Nieuwe ontwikkelingen Wat is aan de orde

10-12-2012
Wat is aan de orde?
• Zijn er verschillen tussen SUderivaten?
• Clinical Evidence
• Metformine en vitamine-B12
• (SGLT2 receptor remmers)
• Degludec
• Eens diabetes, altijd diabetes?
Nieuwe ontwikkelingen
Bas Houweling
Simon Verhoeven
1
Gliclazide op EASD 2012
2
Su’s en CVR-risico
• Al 40 jaar onderwerp van discussie
• Tegenstrijdige berichten
3
• SU’s werken op kaliumkanaal in
betacel
• Kaliumkanalen zitten ook elders, zoals
het hart waar ze onder andere een
beschermende werking hebben tijdens
ischemie.
4
Gliclazide significant
minder risico
Retrospectieve cohort
studie in Canada
5
6
1
10-12-2012
Eerder groot onderzoek
laat zelfde beeld zien
7
8
9
10
Onderzoeksdoel en opzet
• Sterfte en cardiovasculaire risico’s
bepalen van SU’s in vergelijking met
metformine bij patiënten met en zonder
HVZ
• Tussen 1997-2006 zijn patiënten met
DM2 in heel Denemarken gevolgd
• Totaal 108.000 patiënten
Conclusie
• SU’s is niet 1 groep geneesmiddelen
• Gliclazide heeft selectieve werking op
de betacel en geen nadelige effecten
op HVZ.
Hoe zit het eigenlijk met
sterfterisico in NL bij
patiënten die in de 1e lijn
worden behandeld
(op oude middelen)?
11
12
2
10-12-2012
Alle parameters beter
13
14
Conclusie
•patiënten die behandeld worden in de 1e
lijn volgens de NHG-standaard DM2
hebben een normale levensverwachting
15
16
Conclusie ZODIACstudies in Zwolle
• Diabeteszorg in de 1e lijn is goed.
• De indicatoren zijn de laatste jaren nog
beter geworden
• Zorg geleverd mbv de NHG-standaard
DM2, waarin het stappenplan is:
Hoe doet gliclazide het in
vergelijking met DPP4remmers?
– Metformine
– + SU
– Insuline
leidt tot een normale
levensverwachting
17
18
3
10-12-2012
2 RCTs
Conclusies 2 RCTs
1. Foley JE. Efficacy and safety comparison between
the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea
gliclazide after two years of monotherapy in drugnaïve patients with type 2 diabetes. Horm Metab
Res. 2009 Dec;41(12):905-9.
2. Filozof C. A comparison of efficacy and safety of
vildagliptin and gliclazide in combination with
metformin in patients with Type 2 diabetes
inadequately controlled with metformin alone: a 52week, randomized study. Diabet Med. 2010
Mar;27(3):318-26.
• HbA1c daling vildagliptin vs gliclazide =
gelijk
• 0-1% meer hypo’s op gliclazide
• 1,2 kg (in de 52 wk studie) en 0,8 kg (in
104 wk studie) meer gewichtsstijging op
gliclazide
• Let op: gliclazide dosis was 4 x 80 mg!!
19
20
Kosten per patiënt per maand
Wat zijn de kosten van
gliclazide vs DPP4remmers?
21
22
23
24
Gliclazide en nierfunctie
4
10-12-2012
Conclusie 1
• Diabetesgeneesmiddelen worden
ondergebracht in groepen, maar
bijwerkingen zijn vaak geen
groepseffecten
– Biguaniden: fenformine en metformine
– TZDs: rosiglitazone en pioglitazon
– SUs: gliclazide vs de rest
25
Conclusie 2
• DPP4-remmers en GLP1-analogen nog
26
onbekend
Conclusie 3
• Veiligheid op lange termijn is uiterst
belangrijk voor diabetesmiddelen
• Gliclazide heeft na metformine de beste
papieren op dit moment
• Het zijn geneesmiddelen die vaak voor
jarenlang dagelijks geslikt moeten
worden
• Behandelstrategie voor de grote groep
patiënten:
1.Metformine
2.Indien onvoldoende effect: toevoegen
van gliclazide
• NHG-standpunt = nieuwe
geneesmiddelen moeten aantoonbaar
27
beter en veilig zijn
Een doorwrochte analyse
28
Metformine 1.
• Effect op cardiovasculaire morbiditeit
en mortaliteit
• Veilig: geen lactaatacidose als met
nierinsufficiëntie, ernstige pulmonale
aandoeningen en leverfunctiestoornis
rekening wordt gehouden.
Dr. Kees Gorter
Dr. Bas Houweling
Dr. Paul Janssen
Dr. Floris van de Laar
Prof. Dr. Guy Rutten
Oktober 2012 gepubliceerd
29
30
5
10-12-2012
Metformine beschermt
tegen kanker.
SU-derivaten.
• 30 – 50% risico reductie vergeleken
met andere OBVM
• Vooral erg significant voor pancreasen hepatocellulair ca; in mindere mate
voor colon-, mamma- en prostaatca.
• Trend daarbij is dosis respons.
• Vooral effect op microvasculaire
complicaties: retinopathie, nefropathie.
• Minder overtuigend effect op
macrovasculaire eindpunten en
mortaliteit.
31
32
Risicogroepen
SU-hypoglycemie.
Nadelen SU-derivaten.
• Hypoglycemie; laag absoluut risico:
1 op 3 patienten 1 hypo/patiëntenjaar.
• Vaak hypo’s niet echt ernstig; zelden
ziekenhuis opname.
• Gewichtsverhoging ten opzichte van
placebo en metformine (2 – 5 kg)
•
•
•
•
•
Onvoldoende cognitie
Insufficiënte/onregelmatige voeding
Nierfunctie stoornissen
Hoge leeftijd
? Beta-blokkade
33
34
Clinical Evidence liraglutide
(Victoza) en exenatide (Byetta)
Notabene !
• In alle voorstaande gevallen in ieder
geval voorkeur voor een kortwerkende
SU.
• (Liever geen glimepiride en zeker geen
glibenclamide)
35
• - nog geen langere studies op harde
eindpunten
- idem niets bekend over
schadelijkheid
- wel bij beide producten, - zij het heel
zelden- , acute pancreatitis.
36
6
10-12-2012
Clinival Evidence en
DPP-4 remmers.
DPP4-remmers wel of
niet?
• Minder hypo’s in vergelijking met SU’s
• Echter er is alleen vergeleken met
langwerkende SU’s
• Nog geen langere studies op harde
eindpunten
• Idem lange-termijn veiligheid.
• VOOR:
– Geen echte kans op hypo’s
– Nauwelijks/geen verdere bijwerkingen en
interacties
– 0,6 kg gewichtsstijging
– Mogelijk te gebruiken bij
nierfunctiestoornis, met name linagliptide
(Trajenta)
37
38
DPP4 – remmers: leveren nierfunctiestoornis.
DPP4-remmers wel of niet
• Tegen:
• In het algemeen contraindicatie bij
ernstige leverfunctiestoornis
• Idem bij ernstige nierfunctiestoornis; al
lijkt linagliptine uitzondering: geen
dosisaanpassing nodig verminderde
nierfunctie (EMA)
– Minder effectief dan metformine en SU
(0,6 – 0,8% versus 1%/6-8 vs 11 mmol/l)
– Geen duidelijkheid op harde eindpunten
– Veiligheid op langere termijn
– Kosten.
39
40
SGLT =
sodium-glucose transport protein
SGLT2-remmers
• Nog nieuws???
41
7
10-12-2012
Nieren en glucose
Het nefron
Filteren van ± 180 gram
glucose per dag
Glucoseverlies in urine <
0,5 gram/dag
Glucosereabsorptie in de
proximale tubulus dankzij
SGLT 1 en SGLT 2 actie
SGLT-2-remmers
Degludec
• Ultralangwerkend basaal insulineanaloog
• Multihexameer en hechting aan
albumine
• Vlakker profiel dan Lantus (glargine) en
Levemir (detemir)
• Halfwaarde tijd 25 uur (2 x glargine)
Wat is er bekend over de effecten?
