Gastrointestinale fysiologie
advertisement
Gastrointestinale Fysiologie 1. Inleiding Functie: Innervatie: 1) Transport van mond naar anus 2) Verteren (digestie) 3) Opname (absorptie) Centraal Zenuw Stelsel en Enteric Nervous System Speekselenzymen: Speekselamylase & linguaal Lipase -> Start vertering koolhydaten/lipiden - Vertering verder in maag door kleine hoeveelheid maaglipsase Start eiwitvertering: maagproteasen (pepsines) Vertering in dundarm: Amylase / Chymotrypsine / lipase ea. Membraandigestie: desacharidasen en dipeptidasen in brushborder v/d dundarm Waterabsorptie: Pathologish: 200g/d uitscheiding: - Verhoogde secretie ter hoogte van dundarm / colon bvb Cholera - Verlaagde reabsorptie door darmen - bvb Villositaire atrofie - Versnelde transit - bvb Carcinoid syndroom Stoelgang: -Bulk voedingsbestanddelen -Bacterieen en hun metabole producten -Zware metalen (Cu2+ via gal) organische anionen/kationen (geneeskmiddelen) via gal Imuunfunctie GI tractus: GALT/MALT (gut/mucosa associated lymphoid tissue) - Bvb Peyers Patches - Bescherming tegen pathogene bacterien/protozoa/virussen - Toelaten immunologische tolerantie bepaalde voedingsbestanddelen en bactererien aanwezig in dundarm - Belangrijk want GI tractus = grootste oppervlak in lichaam in direct contact - 85 % Immunoglobuline-producerende cellen in dundarm - Maagzuur en peralstiek niet-immunologisch, wel belangrijk - dundarm in fysiologische omstandigheden steriel, colon niet Gelijk anatomisch stramien in alle organen GI-tractus: 1)Mucosa: Epitheliale laag met secretie en/of absorptie functie; vergroot dankzij slijmvliesplooien van Kerckring, villi(darmvlokken) en apicale microvilli de dundarm met een factor 600 (functionele oppervlakte dundarm: 200m2) (tegen colon = 4m2) Daaronder de Lamina propria, bindweefsellaag onder mucosa. bevat capillairen (bloed en lymfe) en immuuncellen (lymfocyten,plasmacellen/macrofagen), dunne spierlaag = muscularis mucosae 2) Submucosa: Bestaat uit los bindweefsel met grotere boedvaten/enterische neuronen (submucosale plexus van Meissner) en klierstructuur. Muscularis Externa bestaat uit 2 lagen glad spierweefsel: binnenste is circulair en buitenste is longitudinaal. Verantwoordelijk voor de motoriek. Bevaten enterische neuronen: Myenterische plexus van Auerbach 3) Serosa is buitenste bedekkingslaag: bindweefsel en plaveiselepitheel. Niet aanwezig ter hoogte van de slokdarm en het rectum!! 2. Controle van de gastrointestinale functies 2.1 Neuronale controle Innervatie: - Autonome Zenuwstelsel (ANS) - Extrensiek component: Parasympatisch/sympatisch -Intrinsiek component: Eneteric nervous system (ENS) -Connecties met Centrale Zenuwstelsel ENS: kan volledig onafhankelijk functioneren zonder tussenkomst van het ruggenmerg of hersenen, wordt wel beinvloed. Bevindt zich uitsluitend in de gastrointestinale tractus. Beinvloed motiliteit, secretie, bloedstroming +/- 100 miljoen neuronen (evenveel als het volledige ruggenmerg, of rest van autonome zenuwstelsel Enterische ganglia verbonden met elkaar en doen dienst als integratiecentrum => mini hersenen van de GI-tractus - Sensorische neuronen ‘voelen’ verandering in het lumen (oa mechano en chemorecepteroren), activeren interneuronen die de signalen doorgeven aan effectorneuronen. -Effectorneuronen geven signalen door aan bv gladde spiercellen (darm/bloedvaten) epitheelcellen en gastrointestinale endocriene cellen Acetylcholine belangrijkste pre/postganglionnaire neurotransmitter -Toename Secretie - Toename spieractiviteit VIP -Belangrijke rol in inhibitie van intestinaal glad spierweefsel -Belangrijke rol in stimulatie van secretie van intestinaal pancreasvocht Substance P Veroorzaakt gladde spieractiviteit NO Inhibeert de gladde spieractiviteit Pre-synaptische modulatie van neurotransmitter vrijmaking: Cholecystokinine (CCK) Faciliteert vrijmaking van acetylcholine en verhoogt response. Norepinefrine Onderdrukt de vrijmaking van acetylcholine -> relaxatie Autonoom zenuwstelsel 1) Parasympatisch Stelsel Motorische cellichamen: gelegen in medulla oblongata en sacrale gedeelte ruggenmerg. Voor het grootste deel in Nervus Vagus(crianale zenuw X): slokdarm,maag,dundarm, colon tot halverwege transversaal. Voor een klein gedeelte in sacrale parasympaticus: distale deel colon en anus. Motorneuronen beinvloeden motoriek/secretie darm/galblaas/pancreas Postganglionnaire vezels: Acetylcholine (cholinerg) of Peptides (peptiderg) Over het algmeen: toename motiliteit en secretie door parasympatische prikkels. -UITZONDERING: Sfincters, geen contractiel effect, kan zelfs relaxatie uitlokken ter hoogte van lage slokdarm sfincter (excitatie van inhiberende neuronen) = NANC-Neuronen (niet adrenerg, niet cholinerg) NO, VIP, ATP Sensorische cellichamen: gelegen in medulla oblongata (ganglia nodosa) en Hebben connecties met n. Vagus. Hebben synaps in myenterische/submucosale plexussen, geven informatie over pH, osmolaliteit, druk etc door. Neurotransmitter: Acetylcholine. Afferente Neuronen -> autonome zenuwcentra -> efferente neuronen = vagovagale reflex 2) Sympatisch Stelsel Sensorische neuronen van GI tractus die samenlopen met sympatsche neuronen van het ruggenmerg = geen deel van het sympatisch stelsel Motorische cellichamen: gelegen in het thoraco-lumbale ruggemerg. Maken synaps in prevertrebrale ganglia (truncus sympaticus?) -Ganglion coeliacum -Ganglion mesentericum superior -Ganglion mesentericum inferior Neurotransmitter: Acetylcholine Postganglionnaire vezels: Adrenerg, neurrotransmitter: norepinefrine, synaps met het ENS (Myenterische/Submucosale plexussen) of rechtstreeks met effectorcellen (meestal remming secretie) Minder belangrijke rol in motoriek. -> UITZONDERING: sfyncters, contractie. Osy kan soms wel pre-synaptisch acetylcholinevrijmaking inhiberen thv ENS -> Verlamming intestinale motiliteit (paralytische ileus) Osy heeft ook effect op GI-bloedvaten (contractie), coordinatie via het ENS (net zoals Psy) 3) Rol van het centraal zenuwstelsel (CNS) Er zijn afferente sensorische vezels die connectie maken met het CNS: lopen samen met Osy banen en geven informatie door die ze verkrijgen via de chemo/thermo/baro-recepteren in de maag/darm/galblaas Efferente motorneuronen connecteren via sympatisch en parasympatisch stelsel met het ENS Invloeden van CNS op GI-tractus: -Cefale fase van maagzuur en pancreassecretie - Regulatie van de slikreflex - Braken - Honger/verzadigingsgevoel - Integratie van viscerale pijn 2.2 Hormonale controle Klassering: -Hormonen: afgescheiden door endocriene cellen in de maag, pancreas, duodenum, dundarm, colon. -Neuropeptiden: door zenuwuiteinden uitgescheiden in antwoord op een actiepotentiaal. Endocrien effect: hormonen bereiken via de bloedbaan de doelwitcel -vb. proteinen in de maag stimuleren de G-cellen thv het antrum waardoor gastrine in de bloedbaan komt dat uiteindelijk parietale cellen thv het corpus stimuleert Paracrien effect: peptiden oefenen hun effect uit op naburi/ gelegen cellen zonder eerst in de bloedbaan te circuleren -vb1: gastrine heeft een paracrien effect op de D-cellen -> inhibitie somatostatine vrijmaking -vb2: somatostatine wordt afgescheiden door δ-cellen(!?) in de maag/duodenum en inhibiteert de nabij gelegen G-cellen -vb3: histamine wordt afgescheiden door ECL-cellen in de maag en stimuleert rechtstreeks naburige parietale cellen om zuur uit te scheiden HISTAMINE IS GEEN PEPTIDE Autocrien effect: Cel scheidt een peptide af dat zijn effect uitoefent op die cel 2.2.1 GI peptidehormonen Gastrine: -wordt geproduceerd door G-cellen in antrum -stimuleert secretie van HCl door parietale cellen in maag -trofisch effect op het slijmvlies van maag/darm en op ECL-cellen Cholecystokinine: -gesecreteerd door I-celllen in duodenum in antwoord op aanwezigheid van eiwitten en voornamelijk vetten -contractie van galbaas -relaxatie van de sfincter van oddi -stimulatie van enzymsecretie door pancreas -vertragen van maaglediging -verminderen van hongergevoel -trofisch effect op de pancreas Secretine: -wordt vrijgemaakt door S-cellen in duodenum als antwoord op ene lage pH -stimuleert secretie van HCO3- en water in pancreas en galblaas/ galwegen -inhibeert de maagzuursecretie -vertraagt de maaglediging -trofisch effect op de pancreas Somatostatine: - ‘inhiberend’ hormoon dat bijna overal in lichaam voorkomt - zowel vrijgesteld door endocriene cellen als neuronen - zowel endocrien, paracrien als neurocrien - In GI-tractus geproduceerd door endocriene δ -cellen in maag, duodenum en pancreas -inhibitie maagzuur secretie: 1) rechtstreeks effect op parietale cel 2) inhibitie van gastrine vrijmaking door G-cellen 3) inhibitie van histamine vrijmaking door ECLcellen - Inhibeert endocriene secretie (glucagon/insuline) pancreas - Inhibeert exocriene secretie (verteringsenzymen) pancreas - Vermindert ook intestinale absorptie Motiline: - Cyclisch vrijgesteld en speelt een rol in initiatie migrerend motorcomplex Peptide YY: -Distaal (ileum en colon) vrijgemaakt -inhibeert maagzuursecretie en exocriene pancreassecretie 2.2.2 Neuropeptiden VIP: -Vasoactive Intestinal Peptide -Vrijgesteld uit zenuwuiteinden -Relaxerend effect op gladde spiercellen in GI-tractus -Speelt samen met NO een belangrijke rol in relaxatie van de oesofagale sfincter en receptieve relaxatie van de maag tijdens slikken -Secretagoog: stimuleert secretie anionen(Cl- en HCO3-) en K+ -Inhibeert absorptie Na+ en water ter hoogte van de darm. -> belangrijk in pathologische omstandigen secretoire darree -Stimulatie secretie van HCO3- door pancreas GRP: -Gastrin Releasing Peptide -Vrijgesteld uit takjes n. Vagus ter hoogte van de maag - Stimuleert vrijstelling van gastrine door G-cellen in het antrum 2.2.3 Pathologieën Neuroendocriene tumoren zijn zeldzaam, vooral in de bovenste GI-tractus en de pancreas. Produceren 1 of meer hormonen: -Gastrinoom: Ongecontroleerde gastrinesecretie en dus maagzuursecretie -> veroorzaakt oa. maag/duodenum ulcera -Somatostatinoom secreteert ongecontroleerd somatostatine en kan malabsorptie en galstenen veroorzaken door het inhiberend effect op de exocriene pancreassecretie en galflow en galblaascontractie -VIP-oma: waterige diarree met hypokaliemie en achloorhydrie (WDHA-syndroom) -Carcinoiden zijn meest frequentste GI neuroendorcriene tumoren Ontstaan meestal in ECL-cellen van GI-tractus Verschillende symptomen maar meestal flushing en diarree 3. Gastrointestinale motiliteit Spierweefsel en contractie Al het spierweefsel in GI-tractus = glad spierweefsel behalve: -pharynx -bovenste 1/3 slokdarm -externe anale sfincter -> glad weefsel bestaat uit circulair en longitudinaal laag -orientatie in de maag minder duidelijk, ook schuine vezels. ->circulair samentrekking: vernauwing segment ->longitudinaal samentrekking: verkorting segment -> beide bezenuwd door ENS -circulair: zowel exiterend als inhiberend -longitudinaal: vooral inhiberend -> contractie bij stijging intracellulaire Ca2+ -bij depolarisatie membraan -inwerken ligand,hormoon, medicatie -> door gap-junctions die ion-permeable zijn wordt een elektrisch syncitium gevormd -> ritmische variaties in actiepotentiaal (behalve slokdarm en proximale maag): slow waves (basaal electrisch ritme BER) ->depolarisatie: membraanpotentiaal minder negatief door opening Ca2+ kanalen en bereikt plataeu -enkel wanneer op dat moment een verdere depolarisatie is, wordt de drempelwaarde bereikt -> Na contractie sluiten