De “Notch”

Onderzoek:
Titel Engels:
11
The Delta Notch pathway as a target for therapy in aggressive
neuroblastoma
Titel Nederlands:
De “Notch” eiwit signaalroute als doel voor therapie bij agressieve
neuroblastoom tumoren
Centrum:
Emma Kinderziekenhuis - AMC Amsterdam
Startjaar:
2007
Looptijd:
4 jaar
Afgerond in:
2012
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 688.390
Introductie
Neuroblastoom is een kindertumor van het onbewuste zenuwstelsel. Hoewel sommige vormen van neuroblastoom verdwijnen, heeft het
merendeel van de patiënten, ondanks intensieve behandelingen, een slechte prognose. Daarnaast treden er bij de behandeling van
neuroblastoom ernstige bijwerkingen op korte en lange termijn op. Gezamenlijk onderzoek door de afdelingen Antropogenetica en
Kinderoncologie van het AMC is gericht op de ontwikkeling van nieuwe behandelingen van neuroblastoom patiënten door het analyseren van
genetische kenmerken van neuroblastoom tumoren. Recent is het belang van een bepaalde eiwit signaalroute ontdekt, de “Notch” signaalroute.
Deze signaalroute speelt een belangrijke rol in de communicatie tussen cellen. Het blijkt dat patiënten met een grote hoeveelheid van het Notch
eiwit een veel lagere overlevingskans hebben. Met behulp van moderne DNA technieken is er gekeken welke processen in de kankercel door
dit eiwit bestuurd worden. Het blijkt dat sommige van deze processen die betrokken zijn bij de ongecontroleerde groei met nieuwe medicijnen
geremd kunnen worden. In dit project wordt er onderzocht of deze nieuwe medicijnen inzetbaar zijn bij de behandeling van agressieve
neuroblastomen. Het doel is om de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor neuroblastoom patiënten te versnellen.
Stand van zaken
In het laboratorium is, met behulp van een moderne techniek, genaamd ‘RNA silencing’, de functie van de het eiwit Notch3 onderzocht. Dit eiwit
is een onderdeel van de “Notch” eiwit signaalroute. Met deze moderne laboratoriumtechniek kan het Notch3 eiwit uitgeschakeld worden in
gekweekte neuroblastoomcellen. Het blijkt dat dit eiwit essentieel is voor de overleving van neuroblastoomcellen. Dit is een belangrijke
ontdekking, omdat de “Notch” eiwit signaalroute met bepaalde medicijnen geremd kan worden. Wanneer er een bepaald eiwit uitdeze
signaalroute uitgeschakeld wordt leidt dit tot celdood. Deze experimenten tonen aan dat deze eiwit signaalroute in neuroblastoomcellen
essentieel is voor cel overleving en aldus een potentieel doelwit is om met medicijnen te remmen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Conclusie
Uit het onderzoek blijkt dat de “Notch” signaalroute de mobiliteit van neuroblastoomcellen sterk bevordert. Dit is hoogst waarschijnlijk een
cruciale stap in het uitzaaien van neuroblastoomcellen naar het bot en het beenmerg waar zij uitzaaiingen vormen.
Daarnaast is de rol van deze signaalroute in neuroblastoom stamcellen bestudeerd. De deling van neuroblastoom stamcellen wordt geremd
door de signaalroute voornamelijk via 3 eiwitten die deel uitmaken van deze signaalroute (Notch3, MAML2 en MAML3). Dit is een belangrijk
resultaat omdat deze eiwitten met chemische remmers uitgeschakeld kunnen worden en op deze manier in potentie goede aanknopingspunten
voor nieuwe therapieën zijn.
Daarnaast is er ontdekt dat neuroblastoomcellen snel van karakter kunnen veranderen. Binnen enkele uren schakelt de eiwit signaalroute een
“uitzaaiingsprogramma” aan en ook weer af. Dit is belangrijke informatie over de ontwikkeling van neuroblastoom tumoren. Het verschaft
duidelijkheid over de dynamiek en complexiteit van de aanwezigheid van bepaalde eiwitten in neuroblastoomcellen. Deze informatie draagt bij
aan het beter begrijpen van resistentie tegen medicijnen.
Deze resultaten laten zien dat de “Notch” eiwit signaalroute een cruciale rol speelt in neuroblastoom tumoren en dat remming van deze
signaalroute een nieuw therapeutisch aanknopingspunt is in de toekomstige behandeling van neuroblastoom tumoren.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland