Samenvatting les 7

Erfelijkheidsleer les 7: Mitochondriale aandoeningen ‘Genetica & kanker’
Mitochondriale aandoeningen
Erfelijk materiaal zit niet alleen in de celkern, maar ook in de mitochondriën.
Mitochondrieën zitten in het cytoplasma van de cel en worden beschouwd als
overblijfsels van bacteriën die vroeger in symbiose leefden met de menselijke cel.
De mitochondriën worden beschouwd als de energiecentrales van de cel.
Aantal mitochondriën per humane cel is zeer variabel en varieert van een paar honderd
tot ongeveer 100.000 in een volgroeide cel.
(een terminaal gedifferentieerde cel = een cel die niet meer in staat is verder te delen bv.
zenuwcellen & neuronen)
De reden dat een eicel zoveel mitochondriën heeft is dat de eicel versmelt met de
zaadcel. De zaadcel heeft op zich niet zoveel mitochondrieën, maar die versmelting moet
na verloop van tijd wel leiden tot héél véél cellen (=> een volgroeid lichaam!).
Mitochondriaal DNA





De volledige sequentie van het mitochondriaal DNA werd bepaald in 1981
Het is een circulair dubbelstrengige structuur
Het bevindt zich in de mitochondriën
Dit genoom is ongeveer 16,5 kb (of 16.500 nucleotiden) groot
Én dit genoom bevat slechts 37 genen:
(37 genen is héél weinig, het nucleair genoom: ~ 20.000 genen)
-
2 genen die coderen voor rRNA
22 genen die coderen voor tRNA
13 eiwitten (eiwitten zijn onderdeel van enzymen en zijn bel. i.d. oxidatieve
fosforylatie (= celademhaling))
De oxidatieve fosforylatie = een stofwisselingsreactie die bestaat uit verschillende
enzymcomplexen en zorgt voor de energieproductie van de cel, uitgaande van suikers en
zuurstof.
 belangrijkste mechanisme van energieproductie i.d. cel
 speelt een rol in geprogrammeerde celdood (= apoptose)
De meeste cellen bevatten meer dan 1000 mtDNA moleculen verdeeld over honderden
mitochondriën  1 mitochondrie bevat dus meerdere mitochondriale DNA-molecules.
1 cel
⬇︎
honderden mitochondrieën
⬇︎
1000 mtDNA-moleculen
(=> 1 mitochondrie bevat dus meerdere mitochondriale DNAs)
Het mtDNA genoom heeft een hogere mutatiefrequentie dan het nucleair genoom (10voud!!) én een verschillende genetische code.
Het mitochondriale DNA (=mtDNA) heeft 3 bijzondere eigenschappen:
 replicatieve segregatie
 hetero-en homoplasmie
 volledig afkomstig van de moeder
1. Replicatieve segregatie
Bij iedere celdeling (= mitose) gaan de multipele kopieën van het mtDNA
repliceren, die dan willekeurig verdeeld worden over de verschillende
mitochondriën, welke zich daarna willekeurig gaan verdelen over de
verschillende dochtercellen.
Mitochondriaal DNA
2. Hetero-en homoplasmie
Heteroplasmie
kern
mitochondrie
wt mtDNA
mut mtDNA
cel
Heteroplasmie
men heeft
in een
celmoleculen
een mengeling van normaal en mutante
de mitochondriën=bevatten
verschillende
mtDNA
mtDNAs.
Mitochondriaal DNA
Homoplasmie
kern
mitochondrie
cel
wt mtDNA
cel
mut mtDNA
Homoplasmie
= wanneer
alle mitochondriën
alle mitochondriën
bevatten dezelfde
mtDNA molecule in een cel dezelfde mtDNA molecule
bevatten. Dit kan mutant mtDNA zijn, maar ook normaal mtDNA of wild type
mtDNA.
3. Volledig afkomstig van de moeder
Reden?
 de eicel brengt het cytoplasma aan en dus ook de mitochondriën.
