Uitzaaiing: de rol van tumorstamcellen

Uitzaaiing: de rol van tumorstamcellen
19de Antoni van Leeuwenhoek symposium
13 juni 2013
Ed Roos
1
Kennis over uitzaaiing is nog beperkt
Uitzaaiing is een ingewikkeld proces, met veel onwaarschijnlijke stappen
1
4
kankercellen
normale cellen
bloedvatwandcellen
2
3
Waarschijnlijk is vermogen om tumor te vormen door één cel beslissend
Dit is bij uitstek een eigenschap van tumorstamcellen
“Uitzaaiing” is ook normaal proces, vooral in embryo
1
2
3
4
RAS mutatie -> een schakelaar die altijd aan staat
1. Groeifactor activeert RAS
2. RAS schakelt zichzelf steeds uit, maar wordt
weer aangezet zolang er nog groeifactor is
groeifactor
receptor
RAS (inactief)
RAS (actief)
3. Door mutatie kan RAS zichzelf niet
uitschakelen. RAS staat constant aan,
ook als er geen groeifactor is.
RAS (actief)
Normale cellen overleven niet als ze niet gehecht zijn
met uitzondering van bloedcellen
In kankercellen is de balans tussen zelfmoord- en overlevingsignaal verstoord
Daardoor kunnen kankercellen overleven in het bloed
Toch gaat uiteindelijk meer dan 99% dood
Een tumor lijkt vaak op een wond die niet heelt
groeifactor
receptor
ontstekingsfactoren
kankercel
RAS
RAS (actief)
RAS (actief)
Ontregelde groeisignalen leiden tot productie van ontstekingsfactoren
Daardoor worden bloedcellen (macrofagen) en bindweefselcellen aangetrokken
Deze bevorderen groei en uitzaaiing
Omdat de signalen nooit stoppen, wordt de ontsteking chronisch
Ontstekingsfactoren bevorderen onthechting en beweging
Voorbeeld: scatter factor = hepatocyte growth factor (HGF)
De HGF-receptor MET is vaak overmatig actief, een remmer is beschikbaar
Gebrek aan zuurstof heeft ook dit effect: nadeel angiogenesetherapie!
Beweging is nodig voor wondheling
korstje van bloedeiwitten
hier delen
huidcellen
huidcellen bewegen om de wond
te dichten
Celdeling en beweging zijn ruimtelijk gescheiden
Cellen die de wond binnengaan, delen niet meer
Een belangrijke factor die dit regelt is TGFB
Onthechting vereist grote veranderingen van hechtingseiwitten
Tumoren met ontbrekende onderlinge hechtingseiwitten: slechte prognose
Ontbrekende hechtingsstructuren in tumoren bevorderen invasie
Belangrijke mediator: TGFB (transforming growth factor-beta)
TGFB
meestal niet
meer in tumor
remming
celdeling
nog wel intact in tumor
bevordering
bewegelijkheid
TGFB bevordert ook de vorming van tumorstamcellen
onderdrukking
immuunafweer
Voor uitzaaiing belangrijke eigenschappen zijn tijdelijk en reversibel
uitzaaiende cel
originele tumor
Dit maakt het moeilijk de “uitzaaiende cel” te bestuderen
micrometastase
Kanker is ook ontsporing van specialisatie
Lymfomen hebben eigenschappen van stadium waarin ze geblokkeerd zijn
lymfoom
B-cel
stamcel
T-cel
lymfoom
Specialisatie is als een treinreis naar een eindstation over een aantal wissels
Met eiwitten die de wissels bedienen is vaak iets mis in kanker
Bij kanker wordt specialisatie geblokkeerd maar ook teruggedraaid
stamcel
delende cellen, verschillende
stadia
gespecialiseerde cellen,
delen niet meer
Normaal gebeurt dit ook, b.v. bij ontsteking in pancreas: vorming stamcellen!
Dit wordt bevorderd door ontstekingsfactoren (TGFB, HGF) en zuurstofgebrek
Een tumor is een mislukt stuk weefsel en bevat, hoe ontregeld
ook, een soort stamcellen en meer gespecialiseerde cellen
Darm
Darmkanker
De tumorstamcel is de enige cel waaruit een nieuwe tumor kan ontstaan
Het is dan ook waarschijnlijk de enige cel die een uitzaaiing kan vormen
Tumorstamcellen zijn minder gevoelig voor chemo- en radiotherapie
Tumorstamcellen hebben bijzondere eiwitten en eigen overlevingsignalen
Er zijn aanwijzingen dat die selectief geblokkeerd kunnen worden
Na verwijdering tumorstamcellen worden ze echter opnieuw gevormd
Meer gespecialiseerde cellen moeten dus gelijk gedood met chemotherapie
Uitzaaingen naar bot
Borst- en prostaatkanker zaait vaak uit naar bot
De kankercellen bevorderen botafbraak; dit bevordert hun groei
kankercellen
groeifactoren
bot
botafbrekende cel
Proces te blokkeren door remming activatie en/of activiteit van botafbrekende cel
Kun je voorspellen of er uitzaaiingen zijn?
Voor borstkanker wel (met meer dan 90% zekerheid)
Wit:
Tumoren van
uitzaaiingen
individuele
Zwart:
patiënten
geen
uitzaaiingen
Activiteit 70 informatieve genen: hoog = rood, laag = groen
Voor aanvullingen:
www.kankersimpeluitgelegd.nl