Biologics voor psoriasis

Biologics voor psoriasis
Hoe ontstaat psoriasis?
Psoriasis is een chronische ontstekingsziekte van de huid gekenmerkt door scherp begrensde, rode,
schilferende plaques op het hoofd, elleboog, knieën, onderbenen,… In ongeveer één op de vijf patiënten
is ook gewrichtsontsteking aanwezig (psoriasis artritis).
Psoriasis ontstaat door een erfelijk bepaalde neiging van bepaalde witte bloedcellen (cellen van het
afweersysteem die ontsteking veroorzaken) om zich tegen de eigen huid te keren in plaats van tegen
indringers zoals bacteriën, schimmels, virussen,… Centraal in de ontstekingsreactie bij psoriasis staan de
lymfocyten (bepaalde witte bloedcellen), die uit de bloedbaan treden in de huid alwaar ze gaan ‘paren’ met
antigeen-presenterende cellen (andere witte bloedcellen in de huid) via oppervlakte eiwitten. Hierbij
komen cytokines (ontstekingseiwitten) zoals interleukine-23 vrij waardoor de lymfocyten
vermenigvuldigen en op hun beurt cytokines aanmaken zoals tumor necrosis factor (TNF) dat de rol van
orkestleider of spelverdeler van de ontstekingsreactie op zich lijkt te nemen. TNF en andere cytokines
versterken de ontsteking nog door nieuwe witte bloedcellen aan te trekken. Tevens veroorzaken ze de
veranderingen in de opperhuid (versnelde groei en onvolledige uitrijping) en in de bloedvaten
(nieuwaanmaak van breed openstaande bloedvaten) die karakteristiek zijn voor de psoriasis plaque.
Tot op vandaag weten we nog steeds niet waarom de witte bloedcellen zich abnormaal gedragen bij
psoriasis of waartegen hun aanval op de huid precies gericht is. Zeer recent onderzoek wijst erop dat
cathelicidine, een klein eiwit met antibioticum activiteit in de huid, wel eens het doelwit zou kunnen zijn
van de losgeslagen witte bloedcellen bij psoriasis.
Behandelingsprincipes bij psoriasis
Aangezien de precieze oorzaak van psoriasis nog niet gekend is, bestaat er geen oorzakelijke, definitief
genezende behandeling. Behandelingen zijn daarentegen onderdrukkend en streven een langdurige
controle van de aandoening na. Ze zijn gericht op de ontsteking (witte bloedcellen), de verdikking van de
opperhuid (door versnelde groei en gestoorde uitrijping) en de nieuwaanmaak van bloedvaatjes.
De behandeling van psoriasis is een stapsgewijs proces waarbij in eerste instantie lokale geneesmiddelen
(zalven, crèmes, lotions, schuim, shampoo’s) worden toegepast, meestal op basis van vitamine D en
cortisone (vb. Dovobet®). Voordeel hiervan is dat enkel de huidplekken worden behandeld zonder
negatieve effecten op inwendige organen zoals lever of nier. Bij zeer uitgebreide psoriasis of onvoldoende
resultaat met zalven, stapt men over naar lichtbehandeling (UVB of PUVA). Dit is een zeer werkzame
therapie maar de toepasbaarheid is niet eindeloos wegens het risico op huidkanker. In een volgende stap
gaat men over tot een algemene behandeling met pilletjes: acitretine (Neotigason®), methotrexaat
(Ledertrexate®) of cyclosporine (Neoral®). De werkzaamheid van deze geneesmiddelen is goed tot zeer
goed maar daar tegenover staat een reëel risico op nevenwerkingen op de lever, nier, beenmerg, vetten in
het bloed, bloeddruk, ongeboren baby,…Helemaal bovenaan de behandelingspiramide van psoriasis staan
de biologics, de ultieme reddingsboei voor patiënten met een ernstige psoriasis waarbij de andere middelen
gefaald hebben of niet verdragen worden.