Het cytoplasma van de spermacel gaat bijna volledig verloren bij de bevruchting.
Aldus erven alle kinderen van een vrouw met een mutatie in het mtDNA de
mutatie. Een man met een mutatie in het mtDNA zal deze niet doorgeven aan zijn
kinderen (=> maternele overerving!!).
Wanneer er defecten aanwezig zijn in het mtDNA zijn vooral die organen getroffen die
een grote energiebehoefte hebben zoals:






Hersenen
Dwarsgestreepte spieren
Ogen (netvlies)
Oren (binnenoor)
Nieren
Harstpier
Mitochondriale overerving is gekenmerkt door
 onvolledige pentrantie
 variabele expressie
 pleiotropie (~weefseldistributie).
Illustratie van de variabele expressie
Mitochondriaal DNA
Heteroplasmie
kern
mitochondrie
wt mtDNA
mut mtDNA
cel
weerslag op cellulaire functie zal afhangen van de aard
van de mutatie en de hoeveelheid mutante mtDNA moleculen per cel
 de fenotypische expressie van een mutatie in mtDNA is afhankelijk van de proportie
normaal en mutant mtDNA in de cellen van de verschillende weefsels
MOMENTEEL: meer dan 40 verschillende types mitochondriale aandoeningen bekend.
 ofwel 1 enkel orgaan betrokken
 ofwel meerdere lichaamssystemen betrokken
Mitochondriale aandoeningen zijn vrij moeilijk te identificeren, vanwege hun variabele
expressie (gaande van vrij milde tot zeer ernstige aantasting).
Symptomen:
- kunnen aanwezig zijn van bij de geboorte
OF
- plots optreden op volwassen leeftijd
Incidentie: 1/5000 levend geborenen
Mitochondriale aandoeningen zijn zeer moeilijk OF zelfs niet te behandelen.
Er kunnen 3 types defecten/mutaties optreden in het mitochondriaal DNA:



deleties of duplicaties
missense mutaties in genen die coderen voor eiwitten van de oxidatieve
fosforylatie (genen die coderen voor ademhaling)
mutaties in tRNA of rRNA-genen
1. Mitochondriale deleties/duplicaties



Meestal sporadisch
Zelden overgeërfd (slechts in 5% maternele transmissie)
De belangrijkste: ‘Kearns-Sayre syndroom’ & ‘Pearson syndroom’
 5 kb deletie
 grotere deletie
Kearns-Sayre syndroom:
Kenmerken:
- progressieve myopathie (= spierzwakte)
- progressieve oftalmoplegie (= verzwakking van oogspieren)
- cardiomyopathie (= hartspierzwakte)
- ataxie (= onregelmatige en onhandige beweging van romp en ledematen)
- suikerziekte (= diabetes)
Dit syndroom is het gevolg van een 5kb deletie.
Patiënten hebben zowel mutant als wildtype mtDNA (=> heteroplasmisch).
Pearson syndroom:
Kenmerken:
- onvoldoende werking v.d. pancreas/alvleesklier
- tekort aan alle soorten witte bloedcellen (= pancytopenie)  vermoeidheid
- melkzuuropstapeling (= lactaat acidose) in het bloed
Patiënten sterven vaak reeds op kinderleeftijd, INDIEN ze overleven ontwikkelen
ze vaak op de leeftijd van 20 jaar het Kearns-Sayre syndroom.
Patiënten hebben zowel mutant als wildtype mtDNA (=> heteroplasmisch).
2. Missense mutaties in genen die coderen voor eiwitten van de oxidatieve
fosforylatie
Het meest bekende is ‘LHON’ = ‘Leber Hereditary optic neuropathie’
Kenmerken LHON:
- acuut gezichtsverlies op volwassen leeftijd (20 à 30 jaar)
Incidentie: 12/100.000 individuen
Het overgrote deel v.d. mutaties betreft de zogenaamde ‘hotspot mutaties’ (3).
