Promotie artikel B.Havekes (2009)

Donderdag 11 december 2008, 16.15 u.
Promotieagenda
Promovendus / Promovenda:
Aanvang promotie:
Titel:
Promotor(en):
Korte samenvatting:
Hr. B. Havekes
16.15 uur
Hereditary Paragangliomas
Prof. dr J.A. Romijn, Prof. dr. J.W.A. Smit
Over mutaties, klinische aspecten, diagnostiek en
behandeling van erfelijke paragangliomen (tumoren in
kleine orgaantjes rond de zenuwen).
SAMENVATTING
9.1 Mutaties in de succinaat dehydrogenase genen en paragangliomen
Paragangliomen zijn vaatrijke tumoren die een nauwe relatie hebben met het autonome
zenuwstelsel. Verschillende kiembaanmutaties in de genen die coderen voor de 4 bouwstenen
van het met het mitochondriale complex II geassocieerde succinaat dehydrogenase (SDH),
zijn recentelijk geïdentificeerd als erfelijke oorzaken voor paragangliomen en
feochromocytomen die in familiair verband voorkomen.
Alhoewel erfelijke patronen in hoofd-hals paragangliomen al veel langer werden vermoed,
was het van der Mey et al. die voor de eerste maal een geslachtsspecifieke transmissie van de
ziekte beschreef, maternale imprinting genoemd (1). Maternale imprinting betekent dat alleen
diegenen die het gemuteerde gen van vaderszijde hebben geërfd de ziekte zullen kunnen
ontwikkelen. Door grote Nederlandse families te onderzoeken met behulp van genetisch
koppelingsonderzoek konden er uiteindelijk 2 verdachte plaatsen op het genoom worden
ontdekt: PGL1 op chromosoom 11q23 en PGL2 op chromosoom 11q13 (2-4). Sindsdien is er
aanzienlijk bewijs geleverd voor een gezamenlijke ‘founder’ in hoofd-hals paragangliomen in
Nederland (5).
Deze SDH-mutaties leiden tot mitochondriale dysfunctie en dientengevolge tot accumulatie
van succinaat en andere metabolieten. Mitochondria zijn cellulaire organellen die ATP
produceren als een intermediaire bron voor energie. De met de binnenste mitochondriale
membraan verbonden elektronentransportketen (ook wel ademhalingsketen genaamd) en de
met de mitochondriale matrix geassocieerde Krebscyclus (citroenzuurcyclus) zijn nauw met
elkaar verbonden om een maximale efficiëntie in ATP-productie (lees: energie) te verkrijgen
onder aërobe omstandigheden (6). Vijf mitochondriale complexen nemen deel in de
elektronentransportketen. Complex II bestaat uit de 4 componenten van SDH (de subunits A,
B, C, and D). Mutaties in deze SDH-genen leiden tot verlies van functionele of structurele
integriteit van het complex II dat een belangrijke rol speelt in de overdracht van elektronen.
Naast de hierboven beschreven rol in het energiemetabolisme, spelen mitochondria
hoogstwaarschijnlijk ook een belangrijke rol bij de detectie van intracellulaire zuurstof en bij
de regulatie van apoptose (6-8). Door hun nauwe relatie met de cellulaire respiratie kunnen
mitochondria functioneren als een intracellulaire zuurstof-sensor (7).
Mutaties in deze SDH-genen kunnen leiden tot meer of minder activiteit van complex II met
een bijbehorende aanpassing van de membraansamenstelling met een verandering in
resistentie voor apoptose als gevolg (6). Daarnaast leidt verminderde activiteit van SDH tot
een toegenomen vorming van zuurstofradicalen, waarvan beschreven is dat deze kunnen
leiden tot verminderde apoptose en toegenomen celproliferatie via verschillende
mechanismen (9-11). Dysfunctie van SDH kan leiden tot de activatie van hypoxiegerelateerde mechanismen zoals de stabilisatie van Hypoxie Induceerbare Factor (HIF) en de
expressie van Vasculair Endotheliale Groei Factor (VEGF) in SDHD-geassocieerde
paragangliomen (12;13).
Opvallenderwijs is het von Hippel Lindau (VHL) syndroom (een ander erfelijk
feochromocytoom syndroom) ook geassocieerd met HIF1-α stabilisatie, omdat het
gemuteerde VHL gen product leidt tot verminderde degradatie van HIF1-α. Het
normale VHL eiwit bindt aan het HIF1-α in een zuurstofafhankelijke manier en
stimuleert de afbraak van HIF1-α. Deze binding is gereguleerd door hydroxylering van
2 specifieke prolylgroepen en wordt gekatalyseerd door het enzym HIF-αprolylhydroxylase (PHD). Het bijzondere is dat deze enzymen worden geremd door de
accumulatie van succinaat hetgeen is geassocieerd met een vermindering van de SDHactiviteit zoals in erfelijke paragangliomen het geval is (Figuur 1). Blijkbaar is er een
overeenkomst in de pathogenese van SDH-mutatie geassocieerde paragangliomen en
feochromocytomen gerelateerd aan het VHL syndroom (11).
In het algemeen leiden SDH-mutaties tot verminderde apoptose, toegenomen formatie van
zuurstofradicalen en activatie van een hypoxische proliferatieve reactie onder aërobe
omstandigheden, ook wel pseudo-hypoxie genoemd. Deze staat van chronische pseudohypoxie in cellen met SDH-dysfunctie kan bijdragen aan de ontwikkeling van tumoren in de
cellen oorspronkelijk afkomstig van de neurale lijst. Een belangrijke vraag blijft echter
waarom deze kiembaanmutaties, aanwezig in het gehele lichaam, specifiek leiden tot
paragangliomen. Men kan speculeren dat bepaalde genen een weefselspecifieke expressie
hebben in die weefsels die oorspronkelijk uit de neurale lijst afkomstig waren en op die
manier leiden tot een ideale omgeving voor de ontwikkeling van tumoren. Interessant is dat
het glomus caroticum het meest duidelijke paraganglion in the hoofd-hals gebied is en
normaliter functioneert als een chemoreceptor voor zuurstof. Omdat alle paragangliomen in
de embryonale fase ontstaan zijn uit dezelfde neurale lijst cellen, is het idee van een
aangeboren ‘zuurstofsensitiviteit’ in deze weefsels die afkomstig zijn van de neurale lijst
uiterst aantrekkelijk. In paraganglia zouden mitochondria zich hebben kunnen ontwikkelen tot
een veel gevoeliger chemoreceptor voor zuurstof dan in andere cellen in het lichaam.
