Rijksuniversiteit Groningen Niek Groot 1 Immunologie II 2013

Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Immunologie II 2013
College 1
Het immuunsysteem bestaat uit een innate (non-specific) en een adaptieve (specific)
component. De innate immunity bestaat uit drie componenten: Barrières als de huid en
mucosa, complement en een cellulaire afweer (granulocyten en marcrofagen). De adaptieve
immuniteit kent ook een humorale en een cellulaire component. De humorale component
bestaat hier echter niet uit complement, maar uit antilichamen die geproduceerd worden door
plasma B-cellen. De cellulaire component bestaat hier uit T-cellen i.p.v. marcofagen en
granulocyten. Het nadeel van het aangeboren immuunsysteem is dat het een gelimiteerde
specificiteit kent. Daarentegen is het wel sneller dan het verworven immuunsysteem.
Complement (humoral)
Het complementsysteem (aangeboren) heeft 3 belangrijke functies. Ten eerste zorgt het voor
een betere opsonisatie. Het gevormde C3b vormt een soort coating om microben. Vervolgens
kunnen fagocyten met hun C3b receptor binden aan het C3b op het membraan van de
microbe, waardoor de fagocytose gemakkelijker en sneller verloopt. Wanneer deze receptor
ontbreekt, zullen fagocyten niet kunnen binden.
Ten tweede zorgen C3a en C5a (let op de “a”) voor een ontstekingsreactie. C3a en C5a
hebben een chemotaxische werking, waardoor neutrofielen en monocyten naar de plaats van
infectie komen.
Tenslotte vormen C5b en C9 eiwitten het zogenaamde Membrane Attack Complex (MAC for
short). Dit complex is in staat een porie te vormen in het membraan van de microbe, dat cel
lysis tot gevolg heeft.
NK-cells
De cellulaire component van het aangeboren immuunsysteem bestaat voornamelijk uit NKcellen. Deze cellen zijn in staat om cellen geinfecteerd met intracellulaire microben te
herkennen door het ontbreken van MHC-1 op het membraanoppervlak. NK cellen zijn in
staat om IFN-gamma te vormen. IFN-gamma is een signaal voor macrofagen om reeds
gefagocyteerde bacteriën te doden (binden lysosoom met fagosoom). Daarnaast zijn
macrofagen in staat NK-cellen te rekruteren door IL-12 uit te scheiden.
Neutrofielen
Dit component van het aangeboren immuunsysteem speelt een key role in acute
inflammaties. Ze zijn snel terplekke op de plek van infectie om bacteriën te fagocyteren en
om pro-inflammatoire cytokinen uit te scheiden t.g.v. een oxidatieve burst.  Rolling
(selectins), adhesion (integrins), diapedese (transmigratie) en chemotaxis m.b.v. C5a en C3a.
1
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
PAMPS en PRRs
PAMPS worden gevonden op het membraan van microben (bijvoorbeeld suikerketens,
lipoproteinen en CpG motieven. PRRs herkennen PAMPS (mannose receptoren en TLRs).
Na de activatie van PRRs kunnen er verschillende cellulaire responsen optreden. Deze zullen
leiden tot het doden van de microbe. Bedenk wel dat de specificiteit van deze receptoren
afhangt van de genetische achtergrond van de kiemlijn.
Fagocytose
Wanneer de fagocyt na het fagocyteren van een microbe in aanraking komt met IFN-gamma
zal er intracellulair een lysosoom fuseren met de fagosoom. In dit lysosoom zitten ROSdeeltjes (reactive oxygen species). Deze vrije zuurstofradicalen zullen leiden tot het doden
van de microbe. Dit proces kan ook extracellulair optreden, maar dan zal de schade groter
zijn (necrose). Ook zitten er (proteo)lytische enzymen in het lysosoom:




Kationische proteinen
Lysozym
Lactoferrin
Proteolytic/hydrolytic
 kapotmaken van het microbiële membraan
 splitsen van mucopeptide in het bacteriële membraan
 bacterie onthouden van ijzer
 verteren v/d microbe
DUS: Innate immunity is de eerste verdedigingslinie bij infectie. Het reageert snel (binnen
een uur). Het bestaat uit fysieke barrieres, complement (humoral) en cellen (NK en
fagocyten). De specificiteit hangt af van PAMPS en PRRs. De diversiteit is sterk gelimiteerd.
Ook heeft het innate immuunsysteem geen geheugen, waardoor het altijd op dezelfde manier
zal reageren op een microbe.
Adaptieve immuunsysteem
Net als het aangeboren immuunsysteem bestaat het adaptieve immuunsysteem uit een
humorale en een cellulaire component. Dit zijn respectievelijk antilichamen geproduceerd
door B-cellen en T-cellen.
Specificiteit: B en T lymfocyten binden en reageren op lichaamsvreemde moleculen via
specifieke receptoren.
Diversiteit: De diversiteit van het adaptieve immuunsysteem is erg groot. Dit komt door de
gevormde receptoren door somatische gen herschikkingen.
Geheugen: First exposure  Levenslang beschermd
Non reactivity to self: self-reactive lymfocyten worden verwijderd.
Snelheid: Adaptieve IR’s zijn langzamer, maar vele malen specifieker dan het aangeboren IS.
2
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
T-cellen zijn niet in staat om direct antigenen te herkennen. Hiervoor zijn APC’s nodig die de
lichaamsvreemde eiwitten presenteert in context met MHCI/II. T-cellen kunnen vervolgens
worden geactiveerd na het ontstaan van een binding tussen MHC en de TCR in context met
co-stimulatoire receptoren als CD40/CD40L en CD28/B7.
APCs
Onder de term antigeen presenterende cel verstaat men de dendritische cellen, macrofagen en
B-lymfocyten.
MHC
MHC komt co-dominant tot expressie. Dit zorgt voor een groter aantal verschillende MHCmoleculen dat peptiden kan presenteren. Ook zijn MHC-genen erg polymorf. Hierdoor zijn
verschillende individuen in staat om verschillend op pathogenen te reageren.