(hotspot mutaties = mutaties die je in meerdere mensen tegenkomt)
De meerderheid van de patiënten heeft enkel mutant mtDNA en is dus
homoplasmisch.
Algemeen: meer mannen dan vrouwen aangetast.
De ziekte wordt gekenmerkt door onvolledige penetrantie.
 in een familie zijn ongeveer 50% van de mannen aangetast & 10% van de
vrouwen.
3. Puntmutaties in tRNA of rRNA
De meest bekende:
- MELAS
- MERFF
- Een speciale vorm van doofheid
MELAS:
= myopathie, encefalopathie, lactaat acidose, stroke-like episodes.
Deze patiënten hebben een mutatie in het tRNA gen dat codeert voor leucine.
Er is een hotspotmutatie.
Patiënten hebben meestal zowel mutant als wildtype mtDNA (=heteroplasmisch).
Mutaties worden vooral door maternele transmissie overgeërfd.
Variabele expressie!
 mutatie in 10-30% v.d. witte bloedcellen => type 2 suikerziekte al dan niet met
doofheid
 mutatie in >70% mtDNA => MELAS
MERFF:
= myoclone epilepsie met ragged red fibers, myopathie, ataxie, doofheid,
dementie.
Deze patiënten hebben een mutatie in het tRNA gen dat codeert voor lysine.
Hotspotmutatie!
Ragged red fibers = geclusterde mitochondrieën tussen spiervezels die kunnen
aangekleurd zijn met een rode kleurstof.
Patiënten hebben meestal zowel mutant als wildtype mtDNA (=heteroplasmisch).
Mutaties worden vooral door maternele tranmissie overgeërfd.
Een speciale vorm v. doofheid: ‘Progressieve sensorineuraal, niet-syndromisch
sensorineurale doofheid’
Oorzaak: mutatie in het ‘12sRNA gen’.
Patiënten hebben enkel mutante mtDNA moleculen ( = homoplasmisch).
Mutaties worden vooral door maternele transmissie overgeërfd.
Mitochondriale overerving:




Vertikale transmissie
Zowel mannen als vrouwen aangetast
Geen man op kind transmissie
Aandoening wordt alleen in vrouwelijke lijn doorgegeven
 Want mannen geven het niet door!
Mitochondriale overerving
Voorbeeld van mitochondriale overerving:
De gekleurde mensen zijn aangetast.
(maternele transmissie!! Enkel via vrouwen!!)
Mitochondriaal DNA wordt veel gebruikt voor onderzoek.
Zie 11 september, slachtoffers identificeren.
Behandeling zeer moeilijk!
Wat is het?
De kern van een eicel inplanten in andere eicel en laten bevruchten door zaadcel  3
parents, 1 baby  enkel gedaan bij apen tot nog toe.
http://www.youtube.com/watch?v=GcubrH6HRnk
Genetica & kanker
o
o
o
o
o
¼ mensen ontwikkelt ooit kanker => belangrijk gezondheidsprobleem
I.d. meerderheid v.d. gevallen ontstaat die kanker na een leeftijd van 60 jaar
Na ongevallen, is kanker de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen (leukemie)
Veroudering bevolking => verdere toename v.h. aantal mensen die kanker krijgen
Psychologen: belangrijke rol! => diagnose, behandeling, herval, palliatief
Kanker = niet 1 enkele ziekte, maar een benaming van meerdere vormen van maligne
(kwaadaardige) neoplasie.
Neoplasie = een proces gekenmerkt door ongecontroleerde proliferatie (voortplanting,
woekering) van cellen met het ontstaan
van
maligne tumor.
Genetica
en een
kanker
Een kanker of gezwel is het gevolg van een snelle en ongecontroleerde
groei van abnormale cellen:
- vorming van een lokaal gezwel
- invasie van het omliggende gezonde weefsel
- uitzaaiing naar andere weefsels op afstand (metastase)
Dit leidt tot verstoring van verschillende lichaamfuncties
benigne tumor
maligne tumor
Wanneer is een tumor maligne(= kwaadaardig)?
 wanneer de celgroei ongecontroleerd verloopt met invasie van omliggende weefsels
en uitzaaiing naar meer op afstand gelegen weefsels (= metastasering = uitzaaiingen).