Figuur 1: Model voor een mogelijke relatie tussen succinaat dehydrogenase (SDH) en het von
Hippel Lindau eiwit (pVHL) in de pathogenese van paragangliomen
Legenda: Afname SDH-activiteit in SDH-mutatiedragers leidt tot accumulatie van succinaat
in de mitochondria en het cytosol. Dit remt het enzym prolylhydroxylase wat nodig is om
HIF1-α af te kunnen laten breken door het VHL-eiwit (pVHL). In het VHL-syndroom,
is het gemuteerde eiwit niet goed in staat te binden en wordt derhalve de afbraak van HIF1α geremd. Zowel de mutaties in SDH als VHL leiden tot een stabilisatie van HIF1α met een proliferatieve celreactie als gevolg.
Dit idee wordt ondersteund door studies die hebben beschreven dat paragangliomen
prevalenter zijn in mensen die leven op grotere hoogten, hetgeen suggestief is voor de rol van
hypoxie in tumorvorming (14;15). Wij denken dat klinische studies naar genotype-fenotype
associaties (Hoofdstukken 3, 4, 5 en 6) verder zullen bijdragen aan de ontwikkeling van
nieuwe ideeën aangaande de pathogenese van paragangliomen.
9.2 Klinische aspecten van familiaire paragangliomen
9.2.1 Genotype-fenotype associaties
De ontdekking van de met de paragangliomen geassocieerde SDH-genen heeft de kennis over
paragangliomen revolutionair veranderd. De mutaties van de SDH-subunits (SDHB, SDHC,
en SDHD) lijken elk geassocieerd met een specifiek fenotype. Dragers van SDHD-mutaties
presenteren zich meestal met hoofd-hals paragangliomen en multifocale tumoren (16), terwijl
de kans op maligne ontaarding relatief gering is, zoals beschreven in dit proefschrift
(hoofdstuk 5). SDHB-mutaties daarentegen resulteren vaak in extra-adrenale localisaties en
gemetastaseerde ziekte (in tot 50% van de patiënten) (16-19). Echter, de meeste van deze
studies hebben patiënten geïncludeerd met zeer veel verschillende subtypen mutaties binnen
deze afzonderlijke SDH-genen.
In Leiden, heeft het zogenaamde ‘foundereffect’ ervoor gezorgd dat er genetische clustering is
opgetreden met daardoor een extreem hoge prevalentie van één enkele SDHD-mutatie, de
SDHD-c.274G>T (p.Asp92Tyr) mutatie. Daarom waren wij in staat in dit proefschrift een
groot cohort van hoofd-hals paraganglioompatiënten met precies dezelfde mutatie te
evalueren. Dit bood een uitgesproken mogelijkheid om genotype-fenotype relaties in SDHDgerelateerde paragangliomen te beschrijven.
9.2.2 Kwaliteit van leven en subjectieve slaapkarakteristieken in patiënten met hoofdhals paragangliomen
Hoofd-hals paraganglia hebben in de belangstelling van onderzoekers gestaan sinds de
ontdekking van het glomus caroticum door Albrecht von Haller (1708-1777) in 1742 in
Leiden. Meerdere dissertaties over hoofd-hals paragangliomen zijn verdedigd aan de
Universiteit Leiden (voor een overzicht van de recentere proefschriften, zie einde dit
proefschrift). Een van de essentiële problemen van de behandeling van hoofd-hals
paragangliomen is de nauwe relatie die glomustumoren hebben met vasculaire en neuronale
structuren. Dit leidt tot een moeizame balans tussen klachten primair gerelateerd aan de tumor
zelf en de klachten die veroorzaakt kunnen worden door de complicaties van een operatieve
ingreep in de directe omgeving van diezelfde zenuwen. Het doel van chirurgie moet daarom
niet zijn het verwijderen van de tumor per se, maar het voorkomen van morbiditeit, hetgeen is
beschreven in het proefschrift van Jansen (20). In veel gevallen wordt door ons de voorkeur
gegeven aan een afwachtend beleid, omdat hoofd-hals paragangliomen gewoonlijk een
indolent groeipatroon en relatief goedaardig gedrag hebben. In dit kader is het essentieel om
te weten welke determinanten van morbiditeit de grootste impact hebben op patiënten met
paragangliomen. Kwaliteit van leven onderzoek is specifiek gericht op effecten van ziekte op
het fysieke, psychologische en sociale functioneren van patiënten (21). Alhoewel er consensus
is dat een conservatief beleid een goed alternatief kan zijn voor chirurgie en het niveau van de
te verwachten morbiditeit de belangrijkste determinant moet zijn, waren er voorafgaand aan
dit proefschrift geen studies naar kwaliteit van leven beschikbaar bij hoofd-hals
paragangliomen.
Derhalve hebben wij met behulp van gevalideerde vragenlijsten specifiek gericht op kwaliteit
van leven (HADS, MFI-20, NHP, SF-36), de kwaliteit van leven geëvalueerd bij patiënten
met hoofd-hals paragangliomen en deze vergeleken met een controlegroep (hoofdstuk 2).
Tevens hebben wij meer specifieke vragen toegevoegd die gericht waren op
ziektegerelateerde klachten zoals heesheid, hoofdpijn en slikklachten. Hierdoor waren wij in
staat om die klachten te identificeren die de uitkomst van kwaliteit van leven het meeste
beïnvloedden. De kwalititeit van leven scores in patiënten met paragangliomen waren
significant lager op 12 van 21 punten in vergelijking tot eigen controles en in 18 van de 21
determinanten bij vergelijken met een voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde controlegroep
afkomstig uit voorgaande studies verricht in Leiden. In de MVI-20 vragenlijst rapporteerden
patiënten meer algemene moeheid, fysieke moeheid, mentale moeheid en een vermindering in
activiteit en motivatie. De scores in de NHP lijsten lieten een verschil zien in energie,
emotionele reactie en sociale isolatie. Algemene gezondheidsbeleving, pijn en fysiek
functioneren werden door patiënten slechter gescoord in de SF-36 vragenlijsten. Alhoewel
angst en depressie niet significant verschilden tussen patiënten en hun eigen controlegroep,
werd op deze punten door patiënten wel slechter gescoord dan door de algemene
controlegroep. Met name heesheid werd gevonden als een onafhankelijke determinant met
een negatief effect op kwaliteit van leven (hoofdstuk 2).
Tevens hebben we in dezelfde patiëntengroep systematisch de prevalentie van klachten
onderzocht die meer specifiek gerelateerd zijn aan slaap (hoofdstuk 3). De reden voor dit
aanvullende onderzoek was dat patiënten op de bovengenoemde vragenlijsten vaak moeheid
aangaven en dat tijdens frequente patiëntencontacten op de polikliniek endocrinologie
opvallend vaak slaapproblemen genoemd werden. Dit heeft geleid tot de hypothese dat de
glomus caroticum tumoren, die immers onstaan zijn uit de glomuscellen die fysiologisch
functioneren als chemoreceptor voor zuurstof, een effect kunnen hebben op slaapfysiologie en
derhalve een mogelijke bijdrage leverden aan de geobserveerde verminderde kwaliteit van
leven. Opmerkelijk was dat de aanwezigheid van een glomus caroticum tumor een
onafhankelijke voorspeller was van toegenomen slaperigheid overdag in vergelijking tot
patiënten zonder glomus caroticum tumoren. Omdat heesheid opnieuw een belangrijke
onafhankelijke voorspeller van klachten, activiteit en totaalscores was, werd hiermee het
belang en de mate van klachten in hoofd-hals paragangliomen onderstreept (hoofdstuk 2 and
3).