MHCI wordt op elke cel met celkern tot expressie gebracht. CD8+ cellen kunnen een
interactie aangaan met MHCI.
MHCII wordt door APCs, macrofagen en B-cellen tot expressie gebracht. CD4+
cellen kunnen een interactie aangaan met MHCII.
Antilichamen
Antigenen hebben zogenaamde epitopen. Dit zijn gebieden op het eiwit die herkend worden
door ABs. Deze epitopen kunnen conformationeel zijn (berusten op eiwitvouwing), lineair
(spreekt voor zich) en neodeterminant. Dit houdt in dat de epitoop pas ontstaat nadat er
proteolyse heeft opgetreden.
Second signals
Voordat een T of B-cel geactiveerd raakt moeten er eerst minstens twee signalen zijn
opgetreden.
T-Cel:


Signaal 1: Binding antigeen in context met MHC aan TCR
Signaal 2: Co stimulatoire receptoren als CD28 en B7
B-Cel


Signaal 1: Biding antigen aan BCR
Signaal 2: Interactie met CD4+ T-cel
CD4+ cel: Produceren van cytokinen die de innate immunity en AB productie door B-cellen
stimuleren. B-cellen zullen AB’s met de zelfde specificiteit als de BCR produceren.
CD8+ cel: Het doodmaken van geinfecteerde cellen d.m.v. het uitstoten van perforinen en
granzymen.
3
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Innate
Specificiteit
Algemene structuren
Diversiteit
Gelimiteerd, afhankelijk van
kiemlijn
Memory
Non-reactivity to self
Nee
Ja
Adaptive
Antigenen afkomstig van
microben en nonmicrobiele
anigenen
Heel groot: receptoren
gevormd d.m.v. recombinatie
van gensegmenten
Ja
Ja
Stimuleert het innate IS het aangeboren IS?
Ja, dit kan op drie manieren. Ten eerste verzorgt het innate IS het second signal dat ervoor
zorgt dat B en T-cellen geactiveerd worden. Ten tweede secreteert het innate IS bepaalde
cytokinen die T en B-cellen kunnen activeren. Ten derde zorgen complementfactoren op
microben (C3b) ervoor dat cellen met C3b receptoren geactiveerd kunnen worden.
Stimuleert het aangeboren IS het innate IS?
Ja. AB’s coaten microben waardoor opsonisati gemakkelijker verloopt. Daarnaast wordt het
FC-gedeelte van AB’s herkend door FCgRI receptoren. Deze receptoren worden tot expressie
gebracht door cellen van het innate IS. De binding tussen de FCgRI receptor en het FCgedeelte van een gebonden AB zorgt voor een soepelere fagocytose en de activatie van de
desbetreffende innate immuuncel.
Th1 cel: maakt IFN-gamma dat macrofagen activeert. De macrofagen zulle hierdoor
intracellulaire microben doden. Deze respons is vaak geassocieerd met chronische infecties,
autoimmuunziekten en weefselschade.
Th2 cel: maakt IL-4,IL-5 en IL-19. Deze cytokinen zorgen vooral voor mestcel en eosinofiel
activatie. Normaal is dit type reactie gericht tegen wormachtige parasieten, maar deze reactie
speelt ook een rol bij allergische reacties.
TH17 cel: maakt IL17. Deze cytokinen zorgen voor de activatie van neutrofielen en
monocyten. Normaal is dit type reactie gericht tegen extracellulaire bacterien en
schimmels, maar deze reactie speelt ook een rol bij orgaanspecifieke autoimmuniteit.
4
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
College 2
Pathogenen
Binnen de immunologie zijn 5 verschillende soorten pathogenen te onderscheiden, namelijk
de virussen, bacterien, schimmels, protozoa en helminths.
Immuunrespons op extracellulaire bacteriën
Extracellulaire bacterien worden herkend m.b.v. PRRs. Deze PRRs herkennen PAMPS als
piline, flagelline, DNA (ongemethyleerde CpG-motieven), eiwitten en
cellwandcomponenten. Er zijn verschillende PRRs te onderscheiden:





TLR: Op het plasmamembraan en endosomale membranen. TLRs herkennen
verschillende microbiële eiwitten.
NOD-like receptoren: Deze zijn te vinden in het cytoplasma van epitheelcellen. NLR
herkennen vooral bacteriele celmembraaneiwitten.
C-type lectin like receptoren: Deze zijn te vinden op het plasmamembraan van
fagocyten. CLLRs herkennen vooral carbohydraten met een terminale mannose of
fructose.
Scavenger receptoren: Deze receptoren zijn te vinden op het plasmamembraan van
fagocyten. Deze herkennen vooral microbiele diacylglycerides.
N-formyl met-leu-phe receptoren: Deze receptoren bevinden zich ook op het
plasmamembraan van fagocyten. Ze herkennen vooral peptiden met Nformylmethionyl elementen.
Hallmarks van infectie
Calor is de hitte die vrijkomt tijdens een infectie. Rubor is de roodheid die ontstaat tijdens
een infectie. Tumor is de zwelling die ontstaat tijdens een infectie en dolor is de pijn.
Systemische effecten van infectie
Ten eerste zorgen cytokines als TNF en IL-1 ervoor dat epitheelcellen adhesiemoleculen tot
expressie gaan brengen, zodat leukocyten kunnen migreren naar de plek van infectie. TNF
zorgt ook voor een verhoogde permeabiliteit van de epitheelcellen. Deze cytokines zorgen er
ook voor dat leukocyten geactiveerd worden, waardoor zij zelf ook cytokines zullen gaan
produceren (IL-1 en IL-6).
IL-1 en IL-6 zorgen voor systematische effecten. Zo zorgen deze cytokines er in het brein
voor dat het setpoint voor lichaamstemperatuur omhoog wordt gegooid (hypothalamus maakt
prostaglandines  perifere vasoconstrictie  minder verdamping). In de lever zorgen ze
voor de aanmaak van acutefaseeiwitten en in het beenmerg wordt de leukocytproductie
verhoogd.
5
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Diagnose innate immuunrespons
Een innate immuunrespons kan worden herkend aan het aantal cellen in het bloed. Bacteriele
producten als LPS zorgen voor het vrijkomen van cytokines als TNF, IL-1 en IL-6 waardoor
nieuwe neutrofielen gevormd zullen worden. Deze nieuw gevormde neutrofielen zijn te
herkennen aan hun grote kern. Naast het aantal cellen in het bloed zegt ook de
bezinkingssnelheid van de erythrocyten wat over de mate van inflammatie. Het fibrinogeen
dat tijdens infectie wordt gevormd zorgt voor een snellere bezinking van de rode bloedcellen.
Immunopathologie
Een ontsteking kan een septische shock veroorzaken door het vrijkomen van TNF. Ook
kunnen zogenaamde superantigenen een cytokinestorm veroorzaken door het activeren van
extreem hoge aantallen T-cellen. Daarnaast kunnen antigen-antilichaamcomplexen neerslaan
in de capilairen van de nier, waardoor de glomerulus gaat ontsteken (glomerulonephritis).
Immuunrespons op intracellulaire bacteriën
Intracellulaire bacterien leven voornamelijk in fagocyten. Omdat deze bacterien IN het
cytoplasma van de host-cel leeft, kunnen zij niet worden herkend door receptoren op het
plasmamembraan van de fagocyt. Gelukkig zijn er twee soorten receptoren die intracellulair
voorkomen, namelijk de TLR en de NLR (zie vorige pagina).
De aangeboren immuniteit kan reageren met behulp van NK cellen en fagocyten. NK cellen
produceren IFN-gamma, dat marcofagen aanzet tot het doden van de gefagocyteerde
bacteriën. Marcofagen ‘roepen’ NK-cellen met IL-12 en NK-cellen geven een thumbs up 
initiatie van het lyseren van de gefagocyteerde bactierie met IFN-gamma.
CD4+ cellen kunnen de macrofaag/fagocyt aanzetten tot het doden van de bacterie door het
uitstoten van IFN-gamma. CD8+ doden de hele macrofaag/fagocyt door het induceren van
apoptose.
Wanneer bacterien niet goed kunnen worden opgeruimd zullen er zogenaamde granulomas
gevormd worden. Granulomas bestaan uit meerkernige reuscellen, die de bacterie ervan
weerhouden om zich verder door het lichaam te verspreiden. Ook zijn er macrofagen en
fibroblasten te zien, die allemaal duiden op chronische infecties. Granulomas zijn daarom
vrijwel alleen te zien bij chronische infecties als tuberculose of de ziekte van crohn.
6
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Lepra
Er zijn twee soorten lepra te onderscheiden. Eén waarbij vooral de Th1 respons een grote rol
speelt en één waarbij vooral de Th2 respons de overhand heeft.


