Wisselstof november 2015, Magazine van VKS

Hoe je kunt voorkomen dat je een (mitochondriële) stofwisselingsziekte doorgeeft aan je kinderen
Ziektes voorkomen door ingrijpen in het erfelijk materiaal
Zoals u allemaal weet, zijn stofwisselingsziekten erfelijke ziekten. Dat betekent dat bij een
zwangerschapswens er een kans bestaat op (nog) een ziek kind. Met de huidige technieken is het mogelijk om vroegtijdig op te sporen of de foetus de ziekte heeft of niet. Sterker
nog, er zijn technieken (in opkomst) waarbij voorkomen wordt dat de afwijking doorgegeven wordt. U leest er hier alles over.
Erfelijke ziekten worden veroorzaakt door afwijkingen in de genen
in het DNA. Met DNA-technieken kunnen die afwijkingen worden
opgespoord. Bij de meeste stofwisselingsziekten zijn de afwijkingen te vinden in een van de 22,500 genen van de celkern. Bij mitochondriële ziekten kunnen daarnaast ook afwijkingen zitten in
een van de 37 genen van het mitochondriële DNA (mtDNA). Dit
DNA bevindt zich in de mitochondria, de energiecentrales van de
cel. Erfelijke ziektes ten gevolge van een defect in het mtDNA zijn
ofwel afkomstig van de moeder, omdat elk kind uitsluitend mtDNA
van zijn of haar moeder krijgt, of ze zijn de novo. Dat betekent dat
het gendefect niet bij de ouders vandaan komt. Voor de novo
mtDNA mutaties is het herhalingsrisico laag.
Prenataal onderzoek
Als ouders een risico hebben om een genetische ziekte door te
geven en het kerngendefect is bekend, dan kunnen zij kiezen voor
prenataal onderzoek. Hiervoor wordt foetaal materiaal (chorionvlokken of vruchtwatercellen) van de moeder afgenomen en getest op het kerngendefect. Hiermee wordt vastgesteld of de
vrucht later in het leven de genetische ziekte wel of niet zal ontwikkelen. Mocht dit het geval zijn, dan kunnen de ouders kiezen
voor een zwangerschapsafbreking.
Preïmplantatie Genetische Diagnostiek
Een alternatieve optie is Preïmplantatie Genetische Diagnostiek
(PGD) of embryoselectie in Maastricht. Bij PGD wordt de vrouw
hormonaal gestimuleerd, zodat meerdere eicellen verzameld kunnen worden. Deze worden bevrucht, waarna het embryo zich ontwikkelt tot het 8-cellig stadium. Van deze embryo’s wordt een cel
afgenomen en die wordt onderzocht op het kerngendefect. Dit is
een technisch hoogstandje, omdat op een enkele cel binnen een
dag een genetische diagnose moet worden gesteld. Op basis van
het resultaat wordt een embryo dat de genetische ziekte niet kan
Op de foto is een PGD-biopsie te zien. Links is een bevruchte eicel
(IVF), in het midden een 8-cellig embryo en rechts een cel (blastomeer) die losgemaakt wordt uit het klompje van 8. Deze cel wordt
onderzocht en op basis van dit onderzoek wordt een uitspraak gedaan of het embryo de ziekte heeft of niet.
22
Overerving
Stofwisselingsziekten kunnen op verschillende manieren
overerven. Bij een dominante ziekte, waar één defect gen al
voldoende is om klachten te krijgen, heeft 50% van de kinderen kans op de ziekte. Voor recessieve ziektes, waar beide
kopieën van het betreffende gen defect moeten zijn, is de
kans op een ziek kind 25%, als beide ouders drager zijn.
Voor recessieve ziektes op het X-chromosoom is de kans op
een ziek jongetje 50% als de moeder drager is. Vaders kunnen geen X-chromosomale ziektes aan hun zonen doorgeven. Als een gendefect niet bij de ouder van een patiënt
voorkomt, spreken wij van een de novo mutatie, met een
meestal laag herhalingsrisico. Dit is verhoogd als er sprake is
van zogenaamd kiemcelmozaïcisme. Dan is de nieuwe mutatie al in zaadcellen of eicellen van een van de ouders opgetreden.
van moeder), is het mitochondriële DNA (mtDNA) aanwezig
in vele duizenden tot tienduizenden kopieën per cel. Dit betekent dat voor het al dan niet ziek worden het van belang is
welk percentage van de mtDNA-moleculen gemuteerd is.
