Geen diatitel

Laboratoriummonitoring
bij
Diabetes Mellitus
Kor Miedema
Klinisch chemisch laboratorium
Isala klinieken, locatie Weezenlanden,
Zwolle
Guidelines and recommendations for
Laboratory Analysis in the Diagnosis and
Management of Diabetes Mellitus
Sacks et al, Clin Chem 2002;43:436-72.
Clinical Practice Recommendations
ADA, Diabetes Care, 2002, suppl.1.
Laboratorium bepalingen bij DM
* Glucose in bloed
* Bloed glucose meters
* Glucose in urine
* OGTT
* Glucose meten: nieuwe ontwikkelingen
* Ketonen
* HbA1c
* Microalbumine in urine
* Jaarlijks onderzoek
Glucose: criteria voor Diabetes Mellitus
(metingen in plasma!)
Nuchter
Post prandiaal
Normaal < 6.1 mmol/l
< 7.8 mmol/l
DM
> 7.0 mmol/l
> 11.1 mmol/l
(geen verschil tussen type 1 en 2)
Intermediaire vormen
IFG
6.1 - 6.9 mmol/l
IGT
7.8 - 11.0 mmol/l
Diagnostiek van Diabetes Mellitus
Beinvloeding door laboratorium
* nauwkeurigheid bepaling
- methode
- materiaal
- gebruik glycolyse remmers
CAVE: reproduceerbaarheid in patient
Reproduceerbaarheid nuchtere glucose plasma
(Perry et al, Diab Care 2001;24:465-471)
Juistheid en Reproduceerbaarheid
(aanbevelingen NACB:
bias  2.5%
reproduceerbaarheid  3.3%
total error  7.9%)
Resultaten van de SKZL 2002
gem waarde
5.0
10.0
20.0
bias  2.5%
± 50%
± 75%
± 80%
VC  3.3% ---------------------- ± 95% ---------------
diagnostiek vaak dus uit meerdere resultaten
Pré- en analytische factoren
* patient voorbereiding
* monster
nuchter of niet
volbloed, plasma of hemolysaat
* prikplaats
capillair of veneus
* glycolyseremmer
zo ja, welke dan
* wanneer bepalen
< 30 min
Invloed diverse glycolyseremmers op
glucosespiegel
• Glucose in plasma
• binnen 30’ bepalen
•
•
•
•
fluoride
mannose
joodacetaat
glyceraldehyde
Capillair volbloed of veneus plasma
* invloed hematocriet:
- plasmawaarden -15% hoger dan volbloed
* invloed moment van prikken:
- capillair 0.4 mmol/l (nuchter) tot 1.5 mmol/l
(postload) hoger dan veneus
Invloed glucose load op resultaat
(Parker & Yip, Florence 1999
878 patienten met diabetes, post-load)
materiaal
gem glucose
SD
capillair plasma
capillair volbloed
11.47
10.29
0.34
0.30
veneus plasma
veneus volbloed
10.90
9.70
0.33
0.29
Methoden voor glucose in bloed
Definitieve methode is ID/GC-MS
Clin Chem 1997;43:794-800
Ref methode is Hexokinase met onteiwitten
Clin Chem 1977;23:131-9
Merendeel gebruikte methoden in Nederland
zijn enzymatische analyses (HK, GOD, GLDH)
N.B. YSI geeft 3-4% lagere waarden!
Ann Clin Biochem 1995;32:329-31
Verschil diagnostiek en monitoring
* diagnostiek: nuchter of 2 uur na belasting
in plasma EN ‘niet met een BGM!
* monitoring: nuchter of
voor en/of 2 uur na maaltijden
‘s nachts
(decentraal, ander materiaal(?), BGM’s)
Glucose meten, bij wie?
* patienten met diabetes mellitus
* screenen bij risico groepen en
bij algemene populatie > 45 jaar
* klinische populatie op intensieve
insulinetherapie
* patienten met ?metabool syndroom?
Screenen op diabetes mellitus type 2
* effectiviteit niet aangetoond
Diab Care 2000;23:1563-80
BMJ 2001;322:986-6
* measurement of HbA1c a reasonable
approach to identify treatment requiring
diabetics type 2
JAMA 1996;276:1246
Voordelen van vroegdiagnostiek type 2 DM
* blood glucose control is more effective in
preventing the initial development of
complications than in preventing progression
JAMA 200;284:363-5
* lower initial glycemia at the moment of
detection (of diabetes type 2) results in
fewer advers clinical outcomes, suggesting
active case detection programs
UKPDS 61 Diab Care 2002;1410-7
Definitie metabool syndroom (ATP III)
JAMA 2001;285:2486-97
man
> 102 cm
< 1.05 mmol/l
> 1.75 mmol/l
> 6.1 mmol/l
130/88
vrouw
taille
HDL-C
TG
Glucose
Bloeddruk
3 van de 5 is nodig voor definitie!