1.Weinig
2.Korte termijn
3.Voornamelijk vergeleken met placebo
en niet MF/SU/(TZD/DPP-4/GLP-1)
4.Gering HbA1c effect
5.Gewichtreductie
6.Bijwerkingen: urogenitale infecties
45
Voorlopige resultaten type 2 DM
tegenover Lantus (glargine)
46
Voorlopige resultaten type 1 DM
tegenover Lantus (glargine)
• Totaal aantal hypo’s (plasma glucose <
3.1 mmol/l): degludec vs glargine: 11.1
vs 13.6 / jr.
• Nachtelijke hypo’s (plasma glucose <
3.1 mmol/l):degludec vs glargine: 1.4
vs 1.8/jr
• Nachtelijke hypo (plasmaglucose<3.1
mmol/l) degludec vs. glargine: 4.4
vs.5.5 / jr
• Totaal aantal hypo’s (plasma glucose
< 3.1 mmol/l) degludec vs. glargine:
42.5 vs 40.2/ jr. (NS).
47
48
-
8
10-12-2012
Commentaar Lancet april
2012.
Vitamine B12 en
metformine.
• Mogelijk heeft degludec door verlaagde
variabiliteit in absorptie minder kans op
hypo.
• Afkappunt voor hypo was wel erg laag
in de studies (3.1 mmol/l)
• Geen revolutie, maar een evolutie
• Bij 10 – 30% bij patiënten met MF is de
vitamine B12 opname verlaagd
• Dit leidt tot 5-10% daling vitamine –
B12 concentratie
• Afkappunt vit-B12 < 150 p.mol/l. (=220
pgr/ml)
49
50
Probleem Vit-B12deficientie.
Nog wat gegevens.
• Prevalentie vit. B12 deficientie bij DM2:
10%
• Prevalentie bij gebruik van MF: 14.1%
vs 4.4% zonder gebruik MF
• Vier jaar MF geeft daling vit.B12: 19%
• Anemie en neuropathie
• Pas later (>2 jaar) manifeste deficiëntie
• Lever heeft namlijk reserve van 2-5
mg!
51
Hoe te handelen?
52
Twijfels nog
• Vit-B12 spiegel bepalen bij patiënten
die > 3 jaar MF gebruiken
• Dit kan herhalen 1 x per 3 jr.
• Zonodig vit-B12 suppletie
(oraal/injectie)
• Alternatief: calciumsuppletie.
• Leidt de vit-B12 deficiëntie wel echt tot
een anemie?
• Hoe lang moet vit-B12 suppletie
voortduren? (idem calciumsuppletie?)
• Herstelt vit-B12 spiegel als MF wordt
gestopt??
53
54
9
10-12-2012
EENS DIABETES ALTIJD
DIABETES.
Wat is genezing?
• Pathofysiologische achtergrond en
ziekteverschijnselen afwezig
• Symptomen keren niet terug
• Diagnostische testen zijn negatief
• Geen enkele therapie meer nodig.
• Oftewel: is diabetes te genezen?
55
Beter bij DM te spreken
over remissie?
56
Hoe zit dat bij DM 2?
• Is verminderen c.q. verdwijnen van
ziekteverschijnselen
• Echte remissie = 5 jaar zonder
symptomen
• Dan zijn symptomen, diagnostische
testen negatief en is geen behandeling
nodig
• Wel enige controle zinvol
57
• Door krachtige leefstijlinterventie of
bariatrische chirurgie
• Dan normoglycemie gedurende 5 jaar
• Geen aantoonbare micro- en
macrovasculaire schade
• Maar er is op cel-/vaatwand niveau al
niet met gebruikelijke testen
detecteerbare schade
• Ernst daarvan hangt mede af van duur58
voor remissie.
Hoe praktisch handelen?
• Gedurende eerste 5 jaar zonder
behandeling normoglycemisch:
gebruikelijke controles en
streefwaarden als bij DM 2.
• Normoglycemie > 5 jaar: protocol
CVRM
• Fundus- en voetcontrole bij > 5 jaar
normoglycemie staken.
59
10