Geschiedenis van de klinische genetica

Geschiedenis van de klinische genetica
Prof. dr. em. M.F. Niermeijer
Klinisch geneticus n.p., Rotterdam
Samenvatting
Genetica is even oud als de mens, maar toch begint de wetenschappelijke
bestudering van zijn erfelijkheid pas bij Mendel in de negentiende eeuw. In iets
meer dan een eeuw ontwikkelde zich de klinische genetica via het Human
Genome Program naar het begrijpen van de bouw van het erfelijk materiaal.
Rond 1960 werd chromosoomonderzoek mogelijk als oorzaak van geestelijke
en/of lichamelijke aandoeningen, en daarop volgden biochemische en weer
later mutatie-onderzoek op DNA-niveau. Vroegdiagnostiek van erfelijke ziekten,
van voor de geboorte of voor er symptomen zijn, werd mogelijk, zoals voor
erfelijke kankers en neurologische ziekten. Ook als grootschalig onderzoek van
vele genen tegelijkertijd toegepast wordt, zullen betrokken families en klinici die
opties binnen een voorzichtig perspectief hanteren. Vooralsnog zijn er zeer
geringe mogelijkheden om de gevolgen van genmutaties te verhelpen of
neutraliseren: daarvoor is de kennis, met name van de regulatie van genactiviteiten, nog te beperkt, ondanks een formidabele internationale onderzoeksinspanning.De waarde van accurate klinische observatie, signalering en
documentatie blijft voor betrokken families centraal, ook om toekomstige generaties zo goed mogelijk te informeren over hun eigen perspectieven.
Inleiding
Het eind van de negentiende eeuw bracht de
inzichten van de darwinistische evolutietheorie (1859)1 samen met de concepten over het
kwantitatief en kwalitatief samenwerken van
genetische factoren bij het ontstaan van de
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
mens en zijn ziekten (Francis Galton, 1889,
Groot-Brittannië). Niet eerder had de in de
historie en cultuur verankerde kennis over
overerving van familiekenmerken en ziekten
tot een wetenschappelijke conceptvorming
geleid, zoals die in de wiskunde, fysica, astronomie en landbouwkunde al bereikt was. De
007
8
Prof. dr. em. M.F. Niermeijer
ontwikkeling van microscopische observatie
van cellen en micro-organismen sinds Antonie van Leeuwenhoek (1632-1723) maakte de
zaadcellen ‘gezien’, maar de wetmatigheden
die een simpele stamboom zou kunnen opleveren, waren nooit onderwerp van wetenschap geworden. Tezelfdertijd ontwikkelde
Carolus Linnaeus (1707-1778) uit Zweden de
systematische classificatie van planten en andere organismen die snel door de wetenschappelijke wereld werd aanvaard. De plantengenetica kreeg daarmee alleen al een voorsprong.
De wetmatigheid van erfelijke overdracht,
de bijdrage van twee geslachten en de achtergronden van variabiliteit kwamen uit de magische naar de realiteitsfase door de combinatie van Georg Mendels werk aan plantengenen (1865, Tsjechoslowakije) en het besef dat
die erfelijke eigenschappen worden overgedragen via chromosomen, draadvormige
structuren in cellen, die met grote precisie
verdeeld worden bij een celdeling (T. Boveri,
1902, Würzburg).
De voorspelbaarheid van overdracht van
erfelijke kenmerken en ziekten in een bevolking werd door Hardy en Weinberg (1908)
geformuleerd op grond van het aantal dragers
en patiënten met een aandoening. Zonder genetische of biochemische detectiemogelijkheden kon men berekeningen maken op grond
van Mendels principes van dominante en recessieve overerving.
