Conceptrichtlijn Gliomen
advertisement
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Conceptrichtlijn Gliomen Landelijke richtlijn 2014, conceptversie 30 september 2014 Datum goedkeuring: volgt Methodiek: Evidence based Verantwoording: Werkgroep richtlijn Gliomen Versie: 2.0 Type: Landelijke richtlijn 19 20 21 INHOUDSOPGAVE 0. 22 23 24 0.1 0.2 1. 25 1.2. 29 30 2. 35 36 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.3 2.1.4 39 40 2.1.4.1 2.1.4.2 41 2.2 42 2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 46 2.2.2 47 48 49 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.3 50 2.2.3 51 52 53 54 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 2.2.3.4 55 56 2.3 2.4. 3. 4. Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom ....................................................... 25 Neurochirurgie ............................................................................................................... 27 Resectie versus watchful waiting ............................................................................... 27 Minimale mate van resectie bij laaggradig glioom ..................................................... 38 Radiotherapie ................................................................................................................ 43 Chemotherapie/systeemtherapie ................................................................................... 47 Nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom ............................................................... 47 Recidief laaggradig glioom ........................................................................................ 50 Hooggradig glioom ................................................................................................................ 52 2.2.1 43 44 45 61 62 Laaggradig glioom ................................................................................................................. 25 2.1.1 2.1.2 37 38 Typering/gradering diffuse gliomen ............................................................................... 15 Moleculaire veranderingen diffuse gliomen ................................................................... 17 BEHANDELING ......................................................................................................................... 25 2.1. 33 34 Initiële beeldvorming ...................................................................................................... 10 Aanvullende beeldvorming ............................................................................................ 11 Neuropathologie .................................................................................................................... 15 1.2.1 1.2.2 32 59 60 Beeldvormende diagnostiek .................................................................................................. 10 1.1.2 1.1.3 28 57 58 Procesbeschrijving .................................................................................................................. 4 Epidemiologie .......................................................................................................................... 6 DIAGNOSTIEK .......................................................................................................................... 10 1.1. 26 27 31 INLEIDING ................................................................................................................................... 4 Neurochirurgie ............................................................................................................... 52 Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom ........................................... 52 Minimale mate van resectie hooggradig glioom ........................................................ 60 Waarde en mate van re-resectie glioblastoom .......................................................... 62 Radiotherapie ................................................................................................................ 66 Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom .............................................................. 66 Indicatie radiotherapie glioblastoom .......................................................................... 69 Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief .......................................... 72 Chemotherapie/systeemtherapie ................................................................................... 76 Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom .................................. 76 Chemotherapie recidief anaplastisch glioom ............................................................. 78 Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom .............................................. 79 Chemotherapie recidief glioblastoom ........................................................................ 84 Ouderen ................................................................................................................................. 91 Gliomatosis cerebri ................................................................................................................ 96 BEHANDELING VAN RECIDIEF GLIOMEN ............................................................................. 99 MEDICAMENTEUZE SYMPTOOMBESTRIJDING BIJ GLIOMEN ......................................... 100 4.1. 4.2. Corticosteroïden .................................................................................................................. 100 Anti-epileptica ...................................................................................................................... 102 4.2.1 4.2.2 Rol van anti-epileptica bij de behandeling ................................................................... 102 Invloed van anti-epileptica op de behandeling ............................................................ 103 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 2 63 64 4.3. 5. 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Medicatie in de terminale fase ............................................................................................. 105 COGNITIE, REVALIDATIE EN BEGELEIDING ...................................................................... 107 5.1 5.2 5.3 5.4 6. Revalidatie en begeleiding .............................................................................................. 107 Signalering en behandeling cognitieve en emotionele gevolgen .................................... 108 Voorlichting ...................................................................................................................... 114 Rol verpleegkundige/verpleegkundig specialist .............................................................. 116 FOLLOW-UP ........................................................................................................................... 119 6.1 6.2 6.3 6.4 Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect ........................................................ 119 Radiologische follow-uptijdens behandeling ................................................................... 124 Postoperatieve scan ........................................................................................................ 126 Radiologische follow-up na afronden behandeling .......................................................... 128 BIJLAGEN ........................................................................................................................................... 130 Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen..................................................................................... 130 Bijlage 2 Financiering .......................................................................................................................... 131 Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording ................................................................................. 132 Bijlage 4 Werkgroepleden ................................................................................................................... 133 Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep ................................................................... 135 Bijlage 6 Knelpuntenanalyse ............................................................................................................... 136 Bijlage 7 Uitgangsvragen..................................................................................................................... 137 Bijlage 8 Methodieken ......................................................................................................................... 138 Bijlage 9 Literatuuronderzoek evidence based vragen ....................................................................... 151 Bijlage 10 Juridische betekenis van de richtlijnen ............................................................................... 152 Bijlage 11 Actualisatie ......................................................................................................................... 153 Bijlage 12 Houderschap richtlijn .......................................................................................................... 154 Bijlage 13 MRI-protocol Nederlandse Vereniging voor Radiologie/sectie neuroradiologie ................. 155 Bijlage 14 Verklarende woordenlijst .................................................................................................... 156 89 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 3 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 0. INLEIDING 0.1 Procesbeschrijving Aanleiding In 2012 heeft de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), waarin alle specialismen zijn vertegenwoordigd die bij de behandeling van patiënten met gliomen betrokken zijn, IKNL verzocht te ondersteunen bij het reviseren van de richtlijn Gliomen. De eerste richtlijn Gliomen is in 2002 opgesteld door een multidisciplinaire richtlijnwerkgroep onder toezicht van de LWNO. In 2007 heeft een revisie plaatsgevonden. In 2013 is een landelijke richtlijnwerkgroep Gliomen opgericht om de richtlijn opnieuw te reviseren. In deze werkgroep zijn zorgverleners vanuit verschillende (para)medische disciplines betrokken (zie bijlage 1). Een overzicht van alle leden van de werkgroep is opgenomen in bijlage 2. De richtlijn is gereviseerd door drie geprioriteerde knelpunten volgens de evidence based methodiek uit te werken. Daarnaast is de richtlijn uit 2007 gereviseerd middels de consensus based methodiek (zie bijlage 8). Inleiding Gliomen zijn primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel, uitgaande van het gliaweefsel. Een glioom is een ernstige aandoening, niet alleen omdat schade aan de hersenen het functioneren van de patiënt aantast, maar ook omdat doorgaans patiënten met een glioom niet curatief te behandelen zijn. Ondanks belangrijke vooruitgang op het gebied van diagnostiek en behandeling is de prognose voor de meerderheid van patiënten met een glioom slecht. Doelstelling De richtlijn gliomen geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen. De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De richtlijn kan door de professional gebruikt worden bij de klinische besluitvorming. Bij de besluitvorming is de professional zich ervan bewust dat keuzes altijd gemaakt worden in samenspraak met de patiënt (shared decision making). Het is van belang de patiënt goed te informeren over de verschillende opties en hem/haar te betrekken bij de besluitvorming omdat dit, in de velden waar dit onderzocht is, leidt tot hogere patiënttevredenheid en betere uitkomsten van zorg [Jansen 2010, O'Connor 2009, Jansen 2008, Haywood 2006, Barrat 2004, Wensing 2000]. Voor de gehele juridische betekenis van de richtlijn wordt verwezen naar de bijlagen (zie bijlage 3). Doelpopulatie De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten met een glioom. De richtlijn gaat in op astrocytomen, oligodendrogliomen, oligo-astrocytomen en gliomatosis cerebri. Ependymomen, gliomen op ruggenmergniveau en gliomen die vooral op de kinderleeftijd voorkomen, zoals het pilocytair astrocytoom, worden buiten beschouwing gelaten. Doelgroep De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op een) glioom. Deze zorg vereist een multidisciplinaire aanpak, waarbij neuroloog, neurochirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internist-oncoloog, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, neuropsychologen en IKNLconsulenten betrokken kunnen zijn. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 4 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 Werkwijze werkgroep De werkgroep is in juni 2013 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten door de werkgroepleden is door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met gliomen een knelpunteninventarisatie gehouden. Na het versturen van de enquête hebben 101 professionals gerespondeerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot drie uitgangsvragen die evidence based zijn uitgewerkt (bijlage 5). Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Bij de evidencebased beantwoording van de drie uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek, de critical appraisal, de evidence tabellen en een concept literatuurbespreking. De werkgroepleden pasten vervolgens de conceptliteratuurbespreking en -conclusies aan en stelden overwegingen en aanbevelingen op volgens de checklist ‘overwegingen en formuleren van aanbevelingen’ (zie bijlage 8). Voor de consensus-based beantwoording van de resterende uitgangsvragen raadpleegden de werkgroepleden de relevante bestaande literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke conclusies, overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. Er is voor de consensus-based beantwoording geen verder systematisch literatuuronderzoek verricht. 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 Patiëntenperspectief Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Twee patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep (één ervaringsdeskundige op het gebied van gliomen en één deskundige op het gebied van richtlijnontwikkeling). Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen: Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. De gemandateerde patiëntvertegenwoordigers hebben in augustus 2013 ervaringen van patiënten met de zorgverlening geïnventariseerd. De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld ten einde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren. De Leven met kanker-beweging (voorheen NFK) is geconsulteerd in de landelijke commentaarronde. Vaststellen richtlijn De werkgroep heeft gedurende negen maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd. De richtlijn is op 21 juli 2014 aangeboden aan de LWNO. De commentaren van de LWNO zijn verwerkt door de richtlijnwerkgroep en de conceptrichtlijn is vastgesteld op 30 september 2014. De conceptrichtlijn is op 3 oktober 2014 ter becommentariëring aangeboden op www.richtlijnendatabase.nl en www.oncoline.nl, aan alle voor de knelpuntenanalyse benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en naar de regionale tumorwerkgroepen. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Circa [ ] respondenten (zowel individuen als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld en verwerkt door de richtlijnwerkgroep. Het commentaar van alle partijen en de wijze waarop met het commentaar is omgegaan is opgenomen in bijlage X (wordt toegevoegd na commentaarfase). De richtlijn is in een plenaire vergadering op [ ] inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie/ter accordering gestuurd naar de betrokken partijen (bijlage 1). [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 5 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 Referenties Barratt A, Trevena L, Davey HM et al. Use of decision aids to support informed choices about screening. Brit Med J 2004;329:507-10. 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 0.2 Haywood K, Marshall S, Fitzpatrick R. Patient participation in the consultation process: A structured review of intervention strategies. Patient Educ Couns 2006;63:12-23. Jansen J, Van Weert JCM, De Groot et al.Emotional and informational patient cues: the impact of nurses' responses on recall. Patient Educ Couns, 2010 May;79(2):218-24. doi: 10.1016/j.pec.2009.10.010. Epub 2009 Dec 11. Jansen J, van Weert J, van der Meulen N et al. Recall in older cancer patients: measuring memory for medical information. Gerontologist. 2008 Apr;48(2):149-57. O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD001431. doi: 10.1002/14651858.CD001431.pub2. Wensing M, Grol R. Patients’ views on health care. A driving force for improvement in disease management. Dis Manag Outcomes 2000;7:117-25. Epidemiologie Uitgangsvraag Wat is de incidentie van patiënten met gliomen in de Nederlandse bevolking en wat is bekend over de overleving? Gliomen zijn een relatief zeldzame vorm van kanker. Jaarlijks krijgen ongeveer 1100 volwassen patiënten de diagnose glioom (grafiek 1). De incidentie is al jaren stabiel en ligt gestandaardiseerd voor de Europese bevolking rond 6 per 100.000 inwoners [Van der Sanden 1998, Houben 2006]. Gliomen komen vaker voor bij mannen. Hoewel verschillende risicofactoren zijn onderzocht, heeft alleen therapeutische, ioniserende straling een duidelijke etiologische invloed. Vooral degenen die als kind radiotherapie ondergingen, bijvoorbeeld vanwege leukemie, hebben een hogere kans op het ontwikkelen van een glioom [Ohgaki 2005]. Bij het merendeel (70%) van de patiënten met een glioom is sprake van een astrocytaire tumor. In ongeveer de helft van alle gevallen gaat het om een glioblastoom. Oligodendrogliomen en ependymomen maken tegen de 15-20% uit van het totale aantal [Central Brain Tumor Registry of the United States 2005]. Bij een aanzienlijk deel van patiënten met een hersentumor blijft het subtype onbekend (grafiek 2). Dit betreft dan vooral patiënten die niet zijn geopereerd en bij wie weefseldiagnose achterwege is gelaten vanwege hun slechte conditie. Gliomen groeien vaak uitgebreid in het omliggende hersenweefsel, wat adequate behandeling bemoeilijkt. Metastasering naar andere delen van het lichaam komt vrijwel niet voor. Afhankelijk van het tumortype en de tumorgraad krijgen vrijwel alle patiënten te maken met recidiefgroei na een eerste behandeling. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 6 1400 10 8 1000 6 800 600 4 400 per 100.000 (ESR) aantal nieuwe gevallen 1200 2 200 0 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 jaar van diagnose absoluut gestandaardiseerd 1200 12 1000 10 800 8 600 6 400 4 200 per 100.000 (ESR) Grafiek 1. Aantal nieuwe gevallen van gliomen per incidentiejaar in de periode 2001–2011, absoluut (staaf) alsmede gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014] aantal nieuwe gevallen 241 242 243 244 245 2 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 jaar van diagnose 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 astrocytoom ependymoom oligodendroglioom onbekend oligoastrocytoom ESR Grafiek 2. Aantal nieuwe gevallen van hooggradige gliomen (WHO graad III en IV) per subtype en per incidentiejaar in de periode 2001–2011, inclusief niet nader gespecificeerde hersentumoren, absoluut (staaf) alsmede gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 7 259 260 261 262 Gliomen worden geclassificeerd volgens de World Health Organization (WHO) gradering I tot en met IV, zie tabel 1. Tabel 1. WHO-classificatie Gliomen WHO-Indeling Type 263 264 265 266 267 268 269 270 271 Graad I: Pilocytair astrocytoom Pilomyxoid astrocytoom Graad II: Diffuus laaggradig astrocytoom Diffuus laaggradig oligodendroglioom Diffuus laaggradig oligo-astrocytoom (meng-glioom) Graad III: Anaplastisch astrocytoom Anaplastisch oligodendroglioom Anaplastisch oligo-astrocytoom (meng-glioom) Gliomatosis cerebri Graad IV: Glioblastoom, varianten: kleincellig glioblastoom, gliosarcoom Tumoren geclassificeerd als WHO-graad I zijn in principe goedaardig. De overleving van tumoren met WHO-graad II is in de loop der tijd verbeterd: in de periode 2001-2011 steeg de 1-jaars overleving bijvoorbeeld van 79% naar 90%, en de 5-jaars overleving van 55% naar 70% (grafiek 2.3). Hetzelfde geldt voor de overleving van hooggradige tumoren (WHO-graad III en IV), al is hier de overleving veel lager: de 1-jaars overleving steeg van 30% naar 40%, en de 3-jaars overleving van 9% naar 18% (grafiek 2.4). De 1-jaars overleving van het glioblastoom (WHO-graad IV) steeg van 24% naar 36%, en de 3-jaars overleving van 3% naar 6%. 100% 80% 60% 40% 20% 0% 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 jaar van diagnose 272 273 274 275 1 jaar 3 jaar 5 jaar 10 jaar Grafiek 3. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor laaggradige gliomen (WHO graad II)[Ho 2014] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 8 100% 80% 60% 40% 20% 0% 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 jaar van diagnose 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 1-jaar 3-jaar 5-jaar 10-jaar Grafiek 4. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor hooggradige gliomen (WHO graad III en IV)[Ho 2014] Referenties Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 1998-2002. 2005. Ho VKY, Gijtenbeek JMM. (2014). Gliomen. In: Siesling S, Sonke G, De Raaf A, Jansen M. Kankerzorg in beeld. Utrecht: IKNL. Ho VKY, Reijneveld JC, Enting RH et al. Changing incidence and improved survival of gliomas. Eur J Cancer. 