Een massa die niet metastaseert (= uitgezaaid is), is vaak niet cancerogeen en is dus
benigne of goedaardig.
Hersentumoren zijn meestal NIET kwaadaardig, maar moeilijk vanwege de plaats.
3 grote subgroepen van kanker:
-
sarcomen: tumor uitgaande van mesenchymaal weefsel (bot, spier,
bindweefsel)
carcinomen: tumoren uitgaande van epitheliaal weefsel (darm, bronchi,
borstklier)
hematopoietische en lymfatische maligniteiten (leukemie & lymfomen)
 kankers worden meestal genoemd naar het orgaan waar ze ontstaan
Classificatie van kanker (volgens celtype):
 vaste tumoren: carcinomen, sarcomen, ..
 bloedkankers: leukemieën, lymfomen, ..
 (= vloeibare vormen van kankers)
Classificatie van kanker (volgens orgaantype):
 borstkanker
 huidkanker: melanoom
 botkanker: osteasarcoom, Ewing sarcoom
 testis: seminoom
 …
Ontstaan van kanker:
De mens is een multicellulair organisme (10 tot de 14de cellen) ontstaan uit 1 bevruchte
eicel door gecontroleerde celdeling, celdifferentiatie en apoptose (= geprogrammeerde
celdood).
- De meeste cellen => terminale differentiatie (bv. hersenen & spieren)
- MAAR bep. cellen behouden levenslang de capaciteit tot delen (bv. beenmerg,
darmepitheel, wondheling)
De processen van celdeling & celdood worden gereguleerd door meerdere genetische
mechanismen.
Mutaties in dié genen die instaan voor controle en celproliferatie, celdifferentiatie en
celdood zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van kanker.
Kanker is een ‘meerstapsproces’ waarbij meerdere genen betrokken zijn:




Hyperplasie: weefsel ziet er normaal uit, maar groeit sneller
Dysplasie: weefsel vertoont afwijkingen in vorm en orïentatie
In situ kanker: aanwezigheid van maligne cellen die nog niet binnengedrongen
zijn i.d. omliggende weefselstructuren
Invasieve kanker: invasie v.h. onderliggend weefsel en metastasering (=
uitzaaiing)
 doorheen dit proces ontstaat er een accumulatie van mutaties (= gendefecten) in
meerdere genen.
(meerdere fouten/mutaties nodig voordat kanker kan ontstaan)
 er gebeurt niets
 er gebeurt niets
 cel wordt displastisch
 cel is niet meer rond => displastisch!
De cel is nu een kankercel of maligne cel
VOORBEELD: DARMKANKER
Eerst hebben we een normale ‘kolonie’
cellen.
Die evolueren naar adenomen = poliepen.
Die poliepen/adenomen ontaarden tot
carcinomen => kwaadaardig!
Na de fase van carcinoom begint de
metastasering of uitzaaiing.
In de meerderheid van de gevallen:
Initieel ontstaat er een mutatie in 1 enkele somatische cel die zich verder deelt.
Deze mutatie kan optreden:
 Onder invloed van omgevingsfactoren (roken, voeding, omgevingspolluenten,
ioniserende & UV straling, virussen)
- Roken: veel grotere kans op longkanker
- Rood vlees: slecht om darmkanker te ontwikkelen
- Ioniserende straling: kerncentrales
- UV-straling: de zon(nebanken)
 Spontaan (spontane DNA schade i.d. cel)
In de minderheid van de gevallen:
(bij erfelijke kanker syndromen) is de initiële ‘kankerveroorzakende’ mutatie
overgeërfd en dus in elke cel van het lichaam aanwezig (constitutioneel).
=> in beide gevallen ontstaat kanker door verdere accumulatie van mutaties in genen
betrokken in:






Toename van groeisignalen
Verlies van groeiremmende signalen
Geprogrammeerde celdood
Bloedvatvorming
Invasie en metastase
Onbeperkte delingscapaciteit
=> 6 essentiële veranderingen in kankercellen!