Chromosomen
Kort daarop (1912) werd het beginsel van de
overkruising van chromosomen ontdekt bij
de vorming van geslachtscellen.2 Ieder mens
heeft een diploı̈d chromosoomaantal van 46,
waarvan 22 paren autosomen en één paar geslachtschromosomen: XX bij de vrouw, XY bij
de man. Variabiliteit tussen generaties ontstaat allereerst door het doorgeven van steeds
verschillende combinaties van voorouderlijke
chromosomen via een geslachtscel met 23
chromosomen. De tweede variatie ontstaat
als bij de overkruising tijdens de reductiedeling identieke delen van homologe chromosomen uitwisselen. Daarnaast blijken er
voortdurend mutaties op te treden bij elke
overschrijving of verdeling van DNA: elke
geslachtscel bij de mens heeft één à twee
nieuwe mutaties in vergelijking met elk van
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
zijn soortgenoten; de meeste daarvan zijn
recessief en worden niet bemerkt bij het nageslacht.3
Nederland
Nederland droeg via Van Leeuwenhoek bij
aan de moderne genetica, en in 1914 met de
herontdekking/bevestiging van de mendeliaanse wetten door prof. Hugo de Vries (Amsterdam).4 Er volgde een relatief ‘stille periode’ tot na de Tweede Wereldoorlog, waarin
de Nederlandse genetica grotendeels ontsnapte aan de raciale gedachten van de nazigenetica. In het medisch curriculum werd genetica onderwezen door de faculteit biologie
en er was onderzoek naar ziekten op basis van
overervingskenmerken of combinaties van
uit- en inwendige afwijkingen. Dit werd gedaan door anatomen en enkele klinisch specialisten, zoals de kinderarts Cornelia de Lange (Amsterdam), de dermatoloog H.W. Siemens (Leiden) en de oogarts-geneticus P.J.
Waardenburg. De laatste voorspelde dat het
downsyndroom waarschijnlijk een chromosomale afwijking was. Hun namen zijn verbonden aan combinaties van uitwendige vormafwijkingen en aanlegstoornissen van hersenen en/of andere organen, waarbij de diagnostiek aanvankelijk vooral berustte op
nauwkeurige waarneming, soms aangevuld
met röntgen- of lichtfoto’s, laboratorium-,
familie- en stamboomonderzoek.
De systematiek van goede klinische documentatie van een sporadische patiënt of een
hele familie is een essentiële en kostbare bijdrage geweest van clinici sinds circa 1850.
Nadat de families met een combinatie van
doofheid, kleurverschillen van de irissen, depigmentatie van de haren, wijd uit elkaar
staande binnenste ooghoeken en darminnervatiestoornissen (ziekte van Hirschschprung)
door Waardenburg (1886-1963) in 1951 waren
beschreven (figuur 1),5 zou het nog een halve
eeuw duren tot de oorzakelijke gendefecten
waren geı̈dentificeerd.6 Wel kwamen uit dergelijke waarnemingen de vragen over de variabiliteit in de expressie van een gendefect
naar voren, dus over het verband tussen gendefect en ontwikkelingsprocessen.
Dergelijke vragen uit de kliniek konden
sinds de Tweede Wereldoorlog worden onderzocht in de ontwikkelingsembryologie, in
Utrecht opgezet door prof. P. Nieuwkoop in
008
Geschiedenis van de klinische genetica
9
aan de genetica van bacteriën en virussen;
hierin stond de DNA-structuur centraal, de
helix van DNA en genen opgebouwd uit programmerende sequenties van letters van het
DNA-alfabet (intronen) en tussenliggende
exonen, die een regulerende functie zouden
hebben (Watson en Crick, 1953). De functie
van RNA voor de eiwitsynthese volgde acht
jaar later. Een klein aantal ziekten bleek op
een tekort in een voor de celstofwisseling
noodzakelijk enzym te berusten, zoals bij de
fenylketonurie met biochemisch onderzoek
kon worden aangetoond. Op DNA-niveau
kon men echter voorlopig nog geen enkele
mutatie voor bijvoorbeeld de dominant erfelijke ziekte van Huntington aantonen.
Diagnostiek
Figuur 1
Waardenburg syndroom: genetica op basis van het phenotype, de (uitwendig) zichtbare afwijkingen van de
patiënten. Hier vastgelegd door tekens in de symbolen
voor vrouwen/mannen in de stamboom, en foto’s.
Bron: Am J Hum Genet 3: 195-253; 1951.
het Hubrecht Laboratorium. Het leverde fundamenteel werk op over ontwikkelings- en
differentiatiegenen, en later over de functie
van stamcellen in ons lichaam, een gebied
waarop het laboratorium nu wereldleider is.7
In de Verenigde Staten zou prof. Victor
McKusick in het Johns Hopkins Hospital
(Baltimore) in de jaren vijftig van de vorige
eeuw beginnen met het verzamelen van alle
klinische en genetische waarnemingen van
erfelijke aandoeningen om ze te rubriceren
in een catalogus, de Mendelian Inheritance In
Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal
Recessive and X-linked Phenotypes.8 Destijds
stond chromosoomonderzoek bij patiënten
met aangeboren misvormingen in de kinderschoenen, en waren er slechts enkele erfelijke
stofwisselingsziekten bekend. De classificatie
vormde de kennisinfrastructuur voor latere
wereldinitiatieven, zoals het Human Genome
Project, waarin de volgorde en bouw van alle
genen van de mens zou worden vastgesteld.
De Tweede Wereldoorlog gaf een stimulans
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
Rond 1955 werd met verbeterde cytologische
kweek- en preparatiemethoden chromosoomonderzoek mogelijk van foetale longfibroblasten en perifere lymfocyten. In lymfocyten
moest de celdeling met de prikkel van een
fytohemagglutinine gestimuleerd worden.
Celdelingen werden met het spoeldradengif
colchicine in de metafase geblokkeerd. Na
spreiding van de cellen via hypotone shock
en kleuring konden via lichtmicroscopie het
aantal en de vorm van de chromosomen worden bepaald. In 1956 rapporteerde de groep
uit Lund (waaraan de Nederlands-Chinese dr.
J.H. Tjio deelnam) het aantal van 46 chromosomen bij de mens, terwijl dat er 48 zouden
zijn volgens een gezaghebbende waarneming
van dertig jaar eerder. Onderkenning van
trisomie 21, 13, 18 en geslachtschromosoomafwijkingen (gezamenlijk optredend bij ongeveer 1 : 200 pasgeborenen) volgde kort daarop tussen 1955 en 1960.2
In Nederland zouden aan het eind van de
jaren zestig, begin jaren zeventig van de vorige eeuw vijftien cytogenetische laboratoria
chromosoomonderzoek in bloed en soms in
beenmerg aanbieden. Behalve in universitaire
instituten was dat in enkele apotheeklaboratoria van ziekenhuizen en in een aantal instituten voor zwakzinnigenzorg. Op advies
van de Gezondheidsraad kwam men uiteindelijk begin jaren zeventig tot de oprichting van
klinisch-genetische centra, verbonden aan de
afdelingen Klinische genetica c.q. Antropogenetica van de universiteiten c.q. academische
ziekenhuizen, die zich zouden richten op pre-
009
10
Prof. dr. em. M.F. Niermeijer
en postnatale diagnostiek en advisering over
erfelijke en aangeboren aandoeningen en de
daarbij horende cytogenetische, moleculaire
en biochemische diagnostiek.9,10 De verrichtingen waren vergunningsplichtig en er kwamen opleidingen voor klinisch en laboratoriumspecialisten in de klinische genetica. Nederland was een van de eerste landen waar
genetische diagnostiek en genetische advisering in het basispakket van de ziektekostenverzekering werden opgenomen. Er werd een
beperking van de informatieplicht van
patiënten ingevoerd met betrekking tot later
in het leven optredende erfelijke ziekten, om
sociale uitsluiting van nog gezonde dragers te
voorkómen.
Verband met de kliniek
Inmiddels had het chromosoomonderzoek
een klinische en fundamenteel-wetenschappelijke ontwikkeling op gang gebracht in
nauwe relatie met de wetenschappelijke genetische instituten, de kankerresearch (zoals
in ons land het Nederlands Kanker Instituut)
en een aantal klinische vakgebieden, zoals
verloskunde-gynaecologie, kindergeneeskunde, neurologie, oogheelkunde.
