Psoriasis artritis: apremilast (Otezla®, Celgene) is een bewuste

MEDEDELING VAN CELGENE
Psoriasis artritis:
apremilast (Otezla®, Celgene) is
een bewuste keuze, verschillend van
de andere behandelingsmogelijkheden
Psoriasis artritis is een chronische ontstekingsziekte die voorkomt bij 20-40% van de patiënten met de huidziekte psoriasis.
De gewrichtsaantasting varieert echter sterk, met klinische vormen die aan spondylartritis doen denken, waarbij de ziekte
vaak wordt ingedeeld, maar ook presentatie die op reumatoïde artritis lijkt. De behandeling hangt af van het type
aandoening, maar begint vaak met een niet-steroïdale ontstekingsremmer, gevolgd door methotrexaat en daarna door een
biologic zoals een TNFa-remmer indien nodig. Er zijn nu echter nieuwe behandelingen beschikbaar, waaronder apremilast.
Een stand van zaken met prof. Rik Lories (KU Leuven).
ORC258N
03/2016 BE-OTZ160013
De diagnose van psoriasis artritis steunt
meestal op het samen voorkomen van
huid- en gewrichtssymptomen, maar is
niet altijd eenvoudig. Hoe komt dat?
Prof. Rik Lories: Psoriasis artritis is een aparte entiteit in de
­reumatologie waarvan zowel de pathofysiologie, de klinische
­presentatie als de behandeling verschillen van die van reumatoïde artritis, waarmee het vaak ten onrechte wordt vergeleken.
Reumatoïde artritis is immers een auto-immuunziekte in de klassieke betekenis van het woord, die zich manifesteert door de aanwezigheid van autoantilichamen. Psoriasis artritis is minder goed
omschreven, maar we weten wel dat er een rechtstreeks verband
is met de aangeboren immuniteit maar ook met T-lymfocyten,
echter ­zonder productie van antilichamen en dus typisch zonder aanwezig­heid van reumafactor of van anti-CCP-antistoffen.
­Bovendien is er vaak weinig of geen ontsteking in het bloedonderzoek aanwezig. Deze enigszins hybride pathofysiologie ­verklaart
zowel het verschil als de heterogeniteit van de klinische manifestaties en van de structurele aantasting bij die ziekte. De hetero­
geniteit bemoeilijkt ook de diagnose, vooral in de eerste lijn.
Welke klinische beelden bestaan er?
Psoriasis artritis treedt op bij ongeveer 20% van de patiënten
met psoriasis. Het komt soms tot uiting als een ­polyarticulaire
aantasting van de kleine gewrichten, die inclusief de distale ­interfalangeale gewrichten (DIP) treft, met een negatieve
serologie. Een andere presentatie is dactylitis, best beschreven als een ‘worstvinger of -teen’, het gevolg van een complex
Prof. Rik Lories
(KU Leuven)
­ echanisme bestaande uit een al dan niet uitgesproken bi- of
m
triarticulaire artritis inclusief het DIP-gewricht, een tenosynovitis
en huidoedeem.
Soms stellen we ook oligoartritis vast (meestal van de grote
gewrichten) of zelfs monoartritis, evenals axiale vormen met
aantasting van de ruggengraat en het sacro-iliacaal gewricht,
verwant met spondylartritis ankylosans. Tot slot is de perifere
aantasting mogelijk beperkt tot tendinitis en extra-­articulaire
enthesitis. Het onderscheid met reumatoïde artritis is soms
moeilijk te maken omdat pijn en zwelling van een gewricht
­vergelijkbaar zijn. Bij reumatoïde artritis blijven de DIP echter
­gespaard. Het eerste teken van de ziekte kan dus ook een enthesitis zijn, met bijvoorbeeld invaliderende plantaire hielpijn.
Al deze symptomen moeten aan psoriasis artritis doen denken,
zelfs als de typische huidletsels ontbreken.
