Epilepsie als potentiële auto-immuunaandoening en auto

3
Neurologie
Epilepsie als potentiële
auto-immuunaandoening en
auto-immuun encefalitis: antistoffen,
diagnostiek en behandeling
Epilepsy as potential auto-immune disease and auto-immune encephalitis:
antibodies, diagnostics and treatment
Dr. R.P.W. Rouhl1, I. Gommans2, dr. M.L. Kuijf3, prof. dr. M. de Baets4
Samenvatting
Antistoffen tegen receptoren van neurotransmitters worden met name gezien bij een limbische encefalitis
die zich kenmerkt door een subacuut ontstane stoornis van het korte termijn geheugen, verwardheid,
psychiatrische symptomen en epilepsie. Dit beeld komt met name bij antistoffen tegen de NMDAreceptor, de AMPA-receptor (beide glutamaat-receptoren), de GABA-receptor, tegen eiwitten verbonden
aan de spanningsafhankelijke kaliumkanalen (LGI1 en CASPR2) en tegen het intracellulaire enzym GAD.
Bij patiënten met louter epilepsie, met name als deze geen andere onderliggende oorzaak heeft en slecht
op medicatie reageert, komen deze antistoffen echter ook in verhoogde mate voor. De behandeling van
een auto-immuun encefalitis bestaat uit immuunsuppressie en tumorresectie, indien van toepassing.
Deze behandeling heeft een goed effect, ook op de langetermijnprognose, wanneer deze vroeg gestart
wordt. Bij een klinisch beeld met louter epilepsie is het nut van behandeling minder duidelijk, een proefbehandeling met immuunmodulatie kan echter wel gegeven worden wanneer andere behandelingen
geen effect hebben.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:129-36)
Summary
Antibodies against neurotransmitter receptors are mainly seen in patients with a limbic encephalitis, a
syndrome characterised by subacute onset of short term memory disturbances, confusion, psychiatric
symptoms and epilepsy. In patients with antibodies against the NMDA-receptor, the AMPA-receptor
(both are glutamate-receptors), the GABA-receptor, proteins bound to the voltage-gated potassium
channels (LGI1 and CASPR2), as well as antibodies against the intracellular enzyme GAD, this is the most
prevalent clinical picture. In patients with epilepsy only however, especially when there is no known
underlying cause and a resistance to medication, these antibodies also occur in higher numbers than in
healthy individuals. Treatment in patients with an autoimmune encephalitis consists of immunesuppression
and tumour resection, if applicable. This treatment is highly effective when started early in the disease
course. In patients with epilepsy only the use of immunomodulatory treatment is still under debate,
though a trial with immunomudulation may be attempted if other treatments fail.
neuroloog, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, 2neuroloog, Epilepsiecentrum Kempenhaeghe, 3neuro-
1
loog, immunoloog SMWBO, afdeling neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, 4internist-immunoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht.
Correspondentie graag richten aan: Dr. R.P.W. Rouhl, neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Afdeling Neurologie, Postbus 5800,
6202 AZ Maastricht, tel: +31 43 3877060 / +31 43 3872911, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: anti-NMDAr-encefalitis, auto-immuun encefalitis, auto-immuun epilepsie
Keywords: Anti-NMDAr-encephalitis, auto-immune encephalitis, auto-immune epilepsy
Ontvangen 7 augustus 2013, geaccepteerd 1 november 2013.
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
12 9
Neurologie
Inleiding
Een auto-immuun encefalitis is een limbische encefalitis
die gepaard gaat met antistoffen die gericht zijn tegen
lichaamseigen (delen van) eiwitten in neuronen. Daarnaast is er geen andere (waarschijnlijke) oorzaak van het
klinische beeld van de encephalitis, zoals een virale
infectie, intoxicatie, of metabole stoornis. De antistoffen
die beschreven worden bij de auto-immuun encephalitis
zijn vooral gericht tegen receptoren van neurotransmitters, zoals antistoffen tegen de glutamaat receptor type
NMDA en type-AMPA en antistoffen tegen (subunits
van) de GABA-receptor. Daarnaast zijn er antistoffen
tegen eiwitten betrokken bij spanningsafhankelijke
kalium-kanalen (het betreft hier anti-LGI1 en het antiCASPR2), en antistoffen tegen intracellulaire eiwitten
die betrokken zijn bij de neurotransmitter synthese,
zoals GAD.