Kanker is dus het gevolg van:
 meerdere gendefecten die stapsgewijs leiden tot omzetting van een normale
cel tot een kankercel.
Voor groei v.d. tumor is er nodig  angiogenese (= aanmaak van nieuwe bloedvaten die
zorgen voor voedings- en zuurstofvoorziening v.d. tumor).
Kankers (= kankercellen) zullen zélf bloedvaten aanmaken.
Ze zullen vanuit de omgeving bloedcellen nemen en voorzien zichzelf zo van voeding en
kunnen dus zo blijven bestaan.
Kankergenen
Welke soort genen worden getroffen door genetische fouten?
We kunnen 3 categorieën van genen betrokken bij kanker onderscheiden:



de oncogenen
de tumorsuppresor genen
de DNA herstel genen
(de 2 laatste horen bij elkaar)
 stimulering celdeling
 onderdrukking celdeling
Tumorsuppresorgenen VS. Proto-oncogenen
1. De oncogenen
Een oncogen = een mutant gen waarbij zijn ‘gewijzigde’ expressie aanleiding geeft tot
abnormale stimulatie van celdeling en proliferatie = groeibevorderend.
Oncogenen zijn meestal mutante (‘geactiveerde’) allelen v.e. klasse normale
cellulaire genen die we proto-oncogenen noemen.
Normale functie ‘proto-oncogenen’ :
- stimuleren van celgroei
 groeistimulerende factoren
 celmembraanreceptoren voor deze groeistimulerende factoren
 intracellulaire groeisignalen of celdelingsstimulatoren in de
celkern
- verhinderen van de apoptose (= de geprogrammeerde celdood)
- stimuleren van bloedvatvorming (= angiogenese)
- stimuleren van invasie
Hoe ontstaan oncogenen?
Doorgaans ontstaan oncogenen door een ‘gain-of function’ mutatie,
waardoor maligne transformatie bevorderd wordt door:
- stimulatie van celproliferatie
- toegenomen bloedvoorziening
- inhibitie van de apoptose
Activatie van een proto-oncogen kan door:



een puntmutatie (bv. missense mutatie met aminozuur-substitutie)
een amplificatie (= vermenigvuldiging) van een gen => dus heel veel kopieën
i.p.v. 2 kopieën/cel
het vormen van een translocatie met vorming van een nieuw fusiegen of gen
Genetica
en kanker
dat onder controle komt van
een sterke
zogenaamde ‘enhancer’ (bv.
BCR/ABL-fusiegen t.g.v. een translocatie (9;22) bij leukemie, met activatie
Welke
v.d. enzymactiviteit
vansoort
ABL genen-proto-oncogenen
activatie van oncogen door translocatie en vorming van nieuw fusie-gen
BCR/ABL fusiegen tgv t(9;22) in chronische myeloide leukemie
activatie van enzyme-activiteit van ABL
Illustratie.
2. De tumorsuppresorgenen
Een tumorsuppresorgen = een gen dat de tumorontwikkeling inhibeert door
regulatie van de celgroei.
Functie’s v.e. tumorsuppresorgen:
- remmen v.d. celgroei (‘gatekeepers’) (bv. darmkanker)
- remmen v.d. angiogenese
- remmen van invasie en metastase (bv. maagkanker)
- herstel van DNA (‘caretakers’) (DNA herstel genen) (bv. borstkanker)
Loss-of-function mutaties van beide allelen van deze tumorsuppresorgenen geven
aanleiding tot ongecontroleerde celproliferatie of een defectieve apoptose.
Op overgangen van G1  S  G2 => bewakers/gatekeepers!
Wanneer niet alles in orde is, gaat de cel niet naar de volgende fase.
 Kanker door tumoruppresorgen op cellulair niveau => recessief!