Biologics
Biologics zijn eiwitgeneesmiddelen (antistoffen of receptoren) die op een uitermate specifieke manier één
welbepaald eiwit remmen (bij psoriasis gaat het meestal om ontstekingseiwitten of oppervlakte-eiwitten
van de witte bloedcellen). Biologics kunnen niet als pilletjes worden toegediend – eiwitten worden immers
verteerd in de maag - maar worden in het lichaam ingespoten, onderhuids (subcutaan) of als een baxter in
de ader (intraveneus). Het productieproces van biologics is zeer complex: ze worden aangemaakt door
genetisch gemanipuleerde, levende zoogdiercellen die in steriele omstandigheden in speciale
hoogtechnologische installaties gekweekt worden. Hiervoor zijn heel belangrijke investeringen nodig en
dan nog blijft de opbrengst aan medicament laag in vergelijking met de massaproductie van klassieke
medicaties. Dit verklaart de torenhoge prijs van biologics (kostprijs meer dan 10.000 euro per jaar). Door
hun hoge specificiteit - ze remmen enkel het specifiek doel(ei)wit – zou je biologics nog het best kunnen
vergelijken met een doelwitgestuurd projectiel dat geen ‘collateral damage’ veroorzaakt. Ze zijn niet
schadelijk voor de lever of de nier en de meeste nevenwerkingen hangen samen met het uitschakelen van
de functie van het doeleiwit. De terugbetalingscriteria voor biologics zijn mede door de hoge prijs en
zware budgettaire impact zeer strikt (zie verder) waardoor slechts ongeveer 0,5-1% van alle
psoriasispatiënten voor biologics in aanmerking komen.
Biologics voor psoriasis
De meest succesvolle biologics voor psoriasis op dit moment zijn de tumor necrosis factor (TNF)
remmers. Naast psoriasis, waar de werkzaamheid heel goed is, worden deze medicamenten ook gebruikt
voor ontstekingsziekten van de gewrichten (reumatoïde artritis, psoriasis artritis,…) en de darm (ziekte van
Crohn). Op korte termijn zijn er behalve voorbijgaande huidreacties op de injectieplaats of een reactie op
het toedienen van de baxter weinig neveneffecten. Over verloop van langere tijd is de kans op ernstige
infecties of kanker waarschijnlijk ietwat verhoogd.
Etanercept (Enbrel®) is een menselijke oplosbare TNF receptor die onderhuids twee keer per week wordt
toegediend. Sinds begin 2006 is het in ons land terugbetaald voor psoriasis bij voorschrift door een
dermatoloog onder de volgende voorwaarden*: volwassene met plaque psoriasis van welbepaalde ernst
(minstens 10% van lichaamsoppervlakte of psoriasisscore van minstens 10) met onvoldoende verbetering
met PUVA, methotrexaat (15 mg/week gedurende minstens 3 maanden) én cyclosporine (2,5 mg/kg/dag
gedurende minstens 2 maanden) of bij onaanvaardbare intolerantie of contra-indicatie voor deze
behandelingen; voorafgaandelijk dient bovendien een radiografie van de longen en huidtest voor
tuberculose te gebeuren. Met het aanvraagformulier van de dermatoloog richt de patiënt zich vervolgens
tot zijn ziekenfonds waar de adviserend geneesheer een goedkeuring geeft na gemiddeld een week. Vanaf
dan kan de medicatie met een geneesmiddelenvoorschrift van de dermatoloog afgehaald worden bij de
apotheek. Etanercept is terugbetaald voor periodes van 24 weken met telkens een verplichte rustperiode
zonder spuitjes van 8 weken. Hernieuwing is enkel mogelijk als de medicatie voldoende werkzaam is
(verbetering van de psoriasisscore na 24 weken van minstens 50%). Na minstens 8 weken en bij het voor
de helft terugkomen van de psoriasis kan opnieuw voor 24 weken behandeld worden.
Infliximab (Remicade®) is een TNF-antistof van gemengde muis-mens oorsprong die als een baxter in de
ader wordt toegediend in het ziekenhuis om de 8 weken (eerste 3 behandelingen gebeuren op week 0, 2 en
6). Het is sinds eind 2006 terugbetaald onder dezelfde voorwaarden* als hierboven vermeld. Na 4 infuzen
dient de psoriasis minstens 50% verbeterd te zijn om verder te kunnen gaan. In dit geval kan het
medicament op continue basis om de 8 weken verder gegeven worden zo lang de psoriasisscore 50% beter
blijft dan de score bij start (bij evaluatie om de 6 maanden).