Vanaf de jaren zeventig zijn er substantiële
Nederlandse bijdragen geleverd aan het in
beeld brengen van genen op de kaart van de
menselijke chromosomen en van de functies
van het DNA. Aanvankelijk gebruikte men
eenvoudige biochemische markers en cellijnen van patiënten met bepaalde chromosoomafwijkingen. Met het beschikbaar komen van methoden om DNA-fragmenten op
volgorde van bouwstenen na te kijken (vanaf
1977) en de mogelijkheid om kleine DNA-gedeelten te vermenigvuldigen voor nader onderzoek (polymerase kettingreactie, 1983)
kwam de sprong naar een gedetailleerde kaart
van alle genen op de chromosomen binnen
handbereik. Het internationale consortium
van het Human Genome Program, onder leiding van prof. F. Collins (VS), startte in 1988
en rapporteerde in 2001 dat de mens ongeveer
21.000 genen heeft: ruim 100.000 minder dan
aanvankelijk gedacht. Slechts 1,5% van het
totale DNA blijkt te coderen voor een complex eiwit. Het tussenliggende DNA, aanvankelijk oneerbiedig ‘junk’ DNA genoemd,
blijkt een groot aantal regulerende kleine en
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
Figuur 2
Genetica op basis van genotype: mutaties in nucleotiden
volgorde, enz, van één of meer genen worden aantoonbaar, evenals veranderingen van het ‘afleesraam’ van de
genetische code (epigenetische regulatie).
Bron: Best Pract Res Clin Gastroenterol 23: 127-46; 2009.
grotere RNA’s te maken, die genen kunnen
activeren of remmen (figuur 2).11,12
Bovendien bleek dat de genregulatie onverwacht complex was. De meeste genen (90%)
bleken variabel afgelezen te worden en coderen zo elk door RNA-splijting voor drie verschillende eiwitten.
Genen
Het ‘aan-’ en ‘uitzetten’ van genen is eveneens
een proces waarvan de complexiteit geleidelijk aan duidelijk werd. De chromatinestructuur, die de drager is van de DNA-basen en de
andere ‘leestekens’ van de genetische code, is
dynamisch en bepaalt of een gen afgelezen
wordt. Daartoe wordt er een systeem van
demethylasen en methylasen gebruikt, die
de chromatinestructuur ‘openen’ of ‘sluiten’.
Een ‘open’ structuur maakt een gen bereikbaar voor het afschrijven ervan. Deze epigenetische regulatie van genactiviteit is nodig
om wel/geen transcriptie te verkrijgen. Langs
die weg worden echter ook omgevingsinvloeden vertaald naar genregulatie.
Daarnaast blijkt dat bepaalde genen alleen
in een embryo worden afgelezen, of alleen
worden afgelezen van een van vader of moe-
010
Geschiedenis van de klinische genetica
der geërfd chromosoom. Dat laatste heet imprinting (inprenting) en blijkt een belangrijk
stuurproces te zijn voor bepaald groei- en
ontwikkelingsprocessen van het zenuwstelsel
en de stofwisseling.13
De betekenis van het begrip mutatie is op
zichzelf eenvoudig: een functieverstorende
fout in de code. Van veel frequente, multifactoriële aandoeningen als hart- en vaatziekten, diabetes, ziekte van Crohn zijn er wel
betekenisvolle associaties met variaties in genen gevonden, zonder dat daarmee de therapie of risicovoorspelling is verbeterd. De komende jaren zal voortzetting van grootschalig onderzoek met gedetailleerde sequencing
en modelonderzoek van betrokken genen tot
meer inzicht in de betrokken ziekten en tot
therapie kunnen leiden die effectief is voor
het ziektemechanisme. Dat is een belangrijker doel dan risicovoorspelling voor een individuele patiënt.11
Het grootste effect van genomische kennis
van frequente ziekten zal dus pas over een
aantal jaren worden bereikt, en berust niet
op het bepalen van nu bekende laag-risicofactoren voor bijvoorbeeld de niet-erfelijke
ziekte van Alzheimer, diabetes, enzovoort.
Met dat laatste ‘nut’ proberen commerciële
DNA-diagnostiekbedrijven een persoonlijke
genoomanalyse te vermarkten, die echter weinig nut lijkt te hebben: de belangrijkste risicofactoren voor de betrokken ziekten zijn nog
onbekend, en voor de thans bekende is geen
gerichte behandeling beschikbaar.