Bij al deze antistof-gemedieerde aandoeningen maakt
epilepsie wisselend deel uit van het klinisch beeld. In
dit artikel vatten we het klinisch beeld, de diagnostiek
en de behandeling samen, naar aanleiding van een
recente casus in ons ziekenhuis.
Casus
De klachten van patiënt W, 23 jaar oud, begonnen twee
jaar geleden met in de loop van enkele dagen ontstane
geheugenproblemen. Ze meldde dat ze alles moest opschrijven, zelfs de gewoonste dagelijkse dingen. Verder
voelde ze zich niet fit en had ze wat vage buikklachten.
Ze had een blanco voorgeschiedenis, gebruikte geen
medicatie en rookte enkele sigaretten per dag. Voorts
gebruikte ze geen drugs en dronk wisselend, doch niet
overmatig, alcohol. Tijdens het neurologisch onderzoek
viel op dat patiënte soms moeilijk uit haar woorden
kwam, terwijl er op andere momenten geen taalstoornis
waarneembaar was. Ook waren er momenten met staren
naar de handen, smakken en slikken en stereotiepe
uitspraken als “Oh my God”. Er waren verder geen
afwijkingen bij het neurologisch onderzoek. Vanwege
de combinatie van geheugenklachten en zeer frequente
epileptische aanvallen (met name de episodes met staren,
smakken, slikken en stereotiepe uitspraken) werd aan
een (limbische) encefalitis gedacht. De differentiaaldiagnose bestond hierbij uit een infectieuze origine (zoals
bijvoorbeeld een herpes simplex encefalitis) een autoimmuun encefalitis door auto-antistoffen, een intoxicatie
of een metabole stoornis. Vanwege de vermoedelijk epileptische origine van de episodes met automatismen werd
ter bevestiging een EEG verricht dat zeer frequente epileptische aanvallen toonde met een focus links frontaal.
Zowel een CT als MRI-cerebrum toonden geen afwij-
130
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
kingen. Er werd algemeen liquoronderzoek en bloedonderzoek naar auto-antistoffen (antistoffen tegen de
NMDA-receptor, de AMPA-receptor, de GABA-receptor en antistoffen tegen eiwitten geassocieerd met de
spanningsafhankelijke kaliumkanalen) ingezet. Ze werd
vanwege de zeer frequente insulten direct behandeld
met levetiracetam, maar ontwikkelde zeer snel ernstige
gedragsstoornissen en was ze fysiek bijzonder agressief.
Dit verdween niet na omzetten van de levetiracetam
naar difantoïne. Ze pleegde tevens tweemaal een tentamen suïcidi, waarop zij naar een PAAZ-afdeling werd
overgeplaatst. De psychiater constateerde dat patiënte
psychotisch was en startte een behandeling met antipsychotica. Inmiddels volgden uitslagen van ingezette
diagnostiek: de anti-NMDA-receptor-antistoffen waren
positief (overig onderzoek was negatief: liquor toonde
1 leukocyt/microliter bij een totaal eiwit van 0,23 gr/L
en een glucose van 3,8 mmol/L). Er werd gestart met
immunomodulatie bestaande uit methylprednisolon
gedurende vijf dagen, gevolgd door onderhoudsbehandeling met prednisolon en mycofenolaat mofetil. Later
werden aan deze behandeling enkele giften gammaglobulines toegevoegd. Diagnostiek naar onderliggende
pathologie als verklaring voor de productie van antiNMDAr-antistoffen toonde een matuur teratoom in het
linker ovarium, dat door de gynaecoloog werd verwijderd. Inmiddels namen de problemen op psychiatrisch
gebied toe, er was met name een toenemend katatoon
beeld. Hierop werd ook gestart met rituximab (twee
giften in totaal) en op verzoek van de psychiater met
electroconvulsieve therapie. Patiënte verbeterde hierna,
waarbij het bizarre gedrag en de psychotische symptomen afnamen. Een neuropsychologisch onderzoek (dat
pas in dit stadium mogelijk was) toonde met name tekorten in het mentale tempo, met sterk vertraagd visueel
coderen en een verhoogde interferentiegevoeligheid.