Klinische implicaties: De resultaten gepresenteerd in hoofdstuk 2 en in hoofdstuk 3
onderstrepen het groeiende besef dat adequate patiëntenzorg allereerst een grondige evaluatie
en classificatie behoeft van klachten die door de patiënt worden geuit. Dit geldt in nog
sterkere mate als de keuze tussen chirurgie of afwachten voor een groot deel bepaald wordt
door de expressie van deze zelfde klachten zoals juist het geval is in hoofd-hals
paragangliomen. Tegenwoordig worden ‘patiëntentevredenheids-onderzoeken’ regelmatig
gebruikt door de overheid, ziekenhuizen en media als een maat voor ‘kwaliteit van zorg’.
Verder kan de door ons vermoedde relatie tussen hoofd-hals paragangliomen (met name de
glomus caroticum tumoren) en slaperigheid gedurende de dag (hoofdstuk 3) meerdere
gevolgen hebben. Toekomstige studies met meer objectieve slaaptesten moeten uitwijzen of
patiënten met glomus caroticum tumoren standaard geëvalueerd dienen te worden voor
eventuele slaapstoornissen. Er zal met name gekeken moeten worden naar het voorkomen van
het slaapapnoe syndroom bij patiënten met deze tumoren. Dit kan niet alleen noodzakelijk
blijken te zijn voor adequate anesthesie, maar ook essentieel zijn in de beslissing of bilaterale
glomus caroticum tumoren unilateraal of bilateraal verwijderd zouden moeten worden.
Gedetailleerde studies met polysomnografie en arteriële bloedgasanalyse in zowel de pre- als
postoperatieve setting zijn derhalve noodzakelijk om de pathofysiologie verder te ontrafelen.
9.2.3 De noodzaak om patiënten met hoofd-hals paragangliomen te screenen op
catecholamine exces
De associatie tussen hoofd-hals paragangliomen en feochromocytomen werd al langer
vermoed. In 2005 beschreven Van Houtum et al. dat de prevalentie van catecholamine exces
in de Leidse SDHD-geassocieerde hoofd-hals paraganglioom populatie hoger was dan vooraf
gedacht werd (22). Op het moment van die eerste studie hadden 15 van de 40 opeenvolgende
patiënten (37.5%) verhoogde catecholamine excretie in de urine en een feochromocytoom of
paraganglioom kon uiteindelijk worden gediagnosticeerd in 8 van deze 15 patiënten (20%).
Een belangrijke observatie was verder dat er geen directe relatie gezien werd tussen de hoogte
van de catecholaminespiegels en de in het algemeen aan catecholamine exces toegeschreven
klachten (bijvoorbeeld hypertensie, palpitaties, hoofdpijn).
In de afgelopen jaren is daarom in Leiden de multidisciplinaire benadering verder
geïntensiveerd. Alle patiënten geconsulteerd door de keel-neus-oor heelkunde, de
endocrinologie en/of de klinische genetica worden nu routinematig gescreend op
catecholamine exces in plaats van selectief bij catecholamine-gerelateerde klachten zoals
vroeger gangbaar was. Het doel van het includeren van alle opeenvolgende patiënten in het
Leidse cohort was om de klinische en biochemische karakteristieken en de resultaten van
beeldvormend onderzoek in dit cohort in kaart te brengen. In recente jaren hebben we meer
dan 150 patiënten gevolgd waarin we 93 opeenvolgende patiënten met een SDHDgeassocieerd hoofd-hals paraganglioom hebben geïdentificeerd. Dit is het grootste cohort met
SDHD-gerelateerde hoofd-hals paragangliomen beschreven vanuit één medisch centrum. De
resultaten van dit onderzoek worden beschreven in hoofdstuk 4 van dit proefschrift. De
initiële screening bestond uit het meten van 24-uurs urine-excretie van catecholamines in
tweevoud, hetgeen herhaald werd met een interval van 2 jaar als initiële screening negatief
werd bevonden. In de patiënten met een verhoogde excretie van catecholamines werd er
verder beeldvormend onderzoek gedaan met behulp van [123I]-MIBG scintigrafie en een
MRI en/of CT van abdomen en thorax. In 30 van de 93 patiënten werd er aanvullende
beeldvorming naar feochromocytomen en extra-adrenale paragangliomen gedaan.
Negenentwintig van deze patiënten hadden ook verhoogde catecholamine excretie in de 24uurs urine op een of meerdere punten gedurende de follow-up, terwijl één patiënt geen
verhoogde catecholamines liet zien. Intra-adrenale feochromocytomen konden worden
gediagnosticeerd bij 12 patiënten. Bij 8 patiënten werden extra-adrenale paragangliomen
gelokaliseerd in abdomen, mediastinum of kleine bekken ontdekt. Een belangrijke bevinding
is dat 60% van de geïdentificeerde feochromocytomen en extra-adrenale paragangliomen bij
de eerste screening werd ontdekt, terwijl in 40% van de gevallen pas na h
Sommige patiënten hebben zogenaamde ‘niet-secernerende’ paragangliomen. De klinische
implicaties van deze entiteit zijn op dit moment niet goed bekend. De mogelijkheid van het
voorkomen van deze ‘niet-secernerende’ tumoren werd nog eens onderschreven door een
patiënt in hoofdstuk 4, waarbij een feochromocytoom werd gevonden en behandeld zonder
dat er bij deze patiënt ooit catecholamine exces gevonden was. Anders gezegd, dit specifieke
feochromocytoom zou nooit ontdekt zijn als het protocol niet zou zijn overtreden door
aanvullend onderzoek te doen in deze SDHD-drager zonder evident catecholamine exces. Het
moet echter benadrukt worden dat het protocol volledig anders is voor patiënten met een
SDHB-mutatie. Bij SDHB-patiënten is het sowieso noodzakelijk herhaald MRI onderzoek te
verrichten onafhankelijk van urine of plasma uitslagen, omdat het risico op maligne
ontaarding veel hoger is dan bij een SDHD-mutatie, hetgeen het meest voorkomende
genotype in ons cohort is (17). Het zou daarom goed kunnen dat ‘niet-secernerende’
paragangliomen eerder ontdekt worden in die patiëntengroep.
Klinische implicaties: Patiënten met hoofd-hals paragangliomen hebben een sterk verhoogd
risico op het ontwikkelen van feochromocytomen en paragangliomen op andere locaties.
