kwaadaardige aandoeningen van de lymfoide weefsels

KWAADAARDIGE AANDOENINGEN VAN DE LYMFOIDE
WEEFSELS
1. SECONDAIRE
TUMOREN OF METASTASEN
= uitgezaaide tumorale haarden
bij voorkeur carcinomas (adenoca, spino) = epitheliale tumoren
2. PRIMAIRE
TUMOREN
= kwaadaardige proliferatie van de lymfoide weefsels zelf
1) ziekte van Hodgkin
2) non Hodgkin’s lymfomen
3) tumoren van de antigeen presenterende cellen
- eosinofiel granuloom bij de VW : bot
- histiocytose X bij kinderen: Langerhanscellen, huis
- follicullaire dendritische cellen: zz
4) tumoren van het steunweefsel
bv angiosarcoma = Kaposi-sarcoma (bv HIV)
2.1 NON HODGKIN LYMFOMEN
= heterogene groep van primaire kwaadaardige tumoren van het lymfoide weefsel
ter hoogte van klieren: nodale lymfomen
ter hoogte van andere weefsels: extranodale lymfomen
ter hoogte van beenmerg: lymfoide leukemie
bv maag
aanmaak lymfoide elementen in BM
uitzaaiing in perifeer bloed
2.1.1 Etiologie
meestal onbekend
- Soms gerelateerd aan virale infecties
EBV : Burkitt lymfoma (Afrika)
1
HTLV1 : T-cel lymfoom (Japan, Caraïben)
- Soms gerelateerd aan immuundeficienties
-congenitaal : zz
-verworven : HIV/ouderen
-iatrogeen : transplantpatiënt, RT en CT
→ 2 types
- irreversiebel
- reversiebel: evenwicht zoeken tussen afstoting transplant en tumor
(medicatie verminderen: tumor weg, maar afstoting ↑ )
- Soms is een oncogen of een suppressor gen betrokken bij het ontstaan van het lymfoom
2.1.2. Klinisch gedrag
zeer variabel → lange overleving vs zeer aggressief
prognose : voorspelbaar op basis van de morfologie → overleg met patiënt
2.1.3. Algemene kenmerken van NHL
- op alle leeftijden : jonge kinderen en ouderen
(NHL zz bij adolescenten/jongVW → vooral ziekt van Hodgkin)
-
meestal gepaard met klierzwelling
zacht
niet-pijnlijk
grijs op doorsnede
-
Morfologische gekenmerkt door een proliferatie van atypische lymfoide cellen
-
in 40% : folliculair groeipatroon (vorming van noduli → DD follicullaire hyperplasie!)
-
in 60% : diffuus groeipatroon
-
variabele proliferatie-index / mitose-index / celnecrose
2.1.4. Classificatie van de NHL
- op basis van hun klinisch gedrag
→ “International working formulation”
laaggradig : indolent
intermediair gradig
2
hooggradig : zeer aggressief
- op basis van morfologie / fenotypering /genotypering / kliniek
→ REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie
→ recente aanpassing: WHO classificatie (update)
° clinico-pathologische entiteiten met verwijzing naar een niet-tumorale tegenhanger:
- B cel tumoren (beter gekend) vs T cel tumoren (hier zz, vooral Azië)
- precursor lymfomen (immature cellen) en perifere lymfomen (mature cellen)
2.1.4.1 Precursor B-cel en T-cel tumoren
Klinische kenmerken → zeer aggressieve aandoeningen
B cel tumoren : uitgaande van blastaire lymfoide cellen
- kinderen tussen 0 en 3 jaar (vnl neuroblastoma, lymfoblasttumoren)
- presentatie meestal als acute lymfoblasten leukemie (B-ALL)
→ van in het begin uitzaaiing in het perifeer bloed
→ primair ontwikkelling in het beenmerg
T cel tumoren
- kinderen rond 10 jaar (meestal jongens)
HE
- meestal mediastinale massa (T ALL)
Morfologische kenmerken
- verdwijnen van normale klierstruktuur (soms achtergebleven B follikel)
- vervangen door een diffuus groeiende proliferatie van blasten
- hoge proliferatie index (jonge blastcellen), hoog aantal mitosen
- talrijke cellen in apoptose en necrose : te snelle groei tumor
- tumorcellen hebben een fenotype van immature cellen (TdT+ / CD34+ / CD10+)