Th1 “tuberculoid leprosy”. Hier is een hoge T-cel activiteit met een sterke activatie
van macrofagen te zien. I.t.t. tot de Th2 respons wordt de Th1 respons gekenmerkt
door lage AB titers en laesies van de huid.
Th2 “lepromatous leprosy”. Deze respons kent juist een lage T-cel respons, maar juist
wel hoge AB titers. Deze respons is verantwoordelijk voor het verliezen van
ledematen.
Extracellular bacteria
Intracellular bacteria
Sensing
TLRs, NLRs, CLLRs,
scavenger receptoren etc.
TLRs enNLRs
Pathogenese
Innate defence
Exo -en endotoxines
Fagocytose en complement
Endotoxines
Fagocytose, NK-cellen
Adaptive defence
Antilichamen en cytokines
CD4+/CD8+/
macrofaagactivatie
Immuunrespons op virussen
Virussen worden gekenmerkt door verschillende PAMPs. Zo hebben DNA virussen CpG
motieven en virale eiwitten. RNA-virussen hebben ssRNA in het endosoom, 5’-P-ssRNA in
het cytosol, dsRNA in endosoom/cytoplasma en natuurlijk ook virale eiwitten. Deze PAMPs
kunnen worden herkend door intracellulaire receptoren.
Innate immuunrespons op virusinfecties
Een geinfecteerde cel zal na een infectie met een virus inteferonen gaan produceren (IFN alfa
en beta) door de activatie van bepaalde PRRs. Deze inteferonen zorgen ervoor dat de
geïnfecteerde cel EN naburige cellen in een soort antivirale staat komen. Nadat IFN alfa/beta
aan de IFN-receptor bindt zal de eiwitsynthese van de cel worden stilgelegd, viraal DNA of
RNA zal worden gedegradeerd en de expressie van het virale genen zal worden gestopt.
NK-cellen hebben een inhiberende receptor die wordt geactiveerd doordat MHCI bindt.
Wanneer de MHCI expressie daalt, zal de inhiberende receptoren dus niet meer inhiberen,
waardoor de NK-cel wordt geactiveerd. Naast de inhiberende receptor heeft de NK-cel
activerende receptoren. De inhiberende receptor remt de activerende receptor, wanneer het
inhiberende signaal wegvalt, zal de NK-cel worden geactiveerd.
7
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Adaptieve immuunrespons op virusinfecties
Antilichamen gevormd door plasma B-cellen zorgen voor het neutraliseren van virusdeeltjes.
Daarnaast zorgt het voor een verbeterde opsonisatie van geïnfecteerde cellen (antibodymediated cellular cytotoxicity). Daarnaast zorgen cytotoxische T-lymfo’s oor de eliminatie
van geïnfecteerde cellen en de productie van IFN-gamma. CD8+ cellen zijn essentieel voor
het klaren van het virus.
Antibody mediated cellular cytotoxicity
Wanneer antilichamen aan een geïnfecteerde cel binden, kan het FC-gedeelte van het
antilichaam worden herkend door NK-cellen m.b.v. hun Fc-gammaRIII receptor.
Voorbeeld: Hepatitis
Als het goed is is het nu duidelijk dat een CTLs een belangrijke rol spelen bij virale infecties.
Wanneer er weinig CD8+ cellen aanwezig zijn zal dit snel leiden tot een chronische infectie.
In het geval van hepatitis kan dit leiden tot levercirrhose en zelfs leverkanker. Wanneer er
veel CD8+ cellen aanwezig zijn kan dit leiden tot een acute ontsteking van de lever, wat kan
leiden tot het klaren van het virus, maar anderzijds ook de dood gezien de intensiteit van de
ontsteking.
College 3
Immunisatie
Er zijn twee typen immunisatie, namelijk actieve immunisatie en passieve immunisatie. Bij
actieve immunisatie wordt er een verzwakte ziekteverwekker ingespoten, waardoor het
lichaam zelf een immuunrespons opbouwt tegen de microbe. Bij passieve immunisatie
worden er specifieke immunoglobulines toegediend. Hierdoor wordt het makkelijker voor het
lichaam om de infectie te klaren, maar ontstaat er geen immuniteit  profylaxis
(voorkomen).
Er zijn twee typen vaccins, namelijk de live vaccins en de geinactiveerde vaccins. Levende
vaccins kunnen zowel heterologe organismen als gemodificeerde/verzwakte organismen zijn.
Geinactiveerde organismen zijn vrijwel altijd hele (dode) organismen of componenten van
een microbe. Levende vaccins zijn eenvoudiger toe te dienen dan geinactiveerde vaccins
(oraal, nasaal, intramusculair of subcutaan versus intramusculair of subcutaan).
Speciale soorten vaccins
De eerste speciale soort is het conjugate vaccin. Hierbij ‘plak’ je een eiwit aan een stimulans
als LPS (carrier + het eiwit waarvoor je wilt vaccineren). Door de carrier toe te voegen wek je
een hevigere immuunrespons op, waardoor er een sterke B-cel respons optreedt.
8
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
De tweede speciale soort is het virus like particle (VLP) en het virosoom vaccin. VLPs en
virosomen hebben dezelfde vorm als een virus, maar geen genoom. Ook worden ze beter
herkend door APCs, waardoor er een betere IR op zal treden. Het HPV vaccin is een
voorbeeld van een VLP vaccin waar gevormde proteïnen spontaan zullen assembleren in een
VLP.
De derde soort is het DNA-vaccin. Hierbij wordt het gen dat codeert voor het
antigen/antigenen in cellen gespoten, waardoor er immuniteit zou moeten ontstaan. Het enige
probleem is dat het op het moment niet echt werkt in mensen.