Catecholamine exces wordt vaak gevonden en kan desastreuze consequenties hebben als dit
niet vastgesteld en behandeld wordt voor het verrichten van een operatieve ingreep. Omdat de
erfelijke predispositie niet zal verdwijnen, is levenslange, herhaaldelijke follow-up met
protocollaire klinische, biochemische en radiologische screening noodzakelijk. Verder
reduceert chirurgische verwijdering van hoofd-hals of andere paragangliomen het risico op
het ontwikkelen van nieuwe tumoren op dezelfde of andere plaatsen niet. Sommige (intraadrenale) paragangliomen zijn ‘niet-secernerend’ en worden dus niet gedetecteerd bij
biochemische screening alleen. Zij zullen derhalve worden gemist als het door ons gevolgde
follow-up protocol wordt gevolgd dat primair gericht is op catecholamine exces. De
praktische gevolgen van deze ‘niet-secernerende’ paragangliomen zijn momenteel niet
bekend. Het kan niet worden uitgesloten dat deze tumoren gedurende langere follow-up
alsnog catecholamines gaan secerneren, zoals wel beschreven is bij sommige patiënten met
het MEN2a syndroom.
9.2.4 Maligne paragangliomen
In hoofdstuk 5 rapporteren wij de resultaten van 5 patiënten met SDHD-geassocieerde
maligne paragangliomen. Het maligne karakter werd aangetoond in de vorm van
botmetastasen (n=2), een intra-thoracaal gelegen paraganglioom met lymfkliermetastasen, een
lokaal invasief hoofd-hals paraganglioom met destructie van het os petrosus en een lokaal
invasief blaas paraganglioom met lymfkliermetastasen, respectievelijk. Vier van de 5
patiënten ontwikkelden catecholamine exces gedurende de follow-up ten gevolge van een
feochromocytoom (n=1), een extra-adrenaal paraganglioom (n=2) en een veronderstelde
subklinische verhoging (n=1). Deze resultaten tonen aan dat maligne paragangliomen
misschien vaker voorkomen dan tot nog toe werd geschat in dragers van de SDHD-mutatie.
Daarnaast bleek dat dezelfde SDHD-mutatie kon leiden tot een extreme variatie in klinische
presentatie van de ziekte. De eerste patiënt was gediagnosticeerd met hoofd-hals
paragangliomen in 1972 en de botmetastasen werden pas ontdekt in 2002, waarbij zij 2 jaar na
de maligne dedifferentiatie is overleden. De tweede patiënt was bekend met hoofd-hals
paragangliomen sinds 1975 en de botmetastasen werden in 1993 gediagnosticeerd. Deze
patiënte heeft op dit moment echter geen klachten en verkeerd in stabiele toestand vele jaren
na de aanvankelijke diagnose. Voor zover wij weten is zij een van de langst overlevende
patiënten met een SDHD-geassocieerde maligne ziekte beschreven in de literatuur tot dusver.
De door ons beschreven patiëntenserie toont derhalve aan dat patiënten met SDHD-mutaties
kwaadaardige vormen van paragangliomen kunnen ontwikkelen met een extreem wisselend
klinische fenotype. Wij schatten de prevalentie van maligne ziekte in SDHD-mutatiedragers
op tenminste ~2.5%.
In hoofdstuk 6 hebben we mediastinale paragangliomen beschreven die geassocieerd zijn met
mutaties in de succinaat dehydrogenase genen (SDHD of SDHB) en agressief gedrag van de
tumor. Alle 10 patiënten met primair mediastinale paragangliomen hadden kiembaanmutaties
in een van de SDH-genen, 6 in SDHB and 4 in SDHD. Thoracale pijn of pijn in de rug waren
de meest voorkomende symptomen (5 patiënten) en catecholamines en/of metanefrines waren
verhoogd in 7 patiënten (70%; 5 verhoogde plasma normetanefrines, 2 gecombineerd met
verhoogd dopamine, 1 verhoogd VMA). Daarnaast hadden 4 patiënten hoofd-hals
paragangliomen en 2 patiënten hadden een eerdere operatie gehad aan een feochromocytoom
of blaasparaganglioom. Gemetastaseerde ziekte kon worden gedocumenteerd in 6 patiënten
(60%), en een eveneens aanwezige abdominale massa kon worden geïdentificeerd in één
patiënt. Eén patiënt (patiënt 8 uit hoofdstuk 6) werd gediagnosticeerd met een ‘nietsecernerend’ maligne paraganglioom. Concluderend kunnen we zeggen dat alle patiënten met
een mediastinaal paraganglioom moeten worden getest op mutaties in de SDH-genen.
Klinische Implicaties: In zeldzame gevallen kan SDHD-geassocieerde ziekte maligne zijn. Bij
patiënten met een SDHD-mutatie wordt het screenen op catecholamine exces gebruikt als een
eerstelijnsonderzoek. De clinicus moet zich echter goed bewust zijn van het feit dat in
zeldzame gevallen SDHD-geassocieerde paragangliomen maligne kunnen zijn. De diagnose
van maligne dedifferentiatie kon in ons cohort vaker worden ontdekt op basis van klinische en
radiologische gronden dan op grond van biochemische criteria. Dit gegeven ondersteunt ons
protocol van levenslange, herhaaldelijke follow-up met gestructureerde klinische,
biochemische en radiologische screening volgens een vaststaand protocol. Een belangrijk punt
is echter dat we in ons protocol geen routinematige beeldvorming van de thorax gedaan
hebben en we in ons onderzoek paragangliomen hebben gevonden met niet alleen extreem
variabele klinische uitingsvormen maar ook met ‘niet-secernerende’ karakteristieken. We
vermoeden derhalve dat de prevalentie van mediastinale paragangliomen and ‘nietsecernerende’ paragangliomen in SDHD-mutatiedragers hoger is dan tot dusver werd
aangenomen. Vanwege de hoge prevalentie van maligniteit moeten in SDHB-patiënten in
ieder geval alle geïdentificeerde tumoren worden verwijderd ongeacht het aan- of afwezig zijn
van catecholamine excretie.
