Samenvatting Bloed, Oncologie en Genexpressie 2003

Samenvatting Bloed, Oncologie en Genexpressie 2003
Daniel Cremers
Xeroderman Pigmentosum – extreme foto overgevoeligheid. Ontwikkelen van tumoren.
Oorzaak is een defect in het repareren van door UV lichtgeinduceerde DNA schade.
Ataxia-telangiectasia – onvermogen om de schade door ioniserende straling te
repareren. Verhoogd risico op lymphoide maligniteiten. Ook progressieve cerebrale
ataxia en oculocutane telangiectasie. Immunodeficient.
Fanconi’s anemie- leukemieen, orale kanker en congenitale misvormingen. Extreem
gevoelig voor cross-linkende stoffen. Mutatie op chromosoom 3p, puntmutatie in het brcgen op chromosoom 22 en mutatie in het UV-repair gen
Blooms syndroom – overgevoelig voor verschillende DNA beschadigende stoffen zoals
UV en bestraling.
Humaan Papillomavirus (HPV) – veroorzaakt goedaardige papillomen, maar ook
plaveiselcelcarcinomen van de cervix en het anogenitaal gebied. Vooral HPV16 is een
oorzaak van de laatstgenoemde twee. Oorzaak is dat het virale E7 eiwit aan pRb bindt en
het isoleert en dat het virale E6 aan het p53 bindt en het degenereert. (HPV 6 veroorzaakt
genitale wratten)
Epstein-Barr virus (EBV) – Burkitt lymfoom, B-cel lymfomen, Hodgkin,
Nasopharyngeaal carcinomen. Komt binnen via de CD21 receptor die in B-cellen en
epitheliale cellen voorkomt. Immortalisatie van de cellen door LMP-1 smane met bcl-2.
Hepatitis B virus (HBV) – hepatocellulair carcinoom
Humaan T-cel Leukemie Virus (HTLV-1) – T-cel Leukemie Lymfoom, Tropisch
Spastische Parese. Bevat een Tax gebied. Tax proteine activeert c-fos, c-sis die voor IL-2
coderen en zijn receptor en activeert ook het gen voor GM-CSF. Het virus stimuleert dus
de proliferatie van T-cellen.
Cellulaire afweer tegen tumoren: NK cellen, cytotoxische T cellen en macrofagen en
enkele cytokinen.
X-gebonden lymfoproliferatieve disorder (XLD) – de jongens kunnen in 25% van de
gevallen maligne lymfomen ontwikkelen door een EBV infectie.
Cellulaire therapien: adoptieve cellulaire therapie (IL-2 geactiveerde killercellen (LAK
cellen)), cytokine therapie (IL-2, interferon-alfa, interferon-gamma, TNF-alfa en
hematopoetische groeifactor), antistof gebaseerde therapie (antistof met een toxine eraan
gebonden dat specifiek de tumor dood).
TNF-alfa oorzaak van het wastingsyndoom bij kankerpatienten.
Panneoplastische syndromen – symptoomcomplexen bij kankerdragende patienten die
niet goed verklaard kunnen worden door de primaire tumor of metastasen.
Stadiering van tumoren is belangrijker dan gradiëring. Stadiering is het bepalen van
metastasen. Gradiëren is het bepalen van de graad van differentiatie van tumoren
(ongedifferentieerd is slechter).
TNM systeem – T primaire tumor, N regionale lymfeklieraantasting, M metastasen.
T0-carcinoma in situ, T1-T4 steeds minder gedifferentieerde tumor, N0 geen lymfeklier
aantasting, N1- N3 steeds meer lymfeklieren aangetast. M0 geen metastasen, M1-2
toenemende mate van metastasering.
Histologische en cytologische methoden:
Excisie of biopsie
Aspiratie of het inbrengen van naalden (geaspireerde cellen worden in een begeleidende
vloeistof door een fijne naald opgezogen en worden vervolgens cytologisch onderzocht)
Cytologische uitstrijken (gebruikt voor baarmoedermond afwijkingen,
endometriumcarcinoom, bronchuscarcinoom, blaas- en prostaattumoren en
maagcarcinomen.