Split vaccine
Subunit vaccine
 gehakt virus
 oppervlaktemoleculen van het virus
Antigenic drift zorgt voor een geleidelijke verandering in hemagglutinine (HA). Deze
geleidelijke verandering zorgt voor jaarlijkse epidemieën.
Antigenic shift is het switchen naar een ander soort hemagglutinine (HA). Deze switch zorgt
voor pandemieën.
Polio
In slecht ontwikkelde landen worden kinderen vroeg blootgesteld aan polio, maar beschermd
door maternale AB’s  passieve immunisatie. Virus verspreidt zich via de fecal-oral route en
is in 90% van de gevallen asymptomatisch. Wanneer het virus zich in de bloedbaan begeeft
kan het het centrale zenuwstelsel aantasten door het infecteren van motorneuronen. Het
sterven van motorneuronen zorgt voor de verlammingsverschijnselen.
College 4
Inflammatie: De respons van gevasculariseerd weefsel op schade


Verworven immuniteit
Aangeboren immuniteit
 Immunologische ontsteking
 Niet-specifieke ontsteking
Ontstaan van een ontsteking
De aard van een ontsteking kan erg uiteenlopend zijn. Ten eerste kunnen ontstekingen
worden veroorzaakt door fysieke schade als trauma, verbranding en straling. Daarnaast
kunnen ontstekingen ook ontstaan door chemische toxines en microbiële infecties.


Acute ontsteking
Chronische ontsteking
 Rubor en calor domineren
 Dolor en tumor domineren
9
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Acute ontsteking
Een acute ontsteking leidt tot veranderingen in de bloedvoorziening van het geinfecteerde
weefsel. Ook treden er structurele veranderingen op in de capillairen, waardoor
plasmaeiwitten en leukocyten de circulatie kunnen verlaten. Tenslotte treedt er marginatie,
diapedese en chemotaxis op zodat leukocyten hun weg naar de infectie kunnen vinden.
Bloedvoorziening



Op de plek van infectie treedt er eerst heel kort vasoconstrictie op, gevolgd door een
aanhoudende vasodilatatie. Deze toename in bloed resulteert in calor en rubor.
Doordat er veel leukocyten uit de capillairen kunnen treden wordt de [RBC] hoger.
Een hogere concentratie rode bloedcellen gaat altijd gepaard met een toename in
viscociteit. Dit proces wordt ook wel statis genoemd.
Het binden van leukocyten aan het epitheel van de capillair noemt men leukocyt
marginatie. Dit wordt gevolgd door het rollen en het migreren van de leukocyt door
het endotheel.
Structurele veranderingen in microvasculatuur

Onder normale omstandigheden neemt de hydrostatische druk af naarmate het
capillair overgaat in een vene. Daarnaast blijft de colloïd osmotische druk gelijk over
het gehele ‘traject’. Tijdens een inflammatie is de hydrostatische druk sterk verhoogd
(maar neemt wel in dezelfde mate af). Daarnaast blijft de colloïd osmotische druk niet
gelijk. Ook deze neemt nu af.
Leukocyt infiltratie
In het vasculaire lumen worden selectins en integrins tot expressie gebracht. Selectins P,E en
L zijn vooral belangrijk bij het rollen over het epitheel. Selectins binden aan carbohydrates op
het membraan leukocyten. Voor de transmigratie door het epitheel (diapedese) zijn vooral
integrins belangrijk (ICAM,VCAM en MACAM).
Regulatie van adhesiemoleculen
Adhesiemoleculen worden gereguleerd door het vrijkomen van cytokines op de plek van
infectie (histamine, thrombine etc.) Dit gebeurt al na enkele minuten. De transcriptie van
integrines wordt vooral geïnduceerd door het vrijkomen van IL-1 en TNF.
Chronische ontsteking
Wanneer de bron van de ontsteking niet verwijderd kan worden, kan de ontsteking wel
maanden, jaren of levenslang blijven bestaan. De ontstekingsreactie ondergaat dan een soort
overgang waarbij calor en rubor verdwijnen, maar waar tumor en dolor blijven (denk aan
reumatoïde artritis). De macrofaag staat centraal bij chronische infecties. Meestal ontstaat een
chronische infectie uit een acute infectie die niet verholpen kan worden. Daarnaast kan een
chronische infectie ook ontstaan t.g.v.een lange blootstelling aan toxines of auto
immuunreacties.
10
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Bij een chronische ontsteking worden macrofagen constant gerekruteerd d.m.v. chemotaxis.
Terplekke worden de macrofagen aangezet tot proliferatie, maar tegelijkertijd worden ze
geïmmobiliseerd door macrofaag inhibitory factor en geoxideerde lipiden. Verschillende
cytokines zorgen ervoor dat een macrofaag richting een M1 macrofaag of een M2 macrofaag
differentieert.


M1
M2


Littekenvorming en fibrose
ECM remodeling en cellulaire regeneratie
 
 
Vormen van acute en chronische ontstekingen
De aard, ernst en het weefseltype waarin de infectie optreedt is bepalend voor de soort
ontsteking die zal gaan optreden:




Serous inflammation
Fibrinous inflammation
Supperatieve of purulente inflammation
Ulcer




Uittredend vocht
Vormen van fibrine
Pus + neutrofielen
Zweervorming
College 5
Kanker
Tumoren t.g.v. kanker kunnen ontstaan t.g.v. een disregulatie van celgroei en celdeling.
Hierdoor ontstaan er veel verschillende klonen van een cel, die vervolgens een (tijdelijk)
lokale tumor zullen veroorzaken. Er zijn verschillende soorten te onderscheiden:





Carcinoma
Sarcoma
Lymphoma
Blastoma
Germ cell





Kankers ontstaan uit epitheliaal weefsel (borst, prostaat, long)
Kankers ontstaan uit bindweefsel (bot, kraakbeen, vet, zenuwen)
Kankers uit hematopoietisch weefsel (leukemie)
Kankers uit precursorcellen of embryonaal weefsel (in kinderen)
Kankers uit pluripotenten cellen in de testikels of ovaria
Uit onderzoek is gebleken dat ongeveer 20% van de kankers wordt veroorzaakt door
tumorvirussen.
Er zijn verschillende behandelmethoden mogelijk. Deze zijn onder te verdelen in twee
groepen: Niet-selectieve behandelingen en selectieve behandelingen. Operatieve ingrepen en
immunotherapie zijn selectieve behandelingen, terwijl chemotherapie en radiotherapie nietselectieve behandelmethoden zijn.
Tumoren kunnen door het IS worden herkend als lichaamsvreemd. Het is (nog) niet duidelijk
hoe marcorfagen tumorcellen herkennen, maar ze doen het wel.
11
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot

Van het innate immuunsysteem hebben NK-cellen de mogelijkheid om (tumor) cellen
met een verlaagde MHCI expressie (of een verhoogde expressie van activerende
receptoren) te doden. Daarnaast kunnen macrofagen tumorcellen doden d.m.v. TNFalfa, ROS en NO.

Het adaptieve immuunsysteem zorgt voor de CD8+ cellen. Cytotoxische T-cellen zijn
key-players in het doden van tumorcellen. Wanneer een CTL bindt aan een tumorcel
is het in staat om in de tumorcel apoptose te induceren. Daarnaast kan het een
Fas/FasL interactie tot stand brengen, wat het zelfde gevolg zal hebben. CD4+ Thcellen kunnen cytokines maken die CTLs activeren. Tenslotte kunnen AB’s zorgen
voor de activatie van het complement en antibody depeldent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC).
Uit een aantal ingewikkelde dia’s kon ik opmaken dat tumoren regulatoire T-cellen (Tregs)
en MDSC’s (Myeloid-derived Suppressor Cells) aantrekken. Deze celtypen werken
immunosuppressief. Dit wil je niet in de buurt van je tumor hebben, omdat immuuncellen een
cruciale rol spelen in het opruimen van de tumor.
Mechanismen van immuunevasie
Tumorcellen hebben soms slimme manieren gevonden om het immuunsysteem te ontwijken:



Soms maakt de tumorcellen geen lichaamsvreemde antigenen aan  T-cellen
kunnen de tumor niet herkennen.
Soms maakt de tumor geen of een ander soort MHC aan. Hierdoor zullen NK-cellen
de tumor wel herkennen, maar zal er geen specifieke IR optreden.
Soms maakt de tumor immunosuppressieve eiwitten, waardoor de T-cel activatie niet
of nauwelijks meer verloopt.
Zoals hierboven al beschreven staat voorkomt de verlaagde MHCI expressie CTL
herkenning. NK-cellen zullen deze tumorcellen wel herkennen, maar door hun gelimiteerde
clonale expansie zal de effectiviteit van deze cellen een stuk lager zijn dan die van
geactiveerde CD8+ cellen.
Adoptive T-cell transfer
Deze techniek is een vorm van passieve immunotherapie. Hierbij worden lymfocyten uit het
bloed van de patient geisoleerd. Vervolgens worden deze lymfocyten geactiveerd d.m.v. IL-2.
Ook worden er anti-tumor AB’s toegevoegd. Wanneer deze lymfocyten weer terug in het
lichaam worden geplaatst zullen de CTLs de tumorcellen herkennen en doden.
Anti-tumor AB’s
Naast de adoptive T-cell transfer kun je ook antilichamen specifiek voor tumorcellen
inspuiten. De gevolgen hiervan moeten duidelijk zijn.
12
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Profylactische tumorvaccins
Deze vaccins induceren neutraliserende antilichamen tegen de structurele eiwitten van het
tumorvirus. Het vaccin tegen het HPV is hier een voorbeeld van.
Tumorvaccins

Killed tumor vaccines  Bij dit type vaccin transfecteert men verschillende
tumorcellen met B7 en IL-2 genen. Het B7 gen stimuleert tumor-specifieke CD8+ Tcellen en IL-2 versterkt de proliferatie. Naast B7 en IL-2 kan ook GM-CSF worden
gebruikt. GM-CSF trekt dendritische cellen aan, wat weer leidt tot de presentatie van
tumorantigenen en dus de activatie van CD8+ T-cellen.

Professional APC-based vaccins  Bij dit type vaccin transfecteert men een
plasmide dat codeert voor tumorantigenen in een dendritische cel. Deze dendritische
cel wordt vervolgens bij de patient ingespoten en zal het betreffende antigen gaan
presenteren met alle gevolgen van dien.

Purified tumor antigens  Hierbij worden gezuiverde antigenen samen met een
adjuvant bij de patient ingespoten. Het immuunsysteem zal deze lichaamsvreemde
eiwitten gaan presenteren.

Viral vectors  Hierbij worden virussen genetisch gemodificeerd waardoor een host
cel tumorantigenen tot expressie gaat brengen na infectie met het virus. Het Semliki
Forest Virus is hier een voorbeeld van.
College 5
Immunologische tolerantie
Wanneer het immuunsysteem geen respons veroorzaakt op een bepaald antigen spreekt met
van immunologische tolerantie. Wanneer men spreekt van auto-immuniteit kan je dus zeggen
dat er een verlies van immunologische tolerantie plaatsvindt, zodat er een immunologische
respons tegen zelf antigenen op gang komt.
Centrale tolerantie
Wanneer lymfocyten in het beenmerg of de thymus sterk reageren op een self-antigen kunnen
er drie dingen gebeuren. Ten eerste kan de cel in apoptose gaan. Ten tweede kunnen B-cellen
receptor editing ondergaan. Ten derde kunnen CD4+ T-cellen zich ontwikkelen richting een
Treg cel. Bedenk wel dat de selectie niet zwart-wit is. Er moet enige reactiviteit voor HLAI/II
zijn als er positieve selectie moet kunnen plaatsvinden.
13
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Perifere tolerantie
Wanneer een mature lymfocyt reageert op een self-antigen kunnen er ook weer drie dingen
gebeuren. Ten eerste kan de cel in apoptose gaan. Ten tweede kan de cel in anergy raken. Ten
derde kan de cel onderdrukt worden door de regulatoire T-cellen die in de centrale tolerantie
ontstaan zijn. Regulatoire T cellen brengen de zgn. CTLA-4 receptor tot expressie. Deze
receptor kan binden met de B7 receptor die normaal voor een co-stimulatoir signaal zorgt.
Hierdoor wordt de dendritische cel functioneel geïnactiveerd. Anergie is dus niet absoluut en
moet onderhouden worden. Bij voldoende co-stimulatie kan anergie dus verdwijnen.
Regulatoire T-cellen
Tregs zijn CD4+ cellen met een hoge CD25 expressie. Ook bevatten zij de transcriptiefactor
FoxP3. Omdat regulatoire T-cellen gevoeliger zijn voor IL-2 dan andere lymfocyten kunnen
zij langer overleven.
Dus:



Centrale tolerantie (negatieve selectie)
Perifere tolerantie
o Anergie
o Activatie geinduceerde celdood
Immuunsuppressie door regulatoire T-cellen
o Centraal ontstaan
o Perifeer ontstaan
Ontstaan auto-immuniteit
Auto-immuniteit kan dus ontstaan door een mislukte selectie van lymfocyten een doorbraak
van anergie of een onvoldoende activiteit van regulatoire T-cellen.
Immuunpathologische reactietypen

Type 1: Immediate hypersensitivity. Bij deze vorm wordt het antigen gepresenteerd
aan CD4+ Th2 cellen, die vervolgens plasma B-cellen aanzetten tot het maken van
specifieke IgE moleculen. Deze IgE moleculen binden aan het membraan van
mastcellen of basofiele granulocyten met behulp van de Fc-epsilon receptor. Wanneer
de ABs in contact komen met het antigen zal er een crosslinking van IgE receptoren
ontstaan, dat een spontane degranulatie veroorzaakt.

Type 2: Antibody mediated cytotoicity. Deze vorm van allergie, ook cytotoxische
reactie genoemd, ontstaat wanneer antilichamen zich gaan richten naar het oppervlak
van cellen en weefsels, op de aldaar aanwezige antigenen. Zo start een reeks reacties
die uiteindelijk de afbraak van cellen of weefsel veroorzaakt.
14
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot

Type 3: Immune complex cytotoxicity. Deze vorm van allergie ontstaat
wanneer antigeen-antistofcomplexen neerslaan en onder
andere neutrofielen aantrekken en het complementsysteem activeren en zo
weefselschade veroorzaken.

Type 4: Delayed type hypersensitivity. Deze allergie ontstaat door activatie van Thcellen die d.m.v. het activeren van macrofagen de productie van diverse cytokinen
stimuleert en zo het betreffende antigeen elimineert, maar tevens weefselschade
veroorzaakt. Bij deze reactie zijn zowel CD4+ als CD8+ betrokken.
In de praktijk zijn klinsche beelden van patienten zeer divers en inconsistent. Zaken als
tolerantie zijn slecht te meten en zijn erg duur.
Serologie
Binnen de autoimmuunserologie zijn verschillende zaken te meten. Ten eerste zijn er de
orgaanspecifieke ABs. Hierbij moet je wel onthouden dat ABs niet altijd verantwoordelijk
zijn voor ziekte. Ten tweede zijn er de niet-orgaanspecifieke ABs. Deze ABs worden vaak
geassocieerd met systemische autoimmuunziekten.


Sensitiviteit: Mensen die ziek zijn en ook positief scoren op de test
Specificiteit: Mensen die negatief scoren wanneer de ziekte afwezig is.
Behandeling auto-immuunziekten in inductiefase (SLE + Goodpasture)



Prednisolon geven om het immuunsysteem te onderdrukken op korte termijn.
Aanmaak van auto-immuun antilichamen remmen door cyclofosfamide (lange
termijn) en prednisolon.
Verwijderen van auto-immuun antilichamen d.m.v. plasmaferese
Wanneer men test voor systemische lupus erythematosus kijkt mijn naar Anti-nucleaire
antilichamen (ANA) en anti-dsDNA. Ook zal de [C3] en [C4] verlaagd zijn omdat het
complement geactiveerd is. Wanneer een patiënt voldoet aan alle drie genoemde symptomen
is de kans dat hij/zij lijdt aan SLE zeer waarschijnlijk. SLE is een type III autoimmuunreactie.


Ziekte van goodpasture  type II auto-immuunreactie
SLE
 type III auto-immuunreactie
15
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Behandeling auto-immuunziekten in onderhouds fase (SLE + Goodpasture)
Het doel bij het behandelen van een AI-ziekte is het voorkomen van het terugkomen van de
ziekte. Hierbij kijkt men vooral naar de kans dat een recidief optreedt. Realiseer wel dat een
langdurige therapie vaak een cumulatieve toxiciteit heeft.

SLE wordt onderhouden door het toedienen van prednisolon. Dit is voornamelijk
omdat recidieven vaak frequent en ernstig kunnen terugkomen. Wanneer de antidsDNA titer oploopt wordt de therapie geïntensiveerd

Goodpasture heeft geen onderhoudstherapie nodig omdat er zelfden recidieven
optreden.
Wegener
ANCA-geassocieerde vasculitis treedt op wanneer er auto-immuun antilichamen worden
gemaakt tegen het cytoplasma van neutrofielen. Bijna altijd recidieven  preventief
prednisolon.
College 6
Transplantatie
Er kunnen veel verschillende organen en weefsels worden getransplanteerd tussen mensen.
Wanneer dit gebeurd is sterk afhankelijk van de noodzaak. De procedure is als volgt: Het
graft van de donor zal in de ontvanger worden geplaatst. Dit kan op twee manieren:


Orthotopisch  Op de zelfde plaats in het lichaam
Heterotopisch  Op een andere plaats in het lichaam
Uit een aantal afbeeldingen uit de sheets blijkt dat personen een IR ontwikkelen voor een
transplantaat. Er zijn een aantal verschillende transplantatiemogelijkheden:




Autoloog  Je doneert aan jezelf
Syngeen/isogeen  Je transplanteert genetisch identieke cellen
Allogeen  MHC donor en ontvanger verschillen
Xenogeen  Je transplanteert tussen verschillende soorten
Wanneer een orgaan afgestoten wordt is dit een voorbeeld van en normale immuunrespons.
Antigenen zullen worden gepresenteed en er zal een immuunreactie volgen. De nadruk ligt
hierbij op de cellulaire (Th1) component en minder op de humorale (Th2) component.
16
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Presentatie van allogene eiwitten
De presentatie van een alloantigen kan zowel indirect als direct verlopen. Bij de directe
presentatie wordt het allogene MHC herkend door een T-cel. Bij de indirecte route wordt het
allogene MHC herkend door een APC, die vervolgens de allogene cel fagocyteert en zijn
allogene peptiden presenteert aan T-cellen.