Een mengsel van gezond mtDNA en mtDNA met afwijkingen noemt men heteroplasmie. Homoplasmie betekent dat
100% van het mtDNA gezond of gemuteerd is. In geval van
heteroplasmie geldt hoe hoger het mutatiepercentage des
te groter de kans op ernstige klinische verschijnselen. Voor
een draagster van een mtDNA-mutatie is het vaak heel lastig te voorspellen wat haar kans is op een gezond kind,
omdat haar eicellen hele verschillende percentages gemuteerd mtDNA kunnen bevatten.
ontwikkelen teruggeplaatst in de baarmoeder. Het voordeel van
PGD is dat een moeilijk keuze voor zwangerschapsafbreking vermeden kan worden, een nadeel is de noodzakelijke IVF-procedure om zwanger te worden.
Prenatale diagnostiek bij mtDNA mutaties
Voor mtDNA mutaties is prenatale diagnostiek in het algemeen
geen optie. Alleen als de mutatie de novo is ontstaan, kan prenatale diagnostiek (PND) worden verricht, in het algemeen ter geruststelling. Het probleem van de PND betreft niet de technische
kant, want het mutatiepercentage kan betrouwbaar bepaald worden, maar vooral de interpretatie van het mutatiepercentage is
lastig. Er zijn heel veel verschillende mutaties in het mtDNA en bij
slechts een beperkt aantal is er een eenduidige relatie tussen het
percentage en de ernst van de klachten. Er is dus een grote kans
dat PND bij een mtDNA-mutatie geen zekerheid biedt over het al
dan niet (ernstig) ziek worden, waardoor een keuze voor het continueren of afbreken van een zwangerschap moeilijk is.
Maternale overerving van het mtDNA
Anders dan kerngenen, waarvan iedereen er twee heeft in
zijn of haar lichaamscellen (één afkomstig van vader en één
PGD bij mtDNA mutaties
PGD biedt dragers van mtDNA-mutaties een beter alternatief. De
reden is dat in dit geval alleen embryo’s terug worden geplaatst
die geen mtDNA mutatie hebben of een mutatiepercentage onder
de drempelwaarde van expressie, waardoor alleen gezonde kinderen geboren worden. Dit geldt dus alleen voor heteroplamische
mtDNA-mutaties. Elke mtDNA mutatie kan gecompenseerd worden door voldoende gezond mtDNA. Uit onderzoek kwam naar
voren dat bij een mutatiepercentage van minder dan 18% meer
dan 95% van de mensen gezond was. Verder bleek ook dat de
Het voordeel van PGD is dat een moeilijk
keuze voor zwangerschapsafbreking vermeden kan worden, een nadeel is de
noodzakelijke IVF-procedure om zwanger
te worden
grote meerderheid van de draagsters van een mtDNA-mutatie eicellen produceerde met een mutatiepercentage onder deze drempelwaarde. Draagsters van heteroplasmische mtDNA-mutaties
hebben dus een goede kans om via PGD een gezond kind te krij-
23
gen, onafhankelijk van de mtDNA-mutatie. Het percentage van
18% vormt nu de basis van de intake-gesprekken met draagsters.
PGD wordt momenteel succesvol toegepast in Maastricht bij
draagsters van mtDNA-mutaties. Er zijn 20 cycli gedaan voor vier
verschillende mutaties, waarbij in 16 gevallen een embryo is teruggeplaatst, wat heeft geleid tot de geboorte van vijf gezonde
kinderen.
Drie-ouderkind
PGD biedt geen oplossing voor homoplasmische mutaties of heteroplasmische mutaties met een dermate hoog mutatiepercentage dat de draagsters geen eicellen onder de drempelwaarde
produceren. Recent is hiervoor een alternatief ontwikkeld, waarbij de kern van een (bevruchte) eicel van een mtDNA-mutatiedraagster wordt overgezet in een eicel van een donor zonder
mtDNA-mutatie, waaruit de kern verwijderd is. Deze techniek
wordt kerntransplantatie genoemd of, meer eufemistisch, mitochondriële donatie. Het resultaat is dat het kind wat het kern-DNA
met 22,500 genen van beide wensouders heeft en het gezonde
mtDNA met 13 eiwit-coderende genen van de eiceldonor. Dit
wordt ook het drie-ouderkind genoemd. Het is eigenlijk niet correct, want de erfelijke bijdrage van de donormoeder is gering. Om
een dergelijke methode in de gezondheidszorg te kunnen introduceren moet aangetoond worden of deze veilig is. Dit is onderzocht op cellijnen en restembryo’s en bij aapjes. Op basis van dit
onderzoek heeft de Britse “Human Fertilisation & Embryology Authority (HFEA)”, geconcludeerd dat de methode veilig genoeg is,
terwijl de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) verwacht nog twee jaar nodig te hebben om deze conclusie te kunnen trekken.
Afwijkende
Mitochondri n
De eicellen van de
moeder bevatten
afwijkende mitochon
dri n.
Wat betekent de bijdrage van de derde
persoon voor de identiteit van het kind en
wat is de formele status van deze donor?
In lijn hiermee is op 3 februari 2015 is door het parlement van het
Verenigd Koninkrijk wetgeving goedgekeurd, waardoor toepassing van deze methode in de gezondheidszorg voor alleen ernstige mtDNA ziektes in een gecontroleerde setting mogelijk wordt.
Hierbij moet vermeld worden dat de Engelse patiëntenverenigingen en met name de Lily Foundation een belangrijke rol hebben
gespeeld in de publieke discussie en het bereiken van dit resultaat. In Nederland heeft de Gezondheidsraad in 2001 al een vergelijkbare advies uitgebracht onder de voorwaarde dat de
gebruikte methode veilig zou zijn.
Correctie van de aanwezige mtDNA mutatie
De kern met alle
informatie die maakt
Medio 2015 is er nog een andere benadering gepubliceerd, waarwie we
... in een eicel
bij van
met nieuwe technieken, het zogenaamde CRISPR/Cas-syszijn, wordt eruit
- ge
een donormoeder teem, veranderingen in het mtDNA kunnen worden aangebracht,
haald
geplaatst, waarvan de
in dit geval ter correctie van de aanwezige mtDNA mutatie. De
kern verwijderd is.
dzaa
de
De zaadcel kan
eicel
bevruchten voor of na
dan in
ryo kan
Het emb
de
laatst
der gep
baarmoe
Dit leidt tot een baby
zonder mitochondri le ziekte!
Kerntransplantatie, met dank overgenomen van de Lily Foundation
Ethische aspecten
Verder spelen een groot aantal ethische aspecten. Het is immers
gentherapie in geslachtscellen, waarmee het nageslacht blijvend
wordt veranderd. Hierover was afgesproken dit niet te doen. Het
is ook een hele nieuwe, ingrijpende methode, waarvan de consequenties op langere termijn onbekend zijn. En, tot slot, wat betekent de bijdrage van de derde persoon voor de identiteit van het
24
kind en wat is de formele status van deze donor? Door de Nuffield
Council of Bioethics is na een brede, iinternationale consultatie
van experts op biologisch, medisch en ethisch gebied, geconcludeerd dat deze behandeling als experimentele therapie, gecontroleerd in gespecialiseerde centra mag worden aangeboden,
mits de follow-up bewaakt wordt via een centraal register. Er is
volgens hun rapport geen sprake van een derde ouder of tweede
moeder en regulering van de identiteit van de donor daarom is
niet nodig. Er is verder weliswaar sprake van gentherapie in geslachtscellen, maar de gebruikte techniek is geen correctie van
genen, maar een vervanging, en de genen die het betreft dragen
bij aan het energiesysteem met een beperkt effect op de persoonlijkheid.
eerste resultaten zijn positief. Het blijkt mogelijk om dit ook in eicellen (mens en muis) te doen en daarmee de doorgifte van
mtDNA mutaties naar toekomstige generaties te voorkomen. Dit
laatste is alleen bij de muis getest. Voor een klinische toepassing
is het van belang dat het mtDNA-percentage tot ver onder de
drempel wordt teruggebracht. Dat is nu nog niet het geval. Ook
moet nog aangetoond worden dat de methode veilig is en dat er
geen ethische bezwaren zijn voor het corrigeren van gendefecten
op deze manier.
Zoals u kunt lezen, worden de mogelijkheden om de doorgifte van
mitochondriële ziektes aan het nageslacht te voorkomen steeds
beter worden. Voor kerngenen zijn dit de gangbare methodes, die
ook bij andere erfelijke ziektes worden gebruikt. Voor de mtDNA
mutaties zijn het of modificaties van deze technieken (PGD, PND)
of hele andere, nieuwe benaderingen, zoals kerntransplantaties,
die de komende jaren hun waarde zullen moeten bewijzen. Omdat
veel mtDNA mutaties de novo ontstaan, zullen er toch nog steeds
patiënten met een mtDNA ziekte geboren worden en blijft het van
het grootste belang om verder te werken aan therapieontwikkeling.
Bert Smeets