(genetische) Biomarkers in personalized treatment voor hoofd

(genetische) Biomarkers in personalized
treatment voor hoofd-hals kanker
Martijn van der Heijden
15-06-2017
Martijn van der Heijden
•
2006-2013
Geneeskunde, Groningen
•
2014-2015
Arts-Assistent Heelkunde, IKAZIA Ziekenhuis
•
2015-heden
PhD student hoofd-hals chirurgie AvL.
•
PhD onderwerp: het vinden van biomarkers die klinische subpopulaties identificeren met
betrekking op de respons op therapie in hoofd-hals kanker patienten behandeld met
chemoradiatie.
•
Take home message:
“Voor precision medicine in hoofd-hals kanker zijn betere,
robuustere biomarkers nodig.”
2
Mammaprint
• Subpopulatie binnen borstkanker
ontdekt
• Verschil in biologisch gedrag.
• BIOMARKER voor PRECISION
MEDICINE
•
Geeft richting aan of patienten wel of
niet aanvullende chemotherapie nodig
hebben.
Van ‘t Veer et al. Nature 2002
Metastasis
Onderzoeksvraag
• Kunnen we in hoofd-hals kanker met biomarkers subpopulaties identificeren?
• Hebben deze subpopulaties verschillende klinische uitkomsten en is de biomarker daarmee
van prognostische waarde?
• Zijn deze subpopulaties daarmee ook gevoeliger of juist minder gevoelig voor bepaalde
behandelingen (voorspellende biomarker)?
Wat is een biomarker?
Biomarker
• Definitie: “een karakteristiek dat objectief gemeten en geëvalueerd is als indicator
voor een normaal biologisch proces, een ziekte proces of een farmacologische
respons naar een therapeutische interventie.”
Voorbeelden van biomarkers:
• Glucose // HbA1c
• BMI
• BNP
5
Prognostische marker vs voorspellende marker
Prognostische marker
• Definitie: “Een prognostische marker identificeert patienten uitkomst, ongeacht de
behandeling. Over het algemeen bieden ze inzicht in het risico na een behandeling,
ongeacht welke behandeling patienten hebben gekregen.”
Voorbeelden:
• BRCA1/2
Voorspellende marker
• Definitie: “Een voorspellende marker is een marker die voorspelt of de volgende
behandeling zal werken. Vaak worden ze verward met een prognostische marker omdat veel
biomarkers zowel prognostisch als voorspellend kunnen zijn.”
Voorbeelden:
• Her2Neu expressie
• BRCA1/2
6
Wat is precision medicine?
Precision medicine:
• Definitie: “Een vorm van geneeskunde die biomarkers (genetica, bloed, patienten gegevens)
gebruikt om de beste behandeling te selecteren. Een behandeling die de beste kans op overleving
en kwaliteit van leven geeft.”
Voorbeelden:
• Herceptin bij Her2Neu receptor bij mammacarcinoom
7
Hoofd-hals kanker
1 Hoofd hals kanker: Algemeen
• “Typisch” Hoofd-hals kanker is kanker
van de slijmvliezen in het hoofd-hals
gebied (vanaf de neus/mond tot aan de
slokdarm of de luchtpijp).
• Het is 7de meest voorkomende
kankersoort in de wereld.
• 50% presenteert met lymfekliermetastase
en heeft daarmee stadium III/IV
1 Hoofd-hals kanker: Etiologie
1 Hoofd-hals kanker: Overleving
1 Hoofd-hals kanker: Behandeling
Of
Radiotherapie
Chemotherapie
Chemoradiatie
Chirurgie
1 Hoofd-hals kanker: Behandeling
•
Chemoradiatie:
•
•
•
Voordelen:
•
Normale anatomie intact/ minder
mutilerend.
•
Minder functionele klachten.
Nadelen:
•
Bij recidief is alleen chirurgie mogelijk
met toegenomen risico’s.
•
Ook kans op late (10-20 jr) bijwerkingen
Chirurgie:
•
Voordelen:
•
•
Nog altijd RT en Chirurgie achter de
hand bij recidief.
Nadelen:
•
Mutilerend
•
Matige functie
1 Hoofd-hals kanker: Recidief
• Chemoradiatie:
•
•
Locoregionaal recidief: ~ 25%
Afstand Metastase: ~ 23%
• Chirurgie:
•
•
Locoregionaal recidief: onbekend
Afstand Metastase: onbekend
Onderzoeksvraag
Kunnen we binnen hoofd-hals kanker met behulp van
biomarkers subpopulaties identificeren die minder goed
reageren op chemoradiatie?
Next Generation Sequencing (NGS)
2 Sequencing: DNA
• Blauwdruk van de mens
• DNA zit opgeslagen in
chromosomen:
•
Mens heeft 2x23 chromosome.
• Bestaat uit basen
•
T, C, G, A.
• Het DNA van een menselijke cel
heeft ongeveer 3 miljard baseparen.
• Ongeveer 1% procent hiervan
codeert voor genen.
2 Sequencing
• 2001: Voor het eerst het menselijke
genome (grove versie) gepubliceerd
• 2004: Het volledige genoom
gesequenced.
• Kosten: 3 miljard dollar
2 Sequencing: Proces
Biopt
Patholoog
DNA
Sequencing
2 Sequencing
2 Sequencing: Uitkomst
Markers in hoofd-hals kanker
0
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
Aantal artikelen
3 Biomarkers in hoofd-hals kanker: historie
700
600
500
400
300
200
100
3 Markers in hoofd-hals kanker
Mogelijke biomarkers:
- HPV
- Hypoxia
- Stem cell markers
- Chromosome 3p loss
- DNA-repair
- Chromosomal instability
- Cell cycle regulator
- Signal Transduction
Mate van bewijs
3 Markers in hoofd-hals kanker: HPV
0.0
0.0
0.0
0.2
0.2
0.2
0.4
0.4
0.4
0.6
0.6
0.6
0.8
0.8
1.0
1.0
DM
LRC
byHPV
HPVof
HNSC
OS by
by
HPV
ofofHNSCC
HNSCC
Negative
Negative
Negative
Positive
Positive
Positive
0
0
0
11
1
P = 0.0073
PP== 0.0292
3e-05
0
HR
= 4.12
HR
HR== 2.629
4.702
22
2
33
3
44
4
Survival
Survival
in
years
Survivalin
inyears
years
55
5
3 Markers in hoofd-hals kanker
Mogelijke biomarkers:
- HPV
- Hypoxia
- Stem cell markers
- Chromosome 3p loss
- DNA-repair
- Chromosomal instability
- Cell cycle regulator
- Signal Transduction
Mate van bewijs
3 Markers in hoofd-hals kanker: DNA repair
• DNA repair = genen (honderden) die betrokken zijn bij het herstel van DNA schade.
• Voorbeelden zijn: BRCA1 en BRCA2.
• DNA schade
•
Veroorzaakt door: UV, Roken, Alcohol, Chemotherapie, Straling
Komen er mutaties voor in deze genen bij hoofd-hals kanker en zo ja,
wat is dan het effect op de uitkomst?
• Materiaal en Methode:
•
•
Aantal patiënten: 77
Sequencing van DNA-repair genen.
Take home messages
• Voor precision medicine in hoofd-hals kanker zijn betere, robuustere biomarkers
nodig in de toekomst.
• DNA-repair (BRCA) mutaties komen voor in hoofd-hals kanker.
• Patienten met een dergelijke mutatie laten vaker een recidief zien.
Acknowledgements
•
•
•
•
•
David Vossen
Conchita Vens
Michiel van den Brekel
Paul Essers
Caroline Verhagen
• Pathologie:
•
•
•
Annegien Broeks
Linde Braaf
Stenn Cornelissen
• Genomics Core Facility
• Hoofd-hals chirurgie en oncologie