Ca2+ kanalen en openen Ca2+ afhankelijk K+ kanalen wat repolarisatie tot gevolg heeft Slow waves: -geproduceerd in interstitiële cellen van Cajal, gelegen in myenterische plexus (pacemakercellen voor GI gladde spiercellen) -staan in contact met gladde spiercellen, doorgegeven door gapjunctions -frequentie varieert naargelang locatie in GI-tractus: laagst in maag(3/ min), hoogst in duodenum (12/min) colon: stijging van rechter colon naar sigmoid 2/min naar 6/min -niet beinvloed door neurale of humorale factoren, actiepotentialen en kracht van contractie wel!!!!! Types van GI-motiliteit 1) Segmentale contracties: -niet propulsieve beweging, zorgen voor mengen van voeding en secreties om vertering en absorptie te bevorderen 2) Malen en verpulveren: -vindt plaats in de maag 3) Peristaltische contracties: -propulsief, zorgt voor transport v/d voedsbolus van proximaal naar distaal, leidt tot evacuatie van stoelgang 4) Reservoir functie: -voornamelijk maag en colon, stokeert tijdelijk voesel/resten, mogelijk gemaakt door aanwezigheid specifieke sfincters GI motoriek: afwisselend contracties en relaxaties. Tonische contracties: behouden langdurige constante tonus zonder relaxatie, oa in lage slokdarmsfincter, interne anale sfincter Fasische contracties: korte episodes van contractie afgewisseld met episodes van relaxatie. Peristaltische contracties: komen voor van in de slokdarm tot in het colon. Voor het verderduwen naar distaal is gecoördineerde relaxatie(distaal) gepaard met proximale contractie nodig. => geregeld door het ENS (Intramurale reflex) Peristaltiek beïnvloed door extrinsieke pathways (ANS) maar kan onafhankelijk werken. Uitrekking mucosa door bolus -> activatie van sensorische neuronen-> interneuron -> motorneuron activatie -> longitudinale spierlaag distaal van bolus contraheert = verkort segment (ook relaxatie van circulaire spierlaag, vergroting diameter lumen) 2e component: contractie van circulaire spieren en relaxatie van longitudinale spieren proximaal == Propulsieve segment Verplaatsing bolus -> prikkel op initiële plaats valt weg -> mucosa enkele cm verderop geprikkeld. Belangrijkste contractiele neurotransmitter: Acetylcholine Belangrijkste relaxerende neurotransmitters: VIP en NO Snelheid bolus: afhankelijk van locatie, 2 to 25 cm/sec Sfincters 7 waarvan 1 tussen gal/pancreaswegen en duodenum: Sfincter van Oddi Bovenste slokdarmsfincter (UES): Gestreept spierweefsel (belangrijk gegeven voor pathologieën, oa spier/zenuwziekten) en scheidt orofarynx van bovenste deel slokdarm. Lage oesofagele sfincter (LES): Specifieke gespecialiseerde gladde spierstructuur -> speciale anatomische en farmacologische eigenschappen. Pylorus: Relatief zwakke sfincter ondanks specifieke gladde spierstructuur. sluit maag van het duodenum af houdt voedsel enige tijd in maag en voorkomt terugkeer van voedsel,gal, secreties uit duodenum. Ileocaecale sfincter (klep van Bauhin): Op de overgang van dundarm en colon, voorkomt gedeeltelijke reflux van coloninhoud naar dundarm. Distentie terminale ileum resulteert in relaxatie, distentie proximale colon leidt tot contractie. Onder controle van ENS, n. Vagus, sympatische neuronen (zoals de andere sfincters) Interne en Externe Anale sfincters: Zorgen voor continentie en regelen de defeacatie (ontlasting) Regulatie sfincters: door inhiberende neuronen, wanneer inactief: sfincters gesloten. Slikken en Slokdarmmotoriek Slokdarm: Alleen transitfunctie, geen secretie behalve minimale bicarbonaatafscheiding (zekere neutralisatie zuur bij reflux) Motorische activiteit gemeten dmv een manometrie. Orale fase: willekeurig, meestal onbewust Faryngeale fase: sensoren in verhemelte/farynxwand geprikkeld, informatie naar slikcentrum in medulla oblongata. Via efferente vezels van n. Glossopharyngeus en Vagus aanzetting van keelspieren tot contractie/relaxatie. Bij slikken: glottis sluit luchtwegen af. Ook neusholte afgesloten. Bij ruwe prikkeling: braak/kokhalsreflex opgewekt. Einde phayngaele fase: UES relaxeerd waardoor enige uitweg = slokdarm Rusttonus UES is positief (+/- 25 mmHg), voorkomt zo aerofagie. Oesofagale fase: Zorgt voor peristaltische activiteit van darmmusculatuur. Gedeeltelijk gecoördineerd door ENS, maar voornamelijk door het slikcentrum in medulla oblongata die eerst skeletspieren van bovenste 1/3 slokdarm en dan de gladde spieren van distale 2/3 prikkelt. Peristaltiek volgt slikbeweging, maar kan ook opgewekt worden door locale prikkels,mechanisch, chemisch. Pharyngeale deel: peristaltische contractie geregeld door sequentiële activatie van individuele motorneuronen in de nucleus ambiguus in de hersenstam. Distale 2/3 heeft andere werking: na slikbeweging zullen eerst inhiberende neuronen in de caudale dorsale motor nucleus van n. Vagus (cDMN) activeren wat relaxatie van slokdarm veroorzaakt (NO). Inhibitie duurt distaal langer dan proximaal. Daarna: sequentiële activatie van exciterende cholinergische neuronen in rostrale DMN -> peristaltische slokdarmcontractie. Snelheid: 2 tot 6cm/sec. Na 6 a 8 seconden bereikt LES. LES: -ontspant 1 seconde na verslappen UES(voor vloeistoffen) -in rust gecontraheerd = basale tonus -relaxeert door vagaal gemedieerde stimulatie inhiberende motorneuronen LES -> stellen NO en VIP vrij TLESR: -Transient Lower Esophgeal Sphincter Relaxations -regelmatige kortdurende relaxaties LES -nodig om overdruk in maag te voorkomen -uitgelokt door vago-vagale reflex geïnitieerd in de maag. -> leidt tot vrijstelling NO thv LES Pathologieën: -GORD (gastrointestinale refluxziekte) ->insufficiënte LES ->chemische ontsteking distale slokdarm -Achalasie: LES relaxeert niet/onvoldoende -> passageproblemen Initieel nog passage door verhoogde kracht peristaltiek, later verdwijnt motoriek in distaal slokdarm quasi-volledig. -> voedselstease in slokdarm -Sclerodermie: gladde spieren oa slokdarm aangetast -> verminderde peristaltiek en GORD -Slokdarmspasmen: simultane contracties(niet peristaltisch), soms met hoge amplitude, hevige pijn.(ijskoud water drinken) -Ziekten van gestreept spierweefsel. vb Dermatomyositis afwijkingen alleen ter hoogte van proximale slokdarm Maagmotoriek Verschillende motorieke functies: Onderverdeling: 1) reservoir functie(receptieve relaxatie en maag accommodatie 2) mixer functie 3) maaglediging proximale 2/3 = (fundus + proximale 1/3 corpus) reservoirfunctie distale 2/3 =(distale 2/3 corpus, antrum,pylorus) mixerfunctie, lediging Reservoirfunctie: Ontvangen van voedsel/drank in maag zonder significante toename van intragastrische druk Behouden van constante comprimerende kracht op inhoud -> verplaatsing distaal waards Vago-vagale reflex zorgt voor receptieve relaxatie maagfundus, getriggerd door: (afferente vezels pharynx/slokdarm->CNS->motorische vezel->relaxatie maagfundus). Voorkomt druktoename; 2 liter voedsel/drnak in maag, zonder spanningsgevoel. Vagotomie: receptieve relaxatie/maagaccommodatie verdwijnen grotendeels -> snel volheidsgevoel bij patient Musculatuur ook bezenuwd door exciterende zenuwtakjes, van ENS/n. Vagus Maagperistaltiek Proximaal deel: -spierlaag minder ontwikkeld -geen slow waves Slow waves wel in distaal deel (3/min), verplaatsen zich naar pylorus. Ontstaan in cellen van Cajal, gelegen op overgang middelst/distale 1/3 corpus. 2 episodes: fase na maaltijd, fase als maag leeg is Maag is leeg: manifestatie van migrating motor complex (MMC) - Episode van rust -> onregelmatige contracties -> streke regelmatige contracties (hongercontracties genoemd, niks te maken met eetlustcontrole) Voedsel in maag: MMC onderbroken, gevolgd door verhoogde motiliteit rest maag - gedeeltelijk reflectoir, gedeeltelijk via gastrine. - tonische contacties -> vermindering maagvolume - peristaltische golven corpus naar pylorus Pylorus gesloten -> voedsel terug geslingerd (retropulsie), verdere ‘grinding’ - af en toe partikels doorgelaten ( < 2mm) Maaglediging Factoren: -Groter volume (vooral vloeistof) = snellere lediging -Vaste stoffen door verkleining later en tragere verlating maag -Isotone oplossingen verlaten maag snelst, hypertone langzaamst -pH< 6 = vertraging maaglediging (duodenale chemoreceptoren) -Eiwitten/vetten vertragen lediging Duodenale chemoreceptoren: -Psy prikkels: verhoging motoriek -Osy prikkels (pijn,inspanning): vertragen motoriek -Humorale factoren: CCK, gastrine, Secretine, VIP, GIP, somatostatine, peptide YY Braken: geregeld door medulla oblongata: glottis sluit, slokdarmsfincters en maag relaxeren, duodenum en buikspieren contraheren zeer sterk. Pathologieën Vertraagde maaglediging: Oorzaak beschadiging vagale neuronen, veel voorkomend. oa bij diabetes en na heelkunde v/d maag/slokdarm symptomen: volheidsgevoel,oprispingen,braken, eetlustvermindering Versnelde maaglediging: Oorzaak = heelkundige verwijdering antrum/pyloris. Gevolg: voedsel verlaat maag in grote hoeveelheden = Dumping syndroom Dundarmmotoriek - Voornamelijk in functie van vertering/absorptie van voedsel. 1) segmentele, niet-propulsieve contracties, mengen voedsel met verteringssap 2) peristaltische contracties die de darminhoud naar distaal verplaatsen. Na maaltijd: hoge electrische/motorische activiteit (peristaltisch en segmenteel) Nuchter: dunne darm relatief rustig MMC: duurt 90 tot 120 minuten: 1) rust periode(60 min) slowwaves zonder spike-potential -> geen contracties) 2) toenemende elect-(actiepotentialen) en mechan(contracties) activiteit (30 min) onregelmatige spikepotentials op slow waves 3) hoge elect-activiteit, regelmatige spike potentials -> salvos van peristaltische regelmatige contracties (15min) 4) korte overgangsperiode verminderde electr/mechan activiteit -> nieuw periode van rust - Begint in maag of duodenum, eindigt in terminaal ileum. Fases 2 tot 4: propulsieve contracties (5 cm/min) Fase 3: maag volledig geledigd Eten stopt MMC direct Beïnvloeding motoriek: -ENS -Motiline, aangemaakt door duodenale mucosa, gesecreteerd net voor fase 3. geen rol in voedingsfase (wel een rol n. Vagus) Motoriek van de dikke darm Transittijd: 1 dag tot 1 week (dundarm: 4-8 uur) Proximaal deel: niet-propulsieve segmentale contracties, peristaltische contracties, massacontracties (enkele keren per dag, grote hoeveelheden restinhoud verpaatsen) Distaal deel: voornamelijk niet-propulsieve segmentale contracties, inhoud op plaats houden tot massacontractie tot in het rectum Defecatie Interne en externe anale sfincter. Intern: glad spierweefsel, onwillekeurig, autonoom bezenuwd. -Psy werkt inhiberend (relaxatie) -Osy exciterend (contractie) Extern: gestreept spierweefsel, omringt rectum, willekeurig en onwillekeurige mechanismen door n. Pudendus. Rusttonus anale sfincter is hoog voornamelijk door interne. Distentie rectum -> samentrekking rectum -> druktoename rectum + inhibitie sfinctercontractie. Tegengehouden door externe sfincter; > 55 mmHg ook externe relaxeerd. Gewild: relaxatie externe sfinter/bekkenbodemspieren, contractie buikspieren, verkleining van de ano-rectale hoek Rectum kan relaxeren: afhankelijk van ENS Pathologieën Fecale incontinentie: niet onfrequent - Neuromusculaire ziekten: MS, myastenia gravis, diabetis neurpathie, ruggenmergletsels -Traumata anale sfincters ( bevalling, heelkunde) Defecte interne sfincter -> externe sfincter neemt deels over Defect van externe -> stress incontinentie: drukverhoging rectum ->stoelgangverlies Chronische rectuminflammatie: (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, na