Kanker
Het onderzoek naar de erfelijkheid van kanker heeft ook een totale verandering van de
oncologische diagnostiek en werkwijze opgeleverd. Bij de meeste niet-erfelijke kankers
probeert men te achterhalen wat de belangrijkste oncogenen of tumorsuppressorgenen
zijn die de ziekte en prognose bepalen. Internationale consortia karakteriseren alle mutaties en chromosomale veranderingen in honderden/duizenden kankers van eenzelfde
soort, om de meest relevante en voor therapie
toegankelijke mutatieprocessen te vinden.
Dat kan ook de noodzakelijke stimulans betekenen voor nieuwe therapeutica die met/
door de industrie kunnen worden ontwikkeld. Bij de hematologische maligniteiten en
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
11
de hersentumoren zijn daarin grote vorderingen geboekt.14
Bij borstkanker zijn er vergevorderde aanwijzingen dat bepaalde patronen van genexpressie in een tumor de noodzaak van bepaalde nabehandeling aangeven, zoals onder
andere uit Nederlands onderzoek blijkt.15,16
Voor de meeste andere kankers worden die
methoden pas bekend na eerdergenoemd internationaal onderzoek.
Daarnaast zijn er overerfbare genmutaties
die sterk verhoogde risico’s geven op bijvoorbeeld borstkanker (BRCA1- en BRCA2genen), of darmkanker (zes verschillende genen). Van alle frequent voorkomende kankervormen wordt circa 10% veroorzaakt door
dergelijke mutaties. Diagnostiek, familieonderzoek, erfelijkheidsadvies en dragerschaponderzoek zijn beschikbaar in de klinisch-genetische centra, maar worden door
achterblijvende klinische opmerkzaamheid
niet altijd systematisch onderzocht bij het
inzetten van diagnostiek bij een maligniteit
vóór het vijftigste jaar en/of met een suggestieve familiegeschiedenis.
De grote verbetering die genoomanalyse de
diagnostiek nu al biedt, ziet men bij de diagnostiek van mentale retardatie met/zonder
uit- en/of inwendige afwijkingen. Recessief
of dominant erfelijke oorzaken zijn nu soms
al door de Nijmeegse afdeling Antropogenetica (via exon-sequencing) op genomisch niveau aan te tonen, wanneer één of twee nieuwe mutaties in een gen worden gevonden bij
onderzoek van coderende gengedeelten.
Gedetailleerd onderzoek naar structurele
DNA-veranderingen die met regelmaat in
het DNA ontstaan c.q. vóórkomen (copy number variations: kleine deleties/duplicaties/inversies/enz.) is eveneens in Nijmegen mogelijk, bijvoorbeeld bij onbegrepen mentale retardatie, autisme of schizofrenie.19,20,21 In een
aantal procenten van de gevallen is er dan een
structuurafwijking te vinden die – na vergelijking met het ouderlijk DNA en familieonderzoek – de weg wijst naar een mogelijk
oorzakelijk gendefect. Het kan een belangrijke steun zijn bij het begrip voor en de
aanvaarding van de diagnose, en in de toekomst een weg openen naar een gerichte
therapie. Deze diagnostische optie wordt tot
nu toe onderschat.
011
12
Prof. dr. em. M.F. Niermeijer
Psychiatrie
Deze recente ontwikkelingen bieden ook een
perspectief aan het neurogenetisch en psychiatrisch onderzoek om via geı̈dentificeerde
risicogenen de genetische risicofactoren voor
de grote psychiatrische ziekten in beeld te
krijgen. Tot nu waren meestal slechts associaties met polymorfismen (onschuldige variaties in genen) bij grote patiëntengroepen onderzocht, met maar weinig effect voor gerichte diagnostiek.
Duizenden genen tegelijk onderzocht, en
nu onzekerheid?