Daarnaast was de woordvlotheid zeer laag. Klinisch
herstelde patiënte over de daarop volgende weken en
maanden; zij had geen epileptische aanvallen en de cognitieve klachten leken te verbeteren. De behandeling
met prednison werd hierop geleidelijk afgebouwd. Een
herhaald neuropsychologisch onderzoek een half jaar
later toonde geen objectiveerbare cognitieve stoornissen,
naast wat wisselende prestaties op het gebied van mentaal tempo. Een MRI-cerebrum die ter follow-up werd
verricht liet opnieuw geen afwijkingen zien. Bij controle,
opnieuw een half jaar later, 1,5 jaar na begin van de
klachten, was zij nagenoeg hersteld, waarbij er enkel subjectieve concentratieproblemen waren. Enkele maanden
later, na staken van de mycofenolaat mofetil waren deze
klachten ook verdwenen en was ze restloos hersteld.
vol 115 - nr. 3 - september 2014
3
Anti-NMDAr encefalitis
De anti-NMDAr-encefalitis treedt met name op bij
vrouwen (81% van de patiënten). De gemiddelde leeftijd bij begin van klachten is 21 jaar, met een grote
spreiding tussen 8 maanden en 85 jaar.1 Tumoren komen
als onderliggende oorzaak vooral bij vrouwen tussen de
12 en 45 jaar voor.1 De meest voorkomende tumor is
het ovariumteratoom (94%). Het klinisch beeld verschilt
in het begin tussen kinderen en volwassenen. Bij jonge
kinderen onder de 12 jaar begint de ziekte in 50% van
de gevallen met epilepsie of een bewegingsstoornis (orofaciale dyskinesieën en choreoathetose), terwijl deze bij
volwassenen (65%) vaker met gedrags- en psychiatrische
problemen, zoals wanen, psychose en katatonie begint.1
In het verdere beloop is er echter geen verschil: vier
weken na begin van de ziekte zijn er bij beide leeftijdscategorieën in gelijke mate wisselende combinaties van
gedragsproblemen, cognitieve problemen, geheugenverlies, spraakproblemen, epilepsie, bewegingsstoornissen,
bewustzijnsstoornissen, autonome verschijnselen en autonome instabiliteit, centrale hypoventilatie, cerebellaire
ataxie en hemiparese (volgorde op afnemende frequentie
van het symptoom).1,2 Het is goed om te beseffen dat
het vaak om een combinatie van deze symptomen gaat:
87% van de patiënten heeft minimaal vier van deze verschijnselen.1 Opvallend is ook dat een IC-opname niet
ongebruikelijk is (75% van de patiënten), met name
vanwege de autonome instabiliteit en de hypoventilatie.
De diagnose kan gesteld worden op het klinisch beeld
in combinatie met de aanwezigheid van antistoffen tegen
de NMDA-receptor. Liquoronderzoek kan essentieel zijn
bij het stellen van de diagnose, omdat deze een hogere
sensitiviteit (100%) heeft in vergelijking met de bepaling
in het serum (85%) en omdat met name in een latere
fase van de ziekte, of als reeds behandeling is gegeven,
de antistoffen soms alleen in liquor nog aangetoond
kunnen worden. Daarnaast is er meestal een pleiocytose
in de liquor (gering tot 480 cellen per microliter).1-3
Overige aanvullende diagnostiek geeft geen verdere
zekerheid. Een MRI van de hersenen toont in een
minderheid van de gevallen afwijkingen (hyperintense
afwijkingen in de mesiale temporale gebieden, maar
ook elders in de cerebrale cortex en de basale kernen).1,3
Een EEG toont vaak niet-specifieke afwijkingen (een
vertraagd achtergrondpatroon en in mindere mate
epileptische activiteit).2 Meer recent werd er echter een
specifiek grafo-element beschreven dat tot op heden
niet bij andere pathologie is beschreven. Het betreft
hier de extreme delta brush. Deze extreme delta-brush
bestaat uit delta-activiteit met hierop gesuperponeerde
snelle beta-activiteit en komt, soms in reeksen, sym-
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
metrisch en bilateraal synchroon voor.4 Zie voor een
samenvatting van de klinische bevindingen en de bevindingen bij aanvullend onderzoek bij de verschillende
auto-antistoffen de tabel.
Anti-AMPA-receptor-encefalitis
Er zijn weinig beschrijvingen van dit type encefalitis
verschenen. Het klinisch beeld kan daarom wat beperkt
zijn weergegeven, aangezien de grootste case-serie komt
uit een sterk geselecteerde patiëntenpopulatie: een patiëntengroep met een limbische encefalitis waarbij de testen
op alle andere auto-antilichamen negatief waren.
Deze patiënten hadden een wisselende combinatie van
korte termijn-geheugenstoornissen, gedragsstoornissen
en emotionele problemen en soms zelfs dementie.5 Epilepsie komt niet vaak voor als presenterend symptoom.5
In een andere case serie lieten de patiënten (opnieuw
hoofdzakelijk vrouwen) snel progressief afwijkend gedrag
zien lijkend op psychose.6 De gemiddelde leeftijd van
de patiënt met een anti-AMPA-receptor-encefalitis is
60 jaar, 90% is vrouw.5 Zeventig procent van de patiënten heeft een onderliggende maligniteit (kleincellig en
niet-kleincellig longcarcinoom, (maligne) thymoom en
mammacarcinoom).5
Anti-VGKC (spannings-afhankelijk
kalium kanaal)-complex-encefalitis:
anti-LGI1 en anti-CASPR2
Vroeger werd er gedacht dat er antistoffen waren die
direct gericht waren tegen de kaliumkanalen (antiVGKC). Het blijkt nu om verschillende antistoffen te
gaan tegen eiwitten verbonden met het kaliumkanaal.
Er zijn er tot nog toe twee bekend, met klinisch een
ander beeld. Deze antigenen zijn het leucine-rich glioma
inactivated 1 (LGI1) en het contactin-associated protein
related 2 (CASPR2).7 De antistoffen tegen deze antigenen geven een verschillend klinisch beeld en hebben
verschillende klinische associaties. De anti-LGI1 geeft
limbische encefalitis, hyponatriëmie en soms myoclonieën, tonische epileptische aanvallen (vaak kortdurende
tonische contracties in gezicht en arm (aan dezelfde
zijde); deze worden ook wel faciobrachiale dystone aanvallen genoemd), of aanvallen met een temporale aanvalssemiologie, en is slechts zwak geassocieerd met
maligniteit.8 Er worden wel opvallend vaak (ernstige)
huidreacties op anti-epileptica gezien.9 Daarentegen hebben de antistoffen tegen CASPR2 een breder klinisch
spectrum met naast encefalitis het syndroom van Morvan
(neuromyotonie met autonome instabiliteit en insomnie)
en soms een pijnlijke neuropathie, waarbij er een sterke
associatie is met tumoren, met name thymomen.7
vol 115 - nr. 3 - september 2014
131
Neurologie
Daarnaast zijn er ook nog patiënten met een limbische
encefalitis die antistoffen hebben tegen het VGKCcomplex maar niet positief testen op LGI1 of CASPR2.
Het antigeen is bij deze patiënten niet bekend, maar
wanneer bepaald wordt of dit intracellulair of aan het
oppervlak zit kan wel de respons op immuuntherapie
worden voorspeld: patiënten met antistoffen tegen een
oppervlakte-antigeen doen het in het algemeen beter.10
Anti-GABA-receptor encefalitis
Deze werd voor het eerst beschreven in 2010 in een
groep van 15 patiënten die allen epilepsie, geheugenstoornissen en verwardheid hadden.11 De insulten waren
van temporale origine (met secundaire generalisatie), en
een status epilepticus kwam bij 3/15 voor.11 In een meerderheid van de patiënten toonde een MRI van de hersenen een verhoogd signaal in de mediale temporaalkwab.11
Vijf patiënten hadden een kleincellig longcarcinoom, nog
twee andere hadden longtumoren.11 Van de beschreven
patiënten heeft een gedeelte ook antistoffen tegen andere
eiwitten (o.a. GAD, TPO, N-type spanningsafhankelijke calciumkanalen).11
Anti-GAD encefalitis
Het glutamaatdecarboxylase (GAD) is een enzym dat
glutamaat in GABA omzet. Antistoffen tegen GAD
kunnen zo leiden tot een verminderde GABA-erge synaptische transmissie. GAD komt ook voor in de pancreas,
en antistoffen tegen GAD komen ook voor (zij het in
lage titers) bij patiënten met diabetes mellitus type I.12
Anti-GAD antistoffen werden eerder ook al beschreven
bij het stiff-person syndroom en bij cerebellaire ataxie.12
In de eerste case-reports werden patiënten beschreven
met refractaire temporaalkwab-epilepsie en geringe tot
ernstige inprentingsstoornissen, passend bij een limbische
encefalitis.13,14 In zeldzamere gevallen waren de epileptische aanvallen van een extra-temporale origine.15 Vaak
waren er ook afwijkingen gezien (uni- of bilateraal) in
de mesiale temporaalkwab op MRI,14 of, zeer zelden,
hyperintense afwijkingen in de witte stof en cortex met
enige contrastopname.15 Deze patiënten reageerden slecht
op corticosteroïden of andere immunotherapie (gammaglobulines of cyclofosfamide),13,14 waarbij er ook hooguit een matige afname is van de antistoftiters tijdens de
therapie.14
Het is onduidelijk of de anti-GAD antistoffen zelf pathogeen zijn omdat ze gericht zijn tegen een intracellulair
eiwit, aangezien de intracellulaire ruimte moeilijk toegankelijk is voor een antistof.16 Mogelijk zijn anti-GADantistoffen daarom ook een epifenomeen bij een ander
auto-immuunproces met onbekende antilichamen.
132
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Wanneer moet er gescreend worden op
een onderliggend neoplasma?
Gezien de vaak sterke associatie met neoplasmata dienen
alle patiënten die verdacht worden van een auto-immuunencefalitis middels een CT-thorax en CT-abdomen gescreend worden op een onderliggende tumor.17
Wanneer deze negatief is en een van bovengenoemde
antistoffen is aangetoond, kan de diagnostiek verder
uitgebreid worden met een FDG-PET, bij mannen met
een testes-onderzoek18 en bij vrouwen tevens met een
mammogram en gynaecologisch onderzoek.17 De associatie met tumoren is overigens relatief laag bij de antiLGI1-encefalitis, echter ook hier zijn, tot bij 11% van de
patiënten, tumoren beschreven. Het is daarom de persoonlijke mening van de auteurs dat ook deze patiënten
gescreend dienen te worden op de aanwezigheid van
een tumor.
Gezien de bijzonder hoge prevalentie van een ovariumteratoom bij vrouwen tussen 12 en 45 jaar met antiNMDAr-antistoffen dient in deze groep herhaaldelijk
te worden gescreend op een ovariumteratoom (echo of
MRI buik/bekken eenmaal per zes maanden gedurende
vier jaar). Bij andere patiëntengroepen is het nut van
herhaalde screening niet duidelijk.
Wat is de behandeling en prognose van
een auto-immuun encefalitis?
Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies
naar de behandeling gedaan. Het beste bewijs komt uit
grote case series van onder andere de anti-NMDArencefalitis.1 De behandeling start met een eventuele
anti-tumor therapie (bij voorkeur resectie). Verder volgt
medicamenteuze therapie die gericht is op het remmen
van de auto-immuunrespons. Hiertoe wordt gestart als
eerstelijns behandeling met prednisolon (1 mg/kg met
een maximum van 60 mg gedurende 4-6 weken waarna
afbouw) en intraveneuze toediening van gammaglobulines. Tevens kan, als alternatief voor de gammaglobulines, voor plasmaferese gekozen worden. Bij uitblijvende
respons kan, afhankelijk van het klinisch beeld vroeger
(bij snelle progressie) of later (bij stabiele situatie) gestart
worden met tweedelijns therapie: cyclofosfamide (1-5
mg/kg) en/of rituximab (375 mg/m2 éénmaal per week
gedurende vier weken, eventueel te herhalen na negen
maanden) gebruikt.16,19 De immunomodulerende therapie heeft ook een gunstig effect op de epilepsie van de
patiënten, ook wanneer deze niet reageert op de antiepileptica.19 Hoe eerder de immunomodulerende behandeling gestart is (en ook wanneer deze bij minder symptomen al gestart wordt), hoe beter de uiteindelijke uitkomst. Tevens lijkt het geven van tweedelijns therapie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
3
Tabel 1. Auto-immuun encefalitis: epilepsie, andere klinische kenmerken en respons op therapie,
ingedeeld naar antigeen van de aangetroffen antistoffen.
Antistof
tegen:
Epilepsie?
Andere symptomen
MRI
EEG
Associatie
met tumor
Respons op behandeling
NMDAreceptor
70-80%
cognitieve stoornissen
(geheugen, spraak),
gedragsstoornissen,
psychose, katatonie,
dyskinesieën,
autonome functiestoornissen
tot 50%
afwijkend, T2
hyperintensiteit
in hippocampi,
cortex, insula,
basale kernen,
hersenstam
vaak afwijkend:
diffuse vertraging,
soms epileptische
aanvalsactiviteit.
Soms extreme delta
brushes (zie tekst)
hoofdzakelijk
bij vrouwen
tussen
18-45 jaar.
Bij mannen
en kinderen
zeldzaam.
goede respons op (snel
gestarte)
immuunmodulerende therapie
en tumorresectie (indien van
toepassing)
AMPAreceptor
40%
verwardheid,
desoriëntatie,
geheugenverlies,
psychose
vaak afwijkend:
verhoogd T2/
FLAIR signaal in
mediale
temporaalkwab
bij meerderheid
afwijkend:
vertraging, soms
epileptiforme
afwijkingen
70%
goede respons op
immuunmodulerende therapie
en tumorresectie (indien van
toepassing)
GABABreceptor
80-100%
verwardheid,
geheugenstoornissen,
gedragsverandering,
psychose, afasie
vaak bilateraal
afwijkingen
temporaal
rond 50%
bij meerderheid
afwijkend:
gegeneraliseerde (of
focale) trage
activiteit en
epileptische
aanvalsactiviteit
LGI1
rond 85%
amnesie,
verwardheid,
neuropsychiatrische
afwijkingen,
hyponatriëmie,
myoclonieën
rond 50% hoog
signaal mediale
temporaalkwab
CASPR2
rond 50%
neuromyotonie,
syndroom van
Morvan
GAD
100%
geheugenstoornissen
en epilepsie
66% uni- of
bilaterale
mesiotemporale
hyperintense
afwijkingen, ook
extratemporaal
(witte stof en
cortex) (zelden)
ook tot een beter herstel te leiden. Opvallend in de
respons op behandeling is dat er (onder andere bij de
anti-NMDAr-encefalitis) zeker tot achttien maanden
na begin van de ziekte en mogelijk nog later herstel kan
plaatsvinden.1 Recidieven van een auto-immuun-encefalitis zijn mogelijk, deze komen vaker voor bij patiënten zonder tumor in de initiële ziekteperiode en bij
patiënten die eerder geen immunotherapie kregen.1 In
deze gevallen moet opnieuw naar een tumor gezocht
worden (zeker bij vrouwen) en tweedelijns immunotherapie overwogen worden.1
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vaak interictale
epileptiforme
afwijkingen, soms
aanvalsactiviteit
60% goede respons op
immuunmodulerende therapie
(en eventueel tumorresectie)
laag, tot 11%
goede respons op
immuunmodulerende therapie,
behalve bij patiënten met
tumor: slechtere prognose
rond 30%
goede respons op
immuunmodulerende therapie,
behalve bij patiënten met
tumor: slechtere prognose
matige respons op
immuunmodulerende therapie
Is het zinvol om te patiënten met
epilepsie te screenen op auto-antistoffen
en moeten deze patiënten behandeld
worden?
De hierboven beschreven antistoffen komen in verhoogde
mate voor bij patiënten met epilepsie, zonder het verdere
klinisch beeld van een limbische encefalitis.17 Binnen
deze groep heeft 6-10% antistoffen tegen LGI1 of
CASPR2 (VGKC),2,5-7% anti-NMDAr-antistoffen
en 1,7% anti-GAD antistoffen.9,20 De prevalentie van
verhoogde antistoftiters is afhankelijk van de selectie-
vol 115 - nr. 3 - september 2014
13 3
Neurologie
encefalitis**
antistoffen**
+
ja
Tumorbehandeling
diagnose
nee
Methylprednisolon
plasmaferese
immuuntherapie min.
wait
see
Rituximab
cyclofosfamide
Derdelijns
immuuntherapie
methotrexaat
Figuur 1. Stroomschema voor diagnostiek en behandeling bij auto-immuun encefalitis en epilepsie geassocieerd met auto-antistoffen.3,21
* Bij limbische encefalitis, maar ook bij epileptische aanvallen in combinatie met focale neurologische afwijkingen of neuropsychiatrische aandoeningen. Tevens wanneer bij MRI cerebrum afwijkingen zijn in de (mediale) temporaalkwabben en bij afwijkende
liquorbevindingen (verhoogd celgetal, oligoclonale banden uitsluitend in liquor). Hierbij dienen andere aandoeningen uitgesloten
of minder waarschijnlijk te zijn (denk aan infectieuze oorzaak (o.a. herpes simplex encefalitis), intoxicaties, metabole stoornissen en
andere auto-immuun gemedieerde aandoeningen tegen niet-hersenspecifieke stoffen, zoals de anti-TPO-geassocieerde encefalitis).
** Bepaal antistoffen tegen NMDA-receptor, LGI1, GABA-receptor, AMPA-receptor, CASPR2, GAD. Deze bepalingen worden in
Nederland verricht in het Maastricht Universitair Medisch Centrum en in het Erasmus Medisch Centrum (Rotterdam).
*** Bij new-onset (refractaire) status epilepticus zonder andere oorzaak, bij een epilepsie met hoge aanvalsfrequentie bij debuut,
bij een vroege medicatie-resistentie.
procedure en wordt zelfs nog hoger als patiënten toch
meerdere andere kenmerken van een auto-immuun
encefalitis hebben. Vaak wordt in het beloop het
klinisch beeld duidelijker en ontstaan er ook (andere)
tekenen van een encefalitis of encefalopathie.21 Bij faciobrachiale tonische aanvallen komen antistoffen tegen
LGI1 vaker voor, maar ook patronen van epileptische
aanvallen, zoals een new-onset status epilepticus of zeer
frequente aanvallen (direct bij debuut van de epilepsie)
kunnen passen bij een auto-immuun pathogenese. Bij
een groep patiënten ouder dan 30 jaar met een temporaalkwabepilepsie zonder bekende oorzaak (zoals menin-
13 4
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
gitis/encefalitis, ernstig hoofdtrauma of koortsstuipen
in de kindertijd), is het aandeel afwijkende antistofbepalingen hoger: 5 van de 23 had in deze groep antiGAD antistoffen (21,7%).22 Opvallend is wel dat deze
groep ook meer en andere auto-immuunziekten hadden,
met name dan geassocieerd met anti-TPO-antistoffen.22
Verder valt op dat er geen correlatie tussen de ernst van
de aanvallen en de hoogte van de anti-GAD-titer.9 Bij
een andere groep, die bestond uit vrouwen tussen de 15 en
45 jaar met een cryptogene lokalisatiegebonden epilepsie
met een ziekteduur van maximaal vijf jaar waren er bij
5/19 patiëntes antistoffen tegen de NMDA-receptor.
vol 115 - nr. 3 - september 2014
3
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
De combinatie van cognitieve stoornissen (meestal geheugenproblemen), gedragsstoornissen en epilepsie
wijst op een limbische encefalitis die geassocieerd kan zijn met aanwezigheid van auto-antistoffen.
2.
Wanneer er auto-antistoffen bij een limbische encefalitis aangetoond worden dient behandeling met
immuunmodulerende medicatie snel gestart te worden.
3.
Denk aan de mogelijkheid van een auto-immuun associatie bij een cryptogene lokalisatiegebonden
(temporale) epilepsie en bepaal antistoffen.
4.
Wanneer er auto-antistoffen worden aangetoond bij een patiënt met cryptogene lokalisatiegebonden
epilepsie die slecht op anti-epileptica reageert kan een proefbehandeling gegeven worden prednisolon
of gammaglobulines.
Deze hadden echter alle ook psychiatrische symptomen.23
Het blijft echter onduidelijk of de antistoffen oorzakelijk
zijn bij patiënten met alleen epilepsie of slechts een marker
zijn van een onderliggend inflammatoir proces met activering van autoimmuniteit.9 Het is de vraag of bijvoorbeeld een lage anti-NMDAr-antistof titer in het bloed
bij afwezige antistoffen in de liquor een oorzakelijk
verband heeft met epilepsie (zelfs wanneer er een combinatie is met cognitieve of gedragsproblemen).24 Daarentegen kan het geven van immunomodulerende therapie
bij patiënten met epilepsie en auto-antistoffen wel leiden
tot aanvalscontrole en tot aanvalsvrijheid.19 In een studie
bij 32 patiënten met epilepsie bij wie een auto-immuun
etiologie werd vermoed op basis van aanwezige autoantistoffen, celreactie in de liquor of bilaterale afwijkingen in de mesiale temporaalkwab bij MRI-onderzoek
werden achttien patiënten aanvalsvrij, waarbij de mediane start van immunotherapie bij de responders (ook
patiënten met louter epilepsie) beduidend korter was
dan van non-responders (4 maanden versus 22 maanden).19 Daarom valt het te verdedigen om patiënten bij
wie een auto-immuunaandoening met auto-antistoffen
wordt vermoed (dus patiënten met een cryptogene lokalisatiegebonden epilepsie en aantoonbare auto-antistoffen in het serum) een proefbehandeling gedurende zes
tot twaalf weken te geven met prednisolon of intraveneuze gammaglobulines. Een gunstig therapeutisch
effect op de epileptische aanvallen is een extra argument
dat deze epilepsie optreedt in het kader van een autoimmuunproces.19
delijns therapie geldt met name voor de auto-immuunencefalitiden; voor deze behandeling is bij een beeld
met louter epilepsie nog geen bewijs.