2014 Jun 24. pii: S0959-8049(14)00718-7. doi: 10.1016/j.ejca.2014.05.019. [Epub ahead of print] Houben MP, Aben KK, Teepen JL et al. Stable incidence of childhood and adult glioma in The Netherlands, 1989-2003. Acta Oncol 2006;45:272-279. Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuropathol 2005 ;109:93-108. Van der Sanden GA, Schouten LJ, van Dijck JA et al. Incidence of primary central nervous system cancers in South and East Netherlands in 1989-1994. Neuroepidemiology 1998;17:247-257. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 9 300 301 1. DIAGNOSTIEK 302 303 1.1. Beeldvormende diagnostiek 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 1.1.2 Initiële beeldvorming Uitgangsvraag (consensus based tekst) Welke technieken dienen te worden gebruikt bij initiële beeldvorming bij patiënten met een verdenking op een glioom? Samenvatting literatuur MRI-beeldvorming is gevoelig voor het aantonen van de aanwezigheid, uitgebreidheid en contrastaankleuring van gliomen. MRI is superieur ten opzichte van CT bij de beeldvorming van hersentumoren [Fiorentino 2013]. De basis van een MRI-protocol bij patiënten met hersentumoren bestaat uit een T2, T2-FLAIR (T2-gewogen MRI-sequentie met onderdrukking van liquorsignaal) en een T1-gewogen opname voor en na contrast [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2008, Soffietti 2010]. Conclusies Voor de initiële beeldvorming van gliomen: is aangetoond dat MRI-beeldvorming superieur is ten opzichte van CT-beeldvorming; is aangetoond dat T2-gewogen opnames, T2-FLAIR en T1-gewogen opnames voor en na contrast gemaakt dienen te worden. [Fiorentino 2013, Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2008, Soffietti 2010] Overwegingen Om response metingen te kunnen uitvoeren op de follow-up opnames zijn T2-gewogen, T2-FLAIR gewogen MRI-opnames en T1-gewogen MRI opnames voor en na contrast belangrijk. De T2- en T2FLAIR gewogen opnamen zijn van belang voor het aantonen van de aanwezigheid en uitbreiding van (niet-aankleurende) tumor en oedeem. Enkel een T2-FLAIR opname volstaat niet, omdat deze een lagere sensitiviteit heeft voor het aantonen van afwijkingen in de achterste schedelgroeve en in de thalamus. Tussen niet-aankleurend tumorweefsel en oedeem kan met MRI-beeldvorming geen onderscheid worden gemaakt. T1-gewogen MRI-opnames voor én na contrast zijn belangrijk voor het aantonen van aankleuring van de tumor. Enkel T1-gewogen MRI-opnames na contrast zijn niet voldoende, aangezien geen onderscheid gemaakt kan worden tussen spontane hyperintensiteit in het T1-gewogen beeld (bijvoorbeeld door bloeding of calcificatie) en daadwerkelijke contrastaankleuring. Na contrast kunnen opnames in drie richtingen axiaal, coronaal, sagitaal het beste de precieze lokatie van de tumor aangeven evenals de relatie met de omgeving. 3D-volumetrische opnames worden vaak gemaakt voorafgaand aan een operatie ten behoeve van intraoperatieve neuronavigatie. Deze volumetrische opnames maken het tevens mogelijk tumorvolumes te meten. Subtiele zones van aankleuring zijn beter zichtbaar met subtractietechnieken, waarbij de T1-gewogen opname voor toediening van contrast wordt afgetrokken van de T1-gewogen opname na toediening van contrast [Ellingson 2014]. Bij initiële diagnostiek kunnen aanvullende diffusiegewogen opnames worden overwogen ter differentiatie van alternatieve diagnoses zoals infectie/abces of ischemie. CT kan in specifieke gevallen, zoals het aantonen van calcificaties, nog een aanvullende waarde hebben. Aanbeveling Bij patiënten met verdenking op een glioom dient initiële beeldvorming uitgevoerd te worden door middel van een MRI- onderzoek. Dit MRI-onderzoek moet ten minste bestaan uit een T2-gewogen, T2-FLAIR en een T1-gewogen MRI-opname voor en na toediening van MRI-contrastmiddel. Een T1 na contrast is vereist in verschillende richtingen: axiaal, coronaal en sagitaal. Als MRI-protocol kan het [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 10 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 meer gedetailleerde MRI-protocol van de sectie neuroradiologie van de NVVR worden gevolgd (zie bijlage 13) en het vergelijkbare MRI-protocol beschreven in de kwaliteitsrichtlijn neuro-oncologie. 382 383 384 385 386 1.1.3 387 388 389 390 a) met betrekking tot differentiatie laag/hooggradig: is er nieuwe literatuur t.a.v. aankleuring? waarde van perfusie MRI? PET/SPECT? b) is aanvullende diagnostiek (perfusie MRI, PET/SPECT ) zinvol ter bepaling van de plaats van biopsie? 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 Samenvatting literatuur Hersentumoren zijn vaak heterogeen en kunnen bestaan uit regio's met lager- en hogergradige componenten. De tumorgradering, prognose en therapie zijn afhankelijk van de regio's van de tumor met de hoogste tumorgradering. Om de tumorgraad goed te bepalen is het daarom noodzakelijk om, indien mogelijk, een biopt te verkrijgen uit de lokatie van de tumor met de hoogste tumorgraad. Bij het bepalen van de plaats van het biopt kan beeldvorming ondersteunen. Als er conventionele MRIbeeldvorming wordt verkregen, waaronder een T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast, dan kan op grond van aankleurende gebieden de lokatie van de biopsie worden bepaald met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 65% voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003]. Echter, tot 30% van de hooggradige gliomen kleurt niet aan met contrast [Kondziolka 1993, Scott 2002]. Andere technieken, zoals MRI-perfusie, MRI-spectroscopie, MRI-diffusie en specifieke PET- en Referenties Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):583-93. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70057-2. Epub 2011 Apr 5. Review. Ellingson, B.M. et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Bevacizumab: Contrast-enhanced T1weighted Subtraction Maps Improve Tumor Delineation and Aid Prediction of Survival in a Multicenter Clinical Trial. Radiology 2014 (In Press). Fiorentino A et al. clinical target volume definition for glioblastoma radiotherapy planning: MRI and CT. clin transl oncol 2013;15:754-758 Law M, Young RJ, Babb JS et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology. 2008 May;247(2):490-8. doi: 10.1148/radiol.2472070898. Epub 2008 Mar 18. Soffietti R et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO task force. Eur J Neurol 2010;17:1124-1133 Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MKet al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery. 2012 Jan;70(1):234-43; discussion 243-4. doi: 10.1227/NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15. Aanvullende beeldvorming Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wanneer is bij een patiënt met een verdenking op een glioom aanvulling van standaard MRI met andere technieken zinvol? [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 11 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 SPECT-methodes kunnen ondersteunen bij het bepalen van de lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een biopt [Soffieti 2010, Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Vooral met MRI-perfusie (rCBV)-opnames is ervaring opgedaan [Law 2003, Law 2008]. Met MRI-perfusie werd in een grote retrospectieve studie met 160 patiënten een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 58% gevonden voor hooggradigheid. Dit had daarmee een hogere diagnostische waarde dan standaard MRI en MRI-spectroscopie, hoewel de beste resultaten werden verkregen met een combinatie van alle drie de methodes [Law, 2003]. Er is slechts beperkte literatuur specifiek ten aanzien van de waarde van PET voor het bepalen van de 18 biopsieplaats. Methionine-PET en FET-PET lijken waardevoller dan FDG-PET vanwege de hoge 18 achtergrondactiviteit van de hersenen op de FDG-PET. In een studie met 31 patiënten werd FETPET gecombineerd met MRI [Pauleit 2005]. Met name de specificiteit voor het vinden van de tumor bij 18 biopsie werd verhoogd en de sensitiviteit en specificiteit van MRI gecombineerd met FET-PET waren respectievelijk 93 en 94% [Pauleit 2005]. In een studie met 55 patiënten verdacht voor een laaggradig 18 glioom waren de sensitiviteit, specificiteit en positieve voorspellende waarde van FET-PET respectievelijk 96%, 94% en 92% voor hooggradigheid [Kunz 2011]. In een studie met 24 patiënten 11 met een glioom bij wie serieel C-MET-PET werd verricht, werd voor deze techniek een sensitiviteit en specificiteit van 90% en 92% gevonden voor maligne progressie [Ullrich 2009]. Directe vergelijking 11 van perfusie-MRI met C-MET-PET in een kleine retrospectieve studie liet een vergelijkbare diagnostische waarde zien van deze twee modaliteiten [Dandois 2010]. Conclusies Het is aannemelijk dat bij gedeeltelijk aankleurende tumoren, verdacht voor een glioom, een biopt het beste genomen kan worden ter plaatse van de aankleuring met gadolineum. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012] Er zijn aanwijzingen dat van de aanvullende MRI-technieken met name MRI-perfusie (rCBV) en mogelijk MR-spectroscopie opnames een extra bijdrage kunnen leveren aan het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2003, Law 2008,Soffieti 2010] 11 18 Er zijn aanwijzingen dat aanvullende beeldvorming met C-MET-PET of F-FET-PET een extra bijdrage kunnen leveren aan het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Soffieti 2010, Nishashi 2013, Pauleit 2005, Kunz 2011, Ullrich 2009] Er zijn onvoldoende data om een voorkeur uit te spreken voor een van de bovengenoemde technieken. [Nishashi 2013, Dandois 2010] Overwegingen Wat betreft de initiële beeldvorming is de T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast de dominante sequentie om aankleuring aan te tonen en daarmee een eerste inschatting te maken van de tumorgraad, met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 65% voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003]. Andere beeldvorming is optioneel voor centra gespecialiseerd in de behandeling van gliomen vanwege beperkte standaardisatie, beperkte beschikbaarheid en beperkte klinische toegevoegde waarde met betrekking tot patiëntenuitkomsten [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Deze andere beeldvorming bestaat uit MRI-perfusie (relatief cerebraal bloed volume; rCBV) [Law 2003, Law 2008], MRI-spectroscopie [Law 2003, Law 2008], MRI-diffusie en PET-beeldvorming [Nishashi 2013, Pauleit 2005, Kunz 2011, Ullrich 2009]. Van de genoemde aanvullende MRI-methoden heeft in retrospectieve studies MRI-perfusiemeting van rCBV de hoogste voorspellende waarde voor een ongunstig klinisch beloop[Law 2003]. Het voorspellen van het beloop voor een individuele patiënt blijft echter problematisch. Bij hersentumoren zonder aankleuring kan aanvullende beeldvorming met MRI-perfusie, MRI-spectroscopie, MRI-diffusie en specifieke PET- en [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 12 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 SPECT-methodes ondersteunen bij het bepalen van de lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een biopt. Nadeel van PET en SPECT is dat deze een extra onderzoek vereisen, terwijl bijvoorbeeld MRI-perfusie in hetzelfde scanprotocol kan worden uitgevoerd. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat aanvullende beeldvorming, naast T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast, niet noodzakelijk is, maar additionele informatie kan geven en kan worden overwogen op grond van de ervaring hiermee in centra gespecialiseerd in de behandeling van gliomen. Voor het bepalen van de plaats van een biopt voor hersentumoren met aankleurende gebieden volstaat conventionele MRI-opname, bestaande uit T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opnamen voor en na contrast. De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de lokatie van een biopt eventueel aanvullende beeldvorming met perfusie-MRI of MRI-spectroscopie kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale beschikbaarheid en ervaring. De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de 11 18 lokatie van een biopt eventueel aanvullende beeldvorming met C-MET-PET of F-FET-PET kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale beschikbaarheid en ervaring. Referenties Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):583-93. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70057-2. Epub 2011 Apr 5. Review. Dandois V, Rommel D, Renard Let al. Substitution of 11C-methionine PET by perfusion MRI during the follow-up of treated high-grade gliomas: preliminary results in clinical practice. J Neuroradiol 2010;37(2):89-97. Kondziolka D, Lunsford LD, Martinez AJ. Unreliability of contemporary neurodiagnostic imaging in evaluating suspected adult supratentorial (low-grade) astrocytoma. J Neurosurg 1993;79:533–536 Kunz M, Thon N, Eigenbrod S et al. Hot spots in dynamic (18)FET-PET delineate malignant tumor parts within suspected WHO grade II gliomas. Neuro Oncol 2011;13(3):307-316. Law M, Yang S, Wang Het al. Glioma grading: sensitivity, specificity, and predictive values of perfusion MR imaging and proton MR spectroscopic imaging compared with conventional MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2003 Nov-Dec;24(10):1989-98. Law M, Young RJ, Babb JSet al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology. 2008 May;247(2):490-8. doi: 10.1148/radiol.2472070898. Epub 2008 Mar 18. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. PET in the clinical management of glioma: evidence map. AJR Am J Roentgenol 2013;200(6):W654-W660. Pauleit D, Floeth F, Hamacher K et al. O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET combined with MRI improves the diagnostic assessment of cerebral gliomas. Brain 2005;128(Pt 3):678-687. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 13 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 Scott JN, Brasher PM, Sevick RJet al.How often are nonenhancing supratentorial gliomas malignant? A population study. Neurology 2002;59(6):947-949. Soffietti R et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO task force. Eur J Neurol 2010;17:1124-1133 Ullrich RT, Kracht L, Brunn A et al. Methyl-L-11C-methionine PET as a diagnostic marker for malignant progression in patients with glioma. J Nucl Med 2009;50(12):1962-1968. Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK et al.Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery. 2012 Jan;70(1):234-43; discussion 243-4. doi: 10.1227/NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DAet al.Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 14 525 1.2. Neuropathologie 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 1.2.1 Typering/gradering diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden? Samenvatting literatuur Over de methodiek van histologische typering/gradering van gliomen is na 2007 weliswaar literatuur verschenen, maar dit heeft (nog) niet geleid tot verandering van de in 2007 verschenen WHO classificatie. Hieronder zal daarom worden verwezen naar de WHO-classificatie van 2007 [Louis 2007]. Typering van gliomen Het typeren van een diffuus glioom gebeurt in eerste instantie op basis van overeenkomstige morfologie met normale gliale cellen: astroglia en oligodendroglia. In tweede instantie kan aanvullend immuunhistochemisch/genetisch onderzoek ondersteuning bieden bij het maken van onderscheid tussen neoplastische en reactieve laesies (zie overwegingen). Het ligt in de verwachting dat in een toekomstig classificatie en graderingssysteem meer nadruk zal gaan liggen op het gebruik van immuunhistochemie en moleculaire diagnostiek [Louis 2014]. Wat astrocytaire cellen betreft, kan onderscheid worden gemaakt tussen fibrillaire, protoplasmatische, gemistocytaire en piloide subtypes. Het piloide astrocytoom betreft in de regel een meer scherp afgrensbare dan diffuus groeiende tumor (WHO graad I). De fibrillaire en protoplasmatische subtypes tonen beide fibrillaire cytoplasmatische uitlopers en een noodzaak om deze subtypes te onderscheiden ontbreekt. Gemistocytaire cellen kenmerken zich door een ruime hoeveelheid eosinofiel cytoplasma en een excentrisch gelegen kern. Astrocytaire tumoren met een significant aantal gemistocyten (>20%) [Krouwer 1991, Louis 2007] tonen een meer agressief beloop [Peraud 1998, Peraud 2002, Okamoto 2004]. Op basis van één studie is daarom geopperd om dergelijke tumoren als hooggradige tumoren te behandelen [Krouwer 1991], hoewel dit niet de insteek is van de WHO. Naast bovengenoemde astrocytaire tumoren bestaan er nog minder frequent voorkomende subtypes: pleiomorfxanthoastrocytoom en subependymaalreuscelastrocytoom. Deze vallen buiten beschouwing van deze richtlijn. Een oligodendroglioom bestaat uit een relatief monotone populatie van tumorcellen met ronde kernvormen en zonder cytoplasma uitlopers als bij het astrocytoom. Oligodendrogliale tumorcellen hebben vaak een perinucleaire halo, die echter berust op een fixatie-artefact. Binnen oligodendrogliomen kunnen ook zogenaamde mini-gemistocyten worden onderscheiden: cellen met ronde kernen, die excentrisch gelegen zijn in een geringe hoeveelheid eosinofiel cytoplasma. Deze mini-gemistocyten zijn kleiner dan de gemistocytaire astrocyten. Oligo-astrocytaire menggliomen bestaan uit wisselende verhoudingen van beide gliale celtypes. Deze kunnen diffuus gemengd (astrocytaire en oligodendrogliale tumorcellen door elkaar gemixt) zijn of uit afwisselende klonen (aparte clusters van of astrocytaire of oligodendrogliale cellen) zijn opgebouwd. Sommige criteria voor het stellen van de diagnose mengglioom zijn niet strikt gedefinieerd. Gradering van gliomen Bij de gradering van diffuse gliomen worden voornamelijk de volgende kenmerken beoordeeld: delingsactiviteit, floride microvasculaire proliferatie en necrose [Louis 2007]. Ook deze kenmerken zijn niet heel strikt gedefinieerd en daarom bestaat er substantiële inter- en intraobserver variabiliteit bij het graderen van diffuse gliomen [Van den Bent 2010]. Verder moet worden opgemerkt, dat de weging van de bovengenoemde histologische kenmerken voor astrocytaire, oligodendrogliale en menggliomen wisselend is (zie volgende alinea). Een laatste algemene opmerking betreft de tumorheterogeniteit. Het meest maligne deel van de tumor wordt verondersteld bepalend te zijn voor de prognose. Bij kleine (stereotactische) biopten kan door de beperkte sampling een onderschatting [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 15 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 van de maligniteitsgraad plaatsvinden. Weging van de klinische en radiologische gegevens bij de histopathologische diagnostiek, bijv. tijdens het multidisciplinaire overleg, is daarom noodzakelijk. 625 626 627 628 629 Aanbeveling Typeren en graderen van gliomen dient te worden gedaan op basis van consensus die in de meest recente WHO- classificatie staat omschreven, dat is op het moment van het verschijnen van de richtlijn nog de WHO 2007 classificatie. Diffuse, laaggradige astrocytomen (WHO graad II) kunnen een wisselend verhoogde cellulariteit tonen en mogen kernpolymorfie tonen, maar geen verhoogde delingsactiviteit, en geen microvasculaire proliferatie of necrose. Anaplastische astrocytomen (WHO graad III) tonen verhoogde delingsactivteit, maar mogen geen microvasculaire proliferatie of necrose bevatten. Een duidelijk afkappunt voor de mitose-activiteit is er niet, maar in sommige tekstboeken wordt genoemd, dat 1 mitosefiguur voldoende is in een biopt, terwijl >1 mitosefiguur gevonden moet worden in een groter resectiepreparaat [Perry & Brat, 2010]. Bevat een diffuus groeiende astrocytaire tumor necrose en/of microvasculaire proliferatie en is er geen andere verklaring voor de necrose (e.g. status na bestraling) dan moet de tumor als glioblastoom (WHO graad IV) worden aangemerkt. Laaggradige oligodendrogliomen (WHO graad II) zijn vaak celrijke, monotone tumoren die enige mate van kernatypie en enige mitotische activiteit mogen bevatten (consensus over een duidelijk afkappunt is er niet), maar geen necrose of microvasculaire proliferatie. Is er sprake van duidelijk verhoogde delingsactiviteit, necrose en/of microvasculaire proliferatie dan moet de tumor als anaplastisch oligodendroglioom (WHO graad III) worden aangemerkt. Laaggradige menggliomen/oligoastrocytomen (WHO graad II) bestaan uit wisselend celrijke proliferatie van zowel astrocytaire als oligodendrogliale elementen, die diffuus gemengd of bifasisch kunnen zijn of die vooral bestaan uit tumorcellen waarbij niet zomaar duidelijk is of deze een astrocytair dan wel oligodendrogliaal fenotype hebben. Bij duidelijk verhoogde mitotische activiteit en/of floride microvasculaire proliferatie is er sprake van een anaplastischoligoastrocytoom (WHO graad III). Is er ook necrose aanwezig dan moet volgens de WHO 2007 classificatie de diagnose glioblastoom met oligodendrogliale component (WHO graad IV) worden gesteld. Conclusies Typeren en graderen van gliomen wordt gedaan op basis van consensus die in de WHO-classificatie van 2007 staat omschreven [Louis 2007]. Overwegingen Zoals in de eerste alinea onder ‘typering van gliomen’ genoemd, kan aanvullend onderzoek worden verricht ter ondersteuning van de diagnose diffuus glioom. Hierbij moet vooral immuunhistochemisch R132H onderzoek naar mutant IDH1 worden vermeld. Een monoklonaal antilichaam tegen IDH1 (zie module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom) kan worden toegepast om: 1) onderscheid te maken tussen een diffuus glioom enerzijds en reactieve gliose of een ‘variant glioom’ anderzijds, en om 2) te achterhalen of een glioblastoom wellicht uit een minder maligne ‘voorloper-glioom’ is ontstaan (c.q. secundair i.p.v. primair/de novo glioblastoom betreft) [Ohgaki 2013]. Van de diffuse graad II en graad III gliomen is 20 tot 30 procent negatief voor dit antilichaam en daarom ondersteunt alleen een positieve aankleuring. Van de glioblastomen is zelfs 90% negatief voor dit antilichaam. Verder moet opgemerkt worden dat er verschillende, minder frequent voorkomende IDH1 mutaties (totaal 10%) zijn, die niet door bovengenoemd antilichaam worden herkend. Gliomen kunnen heterogeen zijn. Vooral in het geval van (stereotactische) biopten kan het gebeuren, dat sampling plaatsvindt van een gebied dat niet representatief is voor de tumor, waardoor een te lage maligniteitsgraad wordt afgegeven. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 16 Astrocytair Begrensd Pilocytair astrocytoom Subendymaal reuscelastrocytoom Pleiomorfxanthoastrocytoom Diffuus Astrocytoom (fibrillair, protoplasmatisch, gemistocytair) Anaplastisch astrocytoom Oligodendrogliaal Oligoastrocytair (mengglioom) Oligodendroglioom Oligoastrocytoom Anaplastisch oligodendroglioom Anaplastisch oligoastrocytoom Glioblastoom Glioblastoom met oligodendrogliale component Gliomatosis cerebri 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 Referenties Van den Bent MJ. Interobservervariation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician’sperspective. Acta Neuropathol 120: 297-304, 2010. Krouwer HG, Davis RL, Silver P, et al. Gemistocyticastrocytomas: a reappraisal. J Neurosurg. 74(3):399-406, 1991. Louis DN. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. ActaNeuropathol. Aug 2007; 114(2): 97–109. Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society of Neuropathology-Haarlem Consensus Guidelines for Nervous System Tumor Classification and Grading. Brain Pathol. 2014 Jul 2. doi: 10.1111/bpa.12171. [Epub ahead of print] Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res 19(4):764-772 (2013) Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, et al. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas. ActaNeuropathol. 108(1):49-56, 2004. Peraud A, Ansari H, Bise K, et al. Clinical outcome of supratentorial astrocytoma WHO grade II.ActaNeurochir (Wien). 140(12):1213-22, 1998. Peraud A, Kreth FW, Wiestler OD, et al. Prognostic impact of TP53 mutations and P53 protein overexpression in supratentorial WHO grade II astrocytomas and oligoastrocytomas.Clin Cancer Res. 8(5):1117-24, 2002. 1.2.2 Moleculaire veranderingen diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de diagnostische, prognostische en predictieve waarde van moleculaire veranderingen bij hooggradige gliomen? Samenvatting literatuur Uit verschillende reviews [Weller 2013, Weller 2012, Olar 2012], die de moleculaire neuro-oncologie in de klinische praktijk beschrijven, komt het nut van beoordelingen van 1p/19q, MGMT [Van den Bent 2007] en IDH1/2 naar voren (zie tabel 1). Bij primaire glioblastomen komen weliswaar frequent EGFreceptor genamplificaties of mutaties voor en bij secundaire glioblastomen PDGF-receptor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 17 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 genamplificaties, maar vooralsnog heeft dit nog geen diagnostische, prognostische of predictieve waarde. 1p/19q-status Deletie van de korte arm van chromosoom 1 (-1p) en van de lange arm van chromosoom 19 (-19q) komen frequent voor bij oligodendrogliale tumoren (70-80% in graad II/III oligodendrogliomen, 40-60% in graad II/III menggliomen, 10-20% in graad II/III astrocytomen en <10% in glioblastomen). In een recente meta-analyse [Zhao 2014] werd het effect van compleet verlies van 1p/19q heterozygotie op overleving beschreven. Dit betrof een overzicht van 28 studies met in totaal 3408 patiënten (898 laaggradig, 1725 hooggradig en 785 niet gespecificeerd). Qua histologische subtypering betroffen dit 791 astrocytaire en 1451 oligodendrogliale tumoren terwijl dit voor 1166 gevallen niet was aangegeven. Met deze beperkingen in het achterhoofd kan toch worden geconcludeerd, dat zowel progressievrije overleving (PSF) als totale overleving (OS) bij glioompatiënten met een complete 1p/19q co-deletie gunstiger is in vergelijking met gliomen met zelfde WHO graad doch zonder dergelijke deletie (Hazard Ratio: PFS 0,63 (95%CI 0,52-0,76) en OS 0,43 (95%CI 0,35-0,53)). In twee prospectieve, gerandomiseerde multicenter studies (EORTC-26951 met 369 patiënten en RTOG9402 met 299 patiënten met anaplastisch oligodendroglioom of anaplastischoligoastrocytoom) werd aangetoond dat het hebben van een 1p/19q-deletie geassocieerd was met een langere totale overleving. De 5-jaars overleving in de EORTC-studie was rond de 74% met een deletie en 28-34% zonder deletie. In de RTOG-studie was deze respectievelijk 66-72% en 31-37% [Van den Bent 2007]. Een lange termijn follow-up van RTOG9402, een fase 3 onderzoek naar het effect van gecombineerde chemoradiotherapie in anaplastische oliogodendrogliomen en anaplastische oligoastrocytomen, toonde een significant langere mediane overleving in de 1p/19q co-deletie groep dan in de groep zonder co-deletie. In de co-deletie groep gaf combinatie behandeling van PCV-chemotherapie een significant betere mediane overleving (14,7 jaar) dan alleen radiotherapie (7,3 jaar) (HR0,59 95%CI 0,37-0,95) Voor de patiëntengroep zonder co-deletie werd er geen verschil gevonden tussen de beide behandelarmen (2,6 versus 2,7 jaar) [Cairncross 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC 26951 werd een vergelijkbaar effect gezien: in de 80 patiënten met een 1p/19q codeletie was de OS toegenomen met een trend naar voordeel van adjuvante PCV (OS niet gehaald in de RT/PCV groep versus 112 maanden in RT groep) [van den Bent 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC-26951 werden ook meer recente moleculaire markers meegewogen. In de subgroep met zowel complete 1p/19q-deletie als IDH1-mutatie werd een significant betere respons gevonden op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie (OS 12,8 jaar) dan alleen radiotherapie (OS 5,5 jaar) [Erdem-Eraslan 2013]. Bepaling van de 1p/19q-status heeft dus prognostische en predictieve waarde bij anaplastische gliomen. MGMT In een meta-analyse, die zowel de prognostische als de predictieve waarde van MGMT-methylering in hooggradige gliomen onderzocht, werden 20 studies geïncludeerd met een totaal van 2018 patiënten [Olson 2011]. Uit deze meta-analyse bleek de totale overleving hoger te zijn in de groep met MGMTmethylering (HR = 0,436; 95%CI 0,333-0,571). Een andere meta-analyse [Chen 2013], waarbij naar OS (22 studies) en PFS (12 studies) in alleen glioblastoom werd gekeken, toonde ook winst bij de patiënten met MGMT-promotormethylatie (HR = 0,48, 95%CI 0,35-0,65 voor OS; HR = 0,43, 95%CI 0,32-0,56 voor PFS). Uit de meta-analyse van Olson [2011] blijkt MGMT-methylering ook als predictieve marker te fungeren, waarbij het grootste effect wordt gezien na chirurgie + chemotherapie (als component van de behandeling of adjuvant) (HR 0,19; 95%CI 0,047-0,770). In de NOA-08-trial werden 373 patiënten geïncludeerd ouder dan 65 jaar [Wick 2012]. Patiënten met ongemethyleerde MGMT hadden een significant kortere eventvrije overleving na behandeling met Temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 1,95 p=0,01). Voor OS was dit een trend (HR 1,34 p=0,129). Daarentegen hadden patiënten met een gemethyleerde MGMT-promotor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 18 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 een significant langere eventvrije overleving na behandeling met temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 0,53 p=0,01). Voor OS was ook dit een trend (HR 0,69 p=0,139). De Nordic trial [Malmstom 2012] includeerde 291 patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder en kwam tot vergelijkbare resultaten. IDH1/2 IDH1- of 2-mutaties zijn vroege genetische veranderingen bij graad II en III astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen, variërend van 50-80%, zonder onderscheid in de verschillende soorten gliomen [Hartmann 2009, Ichimura 2009, Watanabe 2009, Yan 2009]. Bij glioblastomen komt IDH1/2-mutatie vooral voor bij secundaire glioblastomen (83%), welke geëvolueerd zijn uit laaggradige gliomen. Bij primaire glioblastomen komen ze maar voor bij minder dan 10% [Santos 2009, Ichimura 2009]. De IDH1-mutaties komen verreweg het meest frequent voor in codon 132, waarbij in ongeveer 93% het een IDH1-R132H mutatie betreft. Tegen het afwijkend eiwit dat juist bij deze puntmutatie wordt gemaakt zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld (H09, IMab-1), die een hoge sensitiviteit en specificiteit hebben voor de mutatie R132H, vergelijkbaar met sequencing [Hartmann 2010, Agarwal 2013] en ook een hoge sensitiviteit en specificiteit voor gliomen [Capper 2009, Takano 2011]. De overige mutaties in IDH1 codon 132 kunnen niet met dit antilichaam, maar wel middels sequencing aangetoond worden. IDH2-mutaties in codon 172 komen bij 3% van de gliomen voor, overwegend bij tumoren met oligodendroglioomcomponent [Hartmann 2009]. Deze mutaties worden ook via sequencing aangetoond. Laaggradige gliomen Een retrospectieve studie over de klinische relevantie van een IDH1/2-mutatie bij laaggradige gliomen, behandeld met temozolomide op het moment van progressie na voorgaande radiotherapie, toonde aan dat IDH1-mutaties gecorreleerd zijn met langere totale overleving (OS). Er was geen relatie met de uitkomst van temozolomide behandeling [Dubbink 2009]. Een studie van Hartmann [2011] toont dat IDH1 ook geassocieerd is met een langere OS bij progressieve ziekte van laaggradige gliomen na adjuvante chemo- of radiotherapiebehandeling. De prognostische rol van IDH1/2-mutatie in laaggradige gliomen wordt echter niet bevestigd in alle studies. In studies blijkt dat IDH1/2 geen onafhankelijke prognostische factor met betrekking tot overleving is in univariante-en multivariante analyses bij laaggradige gliomen [Thon 2012, Kim 2010, Juratli 2012, Boots-Sprengers 2013]. Hierbij zijn de oligodendrogliomen een aparte groep, waarbij er wel een associatie is met langere overleving. Gliomen met een complete 1p/19q co-deletie tonen meestal een IDH1 of 2 mutatie. 1p/19q is echter een sterke onafhankelijke prognostische factor. Een duidelijk onderscheid welke van deze twee moleculaire markers nu eventueel langere overleving bepaalt, is nog niet duidelijk [Ahmadi 2012]. In de studie van Dubbink [2009] blijkt dat de IDH1-mutatiestatus geen predictieve waarde heeft voor wat betreft de reactie op temozolomide. Een Franse studie [Houillier 2010] toonde een betere respons op temozolomide bij patiënten met IDH1-gemuteerde laaggradige gliomen. Hooggradige gliomen Een aantal retrospectieve studies toont aan dat IDH1-mutaties sterk geassocieerd zijn met verlengde progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen (zowel astrocytair als oligodendrogliaal als gemengd) en glioblastomen [Weller 2009, Wick 2009, van der Bent 2010]. Het blijkt een onafhankelijke prognostische factor, waarbij de IDH-positieve glioblastomen een betere prognose hebben dan de IDH1-wild type anaplastische gliomen [Hartmann 2010]. In een studie met alleen secundaire hooggradige gliomen blijkt daarentegen geen significante verbetering van de overleving te zijn bij IDH1-gemuteerde secundaire glioblastomen, maar wel bij anaplastische gliomen [Juratli 2012]. In een Japanse studie blijken MGMT-methylering en 1p/19q-deletie en niet IDH1-mutatie prognostische factoren te zijn bij anaplastische oligodendrogliomen en oligoastrocytomen [Takahashi 2013]. Multivariaat onderzoek in andere studies aan hooggradige gliomen toont echter dat zowel [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 19 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 MGMT promotor methylatie en IDH1 mutatie onafhankelijke prognostische factoren zijn voor langere Overall Survival [Weller 2009, Minniti 2014, Minniti 2014]. In het onderzoek van Minniti wordt echter wel gemeld dat de meeste IDH1 gemuteerde tumoren ook MGMT methylatie laten zien. Wat betreft predictieve waarde, blijkt in een studie van Van der Bent [2010] dat IDH1-mutatie geen voorspellende waarde heeft voor de uitkomst bij adjuvant PCV-chemotherapie. Ook bij verdere studies zijn hiervoor geen aanwijzingen. In een studie waarbij gliomen werden onderverdeeld op basis van intrinsieke moleculaire subtypes kwam type IGS-9, tumoren met 1p/19q-deletie en IDH1-mutatie, naar voren als tumortype met positieve predictieve waarde voor PCV [van den Bent 2013]. De rol van IDH1 in deze waarde is echter niet geheel objectiveerbaar [Erdem-Eraslan 2013]. Conclusies Het is aangetoond dat totale overleving en progressievrije overleving bij 1p/19q-deletie langer is dan bij gliomen zonder deze co-deletie. [Zhao 2014] Het is aangetoond dat totale overleving bij hooggradige gliomen met gemethyleerde MGMT promotor langer is dan bij hooggradige gliomen zonder MGMT methylatie. [Olson 2011] Het is aangetoond dat IDH1/2 mutaties zijn geassocieerd met langere progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen en secundaire glioblastomen dan bij dergelijke tumoren zonder deze mutaties. [Weller 2009, Wick 2009, van den Bent 2010]. Het is aangetoond dat de subgroep van hooggradige oligodendrogliomen / oligoastrocytomen met een 1p/19q-deletie een significant betere respons toont op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie dan alleen op radiotherapie. [Cairncross 2013] Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> 60-65 jaar) predictieve waarde heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide. [Hegi 2005, Malmstrom 2012, Wick 2012] Overwegingen In sommige publicaties wordt partieel verlies van 1p en 19q beschreven. De verandering die van belang is, is echter een gebalanceerde translokatie van 19p naar 1q, waarna het afgeleide chromosoom met de korte arm van 1 en de lange arm van 19 verloren gaat [Jenkins 2006, Griffin 2006]. Overigens komt partieel verlies vaker voor bij graad III astrocytomen en glioblastomen. Bij gebruik van FISH probes of onvoldoende probes bij LOH onderzoek zou alleen partieel verlies gedetecteerd kunnen worden. MGMT-methylering kan met verschillende technieken worden bepaald, elk met eigen voor- en nadelen alsmede moeilijkheden in de bepaling (zie ook de modules Ouderen en Chemotherapie/systeemtherapie). Om deze reden wordt bepaling hiervan niet standaard geadviseerd. IDH1/2-mutaties zijn geassocieerd met jonge leeftijd en secundaire glioblastomen, beide onafhankelijke prognostische factoren bij GBM die zonder moleculaire analyse bekend zijn. IDH1- immuunhistochemie is een eenvoudige, snelle en goedkope bepaling die 90% van de mutaties aantoont. Vooral bij graad II en III gliomen is het van waarde om de IDH1/2-status te weten. Bij negatieve immuunhistochemie wordt aanvullend mutatieanalyse middels sequencing geadviseerd. Recentelijk werd aangetoond dat bij patiënten boven de 50 jaar met een glioblastoom IDH1 geen positieve prognostische waarde had [Boots-Sprengers 2013]. Derhalve, gezien het zelden voorkomen van IDH1/2 mutaties bij primaire (dat wil zeggen zonder in de voorgeschiedenis klinische of pathologische aanwijzingen voor een laaggradig glioom) glioblastomen (< 5%), is het niet noodzakelijk [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 20 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 om bij een primair glioblastoom de IDH1- status te weten bij patiënten ouder dan 50 jaar. Bij patiënten jonger dan 50 jaar met een glioblastoom of bij patiënten met een secundair glioblastoom is het wel wenselijk om de IDH1/2-status te weten. In de toekomst is intrinsieke moleculaire subtypering van gliomen mogelijk middels next generationsequencing [Erdem-Eraslan 2013], maar vooralsnog is het te vroeg om basis van moleculaire kenmerken de histopathologische diagnose te verwerpen. Aanbevelingen De 1p/19q-status dient vanwege de predictieve en prognostische waarde te worden bepaald bij graad III gliomen. De werkgroep is van mening dat bij graad II gliomen met oligodendrogliale differentiatie het bepalen van de 1p/19q-status overwogen kan worden vanwege het prognostische aspect. Bepaling van de MGMT-methyleringsstatus wordt geadviseerd bij oudere patiënten met een hooggradig glioom (zie module Ouderen), vanwege de predictieve waarde. IDH1-R132H immuunhistochemie wordt aanbevolen bij alle gliomen vanwege prognostische significantie. Indien immuunhistochemie negatief is, dan kan in geselecteerde gevallen (graad II en III gliomen en volwassenen jonger dan 50 jaar met glioblastoom) sequencing naar andere IDH1 en naar IDH2 mutaties verricht worden. De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMT-methylering en IDH1/2-mutatie bij hooggradige gliomen staat in tabel 1 weergegeven. Tabel 1.De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMTmethylering en IDH1/2 mutatie bij hooggradige gliomen 1p/19q-deletie MGMT-methylering IDH1/2-mutatie Diagnostisch Soms, een deletie Nee Ja, in differentiatie met ondersteunt de diagnose van reactieve gliose en een oligodendrogliale tumor. specifieke gliale tumoren. Een afwezige mutatie sluit Een afwezige mutatie sluit een oligodendrogliale tumor diffuse gliomen echter niet echter niet uit. uit. Prognostisch Ja, een deletie is een sterke Ja, MGMT promotor Ja; IDH1/2 mutaties zijn prognostische indicator in methylatie is positief prognostisch gunstig, vooral graad III gliomen (behandeld prognostisch in in graad III en IV gliomen. met radiotherapie, chemo of hooggradige gliomen beide). In laaggradige (behandeld met gliomen is dit minder radiotherapie, duidelijk. temozolomide of beide). Predictief Ja, het is aangetoond dat Ja, voorspelt een voordeel Nee patiënten met graad III bij behandeling met gliomen met een 1p/19qchemo in graad IV deletie een betere overleving gliomen, vooral in de laten zien met radiotherapie oudere patiënten +PCV. Of dit ook voor categorie. behandeling met temozolomide geldt, is niet bekend. 855 856 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 21 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 Referenties Ahmadi R, Stockhammer F, Becker N et al. No prognostic value of IDH1 mutations in a series of 100 WHO grade II astrocytomas. J Neurooncol. 2012 Aug;109(1):15-22. Agarwal S, Sharma MC, Jha P et al. Comparative study of IDH1 mutations in gliomas by immunohistochemistry and DNA sequencing. Neuro Oncol. 2013 Jun;15(6):718-26. Balss J, Meyer J, Mueller W et al. A. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors. ActaNeuropathol. 2008 Dec;116(6):597-602. Van den Bent MJ, Dubbink HJ, Marie Y et al. IDH1 and IDH2 mutations are prognostic but not predictive for outcome in anaplastic oligodendroglial tumors: a report of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1597604. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):344-50. Boots-Sprenger SH, Sijben A, Rijntjes J et al. Significance of complete 1p/19q co-deletion, IDH1 mutation and MGMT promoter methylation in gliomas: use with caution. Mod Pathol. 2013 Jul;26(7):922-9. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J ClinOncol. 2013 Jan 20;31(3):337-43. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2674. Epub 2012 Oct 15. Capper D, Zentgraf H, Balss J et al. Monoclonal antibody specific for IDH1 R132H mutation. ActaNeuropathol. 2009 Nov;118(5):599-601. Chen Y, Hu F, Zhou Y et al. MGMT promoter methylation and glioblastoma prognosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Res. 2013 May;44(4):281-90. Combs SE, Rieken S, Wick W et al. Prognostic significance of IDH-1 and MGMT in patients with glioblastoma: one step forward, and one step back? RadiatOncol. 2011 Sep 13;6:115. Dubbink HJ, Taal W, van Marion R et al. IDH1 mutations in low-grade astrocytomas predict survival but not response to temozolomide. Neurology. 2009 Nov 24;73(21):1792-5. Erdem-Eraslan L, Gravendeel LA, de Rooi J et al. Intrinsic molecular subtypes of glioma are prognostic and predict benefit from adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in combination with other prognostic factors in anaplastic oligodendroglial brain tumors: a report from EORTC study 26951. J Clin Oncol.2013 Jan 20;31(3):328-36. Gravendeel LA, Kouwenhoven MC, Gevaert O et al. Intrinsic gene expression profiles of gliomas are a better predictor of survival than histology. Cancer Res. 2009 Dec 1;69(23):9065-72. Griffin CA, Burger P, Morsberger. L Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of concurrent 1p and 19q loss. J NeuropatholExpNeurol 2006 65:988-994. Gupta R, Webb-Myers R, Flanagan S et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in diffuse gliomas: clinical and aetiological implications. J ClinPathol. 2011 Oct;64(10):835-44. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 22 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 Hartmann C, Meyer J, Balss J et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. ActaNeuropathol. 2009 Oct;118(4):469-74. Hartmann C, Hentschel B, Wick W et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas. Acta Neuropathol. 2010 Dec;120(6):707-18. Hartmann C, Hentschel B, Tatagiba M et al. Molecular markers in low-grade gliomas: predictive or prognostic? Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4588-99. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003. Ichimura K, Pearson DM, Kocialkowski S. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):341-7. Ichimura K. Molecular pathogenesis of IDH mutations in gliomas. Brain Tumor Pathol. 2012 Jul;29(3):131-9. Jenkins RB, Blair H, Ballman KV. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer Res 2006 66:9852-9861. Juratli TA, Kirsch M, Geiger K et al. The prognostic value of IDH mutations and MGMT promoter status in secondary high-grade gliomas. J Neurooncol. 2012 Dec;110(3):325-33. Juratli TA, Kirsch M, Robel K et al. IDH mutations as an early and consistent marker in low-grade astrocytomas WHO grade II and their consecutive secondary high-grade gliomas. J Neurooncol. 2012 Jul;108(3):403-10. Kim YH, Nobusawa S, Mittelbronn M et al. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec;177(6):2708-14. Louis DN. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. ActaNeuropathol. Aug 2007; 114(2): 97–109. Malmström A, Grønberg BH, Marosi C et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):916–926. Minniti G, Scaringi C, Arcella A, et al. IDH1 mutation and MGMT methylation status predict survival in patients with anaplastic astrocytoma treated with temozolomide-based chemoradiotherapy. J Neurooncol. 2014 Jun;118(2):377-83. Minniti G, Arcella A, Scaringi C, et al. Chemoradiation for anaplastic oligodendrogliomas: clinical outcomes and prognostic value of molecular markers. J Neurooncol. 2014 Jan;116(2):275-82. Molenaar RJ, Verbaan D, Lamba S et al.The combination of IDH1 mutations and MGMT methylation status predicts survival in glioblastoma better than either IDH1 or MGMT alone. Neuro Oncol. 2014 Feb 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24510240. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P et al. IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6002-7. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 23 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 Olar A, Aldape K. Biomarkers classification and therapeutic decision-making for malignant gliomas. Current Treatment Options in Oncology 2012 (13); 417-436 Olson RA, Brastianos PK, Palma DA. Prognostic and predictive value of epigenetic silencing of MGMT in patients with high grade gliomas: a systematic review and meta-analysis. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):325-35. Parsons DW, Jones S, Zhang X et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008 Sep 26;321(5897):1807-12. Perry A, Brat D. Practical Surgical Neuropathology: A Diagnostic Approach. 2010 Sanson M, Marie Y, Paris S et al. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J ClinOncol. 2009 Sep 1;27(25):4150-4. Takahashi Y, Nakamura H, Makino K, et al. Prognostic value of isocitrate dehydrogenase 1, O6methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation, and 1p19q co-deletion in Japanese malignant glioma patients. World J SurgOncol. 2013 Oct 25;11:284. Takano S, Tian W, Matsuda M et al. Detection of IDH1 mutation in human gliomas: comparison of immunohistochemistry and sequencing. Brain Tumor Pathol. 2011 Apr;28(2):115-23. De Tayrac M, Aubry M, Saïkali S et al. A 4-gene signature associated with clinical outcome in highgrade gliomas. Clin Cancer Res. 2011 Jan 15;17(2):317-27. Thon N, Eigenbrod S, Kreth S et al.IDH1 mutations in grade II astrocytomas are associated with unfavourable progression-free survival and prolonged postrecurrence survival. Cancer. 2012 Jan 15;118(2):452-60. Weller M, Felsberg J, Hartmann C et al.Molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network. J ClinOncol. 2009 Dec 1;27(34):5743-50. Weller M, Stupp R, HegiME et al.Personalized care in neuro-oncology coming of age: why we need MGMT and 1p/19q testing for malignant glioma patients in clinical practice. Neuro Oncol. 2012 Sep;14 Suppl 4:iv100-8. Wick W, Hartmann C, Engel C et al.NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J ClinOncol. 2010 Feb 1;28(4):708. Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):707–715. Yan H, Parsons DW, Jin Get al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):765-73. Zou P, Xu H, Chen P et al. IDH1/IDH2 mutations define the prognosis and molecular profiles of patients with gliomas: a meta-analysis. PLoSOne. 2013 Jul 22;8(7):e68782. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 24 1016 2. BEHANDELING 1017 2.1. Laaggradig glioom 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 2.1.1 Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat zijn de klinisch prognostische factoren bij het laaggradig glioom? Samenvatting literatuur Pignatti [2002] beschreef prognostische factoren voor totale overleving op basis van data van 322 patiënten met een laaggradig glioom uit een klinische studie naar radiotherapie (constructieset) en valideerde de prognostische factoren met data van 288 patiënten met een laaggradig glioom uit een andere klinische studie (validatieset). De mediane follow-up was 6,6 jaar. In de multivariate analyse werden de volgende ongunstige prognostische factoren vastgesteld: leeftijd ≥40 jaar, astrocytair subtype, grootste diameter ≥6 cm, tumor over de middenlijn en aanwezigheid van neurologische functiestoornis. Een nieuwe analyse van dezelfde constructieset werd beschreven door Gorlia [2013] waarbij de aanwezigheid van neurologische functiestoornis, een korte ziektegeschiedenis (<30 wk), astrocytair subtype, en tumordiameter >5 cm werden vastgesteld als ongunstige prognostische factoren voor progressievrije overleving en totale overleving. De factoren werden gevalideerd bij 450 patiënten van twee klinische studies. Drie risicogroepen (low, intermediate en high) werden onderscheiden. Chang beschreef prognostische factoren voor progressievrije overleving en totale overleving op basis van 281 patiënten met een laaggradig glioom uit een cohort van een centrum. De mediane follow-up was 5,8 jaar. In de multivariate analyse werden deze ongunstige prognostische factoren vastgesteld: eloquente lokalisatie, KPS ≤80, leeftijd>50 jaar en tumordiameter >4 cm [Chang 2008].Chang valideerde deze prognostische factoren bij data van 256 patiënten van drie andere ziekenhuizen. De som van deze prognostische factoren met een weging van 1 per factor correspondeert met vier risicogroepen voor progressievrije overleving en totale overleving. De studie van Pallud beschrijft de volumetrische diameterexpansie (de diameter van het tumorvolume als bolvorm; [2 x volume]^1/3, in de tijd) als prognostische factor voor maligne progressievrije overleving en totale overleving op basis van 407 patiënten met een laaggradig glioom. De mediane follow-up was 7,2 jaar [Pallud 2002]. Een expansie van ≥8 mm per jaar was een ongunstige prognostische factor voor maligne progressievrije overleving (tijd tot maligne transformatie of overlijden) en totale overleving onafhankelijk van leeftijd, tumorvolume, tumor over de middenlijn, contrastaankleuring en mate van resectie. De studie van Youland beschrijft een groot cohort van 852 patiënten met een laaggradig glioom. De mediane follow-up was 11,4 jaar. De volgende ongunstige prognostische factoren werden bevestigd in multivariate analyse: leeftijd >40 jaar, astrocytaire subtype, tumordiameter ≥5 cm [Youland 2013]. Conclusies Het is aannemelijk dat hogere leeftijd (afkapwaarde 40 jaar), astrocytair subtype, en grotere tumor (afkapwaarde 4 of 5 cm) ongunstige prognostische factoren zijn voor totale overleving en progressievrije overleving. [Pignatti 2002, Gorlia 2013, Chang 2008, Youland 2013] Het is aannemelijk dat tumoruitbreiding over de middenlijn, een slechtere conditie, eloquente lokalisatie en grotere diameterexpansie ongunstige prognostische factoren zijn. [Chang 2008, Pallud 2009] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 25 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 Overwegingen De prognostische factoren kunnen van pas komen om een onderbouwde inschatting van progressievrije overleving en levensverwachting te kunnen geven in het kader van voorlichting. Belangrijk is hierbij te realiseren dat de betrouwbaarheidsintervallen van deze schattingen groot zijn en dus de precisie van deze schattingen van beperkte waarde. Over het algemeen geldt dat bij aanwezigheid van een of meer ongunstige prognostische factoren vroege behandeling en eventueel combinaties van behandelingen geadviseerd wordt. Daarbij is het belangrijk te realiseren dat onbekend is of de effectiviteit van deze behandelingen verschilt tussen patiënten met een hoger of lager risicoprofiel voor de levensverwachting. Deze prognostische factoren zijn daarom niet gevalideerd voor toepassing als indicatiecriteria voor behandeling. 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 De werkgroep is van mening dat het bijhouden van een volume diametercurve prognostische informatie kan geven over progressievrije overleving en levensverwachting en van pas kan komen bij timing van behandeling. Het bijhouden van een volume diametercurve in de tijd gedurende de behandeling en follow-up geeft additionele prognostische informatie over progressie en levensverwachting. Dit zou van meerwaarde kunnen zijn voor de timing van vervolgbehandeling, maar dit is niet aangetoond. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat onderstaande factoren nuttig zijn voor een onderbouwde inschatting van de levensverwachting voor patiëntenvoorlichting en/of voor het identificeren van patiënten met een ongunstige levensverwachting voor vroege behandeling bij het laaggradig glioom. Deze prognostische factoren zijn niet gevalideerd voor toepassing als indicatiecriteria voor behandeling: hogere leeftijd (afkapwaarde 40 jaar) astrocytair subtype grotere tumor (afkapwaarde 4 of 5 cm) een tumor over de middenlijn een slechtere conditie (KPS ≤80) eloquente lokalisatie van de tumor grotere diameter expansie Referenties Chang EF, Smith JS, Chang SM et al.Preoperative prognostic classification system for hemispheric low-grade gliomas in adults.J Neurosurg. 2008;109(5):817-24. Gorlia T, Delattre J-Y, Brandes AA et al. New clinical, pathological and molecular prognostic models and calculators in patients with locally diagnosed anaplastic oligodendroglioma of oligoastrocytoma. A prognostic factor analysis of European Organisation for research and treatment of cancer brain tumour group study 26951. Eur J of Cancer 2013;49: 3477-3485. Pallud J, Capelle L, Taillandier L et al. Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas. NeuroOncol. 2009;11:176-182. Pignatti F, Van den Bent MJ, Curran D et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002; 20:2076-84. Youland RS, Schomas DA, Brown PD et al. Changes in presentation, treatment, and outcomes of adult low-grade gliomas over the past fifty years. NeuroOncol. 2013;15(8):1102-10. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 26 1116 2.1.2 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 2.1.2.1 Resectie versus watchful waiting Neurochirurgie Uitgangsvraag (evidence based tekst/GRADE) Wat is de beste behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom in termen van kwaliteit van leven, symptoom vrije overleving, progressie vrije overleving, morbiditeit, mortaliteit en totale overleving: resectie versus ‘watchfulwaiting’? Samenvatting literatuur Voor de zoekvraag werd ‘watchful waiting’ aanvankelijk gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling (operatie, bestraling of chemotherapie), zonder een weefseldiagnose bij een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een MRI. Omdat voor deze vraag geen vergelijkende studies werden gevonden, werd de zoekvraag uitgebreid en ‘watchful waiting’ gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling met een weefseldiagnose door een hersenbiopt. Diffuus laaggradig glioom werd gedefinieerd als WHO graad II glioom, zoals astrocytoom, oligodendroglioom of oligoastrocytoom (te onderscheiden van WHO graad I gliomen, zoals pilocytair astrocytoom, ganglioglioom of dysembryoplastisch neuro-epitheliale tumor). Publicaties werden geïncludeerd indien gepubliceerd na 2003 en met tenminste 30 patiënten. Met deze zoekvraag werden een Cochrane review [Veeravagu 2013] en vier vergelijkende observationele studies, beschreven in vijf publicaties [Jakola 2012, Jakola 2013, De MecadoBianco 2012, Sahgal 2013, Schomas 2009] geïdentificeerd.Na het uitwerken van de zoekvraag (23 oktober 2013) werd nog een vijfde studie gepubliceerd die aan de criteria voldeed [Pallud 2013]. Kwaliteit van het bewijs De Cochrane review is van goede kwaliteit. Het risico op bias in de vijf vergelijkende observationele studies is hoog. De vijf studies zijn retrospectief uitgevoerd. De vijf studies rapporteerden allen risicofactoren. Twee studies corrigeerden voor risicofactoren in de analyse voor totale overleving [Jakola 2012, Pallud 2013].In geen enkele observationele studie werden de uitkomsten blind beoordeeld. In alle studies was selectiebias aanwezig (selection on indication). Hierdoor zijn de gerapporteerde verschillen weinig betrouwbaar. Gewenste effecten Effect op totale overleving (cruciale uitkomst) In zes publicaties van vijf studies werd het effect op de totale overleving vergeleken tussen resectie en watchful waiting. Een Cochrane review beoordeelde studies naar de klinische effectiviteit van een hersenbiopt vergeleken met resectie bij nieuwe patiënten met een vermoedelijk laaggradig glioom [Veeravagu 2013]. Veeravagu vond geen gerandomiseerde gecontroleerde studies over deze vraag en beschrijft twintig studies die niet aan de criteria voldeden in meer detail. De Cochrane review concludeert dat behandelaars vanwege het ontbreken van gerandomiseerde studies voor elke patiënt de risico’s en de voordelen van elke interventie individueel moeten wegen totdat meer bewijs beschikbaar is. Jakola [2013] beschrijft een populatiestudie met parallelle consecutieve cohorts bestaande uit 153 patiënten met een supratentorieel diffuus laaggradig glioom (WHO graad II) tussen 1998 en 2009 en een mediane follow-up van 7 jaar:66 patiënten uit een kliniek met een behandelvoorkeur voor watchful waiting met biopt (47 ondergingen een biopt, 19 een vroege resectie) en 87 patiënten uit een kliniek met een behandelvoorkeur voor vroege resectie (12 ondergingen een biopt, 75 een vroege resectie). De mediane overleving in de kliniek met watchful waiting voorkeur was 5,9 jaar (95%CI 4,9 -7,3). De mediane overleving in de kliniek met vroege resectie voorkeur werd in 10 jaar follow-up niet bereikt. De totale overlevig was significant verschillend in het voordeel van de kliniek met vroege resectie voorkeur (log-rank p=0,01). De 5-jaarsoverleving bedroeg 60% in de kliniek met watchful waiting voorkeur versus 74% in de kliniek met vroege resectie voorkeur; de 7-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 44% en 68%. In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, preoperatieve tumor diameter, midlijn betrokkenheid, histologische typering en neurologische [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 27 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 symptomatologie) was de overleving ook significant verschillend in het voordeel van de kliniek met vroege resectie voorkeur (HR 1,8; 95%CI 1,1-2,9; p=0,03). Jakola beschrijft een subgroepanalyse gebaseerd op dezelfde studie [Jakola 2013] van de 117 patiënten met een laaggradig astrocytoom: 55 uit de kliniek met een behandelvoorkeur voor watchful waiting (43 ondergingen een biopt, 12 een vroege resectie), 62 uit de kliniek met een behandelvoorkeur voor vroege resectie (11 ondergingen een biopt 51 een vroege resectie). De mediane overleving in de kliniek met watchful waiting voorkeur was 5,6 jaar (95%CI 3,5-7,6). De mediane overleving in de kliniek met vroege resectie voorkeur was 9,7 jaar (95%CI 7,5-11,9). De totale overleving was significant verschillend in het voordeel van de vroege resectie kliniek (log-rank p=0,047). De 5-jaarsoverleving bedroeg 56% in de kliniek met watchful waiting voorkeur versus 66% in de kliniek met vroege resectie voorkeur; de 7-jaarsoverleving bedroeg 39% en 64%, respectievelijk. In multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, preoperatieve tumor diameter, vroege radiotherapie) was de overleving ook significant verschillend in het voordeel van vroege resectie voorkeur (HR 1,77; 95%CI1,02-3,05; p=0,041). De MacedoBianco beschrijft een cohort bestaande uit 82 patiënten met een hemisferisch laaggradig astrocytoom tussen 1999 en 2008 met een mediane follow-up van 5 jaar [De MacedoBianco 2013]. Voor tumoren in niet-eloquente gebieden werd een langere overleving gevonden bij 33 patiënten na vroege resectie vergeleken met 9 patiënten na biopsie (4,7 versus 1,9 jaar, p=0,013). Voor tumoren in eloquente gebieden werd geen verschil in overleving gevonden tussen 23 patiënten na vroege resectie en 17 patiënten biopsie (4,5 versus 2,1 jaar; p=0,33). Sahgal beschrijft een cohort van verschillende universiteitsziekenhuizen, bestaande uit 182 patiënten met een laaggradig astrocytoom tussen 1992 en 1996 en met een niet- beschreven follow-up duur [Sahgal 2013]. De gemiddelde overleving was 5,5 jaar voor 84 patiënten na vroege resectie en 3,4 jaar voor 98 patiënten na biopsie; statistische analyse werd niet gerapporteerd. Schomas beschrijft een subgroepanalyse van een cohort van de Mayo Clinic, Rochester, VS, bestaande uit 32 patiënten ouder dan 55 jaar met een niet-pilocytair laaggradig glioom tussen 1960 en 1992 en een mediane follow-up van 17 jaar [Schomas 2009b]. De mediane overleving van 16 patiënten na een vroege resectie was 3,0 jaar en van 16 patiënten na een biopt was 2,2 jaar (p=0,57). Pallud beschrijft een cohort van verschillende universiteitsziekenhuizen bestaande uit 1509 patiënten met een diffuus laaggradig glioom tussen 1992 en 2011 en een mediane follow-up van 7 jaar. Ten opzichte van 619 patiënten na biopt bestond geen verschil in overleving van 427 patiënten na partiële resectie (HR 0,95; 95%CI 0,76-1,19, p=0,663), een langere overleving van 313 patiënten na subtotale resectie (HR 0,62; 95%CI 0,47-0,82, p=0,001, en een langere overleving van 150 patiënten na totale resectie (HR 0,32; 95%CI 0,20-0,53, p<0,001).In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (geslacht, leeftijd, epilepsie, preoperatieve tumor diameter, midlijn betrokkenheid, tumor lokalisatie, pathologische typering, radiotherapie en chemotherapie) bestond ten opzichte van de patiënten na biopt geen verschil in overleving na partiële resectie (HR 1,10; 95%CI 0,87-1,40; p=0,409) of na subtotale resectie (HR 0,81; 95%CI 0,59-1,10; p=0,169), wel na totale resectie (HR 0,51; 95%CI 0,30-0,88; p=0,016). Kwaliteit van leven (cruciale uitkomst) In geen van de gevonden studies werd het effect op kwaliteit van leven vergeleken tussen resectie en watchful waiting. Effect op progressievrije overleving (belangrijke uitkomst) In drie publicaties van twee studies werd het effect op progressievrije overleving vergeleken tussen resectie en watchful waiting [Jakola 2012, Jakola 2013, Pallud2013]. Jakola [Jakola 2012] beschrijft voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom een significant verschil in progressie (nieuwe contrastaankleuring op MRI of WHO graad III/IV in nieuwe histopathologie) tussen biopt en vroege resectie. Progressie werd geobserveerd in 56% van de 66 patiënten uit een kliniek met watchful waiting voorkeur vergeleken met 37% van de 87 patiënten uit een kliniek met vroege resectie voorkeur gedurende de follow-up (p=0,02). In de subgroep van patiënten met een laaggradig astrocytoom beschrijft Jakola [Jakola 2013] geen verschil in progressie [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 28 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 tussen 56% van 66 patiënten uit een kliniek met watchful waiting voorkeur vergeleken met 43% van de 62 patiënten uit een kliniek met vroege resectie voorkeur gedurende de follow-up (p=0,163). Pallud [Pallud 2013] beschrijft voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom een significant verschil in progressie (nieuwe contrastaankleuring op MRI of WHO graad III/IV in nieuwe histopathologie) tussen biopt en vroege resectie. Ten opzichte van 619 patiënten na biopt bestond een significant verschil in progressie met 427 patiënten na partiële resectie (HR 0,83; 95%CI 0,710,97; p=0,019), met 313 patiënten na subtotale resectie (HR 0,51; 95%CI 0,42-0,62; p<0,001) en met 150 patiënten na totale resectie (HR 0,29; 95%CI 0,21-0,41; p<0,001).In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren bestond ten opzichte van de patiënten na biopt ook een significant verschil in progressie na partiële resectie (HR 0,68; 95%CI 0,58-0,81; p<0,001), na subtotale resectie (HR 0,43; 95%CI 0,35-0,53; P<0,001), en na totale resectie (HR 0,22; 95%CI 0,16-0,32; p<0,001). 