radiotherapie) -rectum kan fibrotisch worden, compliantie verminder -> frequent fecale incontinetie Ziekte van Hirschsprung: zeldzaam aangeboren ziekte, afwezigheid van anorectale neuronen. Geen relaxatie interne sfincter bij verhoging rectale druk + verminderde rectale compliance -> ernstige constipatie 4. Maag 1) Cardia: 2) Corpus: 3) Antrum - Net distaal van gastro-oesofageale junctie; geen zuursecretie - Meest proximale deel: fundus Opp v/d maag vegroot door maagklieren: - Pit, nek en basis - Mucus-, hoofd-, pariëtale-, endocriene cellen met ertussen stamcellen Tussen klieren: oppervlakte epitheelcellen die HCO3- en mucus secreteren 2 liter vocht per dag: - Basale secretie door niet-pariëtale cellen (Na+ rijk) - Gestimuleerd secretie, pariëtaal (H+ rijk) Corpus: 1)Pariëtale cellen (oxyntic cells) - Secreteren zuur en IF (glycoproteïnen, nodig voor vit B12 opnamen) 2)Hoofdcellen (chief cells) - Secreteren pepsinogeen (endopeptidase, pH<3 omgezet in pepsine) 3)Mucuscellen 4)Endocriene cellen (oa. D-cellen, somatostatine; ECL-cellen, histamine) Antrum: 1)Geen pariëtale cellen, geen zuur of IF 2)Hoofdcellen en endocriene cellen, D-cellen en G-cellen Patriële cel Driehoekige vorm Wanneer gestimuleerd: veranderingen in het cytoskelet: tubulovesiculaire membranen smelten samen tot canaliculaire membramen -> oppervlakte apicale membraan x 100 Luminale pool: H+/K+ ATPase pompen die H+ naar maaglumen kunnen pompen (wanneer gestimuleerd) -> Stijging intracellulaire pH, passieve opname van H2O en CO2 -> door koolzuuranhydrase omgezet in H+ en HCO3- H+ als substraat H+/K+ pomp - HCO3- verlaat cel via Cl-/HCO3- uitwisselaar thv basale membraan - Cl- via Cl- kanalen naar lumen -> HCl gevormd - K+ verlaat cel via K+ kanalen + + H /K van belang bij behandeling zuurgerelateerde pathologie: GERD, maagulcus, duodenumulcus, Zollinger-Ellison syndroom. Met: protonpompinhibitoren: vb omeprazole, esomeprozole, pantoprazole, lansoprazole ea Regulatie zuursecretie Stimulatie: Secretagogen, gastrine Inhibitie: Somatostatine (maag), enterogastrones (geproduceerd in dunne darm) Stimulatie: 3 secretagogen Ach, gastrine, histamine Via directe en indirecte pathways Directe pathway: Ach, gastrine, histamine binden op hun receptoren en hebben een synergisch en potentierend effect op zuursecrectie Indirecte pathway: Ach, gastrine stimuleren zuursecretie via stimulerende actie op ECL cel -> scheidt histamine af -> stimuleert histaminereceptor 2 (H2) op pariëtale cel. Waarschijnlijk gelijkaardige stimulatie van mastcellen in lamina propria. Rol histamine verklaart dat H2-antagonisten (vb cimetidine, ranitidine) zowel histamine als gastrine en Ach stimulatie inhiberen Receptoren en signaaltransductie Alle 3 binden op GPCR (G-proteïne gekoppelde recepter) op pariëtale membraam Ach bindt op muscarine receptor M3 -> PLC geactiveerd -> PLC converteert PIP2 tot IP3 en DAG ->IP3 mobiliseert intracellulair Ca2+ uit endoplasmatisch reticulum -> Ca2+ activeert dan de H+/K+ pomp via calmoduline-afhankelijk proteïnekinase -> DAG activeert PKC -> Muscarine receptor activeert ook nog membranair Ca2+ kanaal Gastrine bindt op gastrine-cholecystokinine B receptor (CCK B) -> Verloopt zelfde als Ach Histamine bindt met H2-receptor -> Adenylaat cyclase genereert cAMP -> cAMP activeert PKA -> leidt tot activatie van H+/K+ pomp Gastrine Geproduceerd in G-cellen van antrum 1) Directe stimulatie van zuursecretie 2) Stimulatie van ECL cel histamine vrijmaking 3) Trofisch effect ( groei mucosa in corpus van maag, dune darm, colon) G-cel gestimuleerd door: - Intrluminale aminozuren en peptiden - GRP (Gastrin releasing peptide) Komt vrij als neurotransmitter uit vagale zenuwuiteinden geinhibeerd door: - Somatostatine dat vrij komt uit naburige delta-cellen via endocriene actie thv het antrum/ paracriene actie thv corpus Somatostatine Geproduceerd door δ-cellen in antrum en corpus Directe pathway: - Somatostatine bindt met een GPCR thv latero-basale membraan van pariëtale cel en inhibeert adenylaatcyclase -> antagonistische werking tegen stimulerend effect van histamine - Thv corpus zijn er neuronale/hormonale stimulaties op de δ-cel daar waar thv het antrum zuur voor stimulatie zorgt Indirecte pathway: - In corpus secreteren D-cellen somatostatine -> Inhibeert afscheiding histamine uit ECL-cel - In antrum inhibeert somatostatine de gastrine secretie Gastrine regelt zijn eigen feedback door D-cel stimulatie!!!!! Gastrine stimuleert somatostatine-vrijmaak Ach inhibeert somatostatine-vrijmaak Enterogastrones en PGE2 Inhibitie maagzuursecretie: - Vetzuur en hyperosmolaire vloeistoffen in duodenum - Verschillende GI hormonen Secretine: 1) Inhibitie gastrine release 2) Stimulatie somatostatine secretie 3) Direct effect van downregulation op pariëtale cel PGE2 inhibeert zuursecretie waarschijnlijk door inhibitie van histamine-activatie thv pariëtale cel een plaats distaal van H2-receptor. Bindt aan een EP3-receptor thv basolaterale memebraam van pariëtale cel waar het adenylaatcyclase (zelfde pathway als somatostatine) Prostaglandines inhiberen ook indirect de maagsecretie door vermindering van histamine en gastrine release. Zuursecretie 1 interdigestieve fase (basale fase) en 3 eten geassocieerde fasen (cefale, gastrische, digestieve (inestinale)) Basale fase Zuursecretie laag, volgt circadiaan ritme: ‘s morgens het laagst Evenredig met aantal pariëtale cellen. Mannen meer dan vrouwen Groot individueel verschil: rust pH tussen 3 en 7 Hierna 3 aparte maar overlappende mechanismen: Cefale fase Reactie op denken aan voedsel, reuk, zicht, smaak en doorslikken van voedsel. Primair gemedieerd door n. Vagus. Sensorische stimuli activeren dorsale motorisch nucleus van n. Vagus in medulla -> activatie van preganglionnaire parasympatische efferente zenuwen. 1) Thv corpus maken postganglionaire muscarine vezels Ach vrij -> Stimuleert direct de zuursecretie door pariëtale cel 2) In lamina propria van maagwand worden door Ach de ECL-cellen gestimuleerd -> Maken histamine aan 3) In antrum maken peptiderge postganglionnaire parasympatische vagale neuronen en ENS neuronen GRP vrij -> stimulatie gastrine-secretie G-cellen 4) Zowel in corpus als antrum inhibeert n. Vagus de δ-cellen -> Verminderde vrijmaking somatostatine Belangrijke toename zuursecretie; ongevoor 30% van totale zuursecretie. Vroeger werd supraselectieve vagotomie uitgevoerd in specifieke zuurgerelateerde aandoeningen (recidiverend ulcus), niet meer nodig door sterke zuurremmers. Gastrische Fase Wordt ingeleid door aankomen van voedsel in maag. -Maagdistentie: veroorzaakt vago-vagale reflex -> afferente vagale vezels - dorsale nucleus - efferente vezels -Ach en GRP - zuursecretie -Halfverteerde eiwitten: stimuleren G-cellen van antrum om gastrine vrij te stellen. Daling pH -> pepsinogeen geactiveerd -> verdere afbraak eiwitten -> verdere stimulatie G-cellen (positief feedback systeem) Lage pH stimuleert vrijmaking somatostatine door δ-cellen, remming gastrine (Negatief feedback systeem) Gastrische fase verantwoordelijk voor +/- 60% totale zuur output. Intestinale fase +/- 5-10% van totale output. Aanwezigheid aminozuren en deels verteerde peptiden (peptonen) in proximale dunne darm stimuleren zuursecreti: 1) Peptonen stimuleren duodenale G-cellen 2) Peptonen stimuleren nog onbekend endocriene cel die een onbekend entero-oxyntine produceert 3) Aminozuren opgenomen in proximale dunne darm stimuleren de zuursecretie via nog onbekend effect Pepsinogeensecretie Proteolytisch pro-enzym dat als precursor afgescheiden wordt door hoofdcellen en deels door mucuscellen van maag; door exocytose. Secretie volgt de secretie van zuur, hoewel minder uitgesproken. Basale secretie = 20 % maximale secretie. Na stimulatie snel een maximum ingesteld van voorgevormd pepsinogeen. -> nieuwe aanmaak nodig, lagere secretie Stimulatie hoofdcellen: cAMP, Ca2+ Secretine, VIP, ß2-agonisten en PGE2 activeren adenylcyclase en cAMP productie. Lage concentraties PGE2 kan cAMP productie inhiberen. Hoofdcellen: ook Ach (M3), gastrine/cholecystokinine (CCKA) receptoren. CCKA: veel hogere affiniteit voor cholecystokinine dan voor gastrine. -> activatie receptoren: vrijstelling Ca2+ uit intracellulaire stores via IP3 Pepsinogeen -> Pepsine Zuur milieu: pepsinogeen spontaan geactiveerd tot pepsine door afsplitsing Nterminaal peptide. Pepsine = endopeptidase. pH 3-5: activiatie traag pH < 3 : zeer snel pH 1.8 -3.5 : pepsine actief pH > 3,5 reversibel gedeactiveerd, pH > 7,2 irreversibel Pepsine initieert eiwitvertering in maag. Verdediging tegen zuur Na maximale stimulatie: pH in maag 1 of kleiner (intracellulair: +/- 7,2) Ook Na+ gradiënt zeer groot. Mucosale barrière: 1) Relatieve impermeabiliteit van apicale membraan voor zuur en tight junctions tussen epitheliale cellen. 2) Mucus-gellaag van 50-200 µm 3) Speciaal lokaal HCO3- microklimaat op oppervlakte van epitheelcellen, met pH +/- 6 Mucus-gellaag: voornamelijk Mucine, viskeus glycoproteïne, geproduceerd door mucuscel Fosfolipiden, water en elektrolyten Constant afgebroken door zuur, dus steeds nieuw gemaakt. Vagale stimulatie en locale agressie op mucus = stimuli Vrijwel niet permeabel voor H+ en pepsine HCO3- aangemaakt door oppervlakte epitheelcellen, opgesloten in mucuslaag -> pH= ongeveer 7 Vagale stimulatie -> Ach -> verhoging [Ca2+]i -> secretie HCO3Zuur produceert PGE2 -> stimuleert prodcutie HCO3Barrière brekers Schade aan mucosa: Aspirine Niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen Alcohol Galzuren -> Aantasting mastcellen met vorming histamine en locale inflammatoire respons. Niet ernstig: vasodilatatie, verhoogde bloedtoever -> genezing van cellen Wel ernstig: hevigere inflammatoire respons, vrijstelling cytokines zoals platelet activating factor PAF, leukotrienen, endothelines etc -> ischemie en verdere beschadiging Prostaglandines: Protectief effect door inhibite zuursecretie stimulatie van mucus en HCO3- productie stimulatie bloedflow modifiëren van zuur-geïnduceerde inflammatoire respons. Peptisch ulcus Ongeveer 20-30% maag/duodenumulcera veroorzaakt door aspirine/ niet-steroidale anti inflammatoire geneesmiddelen (door PGE-inhibitie) Groot deel veroorzaakt door H. Pylori. Ontsteking veroorzaakt door H. Pylori thv antrum leidt tot verminderde somatostatine vrijmaking -> verhoogde zuursecretie. Peptisch ulcus: basale maagzuursecretie en gastrine secretie normaal of licht verhoogd Gastrinoma of Zollinger-Ellison syndroom Gastrine producerende tumor, in pancreas (60%) of duodenum (40%) Zeer hoge gastrine gehaltes in plasma -> hoge HCL -> multiple ulcera (voornamelijk in duodenum) Toediening (intraveneus) pentagastrine (synthetisch gastrin) zal leiden tot minimale verhoging H+: al bijna maximale secretie aanwezig. Normaal persoon: secretine inhibeert postprandiale gastrine secretie Gastrinoma-patient: intraveneuze toeding secretine veroorzaakt snelle en sterke stijging in gastrinespiegels ( gastrinomen ook receptoren voor secretine) Pernicieuze anemie (Biermer anemie) Pariëtale cellen vernietigd door auto-antilichamen -> afwezigheid zuur in maag -> afwezigheid van IF -> geen vit B12 opname (dus anemie) Gastrine gehaltes hoog door gebrek aan zuur om vrijmaking somatostatine te stimuleren Toediening pentagastrine: geen verhoging H+ door gebrek aan pariëtale cellen Stress ulcera Ontstaan bij patiënten met brandwonden, belangrijke traumata, na neurochirurgische ingrepen, sepsis. Meestal normale of zelfs lage maagzuursecretie (lage parasympatische stimulatie) Oorzaak = multifactorieel, voornamelijk door verminderd defense mechanismen - slechte mucosale doorbloeding, verminderde mucusproductie, verminderde cell turn-over, prostaglandine deficiëntie. 