9.3 Diagnostiek van paragangliomen
9.3.1 Biochemische testen
Bij patiënten met een vermoeden op een feochromocytoom of een sympathisch extra-adrenaal
paraganglioom is de eerste stap het verrichten van biochemisch onderzoek. Echter,
biochemisch onderzoek moet niet alleen worden voorbehouden aan symptomatische patiënten
en patiënten met een adrenaal incidentaloom, maar kan ook worden toegepast als een
screeningsmethode in mensen met een verhoogd erfelijk risico op het ontwikkelen van een
feochromocytoom of recidiverende ziekte. In overeenstemming hiermee zijn de door ons
besproken resultaten (hoofdstuk 4) die de hoge prevalentie van feochromocytomen en extraadrenale paragangliomen onderschrijven in een erfelijk gepredisponeerd cohort. Traditionele
biochemische testen bestaan uit het meten van 24-uurs urine en plasma catecholamines
(noradrenaline, adrenaline en dopamine), en het degradatieproduct vanillylmandelic acid
(VMA) in de 24-uurs urine. Echter, de metabolieten normetanefrine and metanefrine
(afbraakproducten van noradrenaline en adrenaline, respectievelijk) worden continue
geproduceerd door intracellulaire O-methylering na lekkage van de oorspronkelijke amines
uit de cytoplasmatische reserves in chromaffiene granulae en zijn derhalve onafhankelijk van
de secretie van catecholamines zelf (23). Deze ‘nieuwere’ metabolieten zijn daarom veel
accuratere testen om een feochromocytoom te diagnosticeren dan de conventionele
catecholamines (24;25). Het te gebruiken referentie interval voor de metanefrines moet met
name gericht zijn op het nastreven van een zo hoog mogelijke diagnostische sensitiviteit, met
de specificiteit als een secundair streven, om het potentieel ernstige gevolg van een gemiste
diagnose te voorkomen (25). In het Leids Universitair Medisch Centrum is de metanefrine
assay vanwege logistieke redenen pas recent toegevoegd. Alhoewel wij in verband met het
geringe aantal metanefrine resultaten (hoofdstuk 4) niet in staat waren de superioriteit te
bewijzen in dit proefschrift, hebben we vooralsnog geen reden hieraan te twijfelen.
Een opmerkelijke bevinding was dat de 24-uurs urine-excretie van de ge-O-methyleerde
metaboliet van dopamine, 3-methoxytyramine, verhoogd was in 10 van de 30 patiënten. Dit
kon echter patiënten betreffen met of zonder feochromocytomen, extra-adrenale
paragangliomen, maligniteit of een catecholamine producerende glomustumor. De klinische
relevantie en het onderscheidend vermogen van het meten van 3-methoxytyramine dient
derhalve nog nader geëvalueerd te worden (26). Een interessante mogelijkheid zou kunnen
zijn dat het verhoogde 3-methoxytyramine in onze studie een reflectie is van het feit dat wij
de aanwezigheid van hoofd-hals paragangliomen als inclusiecriterium hebben gebruikt, dit
omdat van het glomus caroticum immers bekend is dat dopamine aldaar functioneert als
neurotransmitter (27;28). Ten tweede, alhoewel reeds bewezen is dat de conversie van
catecholamines naar de desbetreffende metabolieten plaatsvindt in sympathische
paragangliomen, is het nog niet opgehelderd of deze omzetting ook plaatsvindt in
catecholamine secernerende paragangliomen in het hoofd-hals gebied. In dit proefschrift
hebben we een redelijk aantal patiënten beschreven die wij verdachten van catecholamine
productie in de hoofd-hals paragangliomen zelf (hoofdstuk 4). Tot nu toe is echter de
klinische relevantie van deze tumoren niet volledig opgehelderd. De beslissing tussen operatie
of afwachtend beleid wordt verder bemoeilijkt doordat de tumoren in het hoofd-hals gebied
soms moeilijk te opereren zijn en dat de operatiegerelateerde morbiditeit hoog is. Dit
onderschrijft nog eens het belang van een multidisciplinaire benadering zoals
geïnstitutionaliseerd in het Leids Universitair Medisch Centrum.
9.3.2 Beeldvorming
Hoofd-hals paragangliomen kunnen het beste gevisualiseerd worden met behulp van een MRI
scan, zoals beschreven in hoofdstuk 1. Protocollair wordt er een 2-jaarlijkse MRI van het
hoofd-hals gebied gemaakt (hoofdstuk 4). In het algemeen moet beeldvormend onderzoek
voor feochromocytomen en extra-adrenale paragangliomen gedaan worden nadat er een
conclusieve biochemische diagnose is gesteld. Echter, bij patiënten met een erfelijke
predispositie voor feochromocytomen kunnen soms ook lagere of zelfs normale
catecholaminewaarden aanvullende beeldvorming rechtvaardigen, dit in verband met een
hogere a-priori kans op het ontwikkelen van paragangliomen of een maligne ziekte (25).
Omdat de meeste paragangliomen abdominaal (zowel intra- als extra-adrenaal) voorkomen,
raden wij aan te starten met een MRI van abdomen en kleine bekken (hoofdstuk 4). Alhoewel
een MRI een uitstekende sensitiviteit heeft (90-100%) (29), kan de specificiteit voor
feochromocytomen in vergelijking met andere abdominale lesies teleurstellend zijn.
Aanvullend onderzoek in de vorm van functioneel beeldvormend onderzoek met behulp van
een [123I]-MIBG scintigrafie zal daarom in de regel verricht dienen te worden om de
diagnose te bevestigen en daarnaast te zoeken naar multifocaliteit of metastasen (30). [123I]MIBG scintigrafie heeft een excellente specificiteit (95-100%) en een redelijke sensitiviteit
aangaande de detectie van adrenale feochromocytomen (31;32). In de literatuur is het
beschreven dat maligne paragangliomen de mogelijkheid van [123I]-MIBG accumulatie
kwijtraken met verlies van sensitiviteit in gemetastaseerde ziekte als gevolg. In hoofdstuk 4
beschreven we dat in ons cohort het gebruik van [123I]-MIBG een sensitiviteit en specificiteit
voor de detectie van intra- and extra-adrenale paragangliomen gecombineerd opleverde van
slechts 80% and 75%, respectievelijk. De stelling dat de sensitiviteit sterk afhankelijk is van
tumor locatie wordt door onze resultaten onderbouwd, gezien het feit dat de sensitiviteit steeg
tot 92% als er alleen naa
Zoals hierboven besproken werd er in ons protocol (hoofdstuk 4) slechts MRI onderzoek
verricht in die gevallen met gedocumenteerd catecholamine exces. In de meeste gevallen zal
de combinatie van een MRI abdomen en een [123I]-MIBG scan voldoende zijn voor de
diagnose. Echter, de mogelijkheid van ‘niet-secernerende’ en mediastinale paragangliomen
(hoofdstuk 4 en hoofdstuk 6) en het feit dat niet goed bekend is wat de consequenties zijn van
het missen van een van deze tumoren in onze SDHD-populatie (hoofdstuk 5), zullen zeker
moeten worden meegenomen in de afwegingen omtrent toekomstige protocollen. In verband
met het hoge risico op maligne paragangliomen zijn patiënten met SDHB-mutaties reeds
onderworpen aan herhaald beeldvormend onderzoek onafhankelijk van het aan- of afwezig
zijn van catecholamine exces. Toekomstige klinische studies zullen moeten uitwijzen of deze
strategie ook geadviseerd moet gaan worden in SDHD-mutatiedragers. We denken dat dit
uiteindelijk zou kunnen leiden tot toekomstige protocollen met een advies beeldvormend
onderzoek met een zeker interval (bijvoorbeeld elke 5 jaar) te verrichten, onafhankelijk van
de hoogte van de catecholamines of metanefrines.