Conclusie
De groep van auto-immuunencefalitiden toont in het
algemeen een limbische encefalitis met als klinische
kenmerken korte termijn geheugenstoornissen, verwardheid, epileptische insulten en psychiatrische symptomen.
Het is belangrijk om in deze groep patiënten, na het
uitsluiten van andere mogelijke oorzaken te zoeken
naar een geassocieerde antistof en snel immunomodulerende behandeling te starten. Bij chronische epilepsie is
de veroorzakende rol van auto-antistoffen nog niet aangetoond, echter immunomodulerende behandeling lijkt
wel geïndiceerd bij aanwezigheid van deze antistoffen.
Referenties
1. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic
factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:
an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12:157-65.
2. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis:
case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-8.
3. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and
laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol
2011;10:63-74.
4. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D.
Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor
encephalitis. Neurology 2012;79:1094-100.
5. Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65:424-34.
In het figuur stellen wij een algoritme voor dat als leidraad kan dienen bij de diagnostiek en behandeling van
patiënten die verdacht worden van een auto-immuun
gemedieerde encefalitis of epilepsie. De genoemde twee-
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
6. Graus F, Boronat A, Xifro X, et al. The expanding clinical profile of anti-AMPA
receptor encephalitis. Neurology 2010;74:857-9.
7. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channelcomplex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-asso-
vol 115 - nr. 3 - september 2014
13 5
Neurologie
ciated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired
an underdiagnosed entity? Epilepsy Behav 2011;21:306-13.
neuromyotonia. Brain 2010;133:2734-48.
16. Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases
8. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in
of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol
limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series.
2011;10:759-72.
Lancet Neurol 2010;9:776-85.
17. Correll CM. Antibodies in epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13:348.
9. Bien CG, Scheffer IE. Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl
18. Eker A, Saka E, Dalmau J, et al. Testicular teratoma and anti-N-methyl-D-
3:18-22.
aspartate receptor-associated encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
10. Rosenfeld MR, Titulaer MJ, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes and
2008;79:1082-3.
autoimmune encephalitis: Five new things. Neurol Clin Pract 2012;2:215-23.
19. Quek AM, Britton JW, McKeon A, et al. Autoimmune epilepsy: clinical
11. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor
characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol 2012;69:582-93.
in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the
20. Majoie HJ, de Baets M, Renier W,et al. Antibodies to voltage-gated potassium
antigen. Lancet Neurol 2010;9:67-76.
and calcium channels in epilepsy. Epilepsy Res 2006;71:135-41.
12. Saiz A, Blanco Y, Sabater L, et al. Spectrum of neurological syndromes
21. Bien CG. Value of autoantibodies for prediction of treatment response
associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for
in patients with autoimmune epilepsy: review of the literature and suggestions
this association. Brain 2008;131:2553-63.
for clinical management. Epilepsia 2013;54 Suppl 2:48-55.
13. Matà S, Muscas GC, Naldi I, et al. Non-paraneoplastic limbic encephalitis
22. Falip M, Carreno M, Miro J, et al. Prevalence and immunological spectrum
associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. J Neuroimmunol
of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur
2008;199:155-9.
J Neurol 2012;19:827-33.
14. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to
23. Niehusmann P, Dalmau J, Rudlowski C, et al. Diagnostic value of N-methyl-
glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol
D-aspartate receptor antibodies in women with new-onset epilepsy. Arch Neurol
2010;67:470-8.
2009;66:458-64.
15. Najjar S, Pearlman D, Najjar A, Ghiasian V, Zagzag D, Devinsky O. Extralimbic
24. Armangue T, Petit-Pedrol M, Dalmau J. Autoimmune encephalitis in children.
autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies:
J Child Neurol 2012;27:1460-9.
136
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014