5. Speekselklieren en Pancreas Doel: helpen vertering Speeksel start vertering van zetmeel en maakt voedselbolus glibberig. Pancreasvocht bevat veel HCO3- om zure maagsappen te neutraliseren in dunne darm, en verteringsenzymen voor verdere vertering van suikers, eiwitten en vetten. De klieren worden verdeeld in lobules die elk gedraineerd worden door hun eigen intralobulaire ductus. -> draineren in interlobulaire ducti -> draineren in hoofdduct Lobules opgebouwd uit acini, opgebouwd uit 15-100 acinaire cellen en intercalated ducts, bestaand uit ductale epitheliale cellen Acinaire cellen zijn gespecialiseerd in synthese en vrijstelling van grote hoeveelheden eiwitten en vocht -> goed ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum en Golgi-systeem. Zymogeen granules ledigen via exocytose Ductale cellen zijn gepolariseerde epitheelcellen gespecialiseerd in transport van ionen via specifieke membraantransporters, modificeren de samenstelling van vocht aangemaakt door acinaire cellen. -> Kost energie, dus veel mitochondria aanwezig. Exocriene klier: ook globetcellen die mucine aanmaken. Mucus = gehydrateerde mucine. Bezenuwd door zowel Psy en Osy Speekselklieren Acinaire cellen van parotisklieren: sereus, plasma-achtig vocht met: 1) alfa-amylasen 2) linguaal lipase Acinaire cellen van sublinguale klieren: muceus vocht samengesteld uit vooral mucine glycoproteïne. Acinaire cellen van submandibulaire klieren scheiden gemengd vocht af. Speeksel bevat ook: prolinerijke proteïnen (rol in vorming tandglazuur, antibacteriële eigenschappen) Al deze proteïnen worden uitgescheidne via secretoire granulen na exocytose Andere afscheidingsproducten met antibacteriële werking: - lactoferrine - lysozyme - secretoir IgA - lactoperoxydase Ionensamenstelling vocht afgescheiden door acinaire cellen lijkt op plasma. Ductuscellen veranderen de samenstellig tot een hypotoon arm aan Na + en Cl(geresorbeerd) en rijk aan K+ en HCO3- (gesecreteerd) Samenstelling hangt af van speekselvloed. Lage flow -> osmolariteit het laagst (laag Na+, HCO3-, Cl-) Hoge flow -> samenstelling meer zoals plasma Reabsorptie van Na+: via de Na+/K+ pomp aan basolateral membraan wordt Na+ uit cel gepompt -> lage intracellulaire Na+ -> Na+ kan via een ENaC kanaal en Na+/Ka+ uitwisselaar van lumen naar intracellulair. Resorptie Cl- gebeurt in 2 stappen: 1) uit lumen via uitwisseling Cl-/HCO3- exchanger 2) Via cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl- kanaal wordt een deel van opgenomen Cl- naar lumen getransporteerd (kanaal aan het interstitium) -> kanaal defect bij mucoviscidose Uitwisseling HCO3 via Cl /HCO3 exchanger. K+ wordt apicaal uitgewisseld via H+/K+ uitwisselaar en thv basolaterale membraan via Na+/K+ pomp. Pancreas: vooral hormonale stimulatie Speekselklieren: stimulatie door regulatie van cholinerge en adrenerge pathways. Ook andere receptoren: oa voor Substance P en VIP (onbegrepen rol) Voornaamste intracellulaire 2e messengers zijn cAMP en vooral [Ca 2+]i Primair gestimuleerd door: Ach -> M3 muscarine receptor -> stijging [Ca2+]i Sympatische stimulatie: ß-adrenerge receptor -> verhogen cAMP -> activatie CFTR Parasympatische stimulatie (oa. zien/ruiken eten, missellijheid): verhoogt speekselsecretie en vermindert Na+ absorptie. Angst, slaap, uitdroging en anticholinergica verminderen parasympatische stimulatie. Sympatische stimulatie verhoogt speekselsecretie. Aldosterone verhoogt absorptie van Na+ en secretie van K+ door ductale cel. Exocriene pancreas Stimulatie: binnen 5 min. grote hoeveelheden (5 tot 10x basaal) enzymen via pathways Tal van receptoren: oa. GRP, VIP, CGRP, secretine, somatostatine en insuline Belanrijkste regulatiereceptoren: CCK en Ach Nauw verwant, gelijkenissen: beide gebonden aan G-alfa-q G-proteïne Gebruiken PLC/Ca2+ signaaltransductie Verhogen enzymsecretie acinaire cel CCKA en CCKB : allebei gevoelig voor CCK en gastrine -> CCKA 3x meer affiniteit voor CCK dan voor gastrine -> CCKB gelijke affiniteit Lage conc. CCK: herhaaldelijke [Ca2+]i piekjes die secretie stimuleren Hoge conc. CCK: piek van [Ca2+]i gevolgd door periode zonder verhoging [Ca2+]i en vermindering van secretie [Ca2+]i = belangrijkste 2e messenger. bindt calmoduline dat proteïne kinasen/fosfatasen activeert. PLC activeert ook PKC dat secretie stimuleert. Stimulatie M3 en CCK receptor veroorzaakt ook stijging cGMP (betrokken in opslag van Ca2+ in ER) VIP en Secretine volgen cAMP route, met activatie van adenylcyclase en PKA Secreteren ook isotoon, plasma-like, vocht: rijk aan Na+ en Cl- nodig als hydraterend milieu voor eiwittransport. Fundamenteel: Cl- secretie over apicale membraan. Cel in: via Na+/K+/Cl- transporter, drijvende kracht is Na+/K+ pomp K+ verlaat cel via basolateral K+ kanalen. Steeds meer Cl- in cel -> efflux van Cl- via apicale Cl- kanalen. CCK en Ach zijn sterke stimulatoren van Cl- en K+ via stijging [Ca2+]i Door Cl- secretie wordt transepitheliale voltage in lumen meer negatief -> Na+ via paracellulaire pathway naar lumen getrokken -> water volgt Bicarbonaat secretie Ductale cellen: secreteren bicarbonaat-rijk vocht, staat in voor neutralistatie van maagzuur, hydratatie protiënerijke secreties acinaire cellen In rust: weinig secretie, rijk aan Na+ en ClStimulatie: bicarbonaat stijgt, vermindering ClBicarbonaat secretie: Cl-/HCO3- naar lumen, Cl- in lumen nodig -> Cl- deels van acinaire celln -> deels van apicale Cl- kanalen CFTR: cAMP geactiveerd Cl- kanaal aanwezig in pancreatische ductale cel, ook in galkanaaltjes, speekselklieren, zweetklieren, longen, ea. Kanaal open: Cl- stroomt vrij naar lumen -> Cl-/HCO3- transporter Bicarbonaat afkomstig van: 1) Opname via het Na+/ HCO3- cotransporter 2) Generatie uit CO2 en H2O -> katalyse door koolzuuranhydrase Secretine (via cAMP) belangrijkste HCO3- secretie regulator. Stimulatie: secretie isotoon NaHCO3-rijk vocht Werkt via activatie van CFTR en Na+/HCO3- cotransport. Ook receptoren voor Ach (M3), GRP (stimulatie) en substance P(Inhibitie) CFTR kanaal Product van cystic fibrosis gen, 170 kDa intrinsiek membraan glycoproteïne dat fungeert als laagconductance, apicaal Cl- kanaal. 2 membrane sapnning domains, MSD 1 en MSD 2, elk samengesteld uit 6 membrane spanning segmenten. 2 nucleotide bindende domeinen NBD1 en NBD 2 2 helften worden gescheiden door groot regulatoir domain R. CFTR wordt geregeld door ATP op 2 manieren: 1) Proteïne fosforylatie 2) ATP hydrolyse Gefosforyleerd door PKA op verschillende sites op R-domain -> NBD 1 toegankelijk voor ATP -> ATP bindt op NBD 1, wordt gehydrolyseerd -> kanaal open Maar gaat snel open als ADP en fosfaat niet meer gebonden zijn == flikkeren Wanneer NBD 2 ook bindt met ATP stabiliseert het kanaal tot ATP hydrolyseert. Defosforylatie van R-domain door proteïne fosfatasen komt CFTR in ruststand. Pancreasvocht Ongeveer 1,5 L per dag, 5-15 g eiwitten, meer dan 20 verschillende. Verteringsenzymen, precursors of actieve enzymen: proteasen, amylasen, lipasen, nucleasen zorgen respectievelijk voor afbraak eiwitten, koolhydraten, vetten en nucleïnezuren. Proteasen: gesynthetiseerd en uitgescheiden als pro-enzymen of zymogenen Trypsinogeen in duodenum -> tyrpsine (door enterokinase) Trypsinogeen: 2 globulaire domeinen en een kort peptide (trypsinogeen activation peptide) TAP. In aanwezigheid van Ca2+ kan TAP afgesplitst worden.(door enterokinase of trypsine) Trypsine breekt ook trypsine af door splitsing thv R122 -> verhinderd door aanwezigheid Ca2+ Acinaire cel: SPINK1 (Serine Protease Inhibitor Kazal type 1) - Krachtige inhibitor van intrpancreatische trypsine activiteit. - Effect is echter kortdurend, afbraak door trypsine Bescherming acinaire cel: 1) Stockage van pro-enzymen 2) Activatie gebeurt in duodenum 3) Secretoire granules niet doorlaatbaar voor eiwitten (enzymen) 4) SPINK1 5) Autolyse trypsine 6) Lage pH, lage [Ca2+] en condensatie van zymogenen in granules limiteren enzymactiviteit 7) Ductale cellen secreteren grote hoeveelheid vocht die enzymen flusht 8) Hoge concentratie bicarbonaat houdt enzymen inactief Pancreassecretie CCK heeft centrale rol - Vrijgemaakt uit neuro-endocriene I-cellen van duodenale mucosa in antwoord op aanwezigheid van vetten, peptonen en aminozuren. - Oefent effect uit op acinaire cellen: 1) rechtstreeks via CCKA receptor 2) indirect via activatie van Psy systeem Secretine = sterkste stimulator van bicarbonaat secretie door pancreas. - Vrijgemaakt door neuro-endocriene S-cellen in mucosa dunne darm onder invloed van zuur thv duodenum en in mindere mate vetten en gal. Ach, uit Psy vezels veroorzaakt secretie van enzymen en in mindere mate bicarbonaat via M3 receptoren op respectievelijk acinaire en ductale pancreascellen Secretie na voeding Na maaltijd: 5 tot 20 keer basale secretie. Cefale fase: -Opgewekt door reuk, smaak, zicht van voedsel -Lichte stijging van vochtsecretie, sterke stijging enzymsecretie -Kortdurend, gemedieerd door n. Vagus -Ach Gastrische fase: - Ingeleid door aanwezigheid voedsel in maag 1) vrijmaking hormonen 2) stimulatie neurale pathways 3) veranderingen in pH en voedselbestanddelen in proximale dunne darm. Peptonen stimuleren vrijstelling gastrine uit G-cellen maag, mindere mate duodenum Gastrine kan via CCKA pancreassecretie bevorderen. Uitzetting maag leidt tot vagovagale gastro-pancreatische reflex -> secretie Intestinale fase: -Belangrijke secretie van pancreas: 1) maagzuur komt duodenum binnen, stimuleert S-cellen -> secretine 2) Vetten en in mindere mate peptonen en aminozuren stimuleren vrijstelling CCK uit I-cellen van duodenale mucosa. 3) Vetten/peptonen activeren vagovagale reflex 4) Trypsin CCK-releasing factor CCK-RF wordt afgescheiden in duodenum wanneer er weinig trypsine aanwezig, oa door verdunning door voedsel Samenstelling van maaltijd = speelt rol in secretie!! Maximale stimulatie bereikt: na enkele uren de secretie door pancreas verminderd door verschillende manieren: 1) vermindering zuur en vetinhoud in duodenum wordt minder secretine en CCK vrijgesteld. 2) Peptide YY, somatostatine, glucagon, GLP, PP verminderen secretie Somatostatine: rechtstreeks inhiberend effect op pancreassecretie via inhiberend G-eiwit gekoppelde receptor die cAMP vermindert. Andere: inhiberen het effect van n. Vagus. Acute pancreatitis Inflammatoire aandoening van de pancreas waarbij de pancreas in min of meer erge mate beschadigd wordt . Meestal door alcoholmisbruik en door galstenen die geklemd zitten in papil van Vater. Zeldzaam: hypercalcemie, aantal erfelijke aandoeningen. Ongecontroleerde activatie en intactivatie van trypsine speelt een rol. Chronische pancreatitis - Exocriene pancreasinsufficientie Chronische inflammatie kan leiden tot exocriene pancreasinsufficientie. Veruit belangrijkste oorzaken: alcoholmisbruik Zeldzaam: mucoviscidose, erfelijke pancreatitis Groot deel van pancreas is fibrotisch, ontstaat een tekort aan pancreassecreties. 