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 Ongewenste effecten Twee studies rapporteerden over neurologische complicaties na de ingreep [Jakola 2012, Jakola 2013, Bianco 2013]. Jakola vond geen significant verschil in nieuwe of toegenomen neurologische afwijkingen binnen de 30 dagen na de ingreep (biopsie / watchful waiting 18% versus resectie 21%; p=0,70) [Jakola 2012a]. Ook in de subgroep van 117 patiënten met een laaggradig astrocytoom vonden ze geen significant verschil (13% versus 21%; p=0.27) [Jakola 2013]. Bianco rapporteerde een nieuwe blijvende neurologische afwijking ten gevolge van de chirurgische ingreep bij 5% van de patiënten, maar zonder een vergelijking tussen de twee behandelgroepen te rapporteren [Bianco 2013]. Dezelfde twee studies rapporteerden ook over de perioperatieve mortaliteit. Jakola rapporteerde geen significant verschil in 30-dagen mortaliteit tussen beide behandelgroepen (biopsie / watchful waiting 1% versus resectie 0%; p=0.25) [Jakola 2012]. Bianco vond geen operatieve mortaliteit voor de totale populatie [Bianco 2013]. Jakola vond geen significant verschil in chirurgische complicaties (biopsie / watchful waiting 9% versus resectie 8%; p=0.82), zonder een goede definitie van deze complicaties te geven [Jakola 2012a]. Bianco rapporteerde een chirurgische infectie bij 2% van de patiënten, maar zonder een vergelijking tussen de twee behandelgroepen te rapporteren [Bianco 2013]. Tenslotte, Jakola rapporteerde significant meer maligne transformaties in de biopsiegroep (56% versus 37%, p=0.02), maar zonder de cijfers te corrigeren voor risicofactoren [Jakola 2012a]. Aanvullende consensus based samenvatting van de literatuur Achtereenvolgens worden beschreven: andere (internationale) richtlijnen met aanbevelingen voor het beleid bij diffuus laaggradig glioom, de literatuur van vóór 2004, observationele cohort studies van resectie of watchful waiting, reviews over morbiditeit of mortaliteit van resectie of biopt en literatuur over een aantal behandeldilemma’s. Twee recente richtlijnen zijn gepubliceerd over het beleid bij diffuus laaggradig glioom en doen aanbevelingen voor de behandeling van het vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een systematische literatuursearch. De richtlijn van de European Association for Neuro-Oncology doet aanbevelingen op basis van level B bewijs [Soffietti 2010]. In deze richtlijn wordt resectie als eerste behandeloptie geadviseerd, met als doel aan de ene kant maximaliseren van tumorverwijdering, en aan de andere kant minimaliseren van postoperatieve morbiditeit. Een biopt (stereotactisch of open) zou kunnen plaatsvinden met als doel een histologische diagnose, als een operatie niet haalbaar is (door de lokalisatie, uitgebreidheid of comorbiditeit). De National Comprehensive Cancer Network beveelt, indien mogelijk, een maximale resectie aan met vaststellen van de mate van resectie door een MRI binnen 72 uur na operatie [NCCN 2013]. In de literatuur vóór 2004 werd een resectie vergeleken met watchful waiting met een biopt in zes nietgerandomiseerde vergelijkende observationele studies [Shaw 2002, Jeremic 1998, Van Veelen 1998, Rajan 1994, Philippon 1993, North 1990]. In vijf van de zes studies werd een verschil beschreven in [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 29 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 totale overleving ten gunste van resectie, vergeleken met een biopt; in twee van de studies werd gecorrigeerd voor risicofactoren. In één studie werd een verschil in progressievrije overleving vastgesteld ten gunste van een uitgebreidere resectie. Shaw includeerde 211 patiënten tussen 1986 en 1994 met een laaggradig glioom in een gerandomiseerde studie naar lage en hoge dosis radiotherapie [Shaw 2002]. Na vijf jaar was 71% van 103 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 56% van 71 patiënten na een subtotale resectie en met 88% van 29 patiënten na een totale resectie (p=0,0151) na een mediane follow-up van 6,4 jaar. Tussen een totale resectie en biopt (HR 0,38; p=0,07) en tussen subtotale resectie en biopt (HR 1,03; p=0,89) werd geen significant verschil in overleving gevonden in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, preoperatieve tumor diameter, midlijn betrokkenheid, pathologische typering, radiotherapie en instituut). Jeremic includeerde 37 patiënten tussen 1988 en 1993 met een supratentorieel laaggradig glioom [Jeremic 1998]. Na vijf jaar was 58% van 19 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 94% van 14 patiënten na een resectie (p=0,009) met een mediane follow-up van 6,2 jaar. Van Veelen includeerde 90 patiënten tussen 1975 en 1989 met een supratentorieel laaggradig glioom [Van Veelen 1998]. Na vijf jaar was 33% van 18 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 18% van 59 patiënten na een resectie <75% en met 62% van 13 patiënten na een resectie >75% (P<0,001). Na 5 jaar was 28% na biopsie progressievrij, vergeleken met 10% na een resectie <75% en 46% na een resectie >75% (p<0,001). Rajan includeerde 82 patiënten met een laaggradig glioom [Rajan 1994]. De overleving na vijf jaar was 90% bij 11 patiënten na een totale resectie, 52% bij 30 patiënten na subtotale resectie, 50% na partiële resectie en 42% na een biopt (p<0,05) met een mediane follow-up van 4,2 jaar. Philippon includeerde 174 patiënten tussen 1978 en 1987 met een supratentorieel laaggradig astrocytoom. Na vijf jaar was 45% van 33 patiënten na een biopt in leven, 50% van 69 patiënten na een subtotale resectie en 80% van 16 patiënten na totale resectie (p=0,00022). De operatieve behandeling was een significante prognostische factor voor overleving (p<0,01) in multivariate analyse met correctie voor de risicofactoren (leeftijd, lokalisatie, lateralisatie, contrast aankleuring, cyste, histologie en radiotherapie). North includeerde 77 patiënten tussen 1975 en 1984 met een supratentorieel laaggradig glioom [North 1990]. Na vijf jaar was 43% van 26 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 64% van 43 patiënten na een subtotale resectie en met 85% van 8 patiënten na een totale resectie (p=0,002) met een mediane follow-up van 5,8 jaar. In de literatuur werden niet-vergelijkende observationele studies beschreven waarin de patiënten die een biopt ondergingen werden ingedeeld bij patiënten met een beperkte resectie, of waarin de mate van resectie als continue variabele werd geanalyseerd, of waarin patiënten na meer of minder uitgebreide resectie werden beschreven [Capelle 2013, Youland 2013, Jung 2012, Ahmadi 2009, Smith 2008, McGirt 2008, Schomas 2008, Claus 2005, Karim 1996, Laws 1984]. In negen van de tien niet-vergelijkende observationele studies werd een verschil in totale overleving vastgesteld ten gunste van uitgebreidere resectie, met in zeven studies correctie voor risicofactoren. In vier van de zes nietvergelijkende observationele studies werd een verschil in progressievrije overleving vastgesteld ten gunste van uitgebreidere resectie, met in vier studies correctie voor risicofactoren. Capelle includeerde 1097 patiënten tussen 1985 en 2007 met een laaggradig glioom [Capelle 2013], waarvan 272 patiënten na biopsie, 332 na een resectie met een tumorrest >10 ml, 262 na een resectie met een tumorrest 0-10 ml en 80 na een totale resectie op basis van MRI. De totale overleving is in univariate analyse sterk geassocieerd met het percentage tumorverwijdering (p<0,0001) met een mediane follow-up van 7,4 jaar. In de multivariate analyse is overleving eveneens geassocieerd met de mate van tumorverwijdering (RR 0,569; 95%CI 0,382-0,847; p=0,0199) met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, lokatie, preoperatief tumorvolume, epilepsie). Youland includeerde 852 patiënten tussen 1960 en 2011 met een laaggradig glioom [Youland 2013], waarvan 321 na biopsie, 211 na totale resectie op basis van MRI, 85 na resectie van 90-99%, en 235 na resectie <90%. Na tien jaar was 60% van 296 patiënten na resectie >90% in leven en 33% van 556 patiënten na resectie <90% (p<0.0001) met een mediane follow-up van 11,4 jaar. Na tien jaar was 34% [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 30 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 van 296 patiënten na resectie >90% progressievrij en 16% van 556 patiënten na resectie <90% (p<0,0001).In de multivariate analyse is er een verschil in overleving (HR 0,51; 95%CI 0,40-0,65; p<0,0001) en in progressievrije overleving (HR 0,44; 95%CI 0,36-0,54; p<0,0001) ten gunste van een resectie >90% in vergelijking met een resectie <90% met correctie voor risicofactoren (leeftijd, hoofdpijn, epilepsie, taalstoornis, sensomotorische stoornis, histologische subtypering, preoperatieve tumorgrootte, diepe ligging, contrastaankleuring, radiotherapie en chemotherapie). Jung includeerde 86 patiënten tussen 2000 en 2009 met een laaggradig glioom [Jung 2012], waarvan 40 patiënten na ‘totale’ resectie, 22 na ‘subtotale’ resectie en 24 na ‘partiële’ resectie of biopt. Het type operatie was geassocieerd met overleving (p<0,001) en met progressievrije overleving (p=0,001). De overleving is niet geassocieerd met type operatie met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, lokalisatie, histologische subtypering, radiotherapie). In vergelijking met ‘partiële’ resectie of biopt is de progressievrije overleving gunstiger na ‘totale’ resectie (HR 0,312; 95%CI 0,101-0,966; p=0,043) met correctie voor risicofactoren (lokalisatie, diffuus groeipatroon, histologische subtypering, radiotherapie). Ahmadi includeerde 130 patiënten tussen 1985 en 2003 met een laaggradig glioom [Ahmadi 2009]. De totale overleving bij 91 patiënten na totale resectie was gunstiger dan bij 39 patiënten na partiële resectie of biopt (Logrankp=0,024) met een mediane follow-up van 7,8 jaar. De hazard ratio verschilde ten gunste van totale resectie (HR 4,179; 95%CI 1,527-11,435) na correctie voor de risicofactoren (histologie, lokalisatie en chemotherapie). Smith includeerde 216 patiënten tussen 1989 en 2005 met een laaggradig glioom, waarbij biopten werden geëxcludeerd [Smith 2008]. Postoperatieve tumorrest (in mL) gemeten op MRI was geassocieerd met overleving (HR 1,010; 95%CI 1,001-1,019, p=0,03) en met progressievrije overleving (HR 1,007; 95%CI 1,001-1,014; p=0,035) in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, lokalisatie, histologische subtypering) met een mediane follow-up van 4,4 jaar. Het percentage tumorverwijdering was geassocieerd met overleving (HR 0,972; 95%CI 0,960-0,983; p<0,001) in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren, en niet met progressievrije overleving (HR 0,992; 95%CI 0,984-1,001; p=0,088). McGirt includeerde 170 patiënten tussen 1996 en 2007 met een laaggradig glioom [McGirt 2008], waarvan 65 patiënten na totale resectie op basis van MRI, 39 na een bijna totale resectie met <3 mm resttumor en 66 na subtotale resectie met >3 mm resttumor. Na vijf jaar was 95% van 65 patiënten na totale resectie in leven, 80% van 39 na bijna totale resectie en 70% van 66 na subtotale resectie met een mediane follow-up van 4 jaar. Na tien jaar was dit 76%, 57% en 49%, respectievelijk. In vergelijking met patiënten na een subtotale resectie was de overleving na een totale resectie gunstiger (HR 0,36; 95%CI 0,16-0,84, p=0,017) met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, histologische subtypering, preoperatieve, tumordiameter), maar niet na een bijna totale resectie. De mediane progressievrije overleving na totale resectie was 7 jaar, na bijna totale resectie 4 jaar en na subtotale resectie 3,5 jaar. In vergelijking met patiënten na een subtotale resectie was de progressievrije overleving na een totale resectie gunstiger (HR 0,56; 95%CI 0,32-0,98, p=0,043) in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, histologische subtypering, preoperatieve, tumordiameter), maar niet na een bijna totale resectie. Schomas includeerde 134 patiënten tussen 1960 en 1992 met een laaggradig glioom, waarvan 41 patiënten na ‘totale’ resectie, 33 na ‘radicale subtotale’ resectie, 130 na subtotale resectie en 110 na biopsie [Schomas 2009a]. Na tien jaar was 30% van 240 patiënten na ‘subtotale’ resectie of biopt in leven vergeleken met 57% van 74 patiënten na uitgebreidere resectie (p<0,001) met een mediane follow-up van 13,6 jaar. Een uitgebreidere resectie was geassocieerd met totale overleving (RR 0,63; 95%CI 0,48-0,79; p=0,03) in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (tumorgrootte, histologische subtypering, symptomatologie, radiotherapie). Na tien jaar was 21% van 240 patiënten na ‘subtotale’ resectie of biopt progressievrij vergeleken met 47% van 74 patiënten na uitgebreidere resectie (p<0,001). Een uitgebreidere resectie was geassocieerd met progressievrije overleving (RR 0,74; 95%CI 0,55-0,96; p<0,001) met correctie voor de risicofactor tumorgrootte. Claus includeerde 156 patiënten tussen 1997 en 2003 met een laaggradig glioom [Claus 2005]. Geen verschil werd gevonden tussen minder dan totale resectie en totale resectie in totale overleving (HR 4,9; 95%CI 0,61-40) of progressievrije overleving (HR 1,4; 95%CI 0,7-3.1) na correctie voor leeftijd met een mediane follow-up van 3 jaar. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 31 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 Karim includeerde 379 patiënten in een gerandomiseerde studie naar lage dosis versus hoge dosis radiotherapie [Karim 1996]. De mate van tumorverwijdering (156 patiënten na biopsie of <50% resectie, 103 patiënten na 50-89% resectie en patiënten na resectie >90%) was geassocieerd met overleving (p<0,01) en met progressievrije overleving (p<0,001), ook in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, conditie, en histologie) (p<0,05) met een mediane follow-up van 6,2 jaar. Laws includeerde 461 patiënten tussen 1915 en 1975 met een supratentorieel laaggradig glioom. Na 5 jaar was 32% van 356 patiënten na een biopt of ‘subtotale’ resectie in leven, vergeleken met 44% van 48 patiënten na ‘radicale subtotale’ resectie en met 61% van 57 patiënten na ‘totale’ resectie (p<0.0001). In de literatuur werden twee niet-vergelijkende observationele studies beschreven met patiënten die watchful waiting zonder biopt ondergingen [Reijneveld 2001, Recht 1992]. Reijneveld includeerde 24 patiënten tussen 1998 en 1999 met een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van beeldvorming en matchen deze cases met 24 controle patiënten met een laaggradig glioom na biopt of resectie. Er werd geen verschil gevonden in Barthel Index, Neurologic Functional Status Scale, Karnofsky Performance Scale en Cognitive Functioning Scale. In één van acht domeinen (vitaliteit, p<0,05) van de SF-38, in twee van elf domeinen (motor dysfunctie, blaascontrole) van de BCM-20 en in een van vier domeinen (psychomotor functioneren, p<0,005) van de Cognitive Performance Status werd een verschil gevonden ten gunste van watchful waiting zonder biopt. Totale overleving of progressie-vrije overleving werd niet geanalyseerd. Recht includeerde 26 patiënten met een vermoedelijk laaggradig supratentoriaal glioom op basis van CT of MRI die geen vroege behandeling ondergingen en 20 patiënten met een supratentorieel laaggradig glioom die vroege behandeling ondergingen [Recht 1992]. Bij 15 van 26 patiënten die aanvankelijk geobserveerd werden, vond na uitstel van 4 tot 123 maanden alsnog een operatie plaats vanwege groei (4), epilepsie (4), symptomatologie (3), en maligne transformatie (3). Bij 9 van 15 uitgestelde operaties werd een hooggradig glioom vastgesteld (5 WHO graad III en 4 WHO graad IV). In 11 van 26 patiënten vond na 15 tot 98 maanden observatie plaats. Er werd geen verschil in overleving gevonden(p=0,65) met een mediane follow-up van 3,8 jaar. Een aantal reviews beschrijft argumenten die betrokken kunnen worden bij een behandeladvies voor patiënten met een laaggradig glioom. In een systematische review werd het therapeutisch effect van mate van resectie bij glioom beschreven, onder andere voor laaggradig glioom [Sanai 2008]. Sanai identificeerde drie studies met volumetrische data op basis van MRI metingen na operatie voor laaggradig glioom, waarvan drie studies een gunstiger 5-jaarsoverleving beschreven na uitgebreidere resecties. In een meta-analyse werd de neurologische morbiditeit en mortaliteit van resectie bij glioom beschreven [De Witt Hamer 2012]. Op basis van 90 publicaties met 8091 patiënten werd een permanente nieuwe neurologische functiestoornis beschreven bij 7,1% (95%CI 5,3-9,0%), een permanent ernstige functiestoornis bij 4,6% (95%CI 3,3-6,1%) en operatieve mortaliteit bij 0,26% (95%CI 0,01-0,50%). Resecties met intraoperatieve stimulatie mapping van hersenfuncties gingen gepaard met minder permanent ernstige neurologische functiestoornissen dan resecties zonder stimulatie mapping (OR 0,39; 95%CI 0,23-0,64). In een review werden de effecten van resectie op de cognitie beschreven en werd geconcludeerd dat dit niet systematisch onderzocht is, maar dat zowel verbetering als achteruitgang werd waargenomen[Klein 2012]. Satoer includeerde 45 patiënten met een resectie van een glioom met eloquente lokalisatie, waarvan 27 met een laaggradig glioom [Satoer 2014]. In vergelijking met gezonde controles onderpresteerden patiënten met een laaggradig glioom voor en na operatie in alle cognitieve domeinen. Drie maanden na operatie trad cognitieve verbetering op voor geheugen (verbalrecall: t=-1,931; p=0,034) en cognitieve achteruitgang voor taal (category fluency: t=2,517; p=0,030) ten opzichte van preoperatief. Tussen 3 maanden en 1 jaar na operatie verbeterde de taal (naming: t=-2,781; p=0,026 en letter fluency: t=-1,975; p=0,047). Ernstige cognitieve achteruitgang werd niet waargenomen (taal, geheugen, aandacht en executie). [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 32 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 Een review over de morbiditeit en mortaliteit van een biopt bij glioom werd niet gevonden. In twee publicaties na 2003 met meer dan 100 patiënten werd morbiditeit en mortaliteit van een biopt beschreven. McGirt beschreef een permanente nieuwe neurologische functiestoornis bij 13 (5%) en postoperatieve mortaliteit bij 3 (1%) van 270 patiënten na een hersenbiopt [McGirt 2005]. Kongkham beschreef een permanente neurologische functiestoornis bij 9 (1,5%) en postoperatieve mortaliteit bij 8 (1,3%) van 622 patiënten na een hersenbiopt [Kongkham 2008]. De radiologische diagnose ‘vermoedelijk laaggradig glioom’ op basis van MRI is niet accuraat volgens de literatuur. Scott beschreef bij 21 (36%) van 58 patiënten met vermoedelijk laaggradig glioom op basis van afwezigheid van contrastaankleuring een histologische gradering van WHO graad III [Scott 1992].Meyer beschreef bij 12 (46%) van 26 patiënten met vermoedelijk laaggradig glioom een histologische gradering van WHO graad III [Meyer 2001]. Pallud beschreef bij 143 (16%) van 927 patiënten met een WHO graad II glioom contrastaankleuring [Pallud 2009]. De histologische diagnose na een biopt komt niet overeen met de histologische diagnose na een resectie volgens de literatuur: Jackson beschrijft bij 40 (49%) van 82 patiënten na een biopt voor een glioom een andere histologische diagnose na resectie binnen 60 dagen na het biopt [Jackson 2001]. Dit had therapeutische consequenties bij 27 (33%) patiënten. Bij 13 (72%) van 18 patiënten met een histologische diagnose WHO graad II na biopt was sprake van een WHO graad III of IV. Jackson reviewde 6 studies en concludeerden dat de diagnostische precisie van een biopt 62-95% was in vergelijking met een histologische diagnose op materiaal van een resectie. Tot slot komt een aantal behandeldilemma’s in de praktijk voor, dat gepaard gaat met meer onzekerheid over de behandelstrategie op basis van de literatuur: ten eerste een vermoedelijk laaggradig glioom als toevalsbevinding op beeldvorming, ten tweede een supratotale resectie voor een vermoedelijk laaggradig glioom. Beeldvorming bijvoorbeeld na een neurotrauma of de controlegroep in radiologisch onderzoek doet een laaggradig glioom als toevalsbevinding, vermoeden bij 1 op 2000 MRI-onderzoeken [Morris 2009]. Er bestaat geen vergelijkend onderzoek tussen vroege en late behandeling bij patiënten met een laaggradig glioom als toevalsbevinding. Voorstanders van een vroege resectie argumenteren dat de voordelen van resectie van een laaggradig glioom in een zeer vroeg stadium groter kunnen zijn, omdat de tumor nog kleiner is en completer operatief te verwijderen, terwijl de morbiditeit lager kan zijn [Kelly 2010; Pallud 2010; Duffau 2012; Potts 2012]. Voorstanders van een late behandeling argumenteren dat de nadelen van een resectie veilig uitgesteld kunnen worden als MRI-follow-up plaatsvindt [Shah 2011]. Er bestaat geen vergelijkend onderzoek voor een resectie met een ruime marge van niet-MRIafwijkend weefsel, een zogenaamde supratotale resectie. Voorstanders van een supratotale resectie argumenteren dat een supratotale resectie waarschijnlijk een groter deel van de infiltrerende glioomcellen kan verwijderen mits uitgevoerd met intraoperatieve stimulatie mapping voor hersenfuncties[Yordanova 2011]. In de meerderheid van bovengenoemde studies wordt een betere overleving bij resectie gemeld dan bij de ‘watchful waiting’ benadering. Dit behoeft enige nuancering. Alle genoemde artikelen zijn retrospectief van aard of betreffen cohortstudies en kunnen dus geen uitsluitsel geven over welke benadering superieur is. Prospectief gerandomiseerde studies zullen zeer waarschijnlijk niet snel uitgevoerd worden vanwege ethische bezwaren. De belangrijkste problemen in de genoemde studies zijn de selectie bias en de eerder genoemde sampling error bij biopsie en beeldvorming bij een vermoedelijk laaggradig glioom. Zeer waarschijnlijk spelen de publicatiebias en conformation bias ook een rol, maar deze worden nu buiten beschouwing gelaten. Hoewel een aantal studies corrigeert voor pathologische, klinische en radiologische karakteristieken in de multivariate analyse, kan niet worden uitgesloten dat onbekende factoren een rol kunnen spelen bij de selectie door de chirurg om te kiezen voor een radicalere benadering in plaats van watchful waiting. Een voorbeeld is de delineatie van de tumor op MRI. Hier wordt in geen van de genoemde artikelen voor gecorrigeerd. Een tumor met scherpe delineatie op MRI is over het algemeen makkelijker en ‘radicaler’ te opereren, maar heeft ook een betere prognose dan een infiltrerend laaggradig astrocytoom volgens sommigen [Ius 2012], terwijl andere auteurs dit weerspreken [Chang 