Er bestaat ook geen duidelijk verband tussen de ernst van de
psoriasis en het risico op psoriasis artritis, noch tussen de ernst
van de psoriasis en de ernst van de artritis, wat verklaart dat deze
vaak ondergediagnosticeerd is.
Hoe kunnen we ervoor zorgen dat
de diagnose vroeger wordt gesteld?
We moeten systematisch aan psoriasis artritis denken bij patiënten
die klagen over gewrichtspijn, ongeacht welke, en die psoriasisletsels hebben of een familiale voorgeschiedenis van psoriasis. Bij
patiënten zonder opspoorbare of bekende psoriasisletsels, moeten we rekening houden met de mogelijkheid van psoriasis artritis
als de hoger beschreven gewrichtsklachten chronisch worden. In
dat geval moeten we zoeken naar psoriasisletsels op de huid, die
niet altijd gemakkelijk op te sporen zijn omdat ze beperkt kunnen
zijn of zich in lichaamsplooien, op de hoofdhuid of op de nagels
kunnen bevinden. Ook de familiale anamnese is zeer belangrijk.
Als de diagnose vermoed of gesteld wordt, kan die bevestigd
worden met aanvullende onderzoeken. Die zijn echter niet erg
specifiek en moeten bijgevolg eerder als een stukje van de puzzel
worden beschouwd dan als een referentieonderzoek. Toch zien
we vaak de associatie van destructieve en proliferatieve fenomenen op radiografie. De ziekte kan leiden tot kraakbeenverlies en
dus radiografische vernauwing van de gewrichtsruimte, tot bot­
erosies maar ook tot botnieuwvorming en gewrichtsankylose.
En wat met dactylitis en enthesitis?
Enthesitis en artritis kunnen bevestigd worden met echografie of
MRI. Dactylitis is een ontsteking van de pezen van de vingers of
tenen die leidt tot een ‘worstvinger’, welke vrij specifiek is voor
psoriasis artritis. Enthesitis is een ontsteking van de enthesis die
meestal optreedt in de achillespees of de plantaire fascia. De
enthese is de anatomische zone waar vezels uit ligamenten en
pezen aanhechten op het bot.
De pathofysiologie en het klinisch beeld
verschillen, de behandeling ook?
Aangezien het om een heterogene aandoening gaat die bovendien niet enkel de gewrichten maar ook de huid betreft, is
er geen duidelijk formele strategie ontwikkeld, maar zijn er wel
richtlijnen voorgesteld door de Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) en door de
European League Against Rheumatism (EULAR). Die laatste
werden recent geactualiseerd. Een moeilijke opdracht want er
bestaan relatief weinig EBM-gegevens. Het hoofddoel van de
behandeling moet echter sowieso remissie zijn, op zijn minst van
de symptomen. De behandeling zal anders zijn naargelang de
aandoening poly- of monoarticulair is, de ruggengraat getroffen
is, en er enthesitis en/of dactylitis vastgesteld werd.
Voor we een behandeling starten, moeten we nagaan hoe ernstig de aandoening is. Idealiter kunnen wij ook de prognose inschatten. We mogen niet overbehandelen, maar moeten ook
opletten voor onderbehandeling. Vaak wordt initieel alleen een
NSAID voorgeschreven (voor beperkte, niet-erosieve vormen of
geïsoleerde enthesitis) en eventueel enkele in de tijd gespreide
intra-articulaire injecties met een corticoïd in suspensie. Vervolgens is methotrexaat de voorkeursbehandeling, omdat het
ook werkzaam is op de huidletsels. Opmerkelijk genoeg is deze
strategie meer op ervaring dan op klinische studies gebaseerd. In
bepaalde omstandigheden kunnen ook leflunomide en veeleer
zelden ciclosporine worden gebruikt. Als die behandeling(en)
geen of onvoldoende resultaat geeft/geven, of bij een destructieve of zeer actieve vorm, stelden we over het algemeen een
behandeling met een biologic of een combinatie met DMARD’s
voor. Nu apremilast er is, beschikken we over een nieuwe orale
behandeling met een nieuw werkingsmechanisme.