Het inzetten van de huidige vorm van genoomanalyse, met onderzoek van bijvoorbeeld het coderende deel van het DNA van
een groot aantal genen bij een patiënt met
onbekende neurologische afwijkingen of een
combinatie van meerdere lichamelijke en/of
verstandelijke handicaps (bijvoorbeeld een
pasgeborene of foetus in de baarmoeder),
kan wel tot ingewikkelde ethische vragen
aanleiding geven als men toevallig ook een
genmutatie voor een later in het leven optredende ziekte als chorea van Huntington, de
familiaire vorm van de ziekte van Alzheimer
of dystrophia myotonica vaststelt. Per geval
kan met de betrokkene, de ouders, enzovoort
de afweging gemaakt worden welke informatie men nuttig kan toepassen in een bepaalde
situatie. De ethische en praktische uitwerking van deze opties is ook in Nederland
volop in ontwikkeling en leidde recent tot
een protocolvoorstel. Prenatale toepassing
van deze technologie zal vooraleerst mogelijk
de bepaling van submicroscopische deleties
en duplicaties in het erfelijk materiaal betreffen, waarover internationaal al veel kennis
verzameld is.
Translationele geneeskunde
Tegelijkertijd met de ontdekking van de
structuur en functie van DNA is onderzoek
begonnen naar in-vitro- en later in-vivocorrectie van genetische defecten, gestimuleerd
door de intrinsieke eigenschappen van transformeerbaarheid, recombinatie, vermenigvuldiging van DNA.23 Gentherapie, waarbij een
afwijkend gen in een cel of orgaan wordt
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
vervangen door een gezond gen, lijkt het
ultieme medische doel. Dit heeft in de praktijk van een halve eeuw vooral veel kennis
over de noodzakelijke voorzichtigheid en beperkingen opgeleverd. Mogelijk hoopgevend
is een poging om niet het zieke gen te verwijderen, maar de aflezing ervan te verbeteren
tot een minder goed, maar toch bruikbaar
eiwit. Dat is het principe van de gencorrectiebehandeling voor de spierziekte van Duchenne, optredend bij 1 : 4000 jongens. De Leidse
Humane Genetica groep test nu internationaal de eerste toepassing hiervan klinisch,24
in nauwe samenwerking met de internationale organisaties van patiënten met spierziekten. Op dit terrein van translationele geneeskunde (toepassen van wetenschappelijke
vondsten in de kliniek) zijn vindingrijkheid,
geduld en financierbaarheid grote barrières.
Ten slotte
Het inspirerende van de schijnbaar langzame,
maar technisch formidabele ontwikkeling is
dat we anderhalve eeuw na Mendel aan het
begin staan van het uiteenrafelen van de complexe bouw en vooral regulatie van het erfelijk
materiaal. Het zichtbaar maken van wat afwijkend is ter ondersteuning van de clinicus
leidde tot apparatuur die de genetische code
in zijn complexiteit zichtbaar gaat maken.
Het begrip ervan vraagt nog een immense
samenwerking tussen kliniek, genetica, bioinformatica, enzovoort, omdat vooral duidelijk is geworden dat eenvoudige oplossingen
eerst inzicht vragen in die complexiteit.
Vastleggen van klinische en familiegegevens in een klinisch-genetisch dossier wordt
opnieuw noodzakelijk, omdat bij veel ‘nieuwe’ bevindingen de betekenis pas duidelijk
wordt als de overerving in een familie wordt
gedocumenteerd. Dit is iets wat bij onderzoek naar autisme of psychiatrische ziekte
niet altijd gebeurt en belemmert zo de vooruitgang bij aandoeningen met bekende variabiliteit in expressie. De Nederlandse klinische genetica zou daarin een belangrijke rol
kunnen spelen. De zekerstelling van een betrouwbare bewaar- en registratievorm van de
betrokken gegevens moet dan wel benadrukt
worden, evenals duidelijkheid over de bewaarduur van de gegevens. De daarvoor
noodzakelijke infrastructuur lijkt nog geen
planningsprioriteit te hebben.
012
Geschiedenis van de klinische genetica
Literatuur
1 Tops CMJ, Wijnen JTh, Hes FJ. Introduction to
molecular and clinical genetics of colorectal cancer syndromes. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2009;23:127-46.