9.4 Behandeling van paragangliomen
9.4.1 Hoofd-hals paragangliomen
De nauwe relatie met zenuwen en bloedvaten resulteert vaak in aanzienlijke chirurgiegeassocieerde morbiditeit. Bij veel patiënten in ons centrum wordt daarom een afwachtend
beleid gevoerd. Hoewel radiotherapie ook beschreven is als behandeloptie, zijn de in de
literatuur beschreven resultaten soms (gedeeltelijk) toe te schrijven aan trage groei van de
tumor zelf en zijn er weinig studies met goede lange termijn follow-up. Bij kleine glomus
caroticum and glomus tympanicum tumoren kan chirurgie overwogen worden in verband met
in het algemeen beperkt te verwachten chirurgische complicaties. Echter, de meeste nieuwe
patiënten worden voor het eerst gezien in een later (en dus vaak groter) tumorstadium. Het
protocol voor follow-up dat we hebben beschreven in hoofdstuk 4 bestaat uit een 2-jaarlijkse
MRI van het hoofd-hals gebied en familieleden wordt aangeboden zich te laten testen op
mutaties in de SDH-genen. In verband met een toegenomen bekendheid en toenemende
familiescreening, verwachten we dat er meer tumoren gedetecteerd zullen gaan worden die
zich nog in een stadium bevinden waar de optie van chirurgie als een alternatief voor het
algemene afwachtende beleid moet worden overwogen. Het gebruik van gevalideerde
gezondheidsgerelateerde vragenlijsten (hoofdstuk 2 en hoofdstuk 3) kan een belangrijke rol
spelen in nadere evaluatie van de impact van de ziekte en behandeling daarvan in patiënten
met hoofd-hals paragangliomen. Een belangrijke overweging die moet worden meegenomen
voor het uitvoeren van een operatie aan bilaterale glomus caroticum tumoren, kan zijn dat de
cellen waaruit deze tumoren zijn ontstaan wellicht een belangrijke rol in
ademhalingsfysiologie hebben (hoofdstuk 3). Toekomstige studies met onder andere
polysomnografie en arteriële bloedgasanalyse zullen moeten worden verricht om dit
gesuggereerde verband verder te ontrafelen.
9.4.2 Feochromocytomen en extra-adrenale paragangliomen
De behandeling van catecholamine producerende feochromocytomen en extra-adrenale
paragangliomen bestaat uit chirurgie na adequate blokkade van α- en β-adrenerge
receptoren. Sinds het introduceren van pre-operatieve α-adrenerge blokkade is de
operatiegerelateerde mortaliteit enorm gedaald (36). In de literatuur zijn er verschillende preoperatieve protocollen beschreven bestaande uit α-adrenerge blokkade met bijvoorbeeld
doxazosine of phenoxybenzamine (37). Van niet-competitieve α-adrenerge blokkade
met phenoxybenzamine is beschreven dat dit een voordeel kan hebben boven het gebruik van
competitieve receptor-blokkeerders zoals doxazosine, welke theoretisch van de receptor kan
worden verdreven tijdens het excessief vrijkomen van catecholamines tijdens de operatie.
Echter, post-operatieve hypotensie komt om dezelfde reden meer voor bij het gebruik van
phenoxybenzamine. Naar onze mening is er een plaats voor calcium-antagonisten in situaties
waar het gebruik van α-blokkade alleen niet voldoende is om de bloeddruk onder
controle te krijgen of als de mate van bijwerkingen het te verwachten voordeel van αadrenerge blokkade overstijgt. In Leiden werden patiënten die geopereerd moesten worden
aan feochromocytomen of extra-adrenale paragangliomen (hoofdstuk 4) pre-operatief
ingesteld op doxazosine waarmee reeds op de polikliniek endocrinologie werd gestart. Vijf
dagen voor de operatie werden zij opgenomen op de klinische afdeling van de endocrinologie
alwaar een nieuw lichamelijk onderzoek, laboratorium onderzoek en ECG werden verricht.
De dosis van doxazosine werd daarnaast stapsgewijs opgehoogd totdat orthostatische
hypotensie kon worden geobjectiveerd. Blokkade van β-adrenerge receptoren werd pas
toegevoegd als adequate α-blokkade bereikt was en de polsslag daarbij boven de 70
slagen per minuut bleef. Een dag voor de operatie werd met intraveneus isotoon zout het
intravasculaire compartiment opgevuld met als doel om peri-operatieve hypotensie te
voorkomen. Post-operatief w
Zoals hierboven beschreven secerneren sommige (intra-adrenale) paragangliomen geen
catecholamines. Hoewel de noodzaak om catecholamine producerende tumoren te
verwijderen boven alle twijfel verheven is, is dit minder duidelijk voor het verwijderen van
niet-secernerende tumoren. Belangrijke determinanten zijn de onderliggende genmutaties en
het daarmee geassocieerde risico op het ontwikkelen van een maligne aandoening. Dit is de
reden waarom in patiënten met een SDHB-mutatie alle tumoren moeten worden verwijderd
onafhankelijk van de hoogte van de catecholamine spiegels. In hoofdstuk 5 and hoofdstuk 6
hebben wij SDHD-geassocieerde maligne tumoren beschreven. Alhoewel wij de prevalentie
van maligne ziekte in SDHD-mutatiedragers als laag inschatten (ongeveer 2.5%), is er enige
zorg ontstaan gezien het feit dat de niet-secernerende tumoren in onze geprotocolliseerde
benadering gemist zouden kunnen zijn (hoofdstuk 4).
In het algemeen zijn behandelopties beperkt in patiënten met gemetastaseerde, niet-operabele
tumoren. Studies hebben partiële of complete remissies beschreven na behandeling met
cyclofosfamide, vincristine en dacarbazine (CVD) chemotherapie. In hoofdstuk 7 hebben wij
gesteld dat [131I]-MIBG therapie een essentieel onderdeel zal blijven in de behandeling van
patiënten met kwaadaardige paragangliomen en feochromocytomen. Het zogenaamde ‘nocarrier added’ 131I-MIBG kan worden geproduceerd zonder de ongewilde ‘coldcontaminants’ met een verbeterde opname en efficiëntie als gevolg. Klinische trials om de
verschillende doseringen en frequenties van [131I]-MIBG, al dan niet gecombineerd met
CVD chemotherapie, te vergelijken zijn dringend gewenst.