TdT = terminal desoxynucleotidyltransferase = nucleair enzyme
TdT KLEURING
3
2.1.4.2 Mature B-cel lymfomen
Algemene klinische kenmerken
- meest frequent bij ons
- vnl oudere patienten
- gepaard met lymfeklierzwelling ofwel extranodale massa
- varieren van indolente aandoeningen tot zeer aggresieve aandoeningen
↔ immature lymfomen: zeer aggressief
- al dan niet leukemisch worden
Diffuus groei patroon
Folliculair groei patroon
Algemene morfologische kenmerken
- normale kliercomponenten verdwenen
→ vervangen door monotypische B cel proliferatie (monoclonaal) :
dochtercellen van 1 getransformeerde moedercel
immuunhistochemisch ( κ / λ ) en/of moleculair biologisch (PCR) aantoonbaar
- diffuus of folliculair groeipatroon
- geassocieerd aan welbepaalde genetische afwijkingen
Types
I. Chronische lymfatische leukemie
II. Mantel cel lymfoom
III. Follikel center cel lymfoom
IV. Marginale zone lymfoom
V. Hairy cel leukaemie
VI. Diffuus grootcellig B cel lymfoom
VII. Burkitt’s lymfoom
4
I. CHRONISCHE LYMFATISCHE LEUKEMIE / CLL
Klinische kenmerken
- bij voorkeur oudere patienten : zz < 30 jaar (40-45 jaar) → twijfelen aan diagnose!
- onderdrukking van hematopoëse : anemie en verhoogd infectierisico
- bij diagnose: invasie van beenmerg en bloed → lymfoiede leukemie
- lymfeklieraantasting treedt laattijdig op
- meestal zeer indolent verlopende aandoening: geen curatieve R mogelijk
→ meeste ptn + na 10-12 jaar
Morfologische kenmerken
- diffuus groeiende proliferatie van kleine mature B lymfocyten
→ expressie CD5 (panTcel merker) (idem bij mantelcellymfoom)
- invasie in het beenmerg met verdringen van de hematopoiese
- laattijdig invasie in andere organen (milt, lever.....)
- niet-tumorale tegenhanger : naïeve B cel uit de lymfocyten corona
pseudofollikels
= aggregaten van
blastachtige cellen die Bfollikels nabootsen
= proliferatiecentra van
para-immunoblasten
verdwijnen van LKparenchym
overgroer door kleine lymfocyten
5
II. MANTEL CEL LYMFOOM
Klinische kenmerken
-meestal oudere mannen
-veralgemeende klierzwelling : alle LKstations aangetast bij diagnose
-frequent aantasting van de milt (splenomegalie) en het beenmerg
-kan leukemisch worden (beperkte uitzaaiing)
-zeer slechte prognose
zowel wat betreft “ziekte vrije periode” (DFS)
zowel wat betreft “overlevingskansen” (OS)
(%)
Mantle Cell Lymphoma K.U.Leuven
100
milt: tumorale haarden
90
→ moeilijke R:snel recidief
80
S
70
U
R 60
V 50
3-jaarsoverleving = 30 %
10-jaarsoverleving = ong 0%
40
30
20
10
0
2
4
6
Number of patients at risk :
35
20
7
8
10
2
1
(years)
12
Morfologische kenmerken
- Soms nodulair, meestal diffuus groeiende monotone proliferatie van kleine,
onregelmatige, gekliefde cellen opgemengd met losliggende histiocyten
- CD5 exprimerende B cellen
Marginale zone
Lymfocyten corona
Mantel cel lymfoom
Mantel cel lymfoom
Follikel centrum
geen proliferatiecentra
negatief K
postief lambda
KAPPA
LAMBDA
CD5
CD5
6
t(11;14)
(q32;q13)
- specifieke onderliggende genetische afwijking: t(11;14) = gebalanceerde translocatie
herschikking van BCL1 oncogen op chr11
overproductie van cycline D1 (celcyclus controlerend proteine)
→ verlies controle celcyclus
→ kan aangetoond worden met karyotypering, moleculaire technieken en
immuunhistochemie
CHROMOSOOM 11
IgH Enhancer
14q32
CHROMOSOOM 14
t(11;14)
CYCLIN D1
11q13
bcl1
IgH
- niet-tumorale tegenhanger : naïeve B lymfocyt uit de lymfocyten corona
7
III. FOLLICULAIR LYMFOOM
Klinische kenmerken
- oudere vrouwen en mannen
- gegeneraliseerde klierzwelling : vrij groot → 2-3 cm
- beenmerg invasie van bij de diagnose-stelling : zz leukemische uitzaaiing
- traag evoluerende aandoening → R omwille van last door klierpakketten
Morfologische kenmerken
- folliculair gestruktureerde proliferatie → tumorale follikels
- weinig resterend tussenliggend niet-tumoraal parenchym
- tumorale follikels zijn onduidelijk begrensd met verdwijnen van de lymfocytencorona
- geen polarisatie : geen centroblasten onderaan, centrocyten bovenaan
- geen puinmacrofagen
follikel centrum cel lymfoom
expansie follikelcentrum
Follikel centrum lymfoom
aberrante follikels
+ periglandulair vetweefsel
in kapsel heeft ook folliculaire structuren
follikels zeer dicht bij elkaar
8
- specifieke onderliggende genetische afwijking : t(14;18)
herschikking van BCL2 oncogen op chr18
overproductie van BCL2 proteïnen
voorkomt apoptosis (belang bij embryogenese)
→ aantoonbaar met karyotypering
met immuunhistochemie
CYTOGENETICS
met moleculair biologische technieken
CHROMOSOOM 14
CHROMOSOOM 18
t(14;18)
T
(14;18)(q32;q21)
BCL2
IgH Enhancer
IgH
14q32
bcl2
BCL2 KLEURING
18q21
CD35 KLEURING
geen verlies
blijvende proliferatie
dentritische reticulumcel : proliferatie
tumoraal
niet tumoraal
= geen verlies Bcl2: blijvende proliferatie
botboorbiopt:
lymfoom plaatst zich tegen botlammellen
CD 20
9
IV. MARGINALE ZONE LYMFOOM
Klinische kenmerken
- frequent bij vrouwen <> mantelcellymfoom bij mannen
- in associatie met auto-immuun pathologie
- in associatie met chronische infectie (vaak samen met gekende etiologie)
3 varianten
- Extranodaal marginale zone lymfoom of MALT type lymfoom
- Splenisch marginale zone lymfoom (in milt: splenomegalie)
- Nodaal marginale zone lymfoom of monocytoid B cel lymfoom (in LK)
Extranodaal marginale zone lymfoom of MALT lymfoom
- meest frequent
- Wordt gevonden daar waar extranodaal lymfoid weefsel kan verschijnen
- thv maag gerelateerd aan helicobacter infectie : R beginstadium lymfoom met AB
- thv longen gerelateerd aan HCV? (vnl Japan)
- thv speekselklieren, schildklier gerelateerd aan auto-immuun ziekte? Sjogren’s disease,
Hashimoto’s thyroiditis?
- thv huid: gerelateerd aan infectie met Borrelia
morfologische kenmerken
- tumorale expansie van de marginale zone van de B follikel
- marginale zone cellen, plasmacellen, lymfocyten
- Gaat gepaard met de vorming van lymfo-epitheliale letsels:tumorcellen vernietigen
epitheel
marginale zone lymfoom
marginale zone lymfoom
10
verdwijnen rugae
maag: lymfoid infiltraat
lever: lymfo-epitheliaal letsel
aantasting galweg
maag
diagnose thv maag met endoscopische biopsie = lusbiopsie
hoge kans op negatieve biopsie
altijd bijkomende technieken nodig voor diagnose
KAPPA
LAMBDA
- specifieke onderliggende genetische afwijkingen : grote variatie
In alle marginale zone lymfomen hoge incidentie van trisomie 3, trisomie 18
In MALT lymfoom
t (11;18) fusiegen API2-MLT
t (1;14) bcl10 oncogen (werkt samen met MLT in signaaltransductie)
t (14;18) MLT oncogen
!! Hp in maag met lymfoom zonder translocatie : groter kans op R via AB
met translocatie AB geen effect
CHROMOSOOM 1
bcl10
CHROMOSOOM 14
IgH
t(1;14)
CHROMOSOOM 11
API2
CHROMOSOOM 18
t(11;18)
MLT
11
GENETIC ALTERATIONS IN MALT-TYPE LYMPHOMA
chromosoom 3
chromosoom 12
chromosoom 18
t(1;14)(p22;q32)
BCL10
IgH enhancer
der(14)
J6
trisomie 3
MZL
trisomie 12
CLL
trisomie 18
MZL
t(3,14) = fox P1 oncogen