2 Gartler SM. The chromosome number in
humans: a brief history. Nat Rev Genet 2006;7:
655-60.
3 Conrad DF, Keebler JEM, DePristo MA, Lindsay
SJ, Zhang Y, Casals F, et al. Variation in genomewide mutation rates within and between human
families. Nat Genet 2011;712-5.
4 Vries H de. The principles of the theory of mutation. Science 1914;40:77-84.
5 Waardenburg PJ. A new syndrome combining
developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of
the iris and head hair and with congenital deafness. Am J Hum Genet 1951;3:195-253.
6 Pingault V, Ente D, Dastot-Le Maol, Goossens M,
Marlin S, Bondurand N. Review and update of
mutations causing Waardenburg syndrome.
Hum Mutat 2010:391-406.
7 Snippert HJ, Flier LG van der, Sato T, Es JH van,
Born M van den, Kroon-Veenboer C, et al. Intestinal crypt homeostasis results from neutral competition between symmetrically dividing Lgr5
stem cells. Cell 2010;143:134-44.
8 McKusick VA. A 60 year tale of spots, maps, and
genes. Ann Rev Genomics Hum Genet 2006;7:127.
9 Advies: Genetic Counseling. Gezondheidsraad,
1977.
10 Advies: Erfelijkheid, wetenschap en maatschappij. Gezondheidsraad, 1989.
11 Lander ES. Initial impact of the sequencing of the
human genome. Nature 2011;470:187-97.
12 Green ED, Guyer MS, National Human Genome
Research Institute. Charting a course for genomic
medicine from base pairs to bedside. Nature 2011;
470:204-13.
13 Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene
expression: how the genome integrates intrinsic
and environmental signals. Nat Genet 2003; 33:
245-54.
BSL - BIJ - 3236r2_BIJ
13
14 McDermott U, Downing JR, Stratton MR. Genomics and the continuum of cancer care. New Engl
J Med 2011:364:340-50.
15 Veer LJ van ‘t, Dai H, Vijver MJ van de, He YD,
Hart AAM, Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer.
Nature 2002;415:530-6.
16 Wang Y, Klijn JGM, Zhang Y, Sieuwerts AM,
Look MP, Yang F, et al. Gene-expression profiles
to predict distant metastasis of lymph-node negative primary breast cancer. Lancet 2005;365:671-9.
17 Meijers-Heijboer H, Brekelmans CTM, MenkePluymers M, Seynaeve C, Baalbergen A, Burger
C, et al. Use of genetic testing and prophylactic
mastectomy and oophorectomy in women with
breast or ovarian cancer from families with a
BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol 2003;
21:1675-81.
18 Vissers LELM, Ligt J de, Gilissen C, Janssen I,
Steehouwer M, Vries P de, et al. A de novo
paradigm for mental retardation. Nat Genet
2010;42:1109-12.
19 Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, Rosenfeld JA, Vu
TH, Baker C, et al. A copy number variation
morbidity map of developmental delay. Nat
Genet 2011;43:838-46.
20 Gilman SR, Iossifov I, Levy D, Ronemus M, Wigler M, Vitkup D. Rare de novo variants associated
with autism implicate a large functional network
of genes involved in formation and function of
synapses. Neuron 2011;70:898-907.
21 Girard SL, Gauthier J, Noreau A, Xiong L, Zhou S,
Jouan L, et al. Increased exonic de novo mutation
rate in individuals with schizophrenia. Nat
Genet 2011;43:860-3.
22 Jong A de, Dondorp WJ, Frints SGM, Die-Smulders CEM de, Wert GMWR de. Advances in prenatal screening: the ethical dimension. Nat Rev
Genet 2011;12:657-63.
23 Kay MA. State-of-the-art gene-based therapies:
the road ahead. Nat Rev Genet 2011;12:316-28.
24 Goemans NM, Tulinus M, Akker JT van den,
Burm BE, Ekhart PF, Heuvelmans N, et al. Systemic administration of PRO051 in Duchenne’s
muscular dustrophy. New Engl J Med 2011;364:
1513-22.
013