan bestaan uit :
o Transplantatie : ziekte vergevorderd is
o Toediening van chelatoren : stoffen die de uitscheiding van Cu in de urine bevorderen
o Behandeling met zink
 Zink en koper hebben dezelfde carrier in enterocyten : Hctr1
 Zink blokkeert de carrier gedurende meer dan een weel waardoor koper dan niet
wordt opgenomen
 Zink induceert methallothioneines in de enterocyt die koper binden
 Niet wordt opgenomen
 Uitgescheiden in de stoelgang bij afsterven enterocyt
 Zink induceert ook methallotioneines in de lever waardoor de lever beschermd
wordt tegen het toxische effect
Artikel peptic ulcer :

Casus :
o
o


59jarige vrouw
Regelmatig epigastrische last
 Vage doffe branderige pijn
 Beter na de maaltijd
 Beter met over the counter meds
o Lichamelijk onderzoek
 Epigastrische drukpijn
 UBR en serologische test HP : positief
 Helicobacter pylori
Waarom wordt de maag in normale omstandigheden niet beschadigd
o HCl 0.1mol/l , pepsine  verdediging
Centraal zenuwstelsel
o Vagale stimulatie :
 CRF
 TRF
 melatonine
o Hormoon stimulatie
 Gastrine
 CCK

 Ghreline
 Groeifactoren
 Cytokines
 Adrenal corticosteroïden
7verdedigingsbarrières :
o Unstirred laag van mucus en bicarbonaat
 Fosfolipiden
 Liggen op slijmvlies zelf
 Hydrofoob zodat maagsap niet tot aan epitheel komt
 Mucines
 Bicarbonaat
 Vormt een gradiënt voor pH
o Oppervlakte epitheelcellen
 Mucus
 Bicarbonaat
 Prostaglandines
 Centrale rol om het mechanisme in gang te brengen
 Heat shock proteïnes
 Antimicrobiciede cathelicidines
o Regeneratie progenitoren
 Gestimuleerd door groeifactoren
 TGFα
 IGF1
 Gebruikmakend van de EGF receptor
o Alkalin tide
 Parietale cellen
 HCl in lumen
 Cl-opname aan de basolaterale zijde
 HCO3- uitgescheiden/secretie in interstitium
o Onder epitheel
o Microcirculatie
 Door capillairen
 Continue generatie van PG, NO, H2S
 Verdedigen de endotheelcellen tegen beschadiging
 Vasodilatatie thv gladde spieren
 Voorkomt bloedplaatjes en leukocyt aggregatie
o Sensorische zenuwuiteindes
 Gastrische mucosa en submucosa zenuwen
 primaire efferente sensorische neuronen vormen een dense plexus op de
mucosabasis
 dringt de lamina propria binnen
 eindigen juist onder het epitheel
 zuurgevoelig
 regelen bloedflow




 HCO3- aanvoer
Wat veroorzaakt peptic ulcer disease (PUD)
o In maag en duodenum
o Protectief
 Bicarbonaat, mucusgel
 PG
 Mucosale bloodflow
 groefactoren
o beschadigend
 H+, pepsine
 H pylori
 NSAID, aspirine
 Stress, roken, alcohol
Hoe overleeft H pylori in de maag :
o Speciale bacterie die wel kan overleven door productie van ammoniak
 Urease vormen
 Zuur neutraliseren
 pH gellaag laten stijgen van 47
o infectie :
 in acute fase  acute gastritis
 verhoogd somatostatine (SST) door toxische stof af te geven
 verminderde zuursecretie in de maag
 kolonisatie en chronische ontsteking
o ontwikkelen van zweren
o atrofische cellen
 aantasting atrum of volledige maag
 antrum gastritis
 gedaalde SST
o inhibitie doordat cellen aangetast zijn
 verhoogde gastrine
o verhoogde zuursecretie
 volledige gastritis
 verminderde zuursecretie
prostaglandines : PGE2 en PGI2
o PGs inhiberen de zuursecretie
o Stimuleren de mucus, HCO3- en fosfolipiden secretie
o Verminderen de mucosale bloodflow
o Accelereren de epitheliale opbouw en heling
NSAIDS
o Symptomen
 Pijn
 Nausea/braken
o Complicaties
 Ulcus
 Bloeding




 Perforatie
o Lokaal effect
 Zwakke zuren
 Diffusie in de cel
 Mucosale bloedingen
o Lokaal effect kan vermeden worden
 Medicatie anders geven
 Intraveneus
 Intramusculair
 rectaal
 Enteric coated geven zodat het pas verder dan de maag vrijkomt
o Systemische effecten
 COX inhibitie  blokkeren van de PG synthese
o Maagulcera >> duodenale ulcera
Cyclo-oxygenase : COX
o Complicaties :
 Maagkrater die maag erforatie veroorzaakt
o Bloedvat geraakt : endoscopisch klip opzetten  ulcer geneest, klip valt eraf, alles in
orde
o COX1 : altijd actief, constitutief  inhibitie is niet goed
 Verzorgt homeostatische functies
 GI tractus
 Niertractus
 Bloedplaatjesfunctie
 Macrofaag differentiatie
o COX2 : niet altijd actief, moet geïnduceerd worden
 inhibitie is goed, zorgt voor inflammatie
 + gestimuleerd door IL1 TNF en groeifactoren
 - gestimuleerd door glucocorticoïden en IL4
Vagotomie
o Takjes N vagus op de maag doorknippen
 Minder zuursecretie
 Kan andere problemen veroorzaken
o Samen hiermee gebeurt ook een pyloroplasty
 Omdat de N vagus ook zorgt voor de opening van de pylorus
Billroth II
o Nu voor tumoren vroeg ook gebruikt tegen ulcers
o Antrum moet weg
o Stuk duodenum wordt aan de maag gezet
o Minder zuuraanmaak
 Gcellen zijn weg
 Minder stimulatie van de parietale cellen
 Maken alleen nog zuur aan in de cefale fase
Gastrinoma
o Tumor die gastrine produceert
o
o
Duodenum zit vol zweren, maag is hiertegen redelijk beschermd
 Vooral in pancreas en duodenum
Hoe overvloedig zuur behandelen ?
 Vagotomie heeft geen zin : tumor blijft gastrine produceren
 Billroth II : Gcellen zijn weg
 Gastrinoom blijft gastrine aanmaken
 Heeft dus ook geen zin
 PPi : protinpompinhibitoren
 PP nodig om zuur te pompen in de maag
 Dus PPi zal probleem van de zuursecretie stilleggen
 Gastrinoom verwijderen
 Zijn meestal heel klein dus niet gemakkelijk te vinden