 Erfelijke kankers door tumorsuppresorgen : reeds bij de bevruchting is er een
mutatie aanwezig in alle cellen in 1 van beide allelen (germinale mutatie!).
MAAR wanneer daarbij een 2de somatische mutatie optreedt in het overblijvend allel
v.e. welbepaald weefsel, ontstaat tumorvorming en kanker.
DUS grote kans op het ontwikkelen van tumoren op verschillende plaatsen & op jonge
leeftijd.
Bij ‘niet-erfelijke’ vormen van kanker veroorzaakt door een mutatie in een
tumorsuppresorgen is er initieel (bij de bevruchting) GEEN mutatie aanwezig.
De mutaties in beide allelen ontstaan pas na de bevruchting (i.d. somatische cellen).
 kans op tumorvorming is kleiner en kans dat meerdere tumoren ontstaan op
verschillende plaatsen is gering.
“The Knudson hypothesis, also known as the two-hit hypothesis or multiplehit hypothesis, is the hypothesis that cancer is the result of accumulated
mutations to a cell's DNA.”
Deze ‘Knudson two hit hypothese’ werd voor het eerst beschreven naar aanleiding
v.d. observatie dat er zowel sporadische als familiale vormen van het retinablastoom
(bep. vorm van oogkanker) voorkomen.
Deze ‘twee hit hypothese’ is algemeen aanvaard als belangrijk model bij het ontstaan
van vele familiale vormen van kanker (autosomaal dominante overerving) zoals:
o familiaal polyposis coli
o familiaal borstkanker
o hereditair nonpolyposis colon carcinoom
o neurofibromatosis type 1
o Li-Fraumeni syndroom (zeldzame vorm van familiale kanker)
Genetica en kanker
RETINABLASTOOM
Welke soort genen-tumorsuppressor genen
(= een bep. vorm van oogkanker)
Knudson’s ‘two hit’ hypothese
Sporadisch RB
geen familiale voorgeschiedenis
§ oudere kinderen
§ unifocaal
Bij de sporadische vorm :
- Geen familiale voorgeschiedenis.
- Ontstaat meestal op latere leeftijd.
- Het is unilateraal en vaak unifocaal.
 1 v.d. 2 ogen + 1 tumor per oog.
Genetica en kanker
Welke soort genen-tumorsuppressor genen
Knudson’s ‘two hit’ hypothese
Familiaal RB
familiale voorgeschiedenis
§ jongere kinderen
§ multifocaal - bilateraal
Bij de familiale vorm :
- Wél familiale voorgeschiedenis.
- Ontstaat doorgaans op jonge leeftijd.
- Het bilateraal en multifocaal.
! LEEFTIJD !  belangrijk om het verschil te kennen tussen erfelijk & niet-erfelijk.
Het retinablastoma-gen => RB1 gen
 Ontdekt in 1986
 Gelegen op chromosoom 13
 = een tumorsuppresorgen
 blokkeert
dekanker
overgang van G1 naar de S-fase
Genetica en
familiaal RB
sporadisch RB
Knudson’s ‘two hit’ hypothese
1st hit
1st hit
overgeërfd
2nd hit
2nd hit
 1ste hit wordt overgeërfd, MAAR pas
bij de 2de hit ontwikkel je kanker!
I.d. niet-erfelijke vorm van retinablastoom, moeten beide RB1-allelen (1 & 2de hit) dus
geïnactiveerd worden vooraleer een tumor ontstaat.
Het RB1-gen blokeert de overgang van de G1 naar de S-fase tijdens de celcyclus.
Inactivatie van RB1 => celproliferatie en tumorvorming.
 bij de familiale vorm is de 1ste hit (germinaal) reeds overgeërfd.
 bij de sporadische vorm zijn zowel 1ste als 2de hit na de geboorte ontstaan
(somatisch).
Andere vben. van tumorsuppresorgenen
HET APC-GEN
APC-gen = een gen dat de celdeling van de darmepitheelcellen controleert.