90% capaciteit verloren -> malabsorptie van vetten, later eiwitten -> steatorree -> azotorre (eiwitten) 97% capaciteit verloren -> pas koolhydrateninsufficientie. (speekselamylase) Endocriene insufficientie = diabetes. Diagnostisering (zware): hoeveelheid vet in stoelgang meten bij dieet 100 g vet/d: >7 g/dag is pathologisch. Diagnostisering (lichte/matige): Secretine stimulatietest -> Sonde in duodenum, secreties geaspireerd. -> Meting basale secretie -> Toediening Secretine IV (om maximale secretie te kennen) -> Volume en hoeveelheid bicarbonaat gedurende 1 uur gemeten. - Zelfs bij milde chronische pancreatitis zijn waarden verlaagd. Mucoviscidose Frequente genetische aandoening, mutatie van cystic fibrosis gen -> CFTR defect. -> Gebrekkige Cl- secretie aan apicale zijde van cel -> Verminderde Cl-/HCO3- uitwisseling -> Verminderde hoeveelheid HCO3- en water in secretie, indikking van secretie -> Obstructies in kleine kanaaltjes, weefseldestructie. -> Vooral pancreas/longen 6. Lever, galblaas, galwegen Lever weegt 1,2-1,5 kg, grootste orgaan (4 tot 5% gewicht neonaat, en 2-3% volwassene) Fagocyten in lever: Kupffercellen (80% van macrogfagen van reticulo-endotheliaal systeem RES) Conversies van hormonen en vitamines vb. T4 naar T3 vb. Hydroxylatie van vit D tot 25-OH-vit D Lipofiele substanties -> polaire, wateroplosbare metabolieten (galoplosbaar) Gal: 1) Eliminatie van endo- exogene afvalproducten uit lichaam (bilirubine, cholesterol) 2) Verbeteren van vertering en opname van vetten in dunne darm door vorming galzouten. Gestapeld en geconcentreerd in galblaas. Lever is stapelingsplaats voor koolhydraten, eiwitten, vetten, vitamines. Synthetiseert eiwitten (albumine, stollingsfactoren), glucose, cholesterol, vetzuren, fosfolipiden. Functionele anatomie Hepatocyten: secreterende epitheliale cellen, scheiden lumen van galcanaliculus van gefenestreerde endotheel van sinusoiden. Klassieke lobulus structuur van lever: hexagonale organisatie met in het midden centrale vene, op de punten de portale triade (takjes van portale vene, a. hepatica en galductus) Hepatocyten = 80% van totaal volume leverparenchym. 1cellige laag epitheel, functionele barrière tussen canaliculair lumen(gal) en sinusoiden. Apicale zijde: grens met canaliculair lumen, vergroot door microvilli Basolaterale zijde: grens met sinusoiden; sterk vergroot door microvilli Ruimte van Disse: virtuele ruimte tussen sinusoiden en basolaterale membraa nan hepatocyten. Galcanaliculi waarin gal vloeit, vormt netwerk van groeven tussen polygonale hepatocyten. 2 naburige hepatocyten vormen met apicale membraan een canaliculus van 1µm in diameter. -> kippendraad netwerk. Tight junctions met variabele permeabiliteit, desmosomen, gap-junctions Ook sinusoidale endotheelcellen, kupffercellen, stellaatcellen en pitceleln Sinusoiddale endoheelcellen: lijnen vasiculaire kanalen of sinusoiden af, gefenestreerde structuur waardoor plasma maar geen bloedcellen vrij kunnen passeren naar ruimte van Disse. Kupffercellen: gefixeerde macrofagen die op specifieke wijze stoffen uit het bloed kunnen opnemen (RES) Stellaatcellen (fat-storing cellen of Ito cellen): ligging in ruimte van Disse, bevatten grote vetdruppels. Belangrijke rol in stapeling en vrijmaking vit A, aanmaak en afbraak extracellulaire matrix en sinusoidale bloedflowregulatie. -> Pathologisch: transformeren naar myofibroblastachtige cellen met contractiele eigenschappen die grote hoeveelheden collageen kunnen produceren. -> fibrose -> cirrose -> portale hypertensie Dubbele bloedvoorziening: v. Porta 75% en a. Hepatica 25% 1 veneuze afvoer: vv. sushepaticae Portale tractus: 1) Takken portale vene 2) Takken hepatische arterie 3) Takken galweg 4) Ook lymfewegen en zenuwen Mogelijke indelingen lever: 1) Klassieke lobulus, centrale vene als middelpunt 2) Portale lobulus heeft portale triade als middelpunt 3) Portale acinus heeft arteriële voorziening als middelpunt, opgedeeld in oxygenatie zones (1 tot 3) - Zone 1: hoogste O2 voorziening, periportale hepatocyten vooral gespecialiseerd in oxidatieve metabolismen ß-oxidatie, aminozuur metabolisme, ureagenase, glycogenolyse, glyconeogenese - Zone 3: glycogeensynthese uit glucose, glycolyse, liponeogenese, ketogenese, galzuursynthese, glutamine synthese. Ook belangrijk voor detoxificatie mechanismen en biotransformatie van drugs Gal: Afgescheiden via canaliculaire netwerk naar terminale ductuli (basaal membraan, afgelijnd door hepatocyten) -> Storten zich in perilobulaire ducti -> Interlobulaire ductuli -> Grotere galwegen -> Hepatische ducti -> Ductus choledochus -> Mondt samen met ductus van Wirsung uit in ampulla van Vater in duodenum. Galwegen afgelijnd door specifiek galweg epitheel of cholangiocyten Galblaas ledigt zich oiv CCK Basolaterale membraan Na+/K+ zorgt voor behoud van lage concentratie Na+ en hoge K+ in cel. ATP afhankelijke Ca2+ pomp houdt [Ca2+]i zeer laag. Inwaardsgerichte Na+ : drijvende kracht voor actieve processen -> Na+/H+ exchange -> Na+/HCO3- co-transport -> Na+ gedreven aminozuren transport -> Na-taurocholaat co-transport polypeptide (NTCP) Glucose opname: gefaciliteerd diffusiemechanisme door GLUT2 -> Niet door insuline Organische anionen: opgenomen via Organisch Anion Transport Protein (OATP-1) Belangrijkste organische kationen: aromatische en alifatische aminen (oa medicaties) Biotransformatie in lever in 2 fasen: Fase 1: oxidatie en reductie reacties, katalyse meestal cytochroom P 450 -> >150 isovormen -> typisch in ER -> katalyseert hydroxlyatie Voornaamste: hydroxylatie, maar ook dealkylatie, dehalogenatie ea Reactie brengt een zuurstof atoom op substraat Fase 2: Maakt substraat nog meer wateroplosbaar door conjugatie met stoffen met hoog hydrofiel karakter zoals glucuronaat,sulfaat en gluthation. Kritische stap in detoxificatie proces!!!! Belangrijkste conjugatie reacties: - Conjugatie met glucuronaat: Uridine Glucuronosyl Transferasen (UGTs) bevinden zich in SER, 2 families: Familie1: conjugeert glucuronzuur met fenolen of bilirubine -> bilirubine: dubbele conjugatie nodig Bij congenitaal defect veroorzaakt het congenitale geelzucht (kernicterus) met encefalopatie: syndroom van Criggler-Najjar type 1 Familie 2: conjugeert steroïden en galzuren - Conjugatie met sulfaat: sulfotransferasen bevinden zich in cytosol Katalyseren sulfatatie van steroïden, catecholamines, alcohol, metabolieten carcinogene koolwaterstoffen. - Conjugatie met gluthation: GSH is tripeptide dat veel voorkomt in lever. Gluthationtransferasen bevinden zich in cytosol katalyseren binding van substraten op cysteine groep. Soms verder afgebroken door gamma-glutamyltranspeptidase (gamma GT), kan sterk stijgen bij alcohol/ drugs misbruik - Conjugatie met aminozuren: Bijvoorbeeld galzuren Excretie naar gal over apicale membraan Meestal uni-directioneel en ATP-afhankelijk. ATP-afhankelijke transporter: BSEP (Bile Salt Export Pump) Breed spectrum organische anionen verlaat hepatocyt via (MRP2) Multidrug Resistanceassociated Protein. = electrogeen en ATP-afhankelijk. Galzuren en galzouten Cholesterol ---in lever---> primaire galzuren cholzuur en chenodeoxycholzuur. Primaire galzuren ---in intestinale tractus---> secondaire galzuren door bacteriële dehydroxylatie. Deel galzouten/zuren door dunne darm opgenomen, via bloed (albumine) terug naar hepatocyt == Enterohepatisch cyclus 1) Na+ gekoppelde transporter, NTCP Zeer hoge affiniteit voor geconjugeerde galzouten/zuren 2) Niet geconjugeerde galzuren hepatocyt binnen via passieve diffusie (H -BA 3) OATP-1 (Cl- voor BA- exchanger) Intracellulair transport: voornamelijk via proteïnebinding. Voor galzouten: 3 Belangrijkste: dihydrodiol dehydrognease Verder: gluthation-S-transferase B en Fatty-acid-binding protein Ook via microtubule-afhankelijk vesikeltransport, trager en komt op gang bij grote galzoutbelasting Geconjugeerde derivaten (zie boven) zijn negatief geladen en goed wateroplosbaar. Geconjugeerd met glycine/taurine: uitgescheiden via BSEP Geconjugeerd met sulfaat of glucuronaat: uitgescheiden via MRP2 Enterohepatische cyclus: dagproductie cholesterol = +/- 600 mg/dag Totale pool is +/- 3 g Circuleert 4 tot 12 x /dag Resorptie gebeurt passief als galzuren in dunne darm Voornaamste opname: actief thv terminale ileum als geconjugeerd zout met taurine/glycine via Na+ gekoppelde cotransporter: Apical Na+/Bile salt transporter (ASBT) -> Opname in enterocyt -> aan basolaterale membraan afgescheiden via Na+ onafhankelijke anion exchanger. Bilirubine Oude RBC opgenomen door macrofagen in RES -> hemoglobine gedegradeerd tot bilirubine, in bloed gebonden aan albumine. Opname thv van basolaterale membraan: 1) Cl= afhankelijk transport door OATP-1 (minder belangrijk) 2) Electroneutraal mechanisme 3) Electrogene opname door bilitranslocase Na opname: niet-geconjugeerd bilirubine getransporteerd naar ER -> Conjugatie met glucuronzuur -> Uitscheiding in gal via ATP-afhankelijk actief transportsysteem MRP2 Defect MRP2 geeft hyperbilirubinemie dat fenotypisch overeenkomt met DubinJohnson syndroom Deel bilirubine glucurnide wordt in terminale ileum en colon door bacteriën omgezet tot bilirubine -> geconverteerd tot urobilinogeen - In darm blijven, omgezet tot stercobiline (bruine kleur stoelgang) - Anderzijds opgenomen via bloed naar nieren waar het terechtkomt als urobiline (kleurt urine geel) Galsamenstelling Vooral galzuren en fosfolipiden, ook cholesterol, bilirubine en eiwitten Daarnaast ook natuurlijk water en ionen. Secretie is actief en isotoon. 1) Actieve secretie door hepatocyt naar canaliculus 2) Intrahepatische en extrahepatische galwegen, niet alleen transport maar maken er waterig vocht, rijk aan bicarbonaat van. Stimuli: secretine, VIP en glucagon Remming: glucagon, somatostatine (via cAMP) 1) en 2) vormen hepatische gal en bedraagt +/- 900 ml/dag 3) Tussen maaltijden is er 450 ml gal opgeslagen in gallblaas die er isosmotisch water en zout onttrekt. Concentratie galzouten, bilirubine, cholesterol, lecithine 10 tot 20 x hoger. Galblaaslediging CCK veroorzaakt galblaascontractie. Ook relaxatie van sfincter van Oddi Ach veroorzaakt galblaascontractie Lever als metabool orgaan Metabool zeer actief: ontvangt >25% cardiac output, verbuikt ongeveer 20% zuurstof. Verantwoordelijk voor synthese en afbraak koolhydraten, eiwitten, vetten. Opslag van: oa. vit A, D, E, K, ijzer en koper Glucosemetabolisme: Glucose spiegels laag: glycogenolyse en gluconeogenese Gluconeogenese: Glucose gesynthetiseerd in ER, voornamelijk uit aminozuren en melkzuur. Fructose en galactose wordt ook omgezet in glucose. Glucose verlaat hepatocyten via gefaciliteerd diffusie gemedieerd door GLUT2 Glycogeen in lever: 100 g Glucose spiegels hoog (na maaltijd): glucose uit portaal bloed opgenomen via GLUT2 (insuline onafhankelijk), opslag glycogeen of oxidatie. Aëroob: glycolyse (tot pyruvaat) Anaëroob: pyruvaat geoxideerd tot H2O en CO2 in citroenzuurcyclus. Niet geoxideerde of ge-glycogeen-iseerde suikers: gemetaboliseerd tot vet. Eiwitmetabolisme: Synthese van aantal erg belangrijke plasma eiwitten (15-50 g/dag) en metabolisatie van aminozuren uit dieet. Plasma eiwitten, stollingsfactoren, fibrinolysefactoren, bindings- transporteiwitten, prohormonen en apoproteïnen. Opname aminozuren via natrium-afhankelijke en onafhankelijke transporters. Na maaltijd: activatie ureagenese Vasten, lage eiwitopname: inhibitie ureagenese Afbraak alfa-aminozuren: deaminatie tot alfa-ketonzuren, glutamaat en NH4Alfa-ketonzuur verder afgebroken tot aceto acetylCoA, acetylCoA, pyruvaat ea Glutamaat + NH4- -> glutamine -> in nier weer terug omgezet en uitgescheiden -> NH4- voor 95% gedetoxifeerd in ureumcyclus -> ureum -> Ureum verlaat hepatocyt via ureumkanaal AQP9 -> door nier uitgescheiden >90% totale hoeveelheid gluthation aangemaakt door lever -> belangrijk voor detoxificatie door conjugatie (ook tegen oxidatieve stress) Vetmetabolisme: Chylomicronen: grote proteolipiden bestaan uit: Gesecreteerd in lymfecappilairen trygliceriden 90% phosfolipiden cholesterol apoproteïnen Door lipoproteïne lipase LPL in endotheel gedeeltelijk afgebroken tot glycerol en vetzuren Wat overblijft: remnants (rijk aan cholesterol, opgenomen in lever via LDL-related endocytose) afgebroken tot glycerol en vetzuren door lysosomen. -> vetzuren en glycerol veresterd tot triglyceriden -> opgeslagen of samen met apoproteïnen, cholesterol en fosfolipiden opgeslagen in VLDL VLDL opnieuw afgebroken door LPL -> worden IDL en LDL LDL = belangrijkste drager cholesterol in plasma. Cholesterol uitgescheiden uit cellen: bindt met weinig vet partikels: HDL Door inwerking van lecithin cholesterol transferase wordt cholesterol veresterd en er wordt een cholesterolester rijke HDL gevormd. Bronnen Cholesterol: dieet en de novo synthese. Synthese: stijgt door galwegobstructie, daalt door cholesterol in deet en door vasten Belangrijke stap: omzetting HMG-CoA door HMG-CoA reductase. -> geinhibeerd cholesterol en statines (medicatie gebruikt bij hypercholestrolemie) Vitamine A (retinol) wordt in darm opgenomen en naar lever vervoerd in chylomicronen en VLDLs. In hepatocyt: Retinylesters gehydrolyseerd tot retinol. -> getransporteerd naar sinusoiden, wordt gebonden aan retinol binding protein RBP en prealbumin. Ook: - Retinylesters opgeslagen in hepatocyten - Als RBP-retinol getransporteerd naar stellaatcellen -> slaan 80% vit A op. - Retinol geoxideerd tot retinoinezuur en na conjugatie uitgescheiden in gal. -> enterohepatische circulatie Vit A overdose: stellaatcellen geactiveerd: kan leiden tot fibrose of zelfs cirrose. Vitamine D3 kan aangemaakt worden door huid(UV), of in dieet (oa in vlees) In lever: Vit D3 geactiveerd tot 25-OH-vit D -> In nier: volledig geactiveerd tot 1,25-di-OH-vit D Vitamine E wordt opgenomen onder de vorm van alfa en gamma-tocopherol geïncorporeerd in chylomicronen en VLDL. In lever: opnieuw uitgescheiden als VLDL en gebruikt in perifere organen, of uitgescheiden via gal. Vitamine K is een vetoplosbaar vitamine aangemaakt door intestinale bacteriën. Essentieel voor synthese van stollingsfactoren en anti-stollingseiwitten (proteïnen C en S). Vitamine K tekort leidt tot bloedingen. Oorzaken: cholestase, vetmalabsorptie, tekort in voeding + antibiotherapie 7. Controle van water- en elektrolyten opname Dunne darm: vingervormige uitstulpingen Villi die omgeven zijn door openingen van klierstructuren: crypten van Lieberkuhn. Beide zijn bedekt door columnair epitheel. Villi staan primair in voor absorptie en crypten voor secretie. Dikke darm: geen villi, absorptie gebeurt via cellen oppervlakkig in kliertjes gelegen en de secretiecellen dieper. Progenitor cellen zijn stamcellen, kunnen omgevormd worden tot gevacuoliseerde bekercellen en tot paneth cellen. Bekercellen kunnen hoger migreren en zich omvormen tot absorptiecelen, verder migreren naar top van villus en uiteindelijk afschilferen. -> 48 tot 96 h Dunne darme: plooien, vlokvorming, villi, microvilli: 600 x oppervlakte Dikke darm: plooien, crypten en microvilli Vochtbalans Normale fysiologische omstandigheden: ingenomen vocht: 1,5 tot 2L/dag Speekselsecretie 1,5 L, maagsecretie 2L, pancreas 1,5L, gal 0,5L en dunne darm 1 L = 8,5L aangeboden voor absorptie thv dunne darm 6,5L effectief gereabsorbeerd in dunne darm -> ileocaecale flow 2L -> colon reabsorbeerd nog 1,9 L - Maximaal: 4,5-5 dag: meer = diarree Water en elekrolyten Dunne darm absorbeert nette hoeveelheid aan H2O, Na+, Cl-, K+ en secreteert bicarbonaat. Ion-specifiek kanalen zijn eiwit “poriën”, zeer snelle passieve diffusie, meestal via elektrochemische gradiënt Carrier: membraaneiwit dat multiple ionen over de membraan transporteer, trager dan kanaal. Ook gebruik van elektrochemische gradiënt -> meestal secundair actief transport Belang van Na+/K+ pomp Heel de transcellulaire absorptie voor Na+ wordt energetisch gemedieerd door de Na+/K+ pomp, die ATPase afhankelijk, gelegen op basolaterale membraan. Verantwoordelijk voor uitscheiding van Na+ over basolaterale membraan, veroorzaakt een relatief lage [Na+]i concentratie en intracellulair-negatief membraanpotentiaal. -> drijvende kracht voor Na+ opname thv van apicale pool, via Na+ kanalen of Na/glucose gekoppeld co-transport en Na+/H+ uitwisseling. Water volgt steeds opname van elektrolyten via transcellulaire en paracellulairere weg op osmolaire basis. Thv jejunum is permeabiliteit voor water veel hoger dan thv ileum -> grotere absorptie Distaalwaards: toenemende impermeabiliteitWeerstand = lager in de crypten dan thv villi (meer permeabel) Cellulaire mechanismen van Na+ absorptie Na+/K+ steeds hoofdverantwoordelijk voor verder passage over basolaterale membraan naar bloed, ook drijvende kracht voor inwaarts gerichte elektrochemische gradiënt 1) Na+/glucose en aminozuren co-transport Belangrijkste mechanisme voor postprandiale Na+ absorptie. Alleen in villeus epitheel, niet in crypten. SGLT1 verantwoordelijk voor opname van glucose thv apicale membraan Na+ volgt gradiënt, glucose/aminozuren tegen gradiënt in = secundair actief transport Drijvende kracht voor parallelle opname van ClBelangrijk: Niet geïnhibeerd door cAMP of Ca2+. cAMP verhogende agonisten (E. Coli of cholera enterotoxine) of Ca2+ verhogende agonisten (serotonine) geen invloed op dit mechanisme: basis voor orale rehydratatie bij secretoire diarree 2) Electroneutrale Na+/H+ exchange Verantwoordelijk voor Na+ absorptie gestimuleerd door luminale HCO3-. Bicarbonaat uit pancreas, gal en duodenale secretie verhogen Na + absorptie in proximaal deel dunne darm door stimulatie van apicale membraan Na +/H+ exchanger. -> specifiek inhibeerbaar door diureticum amiloride Op gang gebracht door verlaagde intracellulaire pH en verhoogde intraluminale pH 3) Parallelle Na+/H+ en Cl-/HCO3- exchange Primaire mechanisme interdigestief. Beïnvloed door intraluminale pH, niet afhankelijk van glucose. Geïnhibeerd door aldosteron. Geregeld door cAMP, cGMP en [Ca2+]i. Stijging -> vermindering NaCl absorptie Lage [Ca2+]i leidt tot stijging in NaCl opname. Van belang in sommige vormen van infectieuze diarree, oa traveller’s diarree waar E. Coli een enterotoxine produceert dat een activatie geeft van adenylaatcyclase -> verhoging van cAMP -> NaCl absorptie verminderd ->stimulatie actieve Cl secretie 4) Epitheliale Na+ kanalen Electrogeen transport, opname gebeurt thv apicale membraan via ENaC (electrogenic Na channel) Inhibeerbaar door amiloride Zeer effeciënt, kan Na+ terugpompen tegen gradiënt in. Niet beïnvloed door glucose of aminozuren, sterk gestimuleerd door aldosteron!!! Aldosteron stimuleert ook Na+/K+ Cl- wordt geabsorbeerd door dunne darm en colon, vaak gekoppeld aan Na+ 3 mechanismen van opname, 1 van uitscheiding Cl-. 1) Voltage dependente Cl- absorptie Passief proces waarbij Cl- transport gedreven wordt door elektrochemische gradiënt gemaakt door Na+. Cl- passeert paracelllulair of transcellulair 2) Elektroneutrale Cl-HCO3 exchange Ter hoogte van apicale membraan is er uitwisseling van 1 Cl- en 1 HCO3-, resulteert in absorptie van Cl- en bicarbonaat secretie in ileum en colon. 3) Parallelle Na-H en Cl-HCO3- exchange Ook Cl- absorptie tijdens interdigestieve periode in ileum en proximaal via dit mechanisme 4) Electrogene Cl- secretie Zowel dunne darm als colon zijn in staat om Cl- uit te scheiden. Voornamelijk in crypten. Stimulatie door Ach en andere neurotransmitters. Door Na/K een lage [Na] -> drijvende kracht voor Cl opname over basolaterale membraan via Na/K/Cl co-transport. Hierdoor stijgt [Cl] voldoende zodat Cl de elektromechanische gradient de passieve efflux van Cl bevordert over apicale membraan. -> veroorzaakt negatieve transepitheliale voltage in lumen -> voltage afhankelijke Na secretie -> nette een NaCl en vochtsecretie Cl secretie gestimuleerd door cyclische nucleotiden of Ca, die stijgen door oa bacteriele exotoxines, hormonen, neurotransmitters, histamine, laxativa. Sommige binden op receptor en stimuleren activatie van adenylaatcyclase (VIP) guanylyl cyclase (E.Coli Toxine) of PLC (Ach) Andere verhogen [Ca] door openen Ca kanalen thv basolaterale membraan. -> beide manieren: activatie proteine kinasen -> activatie Cl-kanalen -> insertie van nieuwe Cl-kanalen uit subapicale vesikels K+ absorptie en secretie Absorptie in dunne darm, secretie in colon. Dagelijkse opname van K in voeding is 80 - 120 mmol waarvan 10 mmol in stoelgang komt -> rest wordt via nier uitgescheiden. K absorptie in dunne darm gebeurt via solvent drag Opname blijkt alleen passief te worden opgenomen samen met watertransport. Secretie: 1) Passieve K secretie Belangrijkste mechanisme van K secretie. Gestuurd door lumen-negatieve voltage. Hoogste in distale colon (grootste potentiaal verschil) Voornamelijk paracellulair Verhoogd door aldosteron (bvb bij dehydratatie) 2) Actieve K secretie Opname van K thv basolaterale membraan is resultaat van activiteit van Na/K pomp en Na/K/Cl cotransporter gedreven door lage [Na] gecreëerd door Na/K pomp. Eens in de cel: kan cel verlaten via basolaterale membraan (re absorptie) of via apicale membraan (secretie) Gestimuleerd door cAMP en aldosteron Aldosteron: 1) Verhoogde passieve K secretie door verhoging activiteit Na/K pomp -> leidt tot verhoging lumen-negatief potentiaal en passieve K secretie 2) Stimuleert actieve K secretie door verhoging van activiteit van apicale K kanalen en verhoging van activiteit van basolaterale Na/K pomp cAMP en Ca2+: VIP en Cholera enterotoxine verhogen de [cAMP]i en stimuleren dus de K secretie. Verhoging in [Ca]i bvb door serotonine stimuleert actieve K secretie cAMP en Ca hebben geen effect op Na/K pomp, wel op activiteit van apicale K kanalen (stimulatie) -> verhoogde secretie. Actieve K absorptie alleen in distaal colon, gegenereerd door apicale H/K pomp. Regulatie intestinaal ionentransport Ach: stimulatie actieve Cl secretie. Indeling secretagogen volgens type: 1) bacteriele exotines bvb enterotoxines 2) hormonen en neurotransmitters 3) immuuncelproducten 4) laxatieven Absorptagogen: Mineralocorticoïden (vb aldosteron) Glucocorticoïden stimuleren de electroneutrale NaCl opname zonder effect op K secretie of electrogene Na absorptie Somatostatine: via stimulatie van electroneutrale NaCl absorptie en inhibtie van electrogene bicarbonaat secretie. 8. Voeding en controle van voedselinname Westers dieet: 55-60% suikers, 30% vetten, 10-15% proteïnen (%energiebehoefte) Gemiddeld verbruik: +/- 30-35 kcal/kg/dag Koolhydraten Geraffineerd suikergebruik verantwoordelijk voor heel wat aandoeningen: colondeverticulose, coloncarcinoom, arteriosclerose ea. Polysacchariden: sommige verteerbaar: zetmeel en glycogeen sommige niet verteerbaar: vezels/fibers -> vooral uit groenten/fruit/graangewassen -> pectines, cellulose (ß-1-4 binding) en lignines Sommige bacteriën aanwezig in colon bezitten enzymen om ß-1-4-binding te degraderen. Lignines: aromatische polymeren, kunnen niet worden omgezet door bacteriën. Zetmeel: goed voor 45-60% van totale koolhydraten inname. -Polysaccharide, voornamelijk plantaardige voeding. -Bestaat uit amylose en amylopectine. -Amylose is een rechte keten polymeer van glucose -Amylopectine heeft verscheidende zijvertakkingen en is een branched polymeer (kan uit miljoenen glucose moleculen bestaan) -> Meestal tot 4x meer dan amylose Disacchariden sucrose (fructose + glucose) en lactose (galactose + glucose) zijn goed voor 30-40 % van koolhydraten inname. -> Sucrose: tafelsuiker uit bieten of riet -> Lactose: melksuiker Rest van suikerinname: monosacchariden fructose en glucose: 5-10% Proteïnen Dagelijkse inname: 70 -100 g/dag. Ruim voldoende. (Aangeraden: 0.8/kg/d voor volwassene, 1g/kg/d voor adolescenten en 2g/kg/d eerste 6 imaanden) Zwangere vrouwen en athleten: meer eiwitten nodig ->Ook patiënten met brandwonden, na zware heelkundige ingrepen, kankerpatiënten Grootste hoeveelheid: bouwstenen, 10-15% = energie Ook endogene proteïnen: secretie/afschilfering cellen 20 aminozuren waarvan 9 essentiële. Lipiden Niet-polair (niet wateroplosbaar): bvb cholesterolesters en caroteen Polair (amphilic): in grote hoeveelheden onoplosbaar of vormen macroaggregaten Dagelijks dieet: +/- 100 g vet dat +/- 40% dagelijkse energie levert. = Te veel!! Ideaal = 70 g met een dagelijkse energievoorziening van < 30% > 90 % triglyceriden, lange keten vetzuuresters van glycerol (vetdruppels bij kamertemp) In druppels kunnen zich vitaminen beinden (A, D, E, K) Verhouding verzadig/niet verzadigd vetzuur is hoger in dierlijk dan in plantaardig voedsel 5% van onze vetinname = fosfolipiden (glycerofosfolipiden) van celmembranen. -> glycerol steun veresterd aan 2 vetzuren en 1 fosfaat. Belangrijkste is fosfatidylcholine (lecithine) Sfingolipiden gebruiken serine ipv glycerol. Dieet bevat +/- 0,5 g niet-veresterd cholesterol, afkomstig van celmembranen. Veresterd cholesterol vooral uit lever en bloedproducten. Hoeveelheid endogeen vet: 25 g/dag en bestaat voornamelijk uit fosfolipiden (lecithine) en niet-veresterd cholesterol Mineralen en vitaminen Overmaat vitamines vooral schadelijk als het vetoplosbare vitamines zijn (niet uitscheidbaar in urine) vb. hypervitaminose A kan leiden tot levercirrose Overmatige inname van calcium interfereert met normale opname van ijzer, zink en magnesium. Overmatige koper inname interfereert dan weer met zink opname en secretie. Controle van voedselinname Voornamelijk hypothalamus die voedselinname regel, andere CZS centra ook een rol. Perifere signalen: Long-acting en Short-acting Short-acting: Typisch door GI hormonen (vb CCK, mindere mate GRP, glucagon, somatostatine. Of mechanische factoren (vb. maagdistentie) -> beide een gevoel van volheid -> stoppen met eten. -> intacte n. Vagus noodzakelijk. Hypoglycemie veroorzaakt hongergevoel door glucose-gevoelige neuronen in hypothalamus. Long-acting: Weerspiegelen energiereserves en reguleren het lichaamsgewicht, vetopslag. - Leptine, Ghreline. Belangrijk in hypothalamus: verzadigingscentrum en hongercentrum. Verzadigingscentrum: gelegen in ventromediale kern - Stimulatie veroorzaakt een verzadigingsgevoel, ablatie veroorzaakt hyperfagie. Hongercentrum: Gelegen in laterale hypothalamus. - Elektrische stimulatie leidt tot honger - Ablatie leidt tot volledige afwezigheid van voedselinname (afagie) Orexigene neurotransmitters: stimulatie voedselinname Anorexigne neurotransmitters: inhiberen voedselinname Leptine: polypeptide, geproduceerd en gesecreteerd door adipocyten. Homozygote knock-out muizen voor leptine (ob/ob) zijn zeer obees, eten constant, hypoactief. Toeding leptine corrigeert afwijking Inhibeert in hypothalamus de werking van neuropeptide Y (NPY), een orexigeen en stimuleert CART, een anorexigeen. Plasmalevels weerspiegelen hoeveelheid lichaamsvet. Ghreline Hongerhormoon, polypeptide, enige circulerende orexigeen. Voornamelijk thv endocriene cellen van maagfundus gemaakt en afgescheiden. Receporen voor ghreline zijn vooral aanwezig in hypothalamus. Prader-Willi syndroom (gekenmerkt door hyperfagie en hypotonie): hoge ghrelinespiegels Bij obese patiënten = lage ghreline Bij anorexia nervosa = hoge ghreline -> wijst op dat ghreline probeert te corrigeren, ipv de oorzaak Mensen met slaaptekort: hoge ghreline, lage leptinegehaltes -> honger, eten, obesitas Verzadigingseffect van voedingsmiddelen Verzadigheid: proces dat aangeeft dat eetfase naar zijn einde loopt Verzadiging: toestand waarin niet gegeten wordt als gevolg van vorige maaltijd Verzadigingseffect: vermogen van voedingsmiddelen om hongergevoel te onderdrukken, verlangen naar eten weg te nemen. Pre-absorptie effecten: uitzetting van maag, snelheid van maaglediging, vrijzetting van verzadigingshormonen zoals CCK uit duodenum, stimulatie van receptoren in spijsverteringskanaal. Post-absorptie effecten: Als gevolg van metabolieten na absorptie door darm en in bloed. Glucose en aminozuren die rechtstreeks op hersenen werken, of onrechtstreeks via neurale input als gevolg van stimulatie van perifere receptoren. Voeding met hoog eiwitgehalte, traag verteerbare koolhydraten, laag vetgehalte, hoog vezelgehalte = grootste verzadigingseffect. Eiwitten: Grootste verzadigingseffect. Koolhydraten: Belangrijste mechanisme: glycemie regeling. Traagverteerbare koolhydraten (zetmeelhoudend) hebben voordeel een lagere piek in glycemie te induceren + constante bloedglucosespiegels op einde van postprandiale periode. Lagere piek in glycemie = lagere insuline respons. -> meer vet verbruikt, glycogeen gespaard. Vetten: Hoogst energiegehalte (9kcal/g) Gering effect op verzadigin, stijging energie-inname -> lichaamsgewicht. Overconsumptie van energie Vezels: Verhogen verzadigingseffect Energiedensiteit: Lage densiteit -> groter effect op verzadiging - Energiedensiteit hangt samen met maaglediging Volume: Werking op bepaalde mechanoreceptoren in orofaryngeale en GI-kanaal Zintuiglijke factoren: bv smaak, zoetheid: draagt bij tot een groter hongergevoel en kan verzadigingskracht van andere voedingseigenschappen tegenwerken Obesitas en ondervoeding BMI > 30 kg/m2 = obesitas. Meer vet opslag: - toename adipocyten (alleen in eerste levensjaren) = hyperplastisch - toename in grootte adipocyten = hypertrofische obesitas Hyperplastische obesitas reageert meestal minder goed op dieet. Hypertrofische obesitas: meestal op volwassen leeftijd, geassocieerd aan bv diabetes. Vasten: Eerst koolhydraten verbruikt. Glycogeenreserves (+/- 3000 Kcal bij man 70kg) volstaan voor 1,5 dagen. -> Vet eerste keuze brandstof. -> Vorming ketonlichamen -> centraal anorectisch effect -> Daarna pas eiwitten verbruikt Vetreserves: 130.000 kcal Eiwitreserves: 20.000 kcal Niet eten, wel drinken: gemiddeld 2-tal maanden overleven 9. Vertering en opname van voeding. Vertering koolhydraten Alleen absorbeerbaar als monomeer. Vertering: 1) Luminale hydrolyse 2) Membraandigestie Luminale hydrolyse gebeurt door speeksel- en pancreas alfa-amylasen -> Amylasen: endoenzymen, breken alleen alfa1-4 binding, niet alfa1-6 binding. -> Zetmeel afgebroken tot maltose, maltotriose en alfa-limit dextrines. Membraan digestie: oligosacchariden gehydrolyseerd tot monosacchariden door brushborder disacchariden Lactase, Maltase (glucoamylase) en sucrase-isomaltase -> dubbel enzym, sucrase en isomaltase deel = debranching enzyme = alfa-dextrinase Lactase: 1 substraat: lactose -> glucose + galactose Maltase, sucrase en isomaltase: complexe klieffunctie; alle 3 klieven ze terminale alfa1-4 van maltose, maltotriose en alfa-limit dextrines Bovendien hebben ze elk nog minstens 1 andere functie: Maltase kan in rechte keten oligosacchariden de alfa 1-4 binding breken tot een maximum van 9 glucose, maar kan nog sucrose nog lactose splitsen. Sucrase is nodig voor splitsing van sucrose in glucose en fructose Isomaltase is een buitenbeentje, enige enzym dat alfa 1-6 van alfa-limit dextrines breekt Lactase deficiëntie: frequente aandoening bij niet-blanke, aangeboren of verworven (vb bij villositaire atrofie van dunne darm bij coeliakie (gluten-sensitieve enterophatie) en bij giardiase (infectie met lamblia giardia)) Gemeten door lactosetolerentietest. lactose wordt door de colonflora geproduceerd, H 2 komt vrij, via longen uitgescheiden. Opname koolhydraten Vooral in proximaal jejunum. Glucose en galactose worden thv apicale membraan opgenomen door Na/glucose transporter SGLT1 De 3 monosachariden verlaten cel via gefaciliteerde diffusie (GLUT2) SGLT1 kan geen fructose opnemen, gebeurt door gefaciliteerde difussie GLUT5 SGLT1 transport is actief transport, gedreven door elektrochemische gekoppelde Na opname (glucose tegen gradiënt in). Na gradient wordt onderhouden door Na/K thv basolaterale membraan. Vertering eiwitten Moeten gehydrolyseerd worden voor ze opgenomen kunnen worden(uitzondering: neonatale periode) 1) Inwerking van luminale enzymen: pepsine, H+ in de maag, en 5 pancreasenzymen die eiwitten verteren. -Endopeptidasen: splitsen steeds 2 of meer aminozuren af -Exopeptidasen: splitsen alleen eindstandige aminozuren af 2) Brush border enzymen(verschillende peptidasen) breken peptiden verder af tot aminozuren die dan geabsorbeerd worden. 3) Luminale digestie tot oligopeptiden, die opgenomen worden door enterocyt, verder verteerd door cytosolaire enzymen tot aminozuren. 4) Luminale digestie tot oligopeptiden -> opgenomen in bloed Absorptie eiwitten Directe opname eiwitten -> vb. voedselallergie Opname oligopeptide resulteert in hogere plasmaconcentratie dan aminozuren. = Kinetisch voordeel. Opname oligopeptiden: via H+ gedreven co-transporter. Praktisch alle eiwitten door enterocyt opgenomen, verlaten cel als aminozuren. Opname gedreven door H+ gradiënt via H+/oligopeptide cotransporter PepT (ook aanwezig is renale proximale tubuli) Opgenomen di-tri-tetrapeptiden worden dan door cytoplasmatische peptidasen gesplitst tot aminozuren. Sommige OH proline rijke dipeptiden (moeilijk hydrolyseerbaar) komen in bloedcirculatie Opname van aminozuren gebeurt via 1 of meer groepsspecifiek apicale transporters. Minstens 7 verschillende. Aandoeningen zeer zeldzaam: zeikte van Hartnup, cysteinurie Thv van basolaterale membraan minstens 5 transporters -> bidirectioneel: 3 richting bloed, 2 richting cel Villeuse cellen gebruiken de opgenomen aminozuren voor de eigen proteïnesynthese, cryptecellen halen aminozuren uit bloed. Vertering vetten 1) Mechanische verkleining, door kauwen en mixerfunctie van maag 2) Chemische digestie gebeurt door hydrolyse in waterig milieu dunne darm Lipidenhydrolyse gekatalyseerd door lipasen. Hydrolysaat diffundeert naar unstirred layer en de mucosa barriere van enterocyt. Vooraf: vorming emulsiedruppels van vet in water(emulsificatie) -> gebeurt al bij koken etc. -> mixen met vermenging enzymen -> in duodenum worden gal en pancreasenzymen toegevoegd -> door lokale peristaltiek partikels kleiner en kleiner Kleine hoeveel vet: verteerd door linguaal lipase in mond. Gastrisch lipase wordt afgescheiden door hoofdcellen in maag. -> Zuurbestendig, maar geïnactiveerd door HCO3- en gal Pancreatisch lipase, colipase, melklipase, andere esterasen geholpen door galzouten vervolledigen de lipidenhydrolyse in het duodenum en jejunum. Melklipasen vooral belangrijk bij neonatus (borstvoeding), beschermd voor proteolyse en worden geactiveerd door galzouten. Hydrolyseren zowel mono-, di-, trilyceriden als cholesterylesters en vetoplosbare vitamine esters. Vetzuren in duodenum activeren de secretie van CCK en GIP in duodenum. CCK brengt de galflow op gang door contractie galblaas en en relaxatie van sfincter