> 88 cm
< 1.30 mmol/l
> 1.75 mmol/l
> 6.1 mmol/l
> 130/88
Bloedglucosemeters
1) decentrale glucosebepalingen
satelliet laboratoria
verpleegafdelingen
praktijk- of poliruimte
2) bloedglucose zelfcontrole
PATIENTEN
WEL voor monitoring, NIET voor diagnose
Zelfcontrole en zelfbehandeling
Essentieel onderdeel hedendaagse therapie,
maar
* meters sterk verschillend in kwaliteit
* kwaliteitsrichtlijnen niet uniform
* resultaat afhankelijk van training
* metercontrole essentieel voor feedback
* gebrek aan interne en externe QC
Zelfcontrole, evidence based?
Typr 1 diabetes: geen discussie over nut
Type 2 diabetes:
* slechts één overtuigende publicatie:
Karter et al. Northern California Kaiser
Permanente Diabetes Registry.
Am J Med 2001;111:1-9
Kwaliteitsrichtlijnen voor BGM’s.
ADA: total error < 10% range 2 - 20 mmol/l
Streven is zelfs < 5%
CLIA: ± 10% van referentie of ± 0.3 mmol/l
ISO: 95 % van waarden binnen 15% referentie
VC reproduceerbaarheid < 10%
geen aanduiding hematocriet invloed
In Nederland (en EU) de TNO richtlijn.
TNO-richtlijnen voor BGM’s
Juistheid: 95% van waarden binnen ± 15%
en r > 0.95
Reproduceerbaarheid: < 5%
Interferenties: hematocriet
triglyceriden
temperatuur
ieder afzonderlijk < 10%
Correlatie van in Nederland verkrijgbare
meters met de referentiemethode
Absolute verschillen tussen BGM’s
‘te laag’
ref waarde
‘te hoog’
4.0 - 4.9
5.0
5.4 - 6.6
7.9 - 9.6
10.0
10.7 - 13.0
11.7 - 14.6
15.0
15.8 - 19.8
15.5 - 19.7
20.0
20.9 - 26.6
Rol laboratorium bij zelfcontrole
( geen ingangscontrole noodzakelijk)
* gebruik alleen TNO-goedgekeurde meters
* controleer gebruik en resultaat 3-12-24-36 mnd
* open spreekuur
* vergelijk BGM met ‘eigen’ curve
Bevindingen bij labcontrole van BGM’s
In WL nog tot 20% afkeuringen
- nieuwe instructie
- nieuwe meter
- beide
Registratieprogramma voor de controle van
draagbare bloedglucosemeters
Jan Theo Meeues [email protected]
Effect juistheid op insuline-dosering
Monte Carlo simulatie Clin Chem 2001:47:209-14
* bij analytische fout van 5% resulteert dit
in 8-23% fouten in insuline-dosering.
* bij een fout van 10% wordt dit 16-45%!
Als de eis is dat 95% van de doseringen
juist moet zijn, dan Total Error < 2%!
Invloed verschillende calibratie-methoden
* meters gebruiken capillair volbloed, maar
meten in plasma
* plasma tot 15% hogere waarde dan volbloed
* calibratie principes vaak onduidelijk
Trend is doorgeven van PLASMA WAARDEN
als ‘most physiologically relevant’
Am J Clin Path 1995;103:125-6
Clin Chem 1998;44:655-9
Zelfcontrole op andere plaatsen (ZOAP)
Vingersparend effect goede motivatie, maar...
* fysiologie onvoldoende onderzocht
* na-ijl effect bij veranderingen > 0.1mmol/l/min
* te klein monstervolume extra probleem
Ongecontroleerd propageren van andere
prikplaatsen een ‘kunstfout’!
Nieuwe ontwikkelingen
Minimaal invasieve meters:
- near infrared
- laser-beam technology
- radio frequency technology
- raman spectroscopie
Non-invasieve meters:
* Gluco-Watch
gebaseerd op amperometrische bepaling na
iontoforese: 1 meting per 20 minuten
OGTT, weg ermee??
In de ADA criteria geen plaats voor OGTT:
* niet fysiologisch
* on-praktisch
* niet-reproduceerbaar
Niet aanbevolen voor diagnostiek!
+ beperkte plaats in WHO criteria
+ wel bij zwangerschapsdiabetes
De OGTT revisited
‘glycemic threshold for macrovascular risks
lower than for microvascular disease and best
detected by post-challenge levels’
Curr Opin Endocrinol Diabetes 2001;8:88-94
‘2 hr glucose is superior o fasting glucose
in assessing risk of future CVD events’
Eur Heart J 2002;16:1229-31
1267-75
Ander gebruik dan voor diagnostiek DM!
Glucose in urine
* niet meer aanbevolen
* toch
- incidenteel case-finding
* alternatief voor
- vingerprik
- budgettaire redenen
HbA1c - Glycohemoglobine
* parameter voor metabole controle
* risico parameter voor het krijgen van
diabetische complicaties
* behandelingsdoel bij disease management
* risico parameter bij niet-diabeten voor
cardiovasculaire aandoeningen
HbA1c is het condensatieproduct tussen
glucose en het ß-valine van hemoglobine
Relatie HbA1c met gemiddeld glucose over de
voorafgaande 6-8 weken
HbA1c - laboratorium aangelegenheden
* 3 verschillende methoden
- kationuitwisselingschromatografie
( HPLC van BioRad, Menarini, Tosoh)
- immunoturbidimetrie
(Tina-quant, Unimate, beide Roche)
- affiniteitschromatografie
(Primus, BioRad)
* veelal harmonisatie op NGSP=DCCT getallen
Elke methode meet wat anders!
Performance van HbA1c bepalingen in
Nederland volgens de SKZL
Voldoen de Nederlandse HbA1c
bepalingen aan de norm?
(SKZL 2001, 20 methoden, 184 laboratoria)
Accuracy: 4 methoden, 12 labs bias > 1.0%
NB 25% labs een bias > 0.5%!
Reproduceerbaarheid: 9 methoden en
76 labs een vc > 3%
FDA ziet 0.5% verschil als klinisch significant
Dan: VC over all < 2.0%
Risico inschatting op diabetische complicaties
(DCTT curves, NEJM 1993;329:977-986)
Klinische betekenis HbA1c
Uit een aantal studies blijkt dat elke % HbA1c
reductie de kans op complicaties vermindert
en de progressie van complicaties afremt.
HbA1c: hoe lager, hoe beter
NB Er is meer dan de DCCT en UKPDS!
NGSP harmonisatie berust op een netwerk van
secundaire referentie labs met commerciele
methoden welke zijn geharmoniseerd.
Vergelijking IFCC vs SRL's
14.0
12.0
Lineair (SRL 2)
Lineair (SRL 3)
10.0
Lineair (SRL 4)
SRL's
Lineair (SRL 5 )
8.0
Lineair (SRL 6)
Lineair (SRL 7)
6.0
Lineair (SRL 1)
Lineair (SRL 8)
4.0
Lineair (X=Y)
2.0
0.0
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
IFCC
10.0
12.0
14.0
Wereldwijde IFCC Standaardisatie
* referentie methode sinds midden 2001
officiele IFCC referentie
* halverwege 2003 wordt nieuwe IVD richtlijn
van kracht
VERPLICHT FIRMA’S TOT IFCC CALIBRATIE!
IFCC Standardisatie
* HbA1c éénduidig gedefinieerd als
ß-N-Fructosyl hemoglobine
* alle commerciele methoden kunnen worden
gecalibreerd via Secundaire Ref Materialen
* relatie met bestaande systemen is lineair
DCM
Master equation (Marrakech)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
NGSP
JDS
Mono-S
Australia
Unity
3
4
5
6
7
8
9
IFCC
Consekwenties van de IFCC standardisatie
* relatie Glucose vs HbA1c door nul
* lagere waarden en dus andere besliscriteria
DCCT
normaal
4-6%
therapiedoel
<7 %
(6.0 of 6.5%)
therapie-aanpassing
>8%
IFCC
3-4%
< 5.5%
< 5%
> 6%
Implementatie IFCC standaardisatie
* in Nederland per firma workshops etc
* internationaal via overleg met
EASD
IDF
ADA
etc
* overgangsperiode van minstens 1 jaar!
HbA1c als diagnostische test voor DM?
HbA1c en nuchtere glucose
Wang et al, Diab Care 2002,25:1365-1370
HbA1c als cardiovasculaire risicofactor
* bij niet-diabeten aangetoond
Khaw et al BMJ 2001;322:15-8
* DECODE:
subdiabetic degree of glycemia increases
risk of CVD
* in Framingham Offspring Study bevestigd
Diab Care 2002;25:977-83
EASD Boedapest 2002
* bij acute fase van een hartinfarct:
plasma glucose en HbA1c zijn onafhankelijke
risicofactoren voor lange termijn mortaliteit.
Jaarlijks onderzoek
Nierfunctie (serum kreatinine of
berekende klaring?)
Micro-albuminurie
Lipidenprofiel
?hsCRP?
Lipidenprofiel
Natl Chol Educ Program,
Adult Treatment Panel III
HDL-Cholesterol
> 1.2 mmol/l
LDL-Cholesterol
< 2.6 mmol/l
Triglyceriden
< 2.0 mmol/l
Wat heeft diabetes met hartziekten te maken?
* ontstekingshypothese
insuline heeft anti-inflammatoir en antiatherogeen effect
Diabetologia 2002;45:924-30
* ‘resistance to insulin sits like a spider in the
middle of a complex web linking heart
disease and diabetes’
Harvard Heart Letter, may 2002.
En hs CRP dan??
Consensus in de maak van CDC en AHA
‘use hs-CRP to test tens of millions of middle
aged Americans for inflammation’
AACC Stategies, september 2002
voor primaire preventie CVD en stroke:
risk assesment aanbevolen vanaf 20ste met
l.o. en om de vijf jaar lipidenprofiel en glucose
Circulation 2002;106:388
Samenvattend
* glucosebepaling in laboratoria: kleinere bias
* glucosebepalingen: vaker bij niet-diabeten
* BGM’s: nog steeds niet goed genoeg
* ZOAP: baat het niet, dan schaadt het wel
* HbA1c: IFCC standaardisatie grote invloed
* Diabetes en CVD: een gezamenlijke aanpak?