Hoe positioneert u apremilast
op het therapeutisch schaakbord?
We kunnen ons nog niet baseren op ruime gebruikservaring in de
dagelijkse praktijk om de EBM-studies in het juiste perspectief
te plaatsen, maar eerder op gezond verstand. Aangezien apremilast een mooie efficaciteit heeft aangetoond op enthesitis
en ­dactylitis1,2, lijkt het logisch om het als eerstekeuzemiddel
te gebruiken wanneer die symptomen dominant zijn en aanhouden met de eerstelijns systemische behandelingen. Maar
ook voor ernstige artritis en huidpathologie is er een goede
­indicatie. Bovendien moeten we apremilast, wanneer het goed
verdragen wordt, niet reserveren voor wanneer biologische behandelingen falen of gecontra-indiceerd zijn. We moeten het
evenmin beschouwen als een ‘overbruggende’ behandeling
­tussen de klassieke behandelingen en de biologische geneesmiddelen. Persoonlijk vind ik apremilast een interessante keuze die ik op een gelijkaardig keuzeniveau plaats als alle andere
basis­behandelingen, met het voordeel dat apremilast goed verdragen wordt, met uitzondering van het risico op misselijkheid
en ­diarree, vooral in de startfase, wat we kunnen beperken door
de dosis geleidelijk op te voeren. Tot slot heeft apremilast ook
het voordeel dat er geen specifieke controles van biologische
parameters nodig zijn, waardoor het een interessant product
wordt in de dagelijkse praktijk. De plaats van apremilast wordt
mee ­bepaald door de terugbetalingsvoorwaarden die van land
tot land verschillen. Verschillende onderzoekers hebben aangevoerd dat de studieresultaten en veiligheid apremilast kunnen positioneren als een eerstelijnsbehandeling, maar dat de
­relatieve kostprijs en de nieuwheid van de medicatie dit nog op
verschillende manieren in de weg staan.
Referenties
1. Expert Opin Pharmacother 2015;16(7):1099-108.
2. Arthritis Rheum 2013;65(10 Suppl):S347.
JOUW PsA BEHANDELEN
WAS NOG NOOIT ZO EENVOUDIG...
Publieksprijs (BTW incl.):
Otezla 10, 20, 30 mg 27 tab.:
Otezla 30mg 56 tab.:
386,43€
791,56€
Orale PDE4 remmer1
Effectief op de huid en gewrichten1
Geen verhoogd risico op ernstige
infecties, TBC of maligniteiten
versus placebo*2,3
Geen pre-therapeutische balans
noch labocontroles**1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 van de SPK voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Otezla 10 mg filmomhulde tabletten Otezla 20 mg filmomhulde
tabletten Otezla 30 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg apremilast. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg apremilast.Elke
filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast. Hulpstof(fen) met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 57 mg lactose (als lactosemonohydraat).Elke filmomhulde tablet bevat 114 mg lactose (als lactosemonohydraat).Elke filmomhulde tablet bevat 171 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 van de SPK. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet
(tablet). Roze, diamantvormige filmomhulde tablet van 10 mg met een lengte van 8 mm, met op de ene zijde “APR” en op de andere zijde “10” gegraveerd. Bruine, diamantvormige filmomhulde tablet van
20 mg met een lengte van 10 mm, met op de ene zijde “APR” en op de andere zijde “20” gegraveerd. Beige, diamantvormige filmomhulde tablet van 30 mg met een lengte van 12 mm, met op de ene zijde
“APR” en op de andere zijde “30” gegraveerd. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Arthritis psoriatica Otezla, alleen of in combinatie met DMARD’s (disease-modifying antirheumatic drugs),
is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten die een onvoldoende respons hebben vertoond op of intolerant waren voor een eerdere DMARD-therapie
(zie rubriek 5.1 van de SPK). Psoriasis Otezla is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis bij volwassen patiënten die geen respons hebben vertoond op of die
een contra-indicatie hebben voor, of die intolerant zijn voor een andere systemische behandeling, zoals cyclosporine, methotrexaat of PUVA (psoraleen en ultraviolet-A-licht). Dosering en wijze van toediening De behandeling met Otezla moet ingesteld worden door een arts met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van psoriasis of psoriatische artritis. Dosering De aanbevolen dosis Otezla is 30
mg tweemaal daags oraal ingenomen, ’s ochtends en ’s avonds met een tussentijd van ongeveer 12 uur, zonder voedselrestricties. Een schema voor initiële titratie, zoals weergegeven in tabel 1, is vereist.