van Oddi. -> stimuleert ook pancreasenzymsecretie Belangrijkste lipolytisch enzym is colipase-afhankelijk pancreaslipase (co-lipase beschermt het enzym tegen inactivatie door vb fosfolipiden en galzouten). Uitermate hoge (1000x) digestie van triglyceriden, heeft alkalisch milieu, galzouten en vetzuren nodig. Colipase wordt door pancreas afgescheiden als pro-colipase, dat geactiveerd wordt door trypsine. Pancreas lipase is alleen actief thv olie-water interfase van triglyceriden-druppel Uiteindelijk geproduceerd: 2 vetzuren, 1 monoglyceride Ook afgescheiden: carboxylester hydrolase, hydrolyseert lipidenesters -> weinig specifiek, gelijkt op melklipase. Fosfolipase A2 (PLA2) hydrolyseert glycerofosfolipiden (niet sfingolipiden!!) met als gevolg afsplitsing van een vetzuur en er worden lysofosfolipiden gevormd In colon: triglyceriden en fosfolipiden volledig verteerd door bacterie lipase, op niet specifieke wijze. In stoelgang: verzeepte vetzuren en sterolen Absorptie vetten Geactiveerd lipase, galzouten, lecithine en cholesterol geabsorbeerd op emulsiedruppel -> In duodenum en jenunum Producten van lipolyse werken als emulsifieerders. Progressief oppervlakkige triglyceriden gehydrolyseerd en vervangen door dieper gelegen moleculen -> emulsiedruppel steeds kleiner. Ontstaat eerst een kristalliene calcium-vetzuurzeep laag aan opp tot al het vrije Ca opgebruikt is. Tezelfdertijd vormt zich een multilammellaire vloeibare kristalliene laag samengesteld uit: vetzuren, monoglyceriden, lysolecithines, cholesterol en galzouten thv van opp -> splitst af een vormt partikel bestaande uit verschillende bi-layers Galzouten transformeren deze partikels tot unilamellaire vesikels -> gemengde micellen bestaande uit galzouten en gemengde lipiden. Gemengde micellen of monomeren diffunderen door unstirred water layer in jejunum over brush border. Barrières: 1) Mucus-gellaag alkalish 2) Unstirred water laag (disequillibrium zone) zuur, vormt geheel met apicale membraan enterocyt 3) Apicale membraan. Passage door diffusie, ook membraan proteïnen beschreven. Galzouten terug naar lumen en worden uiteindelijk opgenomen in terminale ileum via actief transport. In enterocyt: lipiden componenten opnieuw geësterifieerd en ingebouwd in chylomicronen. 1) lange ketens worden gebonden aan cytosolair fatty-acid binding proteïne -> vervoerd naar SER en terug omgezet in triglyceriden, fosfolipiden en cholesterolesters 2) Vetdruppels gevormd in cisternae van SER 3) In RER worden apoproteïnen gemaakt en verhuisd naar SER -> associatie met vetdruppels 4) Pasgevormde chylomicronen en VLDLs komen aan cisvlak van Golgi systeem -> pasgevormde apoproteïnen geglycosyleerd 5) Vesikels met chylomicronen en VLDLs scheiden zich af thv trans-vlak van Golgi 6) Na fusie met basolaterale membraan worden chylomicronen en VLDLs uit cel getransporteerd via exocytose 7) Chylomicronen en VLDLs passeren door brede interendotheliale kanalen van lymfecappilairen naar lymfewegen. -> via ductus thoracicus naar linker vena subclavia. 8) Glycerol, korte en medium keten vetzuren kunnen transcellulair diffunderen en direct in bloedbaan geraken Secretie chylomicronen: tijdens voedingsfase Secretie VLDLs: tijdens vasten Vertering en opname vitamine en mineralen Vetoplosbare vitamines: geincorpereerd in micellen en worden mee opgenomen met lipiden. Meeste wateroplosbare vitamines worden opgenomen via Na-afhankelijk cotransportmechanismen Foliumzuur (folaat)= pteroylmonoglutamaat): Gereduceerde en actieve vorm Tetrahydrofolaat (THF) = belangrijke co-factor in transport 1C-fragmenten. (methylacceptor of donor) THF= cruciaal voor productie thymine en purines, bouwstenen DNA Dagelijkse behoefte: 180µg vrouw, 200 µg man, 400 µg zwangere vrouw Meest verspreide vorm folaat: folaat polyglutamaat PteGlu7 (spinazie, bonen, lever) Absorptie: heeft inwerking nodig van membraanpeptidase in brush border -> omzetting naar PteGlu1 Vitamine B12 Intrinsic Factor IF is noodzakelijk voor opname van vit B12. Vit B12 komt gebonden aan voedsel aan in maag, komt vrij door zuur inwerking. -> bindt met haptocorrine (R-Proteïne), aanwezig in speeksel en maagvocht. -> waardoor vit B12 nog niet kan binden aan IF -> alkalisch milieu van duodenum: haptocorrine-vit B12 complex gehydrolyseerd door inwerking pancreasenzymen. -> bindt op IF -> in terminale ileum: bindt met specifieke receptoren, actief opgenomen Vit B12 deficiëntie: oa atrofische gastritis (tekort IF), pancreasinsufficiëntie, ziekte/heelkunde van ileum, weinig Vit B12 in dieet Shilling test: -Opsporen van oorzaak Vit B12 deficiëntie oorzaak. 1) Intraveneuze injectie Vit B12 2) isotopisch gemerkt Vit B12 oraal toegediend. -> hoeveelheid uitgescheiden in urine gemeten. -> concentratie na 24 h normaal: tekort te wijten aan dieet -> concentratie te laag: absorptieprobleem 3) IF + Vit B12(isotopisch) toegediend -> concentratie na 24 h normaal: IF deficiëntie -> concentratie te laag: antibioticakuur gegeven -> normalisatie: bacteriële overgroei -> blijvend laag: pancreasinsuffiëntie of een probleem in ileum Ca2+ absorptie Primair geregeld door vitamine D, voornamelijk in duodenum via actief transport, lager in dunne darm door diffusie Voornaamste bron van calcium: melk en melkproducten -> ook aanwezig in bladgroenten, maar kan moeilijk opgenomen worden door binding aan oxalaat Toevoer in dieet: +/- 1000 mg/dag, waarvan +/- 500 mg geabsorbeerd wordt en 325 +/terug gesecreteerd wordt door dunne darm: dus 175 mg netto/dag Transcellulair transport: enkel in epitheliale cellen van duodenum en passief paracellulair lager. Actief transport: 1) opname via Ca-kanalen gedreven door inwaartse gradiënt 2) in de cel wordt het cytoplasmatisch Ca2+ gebonden aan calbindine dat zo [Ca2+]i buffert. Er is ook stappeling in intracellulaire Ca-stores -> belangrijke Ca2+ flux mogelijk 3) een Ca2+ pomp en een Na+/Ca2+ exchanger in de basolaterale membraan staan in voor Ca2+ efflux naar interstitium 1,25-dihydroxy Vit D stimuleert de 3 stappen, maar vooral de synthese van calbindine Mg2+ wordt geabsorbeerd door actief proces thv ileum Magnesium functioneert oa als enzym co-factor in ATP gebruikte enzymsystemen. Ook belangrijk in neurotransmissie en spiercontractie. Ook een rol in parathyroidhormoon secretie. Tekort: hypocalcemie. Overvloedig aanwezig in groene groenten, graangewassen en vlees. Opname is slecht gekend, Actief transport laag ileaal, verschillend van Ca 2+ Vit D heeft geen invloed op Mg2+ absorptie Ijzer Belangrijke rol in oa. in hemoglobine en myoglobine O2 transport en de cytochroom enzymen. Tekort: anemie Teveel: hemochromatose Dagelijkse behoeft: 10mg voor man, 15 mg voor vrouw, vooral in vis en vlees. -> mindere mate in groenten en fruit. (non-heem Fe) 10 -20% ingenomen ijzer opgenomen, uitsluitend in duodenum Fe3+ vormt gemakkelijk complexen met anionen en is niet oplosbaar bij pH > 3 Fe2+ vormt geen complexen en is oplosbaar tot pH 8 Vitamine C kan Fe3+ reduceren tot Fe2+ en vergemakkelijkt opname Fe2+ opname gebeurt via een divalente kation transporter (DCT1) -> ook divalente metaal transporter (DMT1) in een Fe2+/H+ co-transport naar cytosol. Fe3+ eerst gereduceerd tot Fe2+ door Dcytb (ferric reductase) -> aanwezig op extracellulaire zijde apicale membraan 2+ In enterocyt: Fe bindt aan intracellulair eiwit: mobilferrine (transport naar basolateraal) Enterocyt kan Fe2+ opslaan onder vorm van ferritine (uitscheiding in faeces bij celsterfte) Of naar bloedbaan via ferroportin (vergemakelijkt door hephaestin) In bloed: gebonden aan transferrine -> vervoerd naar organen Lever: kan Fe2+ en transferrine-Fe2+ via transferrine receptor 1 en 2. Belangrijk reservoir voor ijzer, waar het bindt met apoferritine en ferritine vormt IJzer komt ook in RES terecht oa in macrofagen die oude RBC fagocyteren. Macrogfagen hebben ook ferroportin transportsysteem -> kunnen ijzer vrijmaken Controle op Fe-stocks: Bloedarmoede door Fe-tekort: DMT1, Dcytb en ferroportin opgereguleer -> opname Fe makkelijker. Geen fysiologisch mechanisme dat instaat voor ijzerverlies. Hepcidine: centrale rol in moleculair mechanisme dat Fe homeostase regelt. -> peptidehormoon dat door hepatocyten uitgescheiden wordt onder invloed van HFE ( hemochromatose gen) -> vermindert de functionele activiteit van ferroportine door ermee te binden. -> verminderde opname Hemochromatose en inflammatoire anemie Afwijkingen in hecidine synthese minstens in 2 aandoeningen aanwezig Hemochromatose en anemie door chronische inflammatie. Chronische inflammatie: verhoogde hepcidine expressie -> verminderde Fe opname door enterocyten -> tekort aan Fe -> bloedarmoede Hemochromatose: - Relatief frequente erfelijke ziekte (3 - 5 /1000) inwoners N-W Europa) - Overmaat Fe geabsorbeerd. - Autosomaal recessieve aandoening alleen bij homozygoten - Verminderde hepcidine express (door HFE-mutatie) -> ongecontroleerd/overmatige Fe opname -> verhoogde saturatie van circulerend transferrine -> verhoogde opname van Fe in hepatocyt -> verhoogde opslag ferritine -> te grote hoeveelheden ferritine: toxisch -> levercirrose en leverkanker -> stapeling in pancreas: diabetes -> huid: bronze pigmentatie -> hypofyse, gonaden -> hart: cardiomyopathie -> gewrichten: artritis - Manifesteert pas in 3de decade, eerst bij mannen (vrouwen verliezen meer ijzer) Behandeling: overvloedige bloedafname (aderlating) tot Fe stocks zich normaliseren Koper In duodenum en jejunum. Ook via DMT1, in competitie met ijzer, vermoedelijk deels via endocytose. Basolaterale membraan: in bloed opgenomen via human copper transporter (hCTR1) In enterocyt: gebonden aan kleine (chaperones) die het transporteren naar transgolgi -> opgenomen via een cation ATPase transporter (ATP7A/B) In transgolgi: verpakt in vesikels en vermoedeijk via exocytose uitgescheiden Ongeveer helft van koper in dieet dat wordt opgenomen in dunne darm bereikt lever via portale vene (vooral gebonden aan albumine) 60-90% van Cu2+ opgenomen in darm wordt openomen in hepatocyten. (vergelijkbaar met opname in enterocyt) -> gebonden aan laag moleculair gewicht eiwitten (chaperones) -> transport naar transgolgi en andere organellen. (nodig als co-enzym) Opgenomen in transgolgi via cation ATPase transporter (WND of ATP7B) -> teveel aan Cu2+ in vesikels verpakt en getransporteerd naar cannaliculaire membraan -> uitgescheiden in gal. -> aan ceruloplasmine gebonden en gesecreteerd in systemische circulatie (belangrijkste carrier van koper in bloed) >80% van koper opgenomen door darm wordt uitscheiden in gal -> gebonden aan metallothioneines -> kunnen niet opgenomen worden -> komen terecht in faeces Ziekte van wilson - Zeldzame autosomaal recessieve ziekter - Grote hoeveelheden koper opgeslagen in organen (oa lever, hersenen, cornea, nieren) - Defect in uitscheiding van koper in gal (ATP7B defect) - Hemolyse, neurologische- en lever afwijkingen. - Meestal gevonden bij jonge patiënten - Lage ceruloplasmine en koper spiegels in plasma met hoge urinaire koper excretie - Koperneerslag in oog: typische ring thv iris (Kaiser-Fleischer ring) - Diagnose door leverbiopsie - Behandeling: transplantatie of toediening chelatoren(stoffen die uitscheiding koper in urine bevorderen) - Interessant: behandeling met zink: zink en koper hebben dezelfde carrier in hepatocyten (hCTR1). Zink blokeert carrier gedurende meer dan een week waardoor koper niet wordt opgenomen. Zink produceert ook methollothioneines (MT)