Immunohystochemie – identificatie van structuren door monoclonale antilichamen tegen
die structuren
markers
Keratine – in carcinomen, mesotheliomen
Desmine – spierceltumoren (glad, dwarsgestreept)
Vimentine – mesenchymale tumoren, enkele carcinomen
Glia filamenten – gliomen
Neurofilamenten – neurale tumoren
hCG
AFP
CEA
LDH
PAP
NSE
SCC
LASA
TPA
POA
CA 125
CA 19.9
CA 50
Gestational trophoblastic, germ cell+
ectopic
Yolk sac testicular and ovarian, hepatoma +
ectopic
Colorectal, other advanced gastrointestinal
tumors, breast
Germ cell, potentially most tumor types
Prostate
Small cell lung cancer, neuroblastoma
Cervix, other squamous tumours (now also
monoclonal)
Ovary, endometrium, cervix, breast,
sarcoma
Many advanced cancer types
Pancreas
Epithelial ovarian, advanced abdomen,
especially if ascites
Pancreas, colorectal, ovary, upper
gastrointestinal tract
Pancreas, colorectal, ovary, upper
gastrointestinal tract, breast, lung, prostate
CA 72
Polymorphic epithelial mucin
DU PAN 2
NB/70K
TATI
PLAP
PSA
Colorectal, pancreas, ovary
Breast, ovary (numerous antibody including
DF3, 115D8, MCA, HMFG1 and 2, M29,
M38, MSA, NCRC 11, CA 54a)
Pancreas, other upper gastointestinal tract
Ovary, lung, breast, gastointestinal tract
Ovary, pancreas
Testes, ovary
Prostate
Alpha-foetoproteine (AFP) – tumoren in de lever, kiemcellen en de testis. Ook verhoogd
bij colon, long en pancreas carcinomen. Let op! Bij cirrhose, toxische leverbeschadiging,
hepatitis en zwangerschap is het ook verhoogd.
HCG – humanchorionic gonadotropin. Een glycoproteine. Bij zwangerschap, maar ook
bij 60% van de testistumoren hoog.
Baarmoederhalskanker risicofactoren: veel seks met verschillende mannen (door
groter risico op HPV infectie), DES. Stadiering: IA (micro invasief), IB (beperkt tot de
cervix), IIA (1/3 deel van de vagina is nog gespaard), IIB (nog niet tot aan de
bekkenwand), III (Onderste deel van de vagina), IV (verdere doorgroei. Patienten sterven
door doorgroei in de urineblaas, ureters).
Pap classificatie : Pap0 (geen betrouwbare diagnose), Pap 1 (geen afwijkingen), Pap 2
(lichte dysplasie), Pap 3a1 (lichte dysplasie CIN I), Pap 3a2 (matige dysplasie CIN II),
Pap 3b (sterke dysplasie CIN III), Pap 4 (carcinoma in situ CIN III), Pap 5 (infiltrerend
carcinooom)
Pap 1 herhaling 5 jaar, Pap 2 herhaling na 6 maanden, Pap 3a1 herhaling 6 maanden,
Papa 3a2 doorzanden naar gynaecoloog.
Cel cyclus:
G1 – rust, S – DNA synthese, G2- rust, M – deling
APC gen – betrokken bij familiaire adenomateuze polyposis
P53 gen – betrokken bij Li-Fraumeni-syndroom
RB1 – betrokken bij erfelijk retinoblastoom en bij erfelijke Wilms tumor
BRCA1, 2 – betrokken bij erfelijke borst- en eierstokkanker
Li-Fraumeni-syndroom – kiembaanmutatie in p53 tumorsuppressorgen + BRCA1 en 2.
Leukemie en tumoren van de weke delen, borst, hersenen, en bijnierschors. Het is
familiair.
Cowden-syndroom – borstkanker, afwijkingen van de mond en het slijmvlies,
schildklierkanker, macrocefalie, neurologische afwijkingen en poliepen in het
maagdarmkanaal.
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP)- meer dan 100 poliepen in de dikke darm.
Vrijwel 100% kans op darmkanker.
Heriditair nonpolyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) – minder dan 5 poliepen,
maar kunnen makkelijk overgaan in darmkanker.
Retinoblastoom – maligne tumor van de embryonale retinacel. Efelijke retinoblastoom
heeft een 90% penetrantie.
Wilms tumor – nefroblastoom. Meestal sporadisch. Erfelijk bij WAGR-syndroom en
Denys-Drash-syndroom. Meestal bij jonge kinderen. Metastasen in de longen, lever en
lymfeklieren. Chemotherapie. 5 jaars overleving = 80%.
Multipele endocriene neoplasie (MEN) – mutaties op het MENI gen en op het RETprotooncogen.
Alkylerende stoffen – binden alkylgroepen aan DNA
Antimetabolieten – interfereren met de synthese van DNA.
Topo-isomerases – remt de ontrolling van DNA
Tubuline-gifstoffen – vernietigen de tubuli, waardoor de cel zijn stevigheid verliest.
Cisplatin – neurotioxisch, nierbeschadigend, longbeschadigend, gehoorbeschadigend.
Alkylerend.
Ifosfamide – nierbeschadigend, blaasbeschadigend. Alkylerend.
Bleomicine – longbeschadigend, huidafwijkingen.
Docetaxel – huidafwijkingen, allergische verschijnselen
Geneesmiddel ontwikkelingsfasen:
Fase I onderzoek: wat is de hoogste dosering die nog veilig is
Fase II onderzoek: heeft het middel effect op verschillende vormen van kanker
Fase III onderzoek: wat zijn de voordelen van het medicijn tegenover de andere
medicijnen.
Bifosfonaten – gaan een chemische binding aan met het bot, waardoor het niet
afgebroken word (van belang bij Kahler, borstkanker, longkanker en prostaatkanker)
Bij maligniteiten kan hypercalciemie ontstaan door vernietiging van het omringende
botweefsel, door de productie van PTH-like factor, metastasen in de botten of aantasting
van de nier, waardoor het Ca niet meer uitgeschieden kan worden.
Bij kinderen komt ALL het meeste voor onder de kankers, gevolgd door het astrocytoom,
non-Hodgking lymfomen en Wilms-tumor.
Schade door behandeling:
Bestraling van de schedel kan groeistoornissen veroorzaken en een eerder beginnende
puberteit
Behandeling met methotrexaat, corticosterioden en cyclofosfamide kan leiden tot
osteoporose en avasculaire botnecrose. Ook bij combinatie van radiotherapie en
corticosterioden.
Vinca-alkaloiden, cisplatin, methotrexaat en cytarabine kunnen neurotoxisch zijn.
Hart- en vaatziekten zijn ernstige complicaties van de behandeling van maligniteiten.
Bestraling van de longen kan pneumonitis veroorzaken.
Cyclofosfamide en ifosfamide kunnen hemorragische cystitis veroorzaken.
Bloed bestaat uit een vloeibare fase (plasma) en een vaste fase (cellen)
Functies van het plasma: handhaven coloid-osmotische druk, buffer, bron van
aminozuren, transport van bilirubine, steroidhormonen, vrije vetzuren, Fe, Cu
(albuminde speelt hierbij een belangrijke rol) en medicijnen, stolling van het bloed.
Alfa-globulines – HDL, VLDL…
Beta-globulines – LDL, transferrine (Fe transport), plasminogeen en fibrinogen…
Gamma-globulines – de circulerende antilichamen.
Erythropoietine – hormoon gevormd door de nier, een glycoproteine behorend tot de alfaglobulines, gestimuleerd door weefsel hypoxie en anemie. Zorgt voor de extra aanmaak
van erytrocyten.
Foliumzuur is van belang voor de DNA-synthese
Folaatcyclus – THF gaat over in DHF en dit wordt door folaatreduktase weer omgezet in
THF.
Vitamine B12 tekort leidt tot een versoring van de dTMP synthese en megaloblastische
anemie. Resorptie van vit B12 door intrinsic factor in uit de maag en als het in de darm is
opgenomen wordt het getransporteerd door transcobalamine II.
Stamcel  proerythroblast  erythroblast  normoblast  reticulocyt  erythrocyt
De enige functie van erythrocuten is O2 en CO2 transport. Alleen voor de reductie van
zuurstofradicalen (via de hexosemonofosfaat shunt), de Na+/K+-pomp en de regulatie
van de 2,3-DPG concentratie (gebeurt via de Rapoport-Leubering cyclus) is energie
nodig. Die komt uit glucose die door de Na+/K+ pomp de cel in wordt gebracht. De
pomp gebruikt energie die door glycolyse wordt gevormd.
Glucosetransport – Na+/K+-pomp door passief en actief transport.
2,3 DPG – deze stof kan aan hemoglobine binden en vermindert daardoor de O2-affiniteit
van hemoglobine.
3 soorten hemoglobine: Hb-A (2 alfa en 2 bèta ketens. Komt bij 98% voor), Hb-A2 (2
alfa en 2 delta ketens) en Hb-F (2 alfa en 2 gamma ketens. Komt voor bij foetussen en
baby’s)
Thalassemie – te weinig bèta ketens gevormd
Sikkelcel anemie – op een plaats is in de bèta keten een aminozuur vervangen door een
valine.
Straling dosis in mSv/jaar uitgedrukt. 20 mSv/jaar is onschadelijk. We zijn normaal aan
2,5 blootsgesteld.