Direct  Allogeen MHC (op APC) direct herkend door T-cel
Indirect  Allogeen MHC geprocessed door APC en vervolgens gepresenteerd
DUS: Er treedt een indirecte antigeenpresentatie op. Dit proces wordt versterkt door de
directe presentatie door APC’s in het transplantaat.
Conventionele respons vs. de allo-respons
Als je kijkt naar het aantal T-cellen dat op ‘normale’ antilichamen reageert en het aantal Tcellen dat reageert op allo-MHC, zal je zien dat het aantal T-cellen dat op allo-MHC reageert
vele malen hoger is. Dit komt doordat er crossreactivity optreedt tussen TCR, waardoor er
altijd wel wat ‘past’.
Classifications of graft rejection
Er zijn verschillende manieren waarop een transplantaat kan worden afgestoten. De eerste is
de zogenaamde Hyperacute rejectie. De tweede is de ‘normale’ acute rejectie en de derde de
chronische rejectie.

Hyperacute rejection  Deze manier van afstoten treedt binnen minuten of dagen
op. Dit is vooral een antilichaam gemedieerde respons. Doordat ABs binden aan het
endotheel wordt het complementsysteem geactiveerd. Vervolgens kunnen
granulocyten de betreffende cellen met hun Fc-gamma en C3b receptor fagocyteren.

Acute rejection  Deze manier van afstoten treedt binnen dagen of weken op. I.t.t.
de hyperacute rejectie is dit een cellulair gemedieerde respons. Hier is onderscheid te
maken tussen een vasculaire rejectie en een parenchymale rejectie.
o De vasculaire rejectie ontstaat doordat CTLs het endotheel lyseren. Ook
binden er alloreactie ABs aan het endotheel, waardoor er ook granulocyten
worden geactiveerd.
o De parenchymale rejectie ontstaat wanneer CTLs en macrofagen dieper het
weefsel infiltreren. Omdat die cellen ook alloantigenen op hun oppervlak
hebben, zullen ook zij worden gelyseerd.
17
Rijksuniversiteit Groningen

Niek Groot
Chronische rejectie  Deze vorm van afstoten treedt binnen maanden of jaren op.
Het proces berust niet op één mechanisme. Het bestaat uit allo-dependent factoren en
allo-independent factoren. Na vele jaren ontstaat er fibrose door een chronische typeIV DTH reactie.
o Allo-dependent factoren zijn b.v. MHC compabiliteit en het aantal acute
rejecties die zich in het verleden hebben voorgedaan.
o Allo-independent factoren zijn vooral factoren die bijdragen of bij hebben
gedragen aan het ontstaan van weefselschade. Denk hierbij aan ischemie of
virale infecties.
Preventie
Er zijn verschillende manieren waarop een afstotingsreactie behandeld kan worden. Ten
eerste kan het HLA van de donor en ontvanger worden gematcht, waardoor er geen of minder
allogeen MHC meer aanwezig zal zijn. Ten tweede probeert men om zgn. passenger
leukocytes (APC’s in graft) uit het transplantaat te elimineren, om zo een directe
afstotingsreactie te voorkomen (erg moeilijk). Tenslotte wordt er geprobeerd om het
immuunsysteem te onderdrukken, om zo een rejectie te voorkomen.
Immunosuppressiva
Door immunosuppressiva te gebruiken verhoog je de kans op infecties en maligniteiten.
Daarnaast is ook de kans op nierfalen sterk verhoogd. Dit komt door de verhoogde kans op
infecties met tumorvirussen en het neerslaan van immuuncomplexen in de capillairen van de
nier (type III reactie).
College 7
HLA typering




Serologisch  Wanneer het HLA van iemand moet worden bepaald, isoleert men
leukocyten. Vervolgens worden deze lymfocyten geïncubeerd met typeersera (bv.
Anti-B7) en complement. Wanneer de geïsoleerde leukocyten sterven weet je hoe laat
het is. Dit is de serologische manier van typeren.
DNA SSP  Naast de serologische typering kan er ook gebruik worden gemaakt
van de DNA SSP methode. Hier neemt men primers voor het betreffende DNA,
gooien er wat primers bij, stoppen het allemaal een PCR en kijken of er amplificatie
optreedt.
DNA SSO(P)  Deze techniek lijkt op de SSP methode. Ook hier worden
specifieke primers genomen, maar er worden ook oligonucleotiden toegevoegd.
Schijnbaar kun je hier uit opmaken met wat voor HLA je te maken hebt.
DNA SBT  SBT staat voor sequencing based typing. Hierbij wordt er dus een stuk
DNA gesequenced en vergeleken met bekend materiaal om zo te onderzoeken met
wat voor HLA je te maken hebt.
18
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Afstoting beperken
Om te controleren of de ontvanger een grote kans heeft op een acute of hyperacute afstoting
worden er bepaalde tests uitgevoerd. Ten eerste wordt er een Kruisproef gedaan. Omdat de
hyperacute rejectie een AB gemedieerde reactie is, wordt er serum van de patiënt bij
lymfocyten van de donor geplaatst. Ten tweede wordt het HLA van de donor en patiënt
gematcht om zo de cellulaire respons die optreedt bij een acute rejectie te voorkomen.
College 8
Biologische effecten van een type I immuunrespons
Een geactiveerde mestcel (crosslinking IgE receptoren) kan zowel acute als vertraagde
effecten teweegbrengen. Onder de acute worden de histamines en de lipide mediatoren
gerekend en onder de chronische vooral de cytokines. Hier is echter enige twijfel over omdat
de docent zei dat lipide mediatoren ook enigszins vertraagd zijn.
T-cel balans
De T-cel balans is eigenlijk een soort weegschaal. Aan de ene kant heb je de Th1 en de Th2
cellen en aan de andere kant de regulatoire T-cellen (Foxp3). Wanneer de balans richting de
Th1/Th2 cellen neigt is er sprake van infectie en wanneer de balans richting de Tregs neigt is
er sprake van anergie.