Willis et al. , 1999
Zhang et al., 1999
V. DIFFUUS GROOTCELLIG B CEL LYMFOOM
klinische kenmerken
- alle leeftijden
- meestal een gelokaliseerde aandoening (stadium I)
- Ontstaat frequent extranodaal
- Beantwoordt aan een heterogene groep aandoeningen
- Prognose is moeilijk voorspelbaar
Gemeenschappelijke morfologische kenmerken
-Diffuuus groeiende proliferatie van grote cellen
-Monotypische B cel proliferatie : zelfde korte keten aan opp
-Gaat niet gepaard met een specifieke onderliggende genetische afwijking
-Wel vindt men frekwent een herschikking van het BCL6 oncogen (met zeer
verschillende partnerchromosomen) op lange arm chr 3
differentiele diagnose
metastase van een carcinoma
Men probeert binnen deze groep enkele entiteiten te identificeren
a) T cel rijk / histiocyten rijk B cel lymfoom
tumormassa = stromale reactie
DD Hodgkin
b) Primair mediastinaal B cel lymfoom
wsh uitgaande van B cel populatie van thymus
12
a) T cel rijk / histiocyten rijk B cel lymfoom
- Tast bij voorkeur oudere mannen aan > 50 jaar
- Bij diagnose meestal een uitgebreid stadium met beenmerg-, milt- en leverinvasie
→ hepatosplenomegalie
- Zeer aggressieve aandoening, meestal therapie resistent (tenzij BMT)
prognose : 30% + binnen 2-3 jaar, 5-jaarsoverleving < 30 %
Morfologische kenmerken
beperkt aantal tumorale B cellen opgemengd met groot aantal stromale T cellen en
histiocyten
CD20
beperkt aantal atypische cellen
CD20: tumorcellen verspreid in stromale reactie
b) Primair mediastinaal B cel lymfoom
- Tast bij voorkeur jonge vrouwen aan
- Presenteren met grote mediastinale massa : dypneu, druk op grote BV
- Waarschijnlijk uitgaande van B cellen van de thymus
- Prognose duidelijk beter dan die van de andere grootcellige B cel tumoren mits
aggressieve therapie
Homogene diffuse proliferatie van grote cellen
Immunohistochemische kleuring met cytokeratine:
sterk ontwikkeld cytoskelet in epitheelcellen :
epitheliaal steunwerk thymus
13
VI. BURKITT’S LYMFOOM
- endemisch in Centraal Afrika : vnl jongeren
- sporadisch in West Europa en USA
- frekwent extranodale lokalisatie, ondermeer in de kaak (afrika) en in de darm (VS)
- gerelateerd aan EBV infectie : besnijdenis : gebruik sap van plant
→ forbolester: stimuleert celproliferatie : zo onstaan lymfoma met EBV???
- gaat vergezeld van t(8,14)
snelle groei: typisch puinmacrofagen
snelle apoptose tumorcellen
2.1.4.3. Perifer T-cel tumoren
Klinische kenmerken
- zeer zeldame tumoren en daardoor veel minder goed bestudeerd
- meestal gepaard met belangrijke klinische symptomen itt B-cel lymfomen :
koorts, vermagering, malaise
- meestal gepaard met een slechte prognose : +/- meest aggressieve lymfomen zoals
mantelcellymfoma
I. ANAPLASTISCH GROOTCELLIG NUL OF T CEL LYMFOOM
Deze lymfomen exprimeren CD30 = ook overexpressie bij Hodgkin → activatiemarker
Men onderscheidt het ALK pos van het ALK neg lymfoom
Het ALK pos lymfoom is een entiteit
14
ANAPLASTISCH GROOTCELLIG NUL OF T CEL LYMFOOM, ALK POSITIEF
klinische kenmerken
- frequent bij kinderen en jonge volwassenen
- meestal jongens
- frequent extranodaal gelokaliseerd
- relatief goede prognose mits adequate behandeling
morfologische kenmerken
-partieel aangetaste klieren
- cohesief groeiende tumor opgebouwd uit grote anaplastische tumorcellen
- zeer specifieke onderliggende genetische afwijking met herschikking van het
ALK gen en overexpressie van het ALK proteine
- Meestal gaat het om t(2.5) → NPM-ALK fusiegen
CD30
CD 30
15