Hemoglobine Hb
Hematocriet Ht
Erytrocyten aantal E
Mannen
8,7-11,1
0,41-0,51
4,5-6
Vrouwen
7,5-9,9 mmol/l
0,37-0,47 l/l
4,2-5,5 1012/l
Mean corpuscular volume
MCV
Mean corpuscular
hemoglobin MCH
Mean corpuscular
hemoglobin concentration
MCHC; Hb/Ht
Reticulocyten aantal ret.
76-96 fl
1700-2000 amol
19,2-21,7 mmol/l
2-20 o/oo
Normaalwaarden bij volwassenen:
Leukocyten: 3-10*109/l
Neutrofiele granulocyten 55-75%
Eosinofiele granulocyten 2-4%
Basofiele granulocyten 0-1%
Monocyten 5-10%
Lymfocyten 20-35%
Granulocytopenie – minder dan 1*109/l. Hierbij een toename van de bevattelijkheid voor
bacteriële, gist- en schimmelinfecties. Therapie 5 mg/kg lichaamsgewicht filgrastim en
bij ernstige vormen antibiotica.
Lymfocytopenie – minder dan 1*109/l. Hogere bevattelijkheid voor infecties. Therapie is
profylaxe.
Granulocytose – boven de 10*109/l..
Lymfocytose – boven de 4*109/l
Acute leukemie – rijpingsdefect in een van de hemapoietische cellijnen. Onrijpe cellen,
blasten, blijven in de aanvangsfase van acute leukemie in het beenmerg en nemen gestaag
toe. Pancytopenie. Later blasten in het bloed.
Chronische myeloide leukemie – toename van de gehele granulocytaire reeks van jonge
tot rijpe cellen en meestal is er ook een proliferatie van de megakaryocytaire en rode
reeks. Translocatie 922 met de Bcr-Abl gencombinatie en het ontstaan van het
Philidelphiachromosoom.
Bcl2- borstkanker. Geprogrammeerde celdood.
c-ras – vooral in cytoplasma. Geactiveerd door puntmutatie. Colon kanker. Bindt aan
GTP.
c-abl – geprogrammeerde celdood
c-myc – transcriptiefactor. Burkitt lymfoom
Rb1 – tumorsuppressorgen. Samen met E7 oncogeen (E7 is onderdeel van het HPV16
gen). Retinoblastoom (?)
c-Erb-B – groeifactor receptor
E7 – samen met Rb-eiwit is het oncogeen in een HPV16 infectie. Het is een virus eiwit
E6 – samen met het p53 eiwit is het oncogeen bij een HPV16 infectie. Het is een virus
eiwit
Abl-gen – bij chronische myeloide leukemie (translocatie 9 22), AML, B-ALL
P53 – tummorsuppressorgen.
Neu – veranderde groeireceptor
Sis - groeifactor
Erb B2 – zit voornamelijk in het celmembraan
APC – tumorsuppressorgen bij colon kanker
DCC - tumorsuppressorgen bij colon kanker
Tax - transcriptiefactor
Polycythemia vera – toename van het aantal erythrocyten. Jeuk, splenomegalie, rode
gelaatskleur. De behandeling is aderlating.
Normaal bloedbeeld: neutrofielen 40-75%, eosinofielen 5%, basofielen 0,5%, lymfocyten
20-50%, monocyten 1-5%
Burkitt lymfoom – lymfoom in de ileocaecale regio. Translocatie 814. c-myc bij
betrokken.
Anemie van de chronische ziekte – anemie door de ziekte. IJzerstapeling omdat het niet
kan worden benut voor het maken van ery’s. Therapie: EPO.
Blackfan Diamond anemie – behandeld met prednison. Anemie door aplasie van de rode
bloedcellen.
Dysplasie – reactieve groei met verstoring van de architecturale opbouw en cellulaire
atypie.
Glutathionreductase – zet gluthathion om in gluthion + NADPH + H+ in ery’s
Antilichamen tegen het H-antigeen komen niet voor bij bloedgroepen A, B, AB of O
Steroide hormonen zijn vet oplosbaar
Monocyten hebben CD14 en granulocyten CD15
Bij Southern blot heb je een smear van banden bij een polyclonale maligniteit en een
duidelijk verschillende band bij een monoclonale maligniteit.
Taxomifen – bindt aan de oestradiol-receptor en remt de conversie van oestron naar
oestradiol
Neuroblastoom – kan zijn oorsprong in de para-spinale ganglia hebben
Pernicieuze anemie – behandeld met vitamine B12 parenteraal
Bij hemolytische anemie zijn de LDL levels in het serum verhoogd
Monoclonale gammopathie van “unknown significance” – woekering van plasmacellen/
lymphoide cellen. Gammaglobuline in het bloed. Het is de voorloper van de ziekte van
Kahler.