Sommige paragangliomen gelokaliseerd in het mediastinum kunnen zeer moeilijk operabel
zijn en daarmee een uitdaging vormen voor de chirurg. In één patiënt (patiënt 9, hoofdstuk 6)
werd een afwachtend beleid gevolgd omdat er, gezien het relatief geringe risico op een
maligniteit en de slechts marginaal verhoogde catecholamines, gedacht werd dat de voordelen
van een moeizame operatie niet zouden opwegen tegen de risico’s.
Omdat we gestart zijn met het routinematig screenen op catecholamine exces, ligt het in de
lijn der verwachting dat er meerdere patiënten ontdekt zullen worden met grensgeval
verhoogde waarden van catecholamines waarbij de tumor nog te klein is voor detectie. Als
voorbeeld kan gezien worden patiënt 30 in hoofdstuk 4, bij wie vermoed wordt dat er sprake
is van een subklinisch feochromocytoom. De daaropvolgende vraag is uiteraard wat de te
volgen diagnostische en therapeutische strategie in deze groep patiënten (en in patiënten met
zeer kleine, maar net detecteerbare lesies) zou moeten zijn. Deze besluitvorming aangaande
het te volgen beleid wordt verder bemoeilijkt door het feit dat, zoals beschreven in hoofdstuk
4, ook de hoofd-hals paragangliomen zelf catecholamines kunnen secerneren en dus in de
differentiaaldiagnose voorkomen. Toekomstige klinische studies zullen de noodzakelijke data
hierover moeten genereren.
9.5 Samenvatting
Het huidige proefschrift kan worden samengevat in de volgende conclusies:
1. In Leiden heeft het zogenaamde ‘foundereffect’ geresulteerd in genetische clustering met
een extreem hoge prevalentie van een enkele SDHD-mutatie, de SDHD-c.274G>T
(p.Asp92Tyr) mutatie.
2. Patiënten met hoofd-hals paragangliomen hebben een aanzienlijke reductie van de kwaliteit
van leven.
3. Patiënten met hoofd-hals paragangliomen hebben subjectieve klachten gerelateerd aan
slaapstoornissen.
4. Patiënten met SDHD-geassocieerde hoofd-hals paragangliomen hebben een verhoogd
risico op het ontwikkelen van feochromocytomen en paragangliomen op andere locaties en
een levenslange, repetitieve follow-up met een protocollaire klinische, biochemische en
radiologische screening is derhalve noodzakelijk.
5. Het gebruik van [123I]-MIBG voor de detectie van intra- en extra-adrenale paragangliomen
gecombineerd, heeft een sensitiviteit en specificiteit van slechts 80% en 75%, respectievelijk.
De sensitiviteit is sterk afhankelijk van de tumorlocalisatie en eventuele maligne kenmerken;
de sensitiviteit neemt toe tot 92% als alleen benigne (intra-adrenale) feochromocytomen
worden onderzocht.
6. De praktische klinische implicaties van ‘niet-secernerende’ paragangliomen zijn
momenteel nog niet verder opgehelderd.
7. Patiënten met SDHD-mutaties hebben een maligne ziekte in tenminste ~2.5% van de
gevallen.
8. Mediastinale paragangliomen zijn geassocieerd met mutaties in de succinaat dehydrogenase
genen (SDHB of SDHD), vertonen meestal agressief gedrag en komen zeer waarschijnlijk
vaker voor dan voorheen werd gedacht.
9. Alhoewel de consequenties van het missen van ‘niet-secernerende’ of mediastinale
paragangliomen bij SDHD-mutatiedragers momenteel niet goed bekend zijn, moeten deze
overwegingen wel degelijk worden meegenomen in de ontwikkeling van toekomstige
screeningsprotocollen.
10. In verband met grotere sensitiviteit en patiëntvriendelijkheid is het de verwachting dat in
de toekomst de rol van MIBG in de diagnostiek van paragangliomen (gedeeltelijk) zal worden
overgenomen door [18F]-FDOPA en/of [18F]-FDA.
Referenties
1. van der Mey AG, Maaswinkel-Mooy PD, Cornelisse CJ, Schmidt PH, van de Kamp JJ
1989 Genomic imprinting in hereditary glomus tumours: evidence for new genetic theory.
Lancet 2:1291-1294
2. Heutink P, van der Mey AG, Sandkuijl LA, van Gils AP, Bardoel A, Breedveld GJ, van
VM, van Ommen GJ, Cornelisse CJ, Oostra BA 1992 A gene subject to genomic imprinting
and responsible for hereditary paragangliomas maps to chromosome 11q23-qter. Hum Mol
Genet 1:7-10
3. Heutink P, van Schothorst EM, van der Mey AG, Bardoel A, Breedveld G, Pertijs J,
Sandkuijl LA, van Ommen GJ, Cornelisse CJ, Oostra BA 1994 Further localization of the
gene for hereditary paragangliomas and evidence for linkage in unrelated families. Eur J Hum
Genet 2:148-158
4. Mariman EC, van Beersum SE, Cremers CW, van Baars FM, Ropers HH 1993 Analysis of
a second family with hereditary non-chromaffin paragangliomas locates the underlying gene
at the proximal region of chromosome 11q. Hum Genet 91:357-361
5. van Schothorst EM, Jansen JC, Grooters E, Prins DE, Wiersinga JJ, van der Mey AG, van
Ommen GJ, Devilee P, Cornelisse CJ 1998 Founder effect at PGL1 in hereditary head and
neck paraganglioma families from the Netherlands. Am J Hum Genet 63:468-473
6. Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA 2003 A role for mitochondrial enzymes in
inherited neoplasia and beyond. Nat Rev Cancer 3:193-202
7. Chandel NS, Schumacker PT 2000 Cellular oxygen sensing by mitochondria: old
questions, new insight. J Appl Physiol 88:1880-1889
8. Chandel NS, McClintock DS, Feliciano CE, Wood TM, Melendez JA, Rodriguez AM,
Schumacker PT 2000 Reactive oxygen species generated at mitochondrial complex III
stabilize hypoxia-inducible factor-1alpha during hypoxia: a mechanism of O2 sensing. J Biol
Chem 275:25130-25138
9. Lopez-Barneo J, Pardal R, Ortega-Saenz P 2001 Cellular mechanism of oxygen sensing.
Annu Rev Physiol 63:259-287
10. Dang CV, Kim JW, Gao P, Yustein J 2008 The interplay between MYC and HIF in
cancer. Nat Rev Cancer 8:51-56
11. Selak MA, Armour SM, MacKenzie ED, Boulahbel H, Watson DG, Mansfield KD, Pan
Y, Simon MC, Thompson CB, Gottlieb E 2005 Succinate links TCA cycle dysfunction to
oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolyl hydroxylase. Cancer Cell 7:77-85
12. Gimenez-Roqueplo AP, Favier J, Rustin P, Mourad JJ, Plouin PF, Corvol P, Rotig A,
Jeunemaitre X 2001 The R22X mutation of the SDHD gene in hereditary paraganglioma
abolishes the enzymatic activity of complex II in the mitochondrial respiratory chain and
activates the hypoxia pathway. Am J Hum Genet 69:1186-1197
13. Pollard PJ, Briere JJ, Alam NA, Barwell J, Barclay E, Wortham NC, Hunt T, Mitchell M,
Olpin S, Moat SJ, Hargreaves IP, Heales SJ, Chung YL, Griffiths JR, Dalgleish A, McGrath
JA, Gleeson MJ, Hodgson SV, Poulsom R, Rustin P, Tomlinson IP 2005 Accumulation of
Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from
germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet 14:2231-2239
14. Saldana MJ, Salem LE, Travezan R 1973 High altitude hypoxia and chemodectomas.
Hum Pathol 4:251-263
15. Astrom K, Cohen JE, Willett-Brozick JE, Aston CE, Baysal BE 2003 Altitude is a
phenotypic modifier in hereditary paraganglioma type 1: evidence for an oxygen-sensing
defect. Hum Genet 113:228-237
16. Benn DE, Gimenez-Roqueplo AP, Reilly JR, Bertherat J, Burgess J, Byth K, Croxson M,
Dahia PL, Elston M, Gimm O, Henley D, Herman P, Murday V, Niccoli-Sire P, Pasieka JL,
Rohmer V, Tucker K, Jeunemaitre X, Marsh DJ, Plouin PF, Robinson BG 2006 Clinical
presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin
Endocrinol Metab 91:827-836
17. Timmers HJ, Kozupa A, Eisenhofer G, Raygada M, Adams KT, Solis D, Lenders JW,
Pacak K 2007 Clinical Presentations, Biochemical Phenotypes, and Genotype-Phenotype
Correlations in Patients with Succinate Dehydrogenase Subunit B-Associated
Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 92:779-786
18. Astuti D, Latif F, Dallol A, Dahia PL, Douglas F, George E, Skoldberg F, Husebye ES,
Eng C, Maher ER 2001 Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause
susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet
69:49-54
19. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, Bausch B, McWhinney SR, Muresan M, Buchta
M, Franke G, Klisch J, Bley TA, Hoegerle S, Boedeker CC, Opocher G, Schipper J,
Januszewicz A, Eng C 2004 Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated
with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA 292:943-951
20. Jansen JC 2001 Paragangliomas of the Head and Neck, Clinical Implications of Growth
Rate and Genetics. Leiden University Medical Center
21. Testa MA, Simonson DC 1996 Assesment of quality-of-life outcomes. N Engl J Med
334:835-840
22. van Houtum WH, Corssmit EP, Douwes Dekker PB, Jansen JC, van der Mey AG,
Brocker-Vriends AH, Taschner PE, Losekoot M, Frolich M, Stokkel MP, Cornelisse CJ,
Romijn JA 2005 Increased prevalence of catecholamine excess and phaeochromocytomas in a
well-defined Dutch population with SDHD-linked head and neck paragangliomas. Eur J
Endocrinol 152:87-94
23. Eisenhofer G, Keiser H, Friberg P, Mezey E, Huynh TT, Hiremagalur B, Ellingson T,
Duddempudi S, Eijsbouts A, Lenders JW 1998 Plasma metanephrines are markers of
pheochromocytoma produced by catechol-O-methyltransferase within tumors. J Clin
Endocrinol Metab 83:2175-2185
24. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P, Keiser HR,
Goldstein DS, Eisenhofer G 2002 Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is
best? JAMA 287:1427-1434
25. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo AP, Grossman AB,
Kimura N, Mannelli M, McNicol AM, Tischler AS 2007 Pheochromocytoma:
recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:92-102
26. Eisenhofer G, Goldstein DS, Sullivan P, Csako G, Brouwers FM, Lai EW, Adams KT,
Pacak K 2005 Biochemical and clinical manifestations of dopamine-producing
paragangliomas: utility of plasma methoxytyramine. J Clin Endocrinol Metab 90:2068-2075
27. Minguez-Castellanos A, Escamilla-Sevilla F, Hotton GR, Toledo-Aral JJ, Ortega-Moreno
A, Mendez-Ferrer S, Martin-Linares JM, Katati MJ, Mir P, Villadiego J, Meersmans M,
Perez-Garcia M, Brooks DJ, Arjona V, Lopez-Barneo J 2007 Carotid body
autotransplantation in Parkinson disease: a clinical and positron emission tomography study. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 78:825-831
28. Jeffery J, Devendra D, Farrugia J, Gardner D, Murphy MJ, Williams R, Ayling RM,
Wilkin TJ 2006 Increased urinary dopamine excretion in association with bilateral carotid
body tumours-- clinical, biochemical and genetic findings. Ann Clin Biochem 43:156-160
29. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, Walther MM, Goldstein DS 2001 Recent advances
in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med
134:315-329
30. Pacak K, Ilias I, Adams KT, Eisenhofer G 2005 Biochemical diagnosis, localization and
management of pheochromocytoma: focus on multiple endocrine neoplasia type 2 in relation
to other hereditary syndromes and sporadic forms of the tumour. J Intern Med 257:60-68
31. Nielsen JT, Nielsen BV, Rehling M 1996 Location of adrenal medullary
pheochromocytoma by I-123 metaiodobenzylguanidine SPECT. Clin Nucl Med 21:695-699
32. van der Harst E, de Herder WW, Bruining HA, Bonjer HJ, de Krijger RR, Lamberts SW,
van de Meiracker AH, Boomsma F, Stijnen T, Krenning EP, Bosman FT, Kwekkeboom DJ
2001 [(123)I]metaiodobenzylguanidine and [(111)In]octreotide uptake in benign and
malignant pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 86:685-693
33. Solanki KK, Bomanji J, Moyes J, Mather SJ, Trainer PJ, Britton KE 1992 A
pharmacological guide to medicines which interfere with the biodistribution of radiolabelled
meta-iodobenzylguanidine (MIBG). Nucl Med Commun 13:513-521
34. Ilias I, Pacak K 2004 Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic
localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 89:479-491
35. Timmers HJ, Kozupa A, Chen CC, Carrasquillo JA, Ling A, Eisenhofer G, Adams KT,
Solis D, Lenders JW, Pacak K 2007 Superiority of fluorodeoxyglucose positron emission
tomography to other functional imaging techniques in the evaluation of metastatic SDHBassociated pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol 25:2262-2269
36. Goldstein RE, O'Neill JA, Jr., Holcomb GW, III, Morgan WM, III, Neblett WW, III,
Oates JA, Brown N, Nadeau J, Smith B, Page DL, Abumrad NN, Scott HW, Jr. 1999 Clinical
experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg 229:755-764
37. Pacak K 2007 Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin
Endocrinol Metab 92:4069-4079