Th1  Dit type cel is verantwoordelijk voor auto-immuniteit
Th2  Dit type cel is verantwoordelijk voor allergie en asthma
Wanneer er mutaties in het Foxp3 gen zijn ontstaan kan dit leiden tot eczeem, allergie en
auto-immuunziekten.
Allergenen
Veel allergenen zijn proteases. Een bekend voorbeeld hiervan is het DERP1 eiwit dat
voorkomt in de ontlasting van huisstofmijt. Het is in staat om tight-junctions te vernielen en
vervolgens een allergische reactie op gang te brengen.
Rol van PAMPs
PAMPs op het membraan van een APC spelen een belangrijke rol in het differentieren van Tcellen. Type 1 PAMPs zorgen ervoor dat een Th cel zich zal differentieren richting type Th1,
terwijl Type 2 PAMPs ervoor zorgen dat de Th cel zich richting type Th2 zal gaan
differentieren. Daarnaast zijn er ook nog regulatoire PAMPs die zorgen voor de conversie
van een Th-cel richting een regulatoire T-cel.
19
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Mechanisme
Wanneer er IgE moleculen aan de Fc-gamma receptor crosslinken zullen de bèta en de
gamma subunits zorgen voor het ontstaan van een cascade in de cel. Het komt er uiteindelijk
op neer dat er drie mechanismen in gang worden gezet, die uiteindelijk zullen zorgen voor de
aanmaak van lipide mediatoren, cytokines en histamines.

IP3  Dit molecuul zorgt voor het vrijkomen van calcium uit het SER. Als het goed
is weet je nu dat een verhoging van [Ca2+] in het cytoplasma resulteert in exocytose.
In dit geval zijn dat granules met histamine.

Ras/MAP kinases  Deze moleculen zorgen ervoor dat de genexpressie van
bepaalde cytokines wordt verhoogd.

PLA2  Dit molecuul zorgt uiteindelijk voor de aanmaak van lipide mediatoren
Tijd tot effectorfuncties: Cytokines (Ras/MAP) > Lipiden (PLA2) > histamines (IP3)
Basofielen en eosinofielen
Eigenlijk gedragen basofielen zich niet als mestcellen. Een ander type cel dat geactiveerd is
tijdens een allergische reactie zijn de zogenaamde eosinofielen. Deze cellen zijn eigenlijk
bedoeld voor het doden van wormen, maar spelen dus ook een rol bij allergische reacties.
Eosinofielen scheiden kationische moleculen en enzymen uit, die ervoor zorgen dat de
parasiet dood gaat.
Gevoeligheid voor allergieën
Allergieën kunnen veroorzaakt worden door genetische factoren, omgevingsfactoren en soms
zelfs virale infecties. Het blijkt dat allergieën minder voorkomen in derdewereldlanden. Ook
zijn er bepaalde genen die er van verdacht worden dat ze allergische asthma veroorzaken.
Behandeling



Cromolyn  Dit inhibeert bronchiale constrictie
Beta-2-agonisten  Deze zorgen voor bronchiale relaxatie
Corticosteroiden  Deze remmen de ontstekingsreactie
Eigenlijk wordt er altijd een beta-2-agonist met een korte werkingsduur voorgeschreven bij
elke vorm van asthma. Naarmate de ernst van de ziekte toeneemt kunnen er ook
corticosteroïden of zelfs beta-2-agnosten met een langdurige werking voor worden
geschreven.
20
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
Lymfocyten als drug-target
Naast de hiervoor genoemde behandelmethoden is het ook mogelijk om Th1 en Th2
lymfocyten te gebruiken als target. Zo is het mogelijk om Th2 cytokines te blokkeren (Th2respons is verantwoordelijk voor allergische reacties) of om Th1 cytokines toe te dienen om
zo de Th1/Th2 balans te herstellen. Ook is het mogelijk om de differentiatie van Th-cellen
richting regulatoire T-cellen te stimuleren, om ook zo de lymfocytbalans te herstellen.
College 9
SCID (primair)
Het probleem met Severe Combined Immunodeficiency is dat de gamma keten van de IL-2
receptor niet goed functioneerd. Wanneer je SCID patienten met gentherapie behandeld
neemt het aantal CD3+ sterk toe.
Immuundeficiëntie
Er zijn twee typen immuundeficiëntie te onderscheiden, namelijk primaire en secondaire
immuundeficiëntie. De primaire vorm is vrijwel altijd aangeboren en uit zich meestal al vroeg
in het leven. De secondaire vorm wordt veroorzaakt door therapie (immunosuppressiva) of
ziekten.
Chronische granulomateuze ziekte (CGD) (primair)
Bij deze ziekte treedt er geen doding van de microbe in de fagocyt op. Dit komt meestal door
een mutatie in het NADPH-oxidase enzym, dat superoxiden produceert. Zoals ik al eerder
genoemd heb ontstaan hierdoor granulomas.
Intracellulaire TLR-signalling
Wanneer er mutaties optreden in het IRAK en/of het MYD88 eiwit zal dit leiden tot een
hogere gevoeligheid voor bacteriële infecties. Dit komt doordat IRAK en MYD88 belangrijke
componenten zijn in de pathway voor de activatie van NFkb, een belangrijke
transcriptiefactor.
Hyper IgM syndroom (primair)
Het Hyper IgM syndroom ontstaat wanneer er een mutatie optreedt in het CD40 ligand
(CD40L). Hierdoor kunnen Th2 cellen geen B-cellen meer activeren. Zoals je weet
produceert een B-cel IgM totdat hij geactiveerd wordt en isotype switch ondergaat. Wanneer
Th2 cellen geen B-cellen kunnen activeren zal er dus een hoge [IgM] en een lage concentratie
andere cytokines in het bloed aanwezig zijn.
Behandelmethoden



Corrigeer het defect
 Beenmergtransplantatie
Vervang het missende component  Toedienen ABs (duur)
Behandel preventief voor infecties  Antibiotica en/of vaccinatie
21
Rijksuniversiteit Groningen
Niek Groot
IgG subclass deficiency (primair)
Mensen die lijden aan deze ziekte hebben een tekort aan één van de 4 IgG subclass
componenten. Dit wil niet zeggen dat ze geen IgG kunnen vormen, sterker nog, in de meeste
patienten is de [IgG] normaal. Wel is het zo dat elke subclass een andere specificiteit heeft.
Hierdoor zal de vatbaarheid voor bepaalde infecties toenemen.
X-linked hypogammaglobulinemia (primair)
Bij deze ziekte kunnen patienten geen mature B-cellen vormen. Hierdoor zullen er grote
tekorten zijn aan verschillende typen antilichamen. De ziekte ontstaat omdat er een mutatie
is ontstaan in de Bruton’s tyrosine kinase (Btk). Dit eiwit is normaal verantwoordelijk
voor de maturatie van B-cellen. Ik weet niet of de [IgM] wel normaal zijn, omdat immature
B-cellen gewoon IgM produceren, maar misschien heeft de B-cel het Btk eiwit al eerder in
zijn ontwikkeling nodig zodat de [IgM] lager of niet aanwezig is.
22