Na initiële titratie is hertitratie niet noodzakelijk. Tabel 1: Schema voor dosistitratie Dag 1 VM 10 mg, Dag 2 VM 10 mg NM 10 mg, Dag 3 VM 10 mg NM 20 mg, Dag 4 VM 20 mg NM 20 mg, Dag 5 VM 20 mg
NM 30 mg, Dag 6 & daarna VM 30 mg NM 30 mg. Als de patiënt een dosis is vergeten, moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden ingenomen. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de
vergeten dosis niet worden ingenomen en moet de volgende dosis op het normale tijdstip worden ingenomen. Tijdens de beslissende onderzoeken werd de grootste verbetering in de eerste 24 weken van
de behandeling waargenomen. Als een patiënt na 24 weken geen teken van therapeutisch voordeel vertoont, moet de behandeling opnieuw beoordeeld worden. De respons van de patiënt op de behandeling moet op regelmatige basis geëvalueerd worden. Er is geen klinische ervaring na 52 weken (zie rubriek 5.1 van de SPK). Speciale populaties Oudere patiënten Voor deze patiëntenpopulatie is geen
dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.8 en 5.2 van de SPK). Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie. De
dosis Otezla moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 30 ml per minuut, bepaald op basis van de Cockcroft-Gaultformule). Voor initiële dosistitratie in deze groep wordt aanbevolen om Otezla enkel voor de middag (VM) in tabel 1 te titreren en de namiddagdoses (NM) over te slaan (zie rubriek 5.2 van de
SPK). Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2 van de SPK). Pediatrische patiënten De veiligheid en
werkzaamheid van apremilast bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Otezla is bestemd voor oraal gebruik. De filmomhulde
tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de in rubriek 6.1
van de SPK vermelde hulpstoffen. Zwangerschap (zie rubriek 4.6 van de SPK). Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen in klinisch fase III-onderzoek waren
maag-darmstelselaandoeningen waaronder diarree (15,7%) en misselijkheid (13,9%). Deze bijwerkingen op het maag-darmstelsel waren voornamelijk van lichte tot matige ernst, waarbij 0,3% van de diarree en 0,3% van de misselijkheid als ernstig werd gemeld. Deze bijwerkingen traden gewoonlijk in de eerste 2 weken van de behandeling op en verdwenen meestal binnen de 4 weken. De andere meest
gemelde bijwerkingen waren onder meer bovensteluchtweginfecties (8,4%), hoofdpijn (7,9%) en spanningshoofdpijn (7,2%). De meeste bijwerkingen werden over het algemeen als licht of matig van ernst
beschouwd. De meest voorkomende bijwerkingen die tot stopzetting tijdens de eerste 16 weken van de behandeling leidden, waren diarree (1,7%) en misselijkheid (1,5%). De totale incidentie van ernstige
bijwerkingen was laag en wees niet op aantasting van een specifiek orgaansysteem. In klinisch onderzoek met apremilast werden soms overgevoeligheidsreacties waargenomen (zie rubriek 4.3 van de
SPK). Lijst van bijwerkingen in tabelvorm. De bijwerkingen die waargenomen werden bij patiënten die met apremilast behandeld waren, worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse
(SOC) en frequentie per bijwerking. Binnen iedere systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De bijwerkingen werden vastgesteld op basis van
gegevens afkomstig van het klinisch ontwikkelingsprogramma voor apremilast. De frequenties van de bijwerkingen zijn de frequenties die gerapporteerd werden in de apremilastgroepen van de vier fase
III-onderzoeken bij PsA (n=1945) of de twee fase III-onderzoeken bij PSOR (n=1184) (hoogste frequentie van elke datapool wordt weergegeven in tabel 2). De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak
(≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000). Tabel 2. Samenvatting van de bijwerkingen in klinische fase III-onderzoeken bij psoriatische artritis (PsA) en/of psoriasis
(PSOR) Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Bronchitis, Bovensteluchtweginfectie, Nasofaryngitis*. Immuunsysteemaandoeningen: Soms: Overgevoeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: Verminderde eetlust*. Psychische stoornissen:Vaak: Slapeloosheid. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Migraine*, Spanningshoofdpijn*, Hoofdpijn*. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Hoesten. Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: Diarree*, Misselijkheid*; Vaak: Braken*, Dyspepsie, Frequente stoelgang, Bovenbuikpijn*, Gastro-oesofageale refluxziekte.
Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: Huiduitslag. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Rugpijn*. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Vermoeidheid.
Onderzoeken: Soms: Gewichtsvermindering. *Ten minste één van deze bijwerkingen werd als ernstig gemeld. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Gewichtsverlies Het gewicht van de patiënten
werd regelmatig gemeten tijdens de klinische onderzoeken. Het gemiddelde gewichtsverlies dat werd waargenomen bij patiënten die tot 52 weken met apremilast werden behandeld, bedroeg 1,99 kg. In
totaal werd bij 14,3% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van 5-10% waargenomen, terwijl bij 5,7% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van meer dan 10%
werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste klinische gevolgen van dit gewichtsverlies. In totaal werd bij 0,1% van de patiënten die apremilast kregen de behandeling stopgezet
omwille van verlaagd gewicht als bijwerking. Zie de aanvullende waarschuwing in rubriek 4.4 van de SPK voor patiënten met ondergewicht aan het begin van de behandeling. Depressie Tijdens de placebogecontroleerde periode van de klinische fase III-onderzoeken naar PSOR, werd depressie gemeld door 1,2% (14/1184) van de patiënten die met apremilast behandeld werden vergeleken met 0,5%
(2/418) van de patiënten die een placebo kregen. Geen van deze meldingen van depressie was ernstig of leidde tot beëindiging van deelname aan het onderzoek. Speciale populaties Oudere patiënten In
de klinische onderzoeken werden geen algemene verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van oudere patiënten ≥65 jaar en jongere volwassen patiënten <65 jaar. Patiënten met een verminderde
leverfunctie De veiligheid van apremilast werd niet onderzocht bij patiënten met PsA of PSOR met een verminderde leverfunctie. Patiënten met een verminderde nierfunctie In de klinische onderzoeken naar
PsA of PSOR was het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergelijkbaar met dat van patiënten met een normale nierfunctie. In de klinische onderzoeken werd de veiligheid van apremilast niet onderzocht bij patiënten met PsA of PSOR die een matig of ernstig verminderde nierfunctie hebben. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk
om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten : www.
fagg.be - e-mail: [email protected] HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Celgene Europe Ltd. 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB
Verenigd Koninkrijk NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/14/981/001-003 AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 22/01/2016 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Referenties : 1. Samenvatting van de productkenmerken OTEZLA® (01/2016); 2. Mease P et al. Abstract THU0432; In 16th Annual EULAR Congress 2015; 3. E. D. Deeks. Drugs DOI
10.1007/s40265-015-0439-1; * in de klinische studies; **geen enkele klinische of biologische opvolging aanbevolen1; PsA: psoriasis artritis; TBC : tuberculosis; PDE4 : fosfodi-esterase-4.
12/2015 BE-OTZ150013(1)a