Bv. bij ‘FAP’ is er een germinale mutatie in 1 van beide allelen van het APC-gen.
 deze individuen (= FAP-heterozygoten) ontwikkelen een groot aantal goedaardige,
adenomateuze poliepen i.d. dikke darm (colon) op jonge leeftijd.
MAAR steeds worden 1 of meerdere van deze poliepen maligne met als gevolg het
ontstaan van coloncarcinoom & darmkanker.
Illustratie FAP.
 De darm is volledig bezaaid met poliepen
 Het is niet meer mogelijk de poliepen weg te halen
 Doorsnede van een normale darm
3. DNA-repair/herstelgenen
HEREDITARY NON POLYPOSIS COLON CANCER (HNPPC)
= een erfelijke (autosomaal dominant) vorm van darmkanker op jongvolwassen
leeftijd, die niet gerelateerd is met het voorkomen van een verhoogd aantal
darmpoliepen.
Oorzaak: inactiverende mutaties in DNA herstelgenen.
Mannen hebben een groter risico op het ontwikkelen van darmkanker gedurende hun
leven (70%).
Bij vrouwen is het risico op het ontwikkelen van darmkanker lager (70%), MAAR
vrouwen vertonen een verhoogd risico op het ontwikkelen van endometrium- en
ovariumkanker + verhoofd risico op het ontwikkelen van kanker v.d. galwegen of
urinewegen.
HNPCC = een groep kankersyndromen die veroorzaakt worden door een mutatie in 1
van de 5 verschillende DNA-repair genen (‘DNA-herstelgenen).
De 5 DNA-repairgenen/ DNA-herstelgenen zijn:





MLH1
MSH2
PMSL1
PMSL2
MSH6
 deze genen zijn verantwoordelijk voor 60 à 70% van alle HNPCC-families.
Alle HNPCC-genen zijn zogenaamde “care-taker”-genen.
BRCA1 & BRCA2-genen
= DNA-repairgenen + tumorsuppresorgenen
 mutaties in deze tumorsuppresorgenen zijn verantwoordelijk voor familiale
vormen van borst- en ovariumkanker.
(Angelina Jolie heeft een mutatie in 1 van deze 2 genen)
OOK MANNEN KUNNEN BORSTKANKER KRIJGEN!
Darmkanker: verschillende vormen!
Besluit:
Kanker is een genetische aandoening:
 ontstaat door veranderingen in het erfelijk materiaal van een cel
 deze veranderingen veroorzaken een toename/afname van expressie van
bepaalde genen
 als gevolg hiervan is er een toename/afname van bepaalde eiwitten
 dìe eiwitten spelen een rol in processen die de celdeling controleren,
bloedvatvorming..
 meestal gaat het om defecten die optreden in de loop van het leven (=>
sporadische kanker)
 MAAR soms zijn deze defecten overgeërfd (=> erfelijke kanker)
 Genetische veranderingen kunnen veroorzaakt worden door:
 Inactiverende/activerende mutaties
 Chromosomale defecten
 Genamplificatie (= vermeningvuldiging)
 Genetisch onderzoek van kankercellen is van diagnostisch belang vermits de
genetische defecten zeer divers zijn en vaak karakteristiek voor welbepaalde
types van kanker.
Aanwezigheid van bepaalde genetische defecten kan een belangrijke
diagnostische en prognostische betekenis hebben en soms een rol spelen in de
keuze van de behandeling (bv. leukemie)
Een moleculaire merker biedt bovendien soms de mogelijkheid tot opvolging van
het antwoord op een behandeling en laat soms toe om een minimale ziekteest te
detecteren.
 Erfelijke
 Sporadische kankers
kanker
bij na –
komelingen is
er een fout in
alle lichaamscellen =>
constitutioneel
fout in DNA in een
welbepaald orgaan.
Niet i.d. kiembanen.
Niet erfelijk.
!!! Kanker is een genetische ziekte (fouten in het DNA/erfelijk materiaal), maar niet alle
vormen van kanker zijn erfelijk !!!
 De minderheid aan kankers is erfelijk (5 à 10%)