Adalimumab (Humira®) is een menselijke TNF-antistof die onderhuids wordt ingespoten om de twee
weken (na dubbele startdosis en inspuiting één week nadien). Terugbetaling voor psoriasis is er nog niet
maar deze kan verwacht worden eind 2008. Sinds begin 2008 is er bij de dermatologen wel een
programma lopend waarbij adalimumab toch al kan toegediend worden onder de hierboven vemelde
voorwaarden*.
Certolizumab pegol (Cimzia®) is een bewerkt fragment van een bijna totaal menselijke TNF-antistof die
onderhuids wordt ingespoten om de vier weken. Het wordt voor psoriasis verwacht binnen enkele jaren.
Naast de TNF-remmers zijn er ook nog biologics met een ander werkingsmechanisme.
Efalizumab (Raptiva®) is een bijna totaal menselijke antistof gericht tegen een oppervlakte-eiwit van de
lymfocyt, dat tussenkomt bij diens uittrede van de bloedbaan naar de huid. In tegenstelling tot de TNFremmers wordt efalizumab
enkel voor psoriasis gebruikt en is het niet werkzaam voor
gewrichtsontsteking. In de ons omringende landen is het al beschikbaar; terugbetaling in ons land wordt
verwacht voor de komende maanden.
Alefacept (Amevive®) is een menselijke biologic die een oppervlakte-eiwit van de lymfocyt remt. Het
wordt enkel voor psoriasis gebruikt. Het medicament is beschikbaar in de Verenigde Staten maar niet in
Europa (behalve Zwitserland).
Ustekinumab is een menselijke antistof gericht tegen p40, een onderdeel van het prikkeleiwit interleukine23 en interleukine-12. Het wordt gekenmerkt door een zeer langdurige werking: zo kan de psoriasis met
één enkele injectie meerdere maanden opklaren. Het is ook actief voor gewrichts- en darmontsteking.
Waarschijnlijk zal dit medicijn ons één van de volgende jaren bereiken.
ABT874 is een concurrerende menselijke antistof met p40 als doelwit die iets minder ver in de
ontwikkeling staat. Waarschijnlijk zullen anti-interleukine-23 biologics binnen enkele jaren op de
allerhoogste trede van de psoriasis behandelingspiramide komen te staan.
Naast de zoektocht naar steeds betere doelwitten voor biologics in de behandeling van psoriasis, gebeurt
ook heel wat onderzoek naar technologie om de biologics zelf of hun productieproces te optimaliseren.
Zo kan het hierboven vermelde certolizumab op een meer efficiënte manier door bacteriën in plaats van
zoogdiercellen aangemaakt worden. Daarnaast blijken lama’s antistoffen te produceren die veel kleiner zijn
dan menselijke antistoffen maar wel even werkzaam zijn in het herkennen en remmen van een doeleiwit.
Hierop is de ontwikkeling van ‘nanobodies’ gebaseerd, heel kleine antistoffen, die makkelijk kunnen
worden aangemaakt, dieper in de weefsels doordringen en mogelijk op andere manieren dan via
inspuitingen kunnen worden toegediend (misschien via huidpleisters of als speciale pilletjes).
Ten slotte dient vermeld dat de TNF-remmers etanercept, infliximab en adalimumab, los van psoriasis van
de huid, ook beschikbaar en terugbetaald zijn voor behandeling van psoriasis artritis onder bepaalde
voorwaarden van ernst en voorafgaande behandeling van de artritis. In dit geval dient de aanvraag door
een reumatoloog te gebeuren.
Mei 2008
Prof. Dr. Siegfried Segaert
Dienst Dermatologie UZ Leuven
“Helemaal bovenaan de behandelingspiramide van psoriasis staan de biologics, de ultieme reddingsboei
voor patiënten met een ernstige psoriasis waarbij de andere middelen gefaald hebben of niet verdragen
worden.”