2008]. Hoe [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 33 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 scherper de delineatie op MRI, hoe eerder een chirurg zou kunnen beslissen om te opereren. De betere overleving kan zo gemakkelijk gerelateerd worden aan chirurgie, terwijl patiënten met een dergelijke tumor in feite al op voorhand een betere prognose hebben. De keuze voor een behandeling kan afhankelijk zijn van veel factoren (zie aanbeveling). Belangrijk is om de patiënt goed te informeren over de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties. Vooralsnog blijkt uit de literatuur niet dat een watchful waiting behandeling nadelig is voor geselecteerde patiënten met een laaggradig glioom [Whittle 2010]. De benadering van Whittle kan misschien dienen als voorbeeld, waarbij het uitgangspunt is dat de patiënt zich comfortabel moet voelen met zijn of haar keuze voor een behandelstrategie, en dat het behandelteam dit beter vanuit een zekere flexibiliteit kan benaderen dan vanuit dogma. Conclusies Voor de zoekvraag werd ‘watchful waiting’ aanvankelijk gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling (operatie, bestraling of chemotherapie), zonder een weefseldiagnose bij een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een MRI. Omdat voor deze vraag geen vergelijkende studies werden gevonden, werd de zoekvraag uitgebreid en ‘watchful waiting’ gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling met een weefseldiagnose door een hersenbiopt. Kritische uitkomstmaten Voor de overleving van patiënten met een diffuus laaggradig glioom is op basis van het beschikbare bewijs geen directe vergelijking mogelijk tussen vroege resectie en watchful waiting zonder biopt, omdat geen vergelijkende studies zijn gevonden. Er is wetenschappelijk bewijs van lage kwaliteit dat de totale overleving van patiënten met een diffuus laaggradig glioom na vroege resectie langer is dan na watchful waiting met een biopt. De invloed van patiëntenselectie hierop is niet vastgesteld. [Pallud 2013, Jakola 2012, Jakola 2013, De Mecado Bianco 2012, Sahgal 2013, Schomas 2009]. Enkel voor de subgroep van patiënten met een laaggradig astrocytoom in niet-eloquente gebieden is er bewijs van lage kwaliteit dat de totale overleving significant beter is na resectie dan na biopsie, maar bij gebrek aan risicocorrectie zijn deze resultaten onbetrouwbaar. [Bianco 2013] Er is geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar over het effect van resectie versus biopsie / watchful waiting van een laaggradig glioom op de kwaliteit van leven. Belangrijke uitkomstmaten Voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat de progressievrije overleving (welke niet duidelijk is gedefinieerd) na resectie significant beter is dan na biopsie / watchful waiting. [Jakola, 2012, Jakola 2013, Pallud 2013] Er is geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar over het effect van resectie versus biopsie / watchful waiting van een diffuus laaggradig glioom op de symptoomvrije overleving. Voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat het aantal neurologische en chirurgische complicaties en de operatieve mortaliteit na resectie niet significant hoger is dan na biopsie / watchful waiting. [Jakola 2013, Jakalo 2012, Bianco 2013] Voor patiënten met een laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat het aantal maligne transformaties na biopsie / watchful waiting significant hoger is dan na resectie. Bij gebrek aan [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 34 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 risicocorrectie zijn deze resultaten echter onbetrouwbaar. [Jakola 2012] 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 Mogelijke argumenten voor een biopt kunnen bestaan uit: 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 Mogelijke argumenten voor een vroege resectie kunnen bestaan uit: 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 Over het algemeen zal bij een patiënt met één of meer risicofactoren (zie moduleKlinische prognostische factoren laaggradig glioom) eerder een vroege resectie overwogen worden. Aanbeveling Voor een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dienen de risico’s en de voordelen van de verschillende behandelstrategieën, waaronder vroege resectie, biopt of watchful waiting, individueel afgewogen te worden in een multidisciplinaire hersentumorwerkgroep. De beslissing over de eerste behandelstappen bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient in multidisciplinair overleg genomen te worden waarbij tenminste aanwezig is: een neurochirurg met ervaring met intraoperatieve stimulatiemapping van hersenfuncties, een neuroloog met oncologische expertise, een neuroradioloog,een radiotherapeut en een oncoloog. Idealiter wordt in de werkgroep een eerste behandelkeuze met de alternatieven geformuleerd. De patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient daarna zo goed mogelijk geïnformeerd te worden over het natuurlijk beloop en de verschillende behandelmogelijkheden op basis van de recente literatuur. De onzekerheden van het effect van de behandelingen op overleving, kwaliteit van leven, progressievrije overleving, morbiditeit en mortaliteit zijn onderdeel van de voorlichting. Mogelijke argumenten voor een watchful waiting beleid kunnen bestaan uit: twijfel aan de radiologische diagnose diffuus laaggradig glioom (ten opzichte van een benigne aandoening) het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek naar het verschil in uitkomst tussen watchful waiting en een resectie; onzekerheid over het effect van een resectie op cognitie of kwaliteit van leven het uitstellen van risico’s op morbiditeit en mortaliteit van een vroege resectie comorbiditeit die gepaard gaat met hogere morbiditeit en mortaliteit van een resectie. twijfel aan de radiologische diagnose diffuus laaggradig glioom het bepalen van moleculaire markers de verwachting van een beperkte mate van resectie uitgebreide infiltratie die past bij gliomatosis (zie module Gliomatosis Cerebri) het vermijden van risico’s op morbiditeit en mortaliteit (bijvoorbeeld door comorbiditeit) van een resectie. het verkrijgen van een representatieve histopathologische diagnose het bepalen van moleculaire markers het verminderen van neurologische en cognitieve symptomen het verminderen van epileptische verschijnselen of nastreven van aanvalsvrijheid het verlengen van tijd tot progressie het verlengen van tijd tot hooggradige dedifferentiatie het verlengen van levensverwachting het verbeteren van respons op radiotherapie of chemotherapie het voorkómen van een resectie van een grotere tumor op hogere leeftijd. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 35 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 Referenties Ahmadi R, Dictus C, Hartmann C et al. Long-term outcome and survival of surgically treated supratentorial low-grade glioma in adult patients. Acta Neurochir (Wien). 2009;151(11):1359-65. Capelle L, Fontaine D, Mandonnet Eet al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases: clinical article.J Neurosurg. 2013;118(6):1157-68. Chang EF, Smith JS, Chang SMet al. Preoperative prognostic classification system for hemispheric low-grade gliomas in adults.J Neurosurg. 2008;109(5):817-24. Claus EB, Horlacher A, Hsu Let al. Survival rates in patients with low-grade glioma after intraoperative magnetic resonance image guidance.Cancer. 2005;103(6):1227-33. De MacedoBianco A, Miura FK, Clara Cet al. Low-grade astrocytoma: surgical outcomes in eloquent versus non-eloquent brain areas. ArqNeuropsiquiatr. 2013;71(1):31-4. De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AHet al.Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis. J ClinOncol. 2012;30(20):2559-65. Duffau H. Awake surgery for incidental WHO grade II gliomas involving eloquent areas.ActaNeurochir (Wien). 2012;154(4):575-84. Ius T, Isola M, Budai R et al. Low-grade glioma surgery in eloquent areas: volumetric analysis of extent of resection and its impact on overall survival. A single-institution experience in 190 patients.J Neurosurg.2012;117 Jackson RJ, Fuller GN, Abi-Said Det al. Limitations of stereotactic biopsy in the initial management of gliomas. NeuroOncol. 2001;3(3):193-200. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster Ret al.Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas.JAMA. 2012;308(18):1881-8. Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KSet al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. ActaNeurochir. 2013:1-9. Jeremic B, Shibamoto Y, Grujicic Det al. Hyperfractionated radiation therapy for incompletely resected supratentorial low-grade glioma. A phase II study.RadiotherOncol. 1998;49(1):49-54. Jung TY, Jung S, Moon JH, Kim IYet al. Early prognostic factors related to progression and malignant transformation of low-grade gliomas.ClinNeurolNeurosurg. 2011;113(9):752-7. Karim AB, Maat B, Hatlevoll Ret al.A randomized trial on dose-response in radiation therapy of lowgrade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844.Int J RadiatOncolBiol Phys. 1996;36(3):549-56. Kelly PJ. Gliomas: Survival, origin and early detection. SurgNeurolInt 2010;1:96. Klein M.Neurocognitive functioning in adult WHO grade II gliomas: impact of old and new treatment modalities.NeuroOncol. 2012 Sep;14Suppl 4:iv17-24 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 36 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 Kongkham PN, Knifed E, Tamber MSet al. Complications in 622 cases of frame-based stereotactic biopsy, a decreasing procedure. Can J Neurol Sci. 2008;35(1):79-84. Laws ER Jr, Taylor WF, Clifton MBet al. Neurosurgical management of low-grade astrocytoma of the cerebral hemispheres.J Neurosurg. 1984;61(4):665-73. McGirt MJ, Woodworth GF, Coon ALet al. Independent predictors of morbidity after image-guided stereotactic brain biopsy: a risk assessment of 270 cases.J Neurosurg. 2005;102(5):897-901. McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJet al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas.Neurosurgery. 2008;63(4):7007. Meyer FB, Bates LM, Goerss SJet al. Awake craniotomy for aggressive resection of primary gliomas located in eloquent brain. Mayo Clin Proc. 2001;76(7):677-87. Morris Z, Whiteley WN, Longstreth WTet al. Incidental findings on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009;339:b3016. National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology.Central Nervous System Cancers. Version 2.2013 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf North CA, North RB, Epstein JAet al.Low-grade cerebral astrocytomas.Survival and quality of life after radiation therapy.Cancer. 1990;66(1):6-14. Pallud J, Capelle L, Taillandier L et al. Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas. NeuroOncol. 2009;11:176-182. Pallud J, Fontaine D, Duffau Het al. Natural history of incidental World Health Organization grade II gliomas.Ann Neurol. 2010;68(5):727-33. Pallud J, Audureau E, Blonski Met al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults.Brain.Published online: December 27, 2013. Philippon JH, Clemenceau SH, Fauchon FHet al. Supratentorial low-grade astrocytomas in adults.Neurosurgery. 1993;32(4):554-9. Pignatti F, Van den Bent M, Curran Det al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma.J ClinOncol. 2002;20(8):2076-84. Potts MB, Smith JS, Molinaro AMet al.Natural history and surgical management of incidentally discovered low-grade gliomas. J Neurosurg 2012;116(2):365-72. Rajan B, Pickuth D, Ashley Set al.The management of histologically unverified presumed cerebral gliomas with radiotherapy.Int J RadiatOncolBiol Phys. 1994;28(2):405-13. Recht LD, Lew R, Smith TW.Suspected low-grade glioma: is deferring treatment safe?Ann Neurol. 1992;31(4):431-6. Reijneveld JC, Sitskoorn MM, Klein Met al.Cognitive status and quality of life in patients with suspected versus proven low-grade gliomas.Neurology. 2001;56(5):618-23. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 37 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 Sahgal A, Ironside SA, Perry Jet al. Factors Influencing Overall Survival Specific to Adult Low-grade Astrocytoma: APopulation-based Study. ClinOncol. 2013;25(7):394-9. 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 2.1.2.2 Minimale mate van resectie bij laaggradig glioom Sanai N, Berger MS.Glioma extent of resection and its impact on patient outcome.Neurosurgery. 2008;62(4):753-64. Schomas DA, Laack NN, Rao RDet al. Intracranial low-grade gliomas in adults: 30-year experience with long-term follow-up at Mayo Clinic.NeuroOncol. 2009a;11(4):437-45. Schomas DA, Laack NN, Brown PD. Low-grade gliomas in older patients: Long-term follow-up from Mayo Clinic. Cancer. 2009b;115(17):3969-78. Shah AH, Madhavan K, Heros Det al. The management of incidental low-grade gliomas using magnetic resonance imaging: systematic review and optimal treatment paradigm.Neurosurg Focus. 2011;31(6):E12. Shaw E, Arusell R, Scheithauer Bet al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study.J ClinOncol. 2002;20(9):2267-76. Smith JS, Chang EF, Lamborn KRet al. Role of extent of resection in the long-term outcome of lowgrade hemispheric gliomas.J ClinOncol. 2008;26(8):1338-45. Soffietti R, Baumert BG, Bello L et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force.Eur J Neurol. 2010 Sep;17(9):1124-33. Van Veelen ML, Avezaat CJ, Kros JMet al. Supratentorial low grade astrocytoma: prognostic factors, dedifferentiation, and the issue of early versus late surgery.J NeurolNeurosurg Psychiatry. 1998;64(5):581-7. Veeravagu A, Jiang B, Ludwig Cet al. Biopsy versus resection for the management of low-grade gliomas.Cochrane Database Syst. Rev. 2013(4). Whittle,2010. What is the place of conservative management for adult supratentorial low-grade glioma?Low-Grade GliomasAdvances and Technical Standards in Neurosurgery.Volume 35, 2010, pp 65-79 Yordanova YN, Moritz-Gasser S, Duffau H.Awake surgery for WHO Grade II gliomas within ‘noneloquent’ areas in the left dominant hemisphere: toward a ‘supratotal’ resection. Clinical article.J Neurosurg. 2011;115(2):232-9. Youland RS, Schomas DA, Brown PDet al. Changes in presentation, treatment, and outcomes of adult low-grade gliomas over the past fifty years. NeuroOncol. 2013;15(8):1102-10. Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de minimale mate van resectie die zinvol is bij een patiënt met een laaggradig glioom? Samenvatting literatuur In de literatuur werd geen publicatie gevonden die deze uitgangsvraag als onderzoeksvraag direct beantwoordt. In vergelijkend onderzoek in cohorten van patiënten die een operatie ondergingen voor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 38 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 een laaggradig glioom werd de mate van resectie weergegeven als percentage verwijderd tumorvolume of als restvolume. Deze parameters werden verschillend gecategoriseerd zonder dat duidelijk wordt op welke gronden deze categorieën tot stand kwamen. Hiernavolgend worden de publicaties besproken die (a) meer dan 100 patiënten na operatie voor laaggradig glioom beschreven, (b) de mate van resectie baseerden op MRI-metingen, en (c) na 2000 werden gepubliceerd. In zeven retrospectieve chirurgische series werd een significante associatie vastgesteld tussen overleving en uitgebreidere mate van resectie, waarbij de mate van resectie soms gekwantificeerd werd als percentage tumorverwijdering, soms als rest tumorvolume in mL. Pallud [Pallud 2014] beschreef 1509 patiënten tussen 1992 en 2011, waarvan 890 een resectie ondergingen en 619 een biopsie. Pre- en postoperatieve tumorvolumes werden gemeten op de flairopnames van de MRI. Partiële resectie werd gedefinieerd als een restvolume ≥ 10 mL (427 patiënten), subtotale resectie als een restvolume < 10 mL maar > 0 mL (313 patiënten), en een totale resectie als afwezigheid van restvolume (150 patiënten) op de MRI. Ten opzichte van de subgroep met biopsie of partiële resectie was de overleving langer bij totale resectie (HR: 0,51; 95%CI 0,30–0,88; p = 0,016) en bij subtotale resectie (HR: 0,81; 95%CI 0,59–1,10; P = 0,169). De tijd tot overlijden of maligne transformatie was langer na totale resectie (HR: 0,22; 95%CI 0,16-0,32; p <0,001) en na subtotale resectie (HR: 0,43; 95%CI 0,35–0,53; p <0,001) ten opzichte van de subgroep na biopsie of partiële resectie. Youland [Youland 2013] beschreef 852 patiënten tussen 1960 en 2011, waarvan een subgroep van 517 patiënten werd behandeld tussen 1990 en 2011, waarbij 349 patiënten een resectie ondergingen en 222 patiënten een biopsie . De mate van resectie werd bepaald door pre- en postoperatieve beeldvorming te vergelijken of, indien dit niet beschikbaar was, via de operatieverslagen. Totale resectie werd gedefinieerd als afwezigheid van resttumor op MRI (176 patiënten), radicale subtotale resectie als een verwijderd volume van > 90% (55 patiënten), en subtotale resectie als een verwijderd volume van < 90% (118 patiënten). Na totale of radicale subtotale resectie leefden patiënten langer ten opzichte van de subgroep met biopsie of subtotale resectie (gecorrigeerde risico ratio: 0,61; 95%CI 0,43–0,86; p = 0,004). Na totale of radicale subtotale resectie was de tijd tot progressie langer dan in de subgroep na biopsie of subtotale resectie (gecorrigeerde risico ratio: 0,45; 95%CI 0,35–0,59; p < 0,001). Capelle [Capelle 2013] beschreef 1091 patiënten die behandeld werden tussen 1985 en 2007, waarvan 674 een resectie ondergingen, 619 een biopsie, en bij 165 behandeling werd uitgesteld. Preen postoperatieve tumorvolumes werden gemeten op T1-, T2- en flairopnames. Er werd onderscheid gemaakt in het percentage tumor dat verwijderd was. Bij 80 patiënten was de tumor voor 100% verwijderd, bij 418 patiënten was tussen 50 en 99% van de tumor verwijderd en bij 431 patiënten was minder dan 50% verwijderd. Complete resectie werd gedefinieerd als geen restvolume op MRI (80 patiënten), subtotale resectie als een restvolume <10 mL en > 0 mL (266 patiënten), een partiële resectie als een restvolume >10 mL (583 patiënten). Het percentage tumorverwijdering als continue parameter was geassocieerd met een gunstiger overleving (gecorrigeerde relatieve risico: 0,569; 95%CI 0,382–0,847; p = 0,0199). De overlevingscurves van complete, subtotale, en partiële resectie lopen uiteen tot 14 jaar follow-up zonder dat hiervoor statistische significantie werd berekend. Ius [Ius 2012] beschreef 190 patiënten die behandeld werden tussen 1998 en 2011, en die een resectie ondergingen van een laaggradig glioom in een eloquente lokalisatie. De mate van resectie werd bepaald door pre- en postoperatieve volumemetingen op T2-gewogen MRI-opnames. Dit werd gemeten als percentage tumorverwijdering en als volume resttumor. Zo werd bij 30 patiënten minder dan 70% tumor verwijderd, bij 69 werd tussen 70 en 89% en bij 91 werd meer dan 90%. Bij 11 patiënten bestond een tumor restvolume van minder dan 10mL, bij 41 patiënten tussen 11 en 20 mL, bij 16 patiënten tussen 21 en 30 mL en bij 22 patiënten meer dan 31mL. Patiënten met een percentage tumorverwijdering tussen 70 en 89% leefden korter dan patiënten met meer dan 90% tumorverwijdering (HR: 4,85; 95%CI 1,79–13,1; p = 0,002). Ook patiënten met minder dan 70% tumorverwijdering leefden korter dan patiënten met meer dan 90% tumorverwijdering (HR: 19,7; 95%CI 7,01-54,8; p < 0,0001). Een hoger percentage tumorverwijdering als continue parameter was significant geassocieerd met langere overleving (HR per procent: 0,933; 95%CI 0,915-0,952; p <0,0001). Bij patiënten met een rest tumorvolume van minder dan 10 mL was de overleving langer [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 39 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 dan bij een rest tumorvolume tussen 11 en 20 mL (HR: 3,28; 95%CI 1,34–8,04; p = 0,009), bij een rest tumorvolume tussen 21 en 30 mL (HR: 6,50; 95%CI 2,43-17,4; P < 0,0001), en bij een rest tumorvolume meer dan 30 mL (HR: 14,0; 95%CI 5,68-34,4; p <0,0001). Een kleiner rest tumorvolume als continue parameter was geassocieerd met een langere overleving (HR per mL tumorrest: 1,02; 95%CI 1,01-1,03; P < 0,0001). Ten opzichte van de patiënten met meer dan 90% tumorverwijdering hadden de patiënten met tussen 70 en 89% tumorverwijdering kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 2,55 (95%CI 1,35–4,84; p = 0,004), evenals de patiënten met minder dan 70% tumorverwijdering (HR: 9,77; 95%CI 4,85-19,7; p< 0,0001). Meer tumorverwijdering per procent was geassocieerd met kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 0,944; 95%CI 0,928-0,960; p <0,0001). Ten opzichte van de patiënten met een rest tumorvolume van minder dan 10 mL was de tijd tot maligne transformatie korter voor patiënten met een rest tumorvolume tussen 11 en 20 mL (HR: 1,54; 95%CI 0,80–2,97; p = 0,20), evenals voor patiënten met een rest tumorvolume tussen 21 en 30 mL (HR: 2,98; 95%CI 1,376,50; p = 0,006), evenals voor patiënten met een rest tumorvolume van meer dan 31 mL (HR: 8,74; 95%CI 4,41-17,3; p <0,0001). Meer tumorrest per mL was geassocieerd met een kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 1,02; 95%CI 1,01-1,03; P < 0,0001). Schomas [Schomas 2009] beschreef 314 patiënten tussen 1960 en 1992, waarvan 204 een resectie ondergingen en 110 een biopsie. De mate van resectie werd bepaald door het operatieverslag, de impressie van de chirurg en postoperatieve beeldvorming, indien aanwezig. Totale resectie werd gedefinieerd als afwezigheid van resttumor (41 patiënten), radicale subtotale resectie als een verwijderd volume van meer dan 90% (33 patiënten), en subtotale resectie als een verwijderd volume van minder dan 90% (130 patiënten). Patiënten leefden na biopsie of subtotale resectie korter dan patiënten na totale of radicale subtotale resectie (gecorrigeerde relatieve risico: 0,74; 95%CI 0,55– 0,96; P < 0,001). McGirth [McGirth 2008] beschreef 170 patiënten die tussen 1996 en 2007 een resectie ondergingen. De mate van resectie werd door de radioloog bepaald op pre- en postoperatieve flairopnames van de MRI. Als ‘gross total resection’ werd gedefinieerd de afwezigheid van resttumor (65 patiënten), als ‘near total resection’ een rest met een dikte minder dan 3 mm rond de resectieholte (39 patiënten), en als subtotale resectie een nodulaire resttumor (66 patiënten). Ten opzichte van de patiënten met een subtotale resectie leefden patiënten na een ‘gross total resection’ langer (gecorrigeerde HR: 0,36; 95%CI 0,16–0,84; p = 0,017), evenals na een ‘near total resection’ (gecorrigeerde HR: 0,87; 95%CI 0,38-1,98; p = 0,63). Ten opzichte van de patiënten na een subtotale resectie was de tijd tot progressie langer na ‘gross total resection’ (gecorrigeerde HR: 0,56; 95%CI 0,32–0,98; p = 0,043) evenals na ‘near total resection’ (gecorrigeerde HR: 1,01; 95%CI 0,69-1,99; p = 0,75). Smith [Smith 2008] beschreef 216 patiënten, behandeld tussen 1989 en 2005, die een resectie ondergingen. Pre- en postoperatieve tumorvolumes werden gemeten op de flairopnames van de MRI. De mate van resectie werd berekend als percentage tumorverwijdering op MRI. Bij 21 patiënten werd een resectie met 0 tot 40% tumorverwijdering uitgevoerd, bij 94 patiënten met 41 tot 89%, bij 26 patiënten met 90 tot 99% en bij 75 patiënten met 100%. Daarnaast werd het tumor- restvolume berekend. Bij 75 patiënten resteerde 0 mL tumor, bij 37 patiënten tussen 1 en 5 mL, en bij 38 patiënten tussen 5,1 en 15mL. Een hogere mate van tumorverwijdering als percentage was geassocieerd met een langere overleving (gecorrigeerde HR per procent: 0,972; 95%CI 0,960-0,983; p <0,001) en een langere tijd tot maligne transformatie (gecorrigeerde HR per procent: 0,983; 95%CI 0,972-0,995; p = 0,005). Een kleinere mate van resttumor in mL was eveneens geassocieerd met een langere overleving (gecorrigeerde HR per mL: 1,010; 95%CI 1,001-1,019; p = 0,03) en een lange tijd tot maligne transformatie (HR: 1,005; 95%CI 0,996-1,014; p = 0,32). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie bij een laaggradig glioom gepaard gaat met een langere overleving en langere tijd tot progressie. [Pallud 2014, Youland 2013, Capelle 2013, Ius 2012, Schomas 2009, McGirth 2008, Smith 2008] Er zijn aanwijzingen dat bij een laaggradig glioom een langere overleving wordt behaald bij een minimaal percentage tumorverwijdering van respectievelijk 40%, 50%, 70%, 90%, of 100%; of als alternatieve mate van resectie uit een maximaal restvolume van nul mL, 10 mL, 15 mL, of 30 mL. Er is dus geen eenduidige minimale mate van resectie die de overleving verlengt. [Smith 2008, Capelle 2013, Ius 2012, Youland 2013, Schomas 2009, McGirth 2008, Pallud 2014] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 40 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 Overwegingen Omdat de mate van resectie alleen na een operatie vastgesteld kan worden en niet voorafgaand of tijdens een operatie, is de uitgangsvraag ook in de toekomst niet te beantwoorden met een gerandomiseerde studieopzet. Een grote of kleine mate van resectie kan niet tussen patiënten worden gerandomiseerd. Bij de interpretatie van bovengenoemde studies is het evenwel een gegeven dat resultaten retrospectief zijn en sterk beïnvloed kunnen zijn door selectiebias. Fittere patiënten ondergaan immers de meer uitgebreide resecties, maar omdat gerandomiseerde data ontbreken kan geen uitspraak worden gedaan of de goede performance vooraf óf de mate van resectie de belangrijkste parameter voor langere overleving is. In de besproken literatuur werden verschillende methodes gebruikt om het resectiepercentage van de tumor te meten. Tegenwoordig is volumemeting met flairopnames gebruikelijk, maar nog niet gestandaardiseerd. Studies waarin gebruik gemaakt wordt van de impressie van de chirurg als mate van resectie via operatieverslagen zijn onvoldoende betrouwbaar [Orringer 2012]. De patiënten die in deze publicaties werden beschreven zijn geselecteerd op basis van de histopathologische gradering die pas dagen na een operatie bekend is. Voor patiënten waarbij een inschatting gedaan wordt over de minimale mate van resectie voorafgaand aan een operatie staat in de klinische praktijk (nog) niet vast dat het daadwerkelijk een laaggradig glioom betreft. Wellicht verschilt de minimale mate van resectie bij een anaplastisch glioom van een laaggradig glioom. Het is niet bekend in hoeverre de preoperatieve schatting van mate van resectie correspondeert met de behaalde mate van resectie voor deze patiënten. Zodoende is de waarde hiervan voor het selecteren van patiënten voor een ‘zinvolle’ resectie onduidelijk. Aanbeveling Er is geen minimale mate van resectie aan te geven die zinvol is bij de indicatiestelling voor een operatie bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom. Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie zinvol kan zijn, maar er is geen minimaal zinvol percentage tumorverwijdering aan te geven en de betrouwbaarheid van de preoperatieve inschatting van de mate van resectie door de neurochirurg is onzeker. In het geval een resectie wordt uitgevoerd, is het meten van de mate van resttumor en de mate van tumorverwijdering met behulp van pre- en postoperatieve MRI (flairopnames) te overwegen (zie module Beeldvormende diagnostiek). Referenties Capelle L, Fontaine D, Mandonnet E et al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases: clinical article. J Neurosurg. 2013 Jun;118(6):1157-68. doi: 10.3171/2013.1.JNS121. Epub 2013 Mar 15.# 23495881 Ius T, Isola M, Budai R et al. Low-grade glioma surgery in eloquent areas: volumetric analysis of extent of resection and its impact on overall survival. A single-institution experience in 190 patients: clinical article. J Neurosurg. 2012 Dec;117(6):1039-52. doi: 10.3171/2012.8.JNS12393. Epub 2012 Oct 5.#23039150 McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas. Neurosurgery. 2008 Oct;63(4):700-7; author reply 707-8. doi: 10.1227/01.NEU.0000325729.41085.73.#18981880 Orringer D, Lau D, Khatri S et al. Extent of resection in patients with glioblastoma: limiting factors, perception of resectability, and effect on survival. J Neurosurg. 2012 Nov;117(5):851-9. doi: 10.3171/2012.8.JNS12234. Epub 2012 Sep 14.#22978537 Pallud J, Audureau E, Blonski M et al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults. Brain. 2014 Feb;137(Pt 2):449-62. doi: 10.1093/brain/awt345. Epub 2013 Dec 27.# 24374407 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 41 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 Schomas DA, Laack NN, Rao RD et al. Intracranial low-grade gliomas in adults: 30-year experience with long-term follow-up at Mayo Clinic. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):437-45. doi: 10.1215/152285172008-102. Epub 2008 Nov 18.#19018039 Smith JS, Chang EF, Lamborn KR et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of lowgrade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1338-45. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9337.#18323558 Youland RS, Schomas DA, Brown PD et al. Changes in presentation, treatment, and outcomes of adult low-grade gliomas over the past fifty years. Neuro Oncol. 2013 Aug;15(8):1102-10. doi: 10.1093/neuonc/not080. Epub 2013 Jun 27.# 23814262 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 42 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 2.1.3 Radiotherapie Radiotherapie laaggradig glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wanneer dient radiotherapie te worden gegeven en hoe dient deze uitgevoerd te worden bij een patiënt met een laaggradig glioom? Samenvatting literatuur Het tijdstip van behandeling middels bestraling van patiënten met een laaggradig glioom (LGG) blijft een controversieel onderwerp. De prospectief gerandomiseerde EORTC fase III-studie (22845) onderzocht directe postoperatieve radiotherapie versus uitgestelde behandeling tot het moment van klinische of radiologische progressie. Vroege behandeling verbetert weliswaar de progressievrije overleving van 3,4 jaar naar 5,3 jaar, echter zonder de mediane overleving te verlengen (7,4 vs. 7,2 jaar) [Van den Bent 2005]. Of de potentiële voordelen van het uitstel van radiotherapie, zoals later optreden van eventuele neurotoxiciteit, opwegen tegen de risico’s van een afwachtend beleid in de vorm van toename van neurologische problemen door tumorprogressie, is niet bekend. Naast het verlengen van de tijd tot tumorprogressie, heeft radiotherapie andere potentiële voordelen zoals symptoomcontrole, vooral van epileptische aanvallen. In de EORTC-22845-studie, werd een significant lagere frequentie van epilepsie na één jaar gezien in de groep patiënten die vroege radiotherapie kreeg (25%) ten opzichte van de laat behandelde groep (41%)[Van den Bent 2005]. Prognostische factoren (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom) kunnen worden gebruikt om patiënten te identificeren die mogelijkerwijs voor vroege behandeling in aanmerking komen. Vooral in de groep patiënten met meerdere ongunstige prognostische factoren, is het niet waarschijnlijk dat behandeling voor een klinisch relevante periode uitgesteld kan worden en is vroege behandeling te overwegen [Van den Bent 2012, Pignatti 2002, Douw2009, Shields 2014]. Of directe adjuvante radiotherapie na een initiële resectie vereist is, is eveneens onduidelijk en afhankelijk van de reden voor operatie. Adjuvante radiotherapie/post-operatieve radiotherapie is te overwegen als er gedocumenteerde groei van de tumor was, massa-effect of uitval. Deze patiënten hebben een minder gunstig prognostisch profiel [Van den Bent 2012]. Daarnaast zijn een residuele rest van >1 cm, een oorspronkelijke tumor diameter >4 cm en een astrocytaire histologie ongunstige prognostische factoren voor radiologische progressie in de postoperatieve setting [Shaw 2008]. Gezien de relatief lange overleving (in vergelijking met hooggradige gliomen) is het voorkomen of uitstellen van neurocognitieve schade door oncologische behandeling van groot belang juist bij deze patiëntencategorie. In een studie naar lange- termijn effecten bij 65 patiënten met een LGG werd een progressieve verslechtering van neurocognitie vastgesteld (ten opzichte van metingen bij dezelfde patiënten in een eerdere studie in 2002 [Klein 2002]), vooral bij patiënten bij wie radiotherapie een onderdeel van de behandeling vormde. Dit gold ook voor diegenen die met een dosis per fractie van minder dan 2 Gy waren behandeld [Douw 2009]. Overigens zijn deze resultaten mogelijk gebiasd doordat patiënten met progressieve ziekte werden geëxcludeerd. Aangezien vrijwel alle recidieven van LGG binnen het bestraalde volume terugkomen, is gekeken naar het effect van een hogere dosis op de overleving. De prospectieve gerandomiseerde EORTC-trial (22844) liet geen verschil in overleving zien tussen patiënten die met 59,4 Gy of die met 45 Gy bestraald werden [Karim 1996]. De kwaliteit van leven van patiënten die met 45 Gy bestraald werden, was echter beter dan in de groep van 59,4 Gy [Karim 1996, Kiebert 1998]. Ook een latere Amerikaanse gerandomiseerde studie toonde aan dat een hogere dosis (64,8 Gy versus 50,4 Gy) de overleving niet verbetert [Shaw 2002]. Deze studies hebben er toe geleid dat de gebruikte bestralingsdosis voor LGG in het algemeen 50-54 Gy bedraagt, waarbij de kans op late neurotoxiciteit verlaagd wordt door het gebruik van een lage dosis per fractie van 1,8 Gy. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 43 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 In verschillende studies is de waarde van het toevoegen van chemotherapie aan bestraling bestudeerd. De waarde van het toevoegen van procarbazine, lomustine en vincristine (PCV) aan bestraling direct na de operatie van een LGG werd onderzocht bij patiënten met negatieve prognostische factoren (leeftijd ≥ 40 jaar, of na een subtotale resectie of biopsie) in de RTOG 9802 studie. De derde arm van deze studie betreft patiënten jonger dan 40 jaar die een complete resectie hebben ondergaan en geen directe postoperatieve behandeling kregen. Stratificatie vond plaats voor de verschillende pathologische subgroepen. Recent bleek uit een vervolganalyse van deze studie (gepresenteerd op de ASCO (American Society of Clinical Oncology)-meeting 2014) dat de overleving (primaire eindpunt) na een mediane follow-up van bijna 12 jaar, een significant verschil laat zien in mediane overleving van 7,8 jaar voor bestraling alleen, versus 13,3 jaar voor de gecombineerde behandeling. De analyse van 1p/19q en IDH status volgt op korte termijn [Buckner 2014 oral abstract ASCO](in de definitieve richtlijn aangevuld met full paper). Toevoeging van PCV aan radiotherapie veroorzaakte na vijf jaar geen verschil in gemiddelde MMSE score in vergelijking met de patiënten die alleen bestraald waren [Prabhu 2014].De MMSE is echter een weinig gevoelig instrument voor het signaleren van subtiele cognitieve veranderingen [Sun 2011, Klein 2004].De graad 3-4 toxiciteit, grotendeels bestaande uit passagere en asymptomatische hematologische toxiciteit, was significant meer bij patiënten die PCV erbij kregen [Shaw 2012]. 2035 2036 Er zijn aanwijzingen dat patiënten met een laaggradig glioom zonder 1p verlies een betere progressievrije overleving hebben na behandeling met alleen radiotherapie (50,4 Gy), dan met alleen Gezien de vaak grote doelgebieden die noodzakelijk zijn bij radiotherapie van LGG, kan primaire behandeling met chemotherapie wellicht een alternatief zijn. Een vergelijkende gerandomiseerde fase III-studie (EORTC-22033-26033) heeft de progressievrije overleving van patiënten met een LGG onderzocht na behandeling met temozolomide (TMZ) alleen (75 mg/m2 per dag gedurende 21 dagen, elke 28 dagen tot progressie) of radiotherapie alleen (50,4 Gy), gestratificeerd voor 1p-status. Hoewel de volledige studieresultaten nog niet gepubliceerd zijn, is deze studie dermate van belang dat deze hier kort wordt besproken. Er werd geen verschil gevonden in de progressievrije overleving tussen beide armen. Gedurende de eerste 24 maanden na de start van de behandeling was er geen verschil in globale kwaliteit van leven tussen beide behandelgroepen [Reijneveld 2014]. De onderverdeling in laaggradig gliomen met of zonder 1p-verlies liet geen significante verschillen zien tussen beide armen; wel een trend tot betere progressievrije overleving na radiotherapie voor patiënten zonder 1p-verlies (p=0.06) [Baumert 2013]. De data zijn echter nog immatuur; langere follow-up is nodig om conclusies aan deze studie te kunnen verbinden. Aan- of afwezigheid van 19q-verlies werd in deze studie niet gerapporteerd. Conclusies Het tijdstip van radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom blijft controversieel. Of de voordelen van het uitstellen van radiotherapie tot het moment van klinische of radiologische progressie (uitstel neurotoxiciteit) opwegen tegen de risico’s van een afwachtend beleid (symptomatische tumorprogressie) is niet bekend. Het is aangetoond dat voor patiënten met een laaggradig glioom een bestralingsdosis van 50-54 Gy voldoende is. [Karim 1996, Kiebert 1998, Shaw 2002]. Het is aannemelijk dat de toevoeging van chemotherapie in de vorm van PCV aan bestraling in de direct postoperatieve fase een gunstig effect heeft op de overleving bij patiënten die een laaggradig glioom hebben met ongunstige prognostische factoren, zoals leeftijd boven de 40 jaar en een niet complete resectie.Het is onzeker of de overlevingswinst voor alle subgroepen geldt, data betreffende 1p/19q en IDH status volgen nog (zie module chemotherapie laaggradig glioom). [Buckner 2014]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 44 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 temozolomide. Voor een definitieve conclusie dienen echter de definitieve resultaten afgewacht te worden. [Baumert 2013] Overwegingen De werkgroep is van mening dat het al dan niet aanwezig zijn van ongunstige prognostische factoren moet worden meegenomen in de afweging van het vroeg of laat in het beloop van de ziekte toepassen van radiotherapie. Vooral in de groep patiënten met meerdere ongunstige prognostische factoren is het niet waarschijnlijk dat behandeling voor een klinisch relevante periode uitgesteld kan worden en is vroege behandeling te overwegen. De planning en uitvoering van de bestraling dient tenminste plaats te vinden met behulp van 3D conformal radiation therapy (3DCRT-techniek). Het gebruik van meer geavanceerde technieken zoals intensity modulated radiotherapy (IMRT), volumetric arc therapy of tomotherapie wordt aangemoedigd, omdat hierbij het hoge dosis gebied zo optimaal mogelijk wordt beperkt tot het doelgebied. Er bestaat echter geen bewijs dat geavanceerde planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op complicaties verminderen. De MRI die gebruikt wordt voor de intekening van de doelgebieden voor bestraling en relevante kritieke organen, is niet ouder dan zes weken [Kwaliteitscriteria neurooncologie 2013]. Het te bestralen gebied omvat het hyperintense gebied op de T2- of FLAIRsequenties van de (postoperatieve) MRI met 1-2 cm marge voor microscopische ziekte, waarbij de natuurlijke barrières in acht worden genomen. Wanneer er alleen een biopsie is verricht, volstaat de preoperatieve MRI-scan. Aanbeveling De beslissing over de eerste behandelstappen bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient in multidisciplinair overleg genomen te worden waarbij tenminste aanwezig is: een neurochirurg met ervaring met intraoperatieve stimulatiemapping van hersenfuncties, een neuroloog met oncologische expertise, een neuroradioloog,een radiotherapeut en een oncoloog. Idealiter wordt in de werkgroep een eerste behandelkeuze met de alternatieven geformuleerd. Radiotherapie is een effectieve behandeling voor patiënten met een laaggradig glioom; op basis van de literatuur is er geen aanbeveling mogelijk wanneer te starten met de behandeling. De werkgroep is van mening dat het al dan niet aanwezig zijn van ongunstige prognostische factoren (zie module prognostische factoren) moet worden meegenomen in de afweging van het toepassen van radiotherapie vroeg of laat in het beloop van de ziekte. Er dient een bestralingsdosis gegeven te worden tussen de 50-54 Gy in fracties van 1.8 Gy bij de behandeling van patiënten met een laaggradig glioom. Een nabehandeling kan overwogen worden in de vorm van radiotherapie gevolgd door chemotherapie (PCV) direct na operatie. In afwachting van de moleculaire analyse (1p/19q status), zou kunnen worden overwogen patiënten met een astrocytaire tumor (waarbij de kans op 1p/19q deletie klein is) bij wie nabehandelen geïndiceerd is, alleen radiotherapie te geven. Indien een (relatieve) contra-indicatie bestaat voor radiotherapie kan behandeling met alleen chemotherapie overwogen worden. Patiënten bij wie er geen indicatie is om direct na te behandelen(zie module Klinisch prognostische factoren) (bijvoorbeeld patiënten onder de 40 jaar met een complete resectie) dienen radiologisch vervolgd te worden. Referenties Baumert BG, Mason WP, Ryan G et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) low-grade glioma: A randomized phase III intergroup study by the [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 45 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033). ASCO: 2013J Clin Oncol 31; abstr 2007 Van den Bent MJ, Afra D, De Witte O et al Long term results of EORTCstudy 22845: a randomized trial on the efficacy of early versus delayed radiation therapy of low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adult. Lancet. 2005; 366:985-90. Van den Bent MJ, Snijders TJ, Bromberg JEC. Current treatment of low grade gliomas. MEMO. 2012; 5: 223-27. Douw L, Klein M, Fagel SSAA et al. Cognitive and radiologicaleffects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 2009; 8: 810-18. Karim ABMF, Maat B, Hatlevoll R et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) study 22844. Int J Radiat Onocol Biol Phys 1996; 36: 549-56. Kiebert GM, Curran D, Aaronson NK et al. Quality of Life after Radiation Therapy of Cerebral Lowgrade Gliomas of the Adult: Results of a Randomised Phase III Trial on Dose Response (EORTC Trial 22844). Eur J Cancer, 1998; 12: 1902-09. Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002; 360:1361-68. Klein M, Heimans JJ. The measurement of cognitive functioning in low-grade glioma patients after radiotherapy. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):966-7; author reply 967-8. Kwaliteitscriteria neuro-oncologie:Diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) december 2013. Pignatti F, Van den Bent MJ, Curran D et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002; 20:2076-84. Reijneveld JC, Bottomley A, Taphoorn M et.Health Related Quality of Life results from temozolomide chemotherapy vs. radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) low-grade glioma. A randomized phase III Intergroup study by the EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC22033-26033). World Federation of Neuro-Oncology (WFNO): 2013, abstract. Shaw E, Arusell RM, Scheithauer B et al. A prospective randomized trial of low versus high dose radiation in adults with a supratentorial low grade glioma: initial report of an NCCTG-RTOG-ECOG study. J Clin Oncol 2002; 20:2267-76. Shaw EG, Berkey B, Coons SW et al. Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. J Neurosurg 2008; 109: 835-41. Shields LBE, Choucair AK. Management of Low-grade glioma – A review of patient perceived quality of life and neurocognitive outcome. World Neurosurgery 2014 Sun A, Bae K et al. Phase III Trial of Prophylactic Cranial Irradiation Compared With Observation in Patients With Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Neurocognitive and Quality-of-Life Analysis. J Clin Oncol 2011 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 46 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2.1.4 Chemotherapie/systeemtherapie 2.1.4.1 Nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom? Inleiding Deze tekst, betreffende de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom, is ingedeeld op basis van tumortype (astrocytoom, oligoastrocytoom, oligodendroglioom) en niet op basis van moleculaire diagnostiek. Bij het schrijven van dit deel van de richtlijn wordt er vanuit gegaan dat de full paper van de RTOG9802 studie niet afwijkt van de data zoals die op ASCO-meeting 2014 zijn gepresenteerd. Als dit wel het geval blijkt te zijn zal de tekst worden aangepast. Samenvatting literatuur Chemotherapie voorafgaand aan resectie (neoadjuvant) Er zijn geen data bekend die de meerwaarde aantonen van de behandeling met chemotherapie voorafgaand aan een resectie, met als doel de tumor kleiner te maken zodat een betere resectie kan worden verkregen. Adjuvante chemotherapie (aanvullende chemotherapie direct na resectie/biopt) al dan niet in combinatie met radiotherapie, zonder dat er op de scan sprake is van tumorprogressie Er is een aantal oudere studies waarin de waarde van adjuvante chemotherapie bij WHO graad II gliomen werd onderzocht, voor zowel vincristine, procarbazine en lomustine (PCV) [Buckner 2003, Stege 2005, Lebrun 2007] als temozolomide [Brada 2003, Hoang 2004, Quinn 2003] waarin klinische en radiologische responsen worden beschreven. In de meeste van deze studies is een zeer diverse groep patiënten geïncludeerd/beschreven; zowel qua morfologie (astro-, oligoastro-, oligodendroglioom), moleculaire opmaak (1p/19q-status) als setting (status na resectie, status na resectie en radiotherapie, status na eerdere chemotherapie). Daarom is het lastig om definitieve conclusies te trekken. Daarnaast ontbrak bij deze studies ook een gerandomiseerde opzet, om te vergelijken met de standaardbehandeling radiotherapie (RT). Wel is er een gerandomiseerde, maar wat oudere, studie 2 (1993) van Eyre bij 60 patiënten die lootten voor of alleen RT of RT in combinatie met 100mg/m CCNU, waarbij geen meerwaarde van de chemotherapie werd aangetoond [Eyre 1993]. Er zijn twee grote gerandomiseerde studies in de adjuvante setting verricht, maar met verschillende vraagstelling: de RTOG-9802-studie randomiseerde RT versus RT plus PCV, de EORTC-22033 vergeleek RT alleen met temozolomide alleen. In de RTOG-9802 trial werd de waarde van het toevoegen van PCV aan RT na subtotale resectie/biopsie onderzocht [Shaw 2012, Buckner 2014 oral abstract ASCO]. Patiënten van 18-39 jaar na een subtotale resectie/biopt en patiënten boven de 40 jaar ook na een totale resectie van een supratentorieel LGG waren geschikt om deel te nemen aan de studie. Er werd gerandomiseerd tussen postoperatieve RT (54 Gy in 30 fracties) versus dezelfde RT plus zes kuren PCV (CCNU 110mg/m2 d1, PCBZ 60 mg/m2 d8-21, VCR 1,4 mg/m2 max 2 mg d8&29). Van 1998-2002 werden 251 patiënten gerandomiseerd (26% diffuus astrocytoom, 42%oligodendroglioom en 32% oligoastrocytoom). Slechts 10% van de patiënten had een complete resectie ondergaan. Het primaire eindpunt van de studie was overleving. Na vijf jaar was de overleving tussen beide groepen niet statistisch significant verschillend (72 (RTH+PCV) versus 63% (RTH), HR 0.72, 95%CI: 0.47-1.10). Inmiddels is de vervolganalyse van deze studie op ASCO 2014 gepresenteerd (in definitieve richtlijn aangevuld met full paper) en laat zien dat de overleving tussen de twee armen significant verschilt; mediane survival van 7,8 jaar voorde RT alleen versus 13,3 jaar voor de combinatie-arm. Er is gestratificeerd voor pathologische [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 47 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 subgroepen, en er is een oververtegenwoordiging van oligodendrogliale histologie. In een aanvullende analyse werd geen verschil in cognitief functioneren tussen de beide behandelarmen gevonden [Prabhu2014]. De MMSE is echter een weinig gevoelig instrument voor het signaleren van subtiele cognitieve veranderingen [Sun 2011, Klein 2004]. Op de ASCO in 2013 werden de voorlopige resultaten van de EORTC-22033-studie gepresenteerd [Baumert 2013]. Dit is een grote gerandomiseerde studie die radiotherapie (50.4Gy/28 fracties) en 2 chemotherapie (12 x 3 weken 75 mg/m /4 weken) met elkaar vergelijkt bij 477 patiënten met een hoog-risico LGG. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving en er werd gestratificeerd op 1pstatus. Tot nu toe is geen verschil aangetoond tussen de beide behandelarmen (mediane progressievrije overleving van 40 maanden na temozolomide versus 47 maanden na RT (p=0.23). Voor patiënten zonder 1p-verlies was er een trend naar een slechtere progressievrije overleving met temozolomide (30 versus 41 maanden, p=0.06). Voor deze studie wachten we op langere termijn follow-up en belangrijke andere eindpunten zoals cognitie en kwaliteit van leven. Conclusies Het is aannemelijk dat postoperatieve behandeling met radiotherapie gevolgd door zes kuren PCV van patiënten die een biopt/resectie hebben ondergaan van een laaggradig glioom een gunstiger effect heeft op de overleving dan radiotherapie alleen. Dit geldt voor patiënten: < 40 jaar met subtotale resectie of biopsie > 40 jaar met elke vorm van operatie supratentoriële (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom graad II [Buckner 2014] Het is onzeker of de overlevingswinst voor alle subgroepen geldt, post-hoc gestratificeerde data betreffende 1p/19q en IDH1 volgen. [Buckner 2014] Studies die temozolomide in plaats van PCV na radiotherapie bij postoperatieve patiënten in gelijkaardige setting onderzoeken ontbreken. Overwegingen De data van de RTOG9802 studie laten zien dat radiotherapie (RT) gevolgd door zes kuren PCV, voor patiënten die een biopt/resectie hebben ondergaan van een laaggradig glioom, een gunstiger effect heeft op de overleving dan RT alleen [Shaw 2012, Buckner 2014 oral abstract ASCO]. Patiënten jonger dan 40 jaar met subtotale resectie of biopsie en ouder dan 40 jaar met elke vorm van operatie/biopt van een laaggradig supratentoriele (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom zijn binnen deze studie aansluitend, aanvullend behandeld met RT of RT gevolgd door PCV. Het overlevingsvoordeel van 5,5 jaar ten gunste van de gecombineerd behandelde groep geldt voor de behandeling zoals die is gegeven binnen de studie-opzet. Bij de groep patiënten ouder dan 40 jaar was er geen observatie-arm, bij de groep jonger dan 40 jaar werden patiënten met een complete resectie niet (direct post-operatief) nabehandeld, maar over deze groep zijn (nog) geen data. Er zijn geen data beschikbaar over de effectiviteit van deze gecombineerde behandeling op een ander moment in het ziektebeloop. Omdat ten tijde van het ontwerpen van deze studie de kennis over de moleculaire diagnostiek zoals die nu bekend is ontbrak(zoals het verlies van 1p/19q) heeft er vooraf geen stratificatie plaatsgevonden voor deze subgroepen. Echter moleculaire diagnostische analyses (1p/19q en IDH1) worden momenteel verricht (post-hoc) en de data hiervan volgen naar verwachting komende zes maanden. Voor de anaplastische gliomen zijn deze data er wel. In twee gerandomiseerde fase III studies werd voor patiënten zonder 1p/19q-deletie geen overlevingsvoordeel aangetoond voor de patiënten die gecombineerd behandeld werden (bestraling en PCV chemotherapie) ten opzichte van bestraling alleen. Er werd wel een evident overlevingsvoordeel gevonden voor de subgroep met 1p/19q-deletie [van den Bent 2012, Caincross 2013]. Over het verschil in mogelijke lange termijn toxiciteit van de gecombineerde behandeling na vijf jaar kunnen geen uitspraken gedaan worden. Ook is het niet bekend of met temozolomide dezelfde resultaten verkregen kunnen worden, hoewel in een [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 48 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 gerandomiseerde fase III NOA4 studie bij anaplastische gliomen geen verschil werd aangetoond in progressie-vrije overleving tussen PCV en temozolomide [Wick 2009] (zie module Chemotherapie nieuw gediagnosticeerd anaplastisch glioom). Deze studie heeft echter niet de aansluitende postoperatieve combinatie behandeling (RT direct gevolgd door chemotherapie) onderzocht zoals bij de RTOG9802 studie. 2269 2270 2271 2272 2273 kan nabehandeling met RT gevolgd door zes kuren PCV overwogen worden. 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 Indien een (relatieve) contra-indicatie bestaat voor radiotherapie kan behandeling met alleen chemotherapie worden overwogen. 2293 2294 2295 Buckner JC, Pugh SL, Shaw EG. Phase III study of radiation therapy (RT) with or without procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV) in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG, and SWOG. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 2000) 2296 2297 2298 Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins R, Brachman D, Buckner J, Fink K, Souhami L, Laperriere N, Curran W, Mehta M. Phase III Trial of Chemoradiotherapy for Anaplastic Oligodendroglioma: LongTerm Results of RTOG 9402. J Clin Oncol. 2012 Aanbeveling Er wordt geadviseerd om de resultaten van de RTOG 9802 studie in overweging te nemen bij het nemen van post-operatieve beleidsbeslissingen bij patiënten met een laaggradig glioom. In afwachting van de post-hoc moleculaire analyses kan de behandelaar negatieve klinische en moleculaire prognostische factoren meenemen in zijn beslissing tot nabehandeling (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom). Bij patiënten jonger dan 40 jaar met een totale resectie is de gecombineerde nabehandeling met radiotherapie en PCV chemotherapie niet onderzocht; geadviseerd wordt hen radiologisch te vervolgen. Bij patiënten met een (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom WHO graad II; jonger dan 40 jaar met subtotale resectie of biopsie; ouder dan 40 jaar met elke vorm van resectie of biopsie; of bij patiënten bij wie de indicatie voor nabehandeling gesteld is, Referenties Baumert BG, Mason WP, Ryan Get al. 2013 Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) low-grade glioma: A randomized phase III intergroup study by the EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033) J Clin Oncol. 31:suppl (abstract # 2007). van den Bent MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013;31:344-50) Brada M, Viviers L, Abson C et al. Phase II study of primary temozolomide chemotherapy in patients with WHO grade II gliomas. Ann Oncol 2003;14(12):1715-1721. Buckner JC, Gesme D, O'Fallon JR et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine, and vincristine as initial therapy for patients with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: efficacy and associations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol 2003;21(2):251-255 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 49 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study. Journal of neurosurgery 78 909-914. Hoang-Xuan K, Capelle L, Kujas M et al. Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J Clin Oncol 2004;22(15):3133-3138. Johnson BE, Mazor T, Hong C et al. 2014. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science (New York, N.Y.) 343 189-193. Lebrun C, Fontaine D, Bourg V et al. Treatment of newly diagnosed symptomatic pure low-grade oligodendrogliomas with PCV chemotherapy. Eur J Neurol 2007;14(4):391-398. Prabhu RS, Won M, Shaw EG et al. 2014. Effect of the Addition of Chemotherapy to Radiotherapy on Cognitive Function in Patients With Low-Grade Glioma: Secondary Analysis of RTOG 98-02. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH et al. 2003. Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 21 646-651. Shaw EG, Wang M, Coons SW et al. Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol. 2012 Sep 1;30(25):3065-70. doi: 10.1200/JCO.2011.35.8598. Epub 2012 Jul 30. Stege EM, Kros JM, de Bruin HG et al. Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine, lomustine, and vincristine. Cancer 2005;103(4):802-809. 2.1.4.2 Recidief laaggradig glioom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief bij een laaggradig glioom? Inleiding Deze module beschrijft de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief bij een laaggradig glioom, waarbij er sprake is van progressie op beeldvorming na resectie en aanvullende behandeling. Samenvatting literatuur Er zijn verschillende studies die de meerwaarde van chemotherapie bij recidief laaggradige (astrocytaire en oligodendrogliale) gliomen aantonen voor zowel PCV [Pace 2003, Van den Bent 2003, 2006, 2013] als temozolomide [Quinn 2003, Levin 2006]. De huidige behandelopties geven een kans op respons van ongeveer 50-75% afhankelijk van de morfologie, moleculaire opmaak en voorbehandeling. Voor verdere lijnsbehandeling, bijvoorbeeld PCV of lomustine monotherapie na temozolomide of temozolomide na PCV, is er slechts beperkte data uit ongecontroleerde patiëntenseries [Triebels 2004]. Conclusie Er zijn aanwijzingen voor respons op temozolomide en PCV bij recidief laaggradige gliomen. Overwegingen [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 50 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 Data over welk schema je moet kiezen ontbreken omdat er geen vergelijkende studies zijn in deze setting, maar het ligt voor de hand om bij tumoren met een co-deletie van1p-19q te kiezen voor PCV, en de patiënten met een tumor zonder 1p/19q co-deletie te behandelen met temozolomide. Aanbeveling De voorkeur gaat uit naar behandeling in studieverband (TAVAREC NCT01164189 voor patiënten zonder co-deletie van 1p en 19q). Indien geen studie beschikbaar, wordt geadviseerd behandeling met 12 kuren temozolomide te overwegen; voor tumoren met een 1p-19q co-deletie is PCV een optie. Verdere lijnsbehandeling, bijvoorbeeld PCV of lomustine monotherapie na temozolomide of temozolomide na PCV kan in geselecteerde patiënten overwogen worden. Referenties Van den Bent MJ, Keime-Guibert F, Brandes AA et al. 2001. Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma. Neurology 57 340-342. Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neurooncology Group. Neurology 1998;51(4):1140-1145. Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Gorlia T & European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group 2003 Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al.2006. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 24 2715-2722. Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJet al. 2013. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31 344-350. Levin N, Lavon I, Zelikovitsh B et al. Progressive low-grade oligodendrogliomas: response to temozolomide and correlation between genetic profile and O6-methylguanine DNA methyltransferase protein expression. Cancer 2006;106(8):1759-1765. Pace A, Vidiri A, Galie E, Carosi M et al. Temozolomide chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical benefits and radiological response. Ann Oncol 2003;14(12):1722-1726. Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH et al. 2003. Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 21 646-651. Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):904-6. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 51 2402 2.2 Hooggradig glioom 2403 2404 2.2.1 Neurochirurgie 2405 2406 2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450 2451 2.2.1.1 Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom Uitgangsvraag Wat is de beste neurochirurgische behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom op beeldvorming? Samenvatting literatuur De literatuur voor de neurochirurgische behandeling van een vermoedelijk hooggradig glioom wordt achtereenvolgens beschreven aan de hand van een Cochrane review, een systematische review en een meta-analyse en publicaties over effectiviteit van een resectie in termen van overleving, progressievrije overleving, verbetering van verschijnselen en kwaliteit van leven. Daarna wordt het risico van een resectie beschreven. Tot slot de gerandomiseerde klinische studies die over operatietechnieken zijn gepubliceerd. In een Cochrane review werd één klinische studie geïdentificeerd, waarin tussen biopsie en resectie werd gerandomiseerd bij patiënten ouder dan 65 jaar in Finland tussen 1993 en 1996 [Hart 2011]. De mediane overleving was korter voor de 16 patiënten na biopsie (85 dagen, 95%CI 55-157) dan voor de 14 patiënten na resectie (171 dagen, 95%CI 146-278; p = 0.0346). De hazard ratio, gecorrigeerd voor tumorgradering, was 2.621 (95%CI 1.035-6.641; p = 0.0422) en, gecorrigeerd voor radiotherapie, 2.729 (95%CI 1.035 7.195; p = 0.0423). Hoewel statistisch significante verschillen werden gevonden in overleving is deze studie underpowered en zijn er methodologische beperkingen. In een meta-analyse naar het verschil tussen een biopt en resectie in termen van overleving, progressievrije overleving en kwaliteit van leven, identificeerde Tsitlakidis dezelfde gerandomiseerde studie en vier retrospectieve studies waarvan de gegevens van 1111 patiënten gepoold werden [Tsitlakidis 2010]. Een resectie was geassocieerd met een langere overleving dan een biopt (hazard ratio 0.61, 95%CI 0.52–0.71, p <0.0001). Statistische analyse was niet mogelijk voor progressievrije overleving en kwaliteit van leven, vanwege het ontbreken van voldoende gegevens. In vier studies is de relatie tussen de mate van resectie en overleving onderzocht in tertiaire verwijscentra voor hersentumoren, rekening houdend met bekende prognostische factoren als potentiële confounders. Stummer verrichtte een posthoc analyse van prospectief verzamelde gegevens van 243 patiënten met een glioblastoom in het kader van een gerandomiseerde multicenter studie in Duitsland naar conventionele wit licht microscopie versus 5-ALA fluorescentie microscopie [Stummer 2008]. De 122 patiënten waarbij na resectie geen tumorrest aantoonbaar was op de MRI hadden een significant langere overleving (16,9 maanden) dan de 121 patiënten met een tumorrest (11,8 maanden) (p <0.0001). De hazard ratio voor overleving na een complete versus incomplete resectie was 1.752 (95%: 1.258–2.438; p = 0.0004), na correctie voor leeftijd, conditie, preoperatief tumorvolume, eloquentie, midline verplaatsing, oedeem en ependymale infiltratie. Lacroix beschreef 416 patiënten met een glioblastoom die geopereerd werden tussen 1993 en 1999 [Lacroix 2001]. Een uitgebreidere mate van resectie (>98%) was geassocieerd met een langere overleving (mediane overleving 13 maanden, 95%CI 11,4–14,6 maanden), vergeleken met beperktere resecties (8,8 maanden, 95%CI 7.4–10.2 maanden; p <0.0001). In multivariate analyse was de hazard ratio 1.4 (95%CI 1.1-1.9) na correctie voor leeftijd, conditie en radiologische necrose. Een langere overleving werd gevonden vanaf 89% tumorresectie (rate ratio 1.3, 95%CI 1.1–1.6, p = 0.04). Sanai beschreef 500 patiënten met een glioblastoom, die geopereerd werden tussen 1997 en 2009 [Sanai 2011]. In multivariate analyse was de hazard ratio per procent resectie 0.99 (95%CI 0.98-0.99, p=0.004) na correctie voor leeftijd, conditie en resttumor volume. Een langere overleving werd gevonden vanaf 78% tumorresectie. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 52 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 Chaichana beschreef 259 patiënten met een glioblastoom, die geopereerd werden tussen 2007 en 2011 [Chaichana 2014]. In multivariate analyse was de hazard ratio per procent resectie 0.992 (95%CI 0.987–0.997, p = 0.003) na correctie voor leeftijd, chemotherapie wafer, temozolomide, bestraling en preoperatief tumorvolume. McGirth beschreef 949 patiënten met een WHO-graad III of IV astrocytoom die geopereerd werden tussen 1996 en 2006 [McGirth 2009]. In multivariate analyse was een uitgebreidere resectie geassocieerd met langere overleving (radiologisch complete resectie vergeleken met een incomplete resectie HR: 0.449, p = 0.001; radiologisch bijna-complete resectie vergeleken met een incomplete resectie HR 0.614, p = 0.002) na correctie voor leeftijd, conditie, chemotherapie wafer, temozolomide en vervolgbehandeling. In drie studies is de relatie tussen mate van resectie en overleving onderzocht in behandelpatronen van ziekenhuizen zonder specifieke verwijsfunctie voor gliomen uitgevoerd in verschillende landen. Vanuit Spanje werden door Graus 834 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 2008 en 2010 in 19 ziekenhuizen beschreven [Graus 2013]. In multivariate analyse was de overleving van patiënt na een resectie langer dan na een biopt (HR: 0.50; 95%CI, 0.41–0.60; p<0.001) na correctie voor leeftijd, conditie, radiotherapie en chemotherapie. Vanuit Frankrijk werden door Bauchet 952 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 2004 en 2006 in 43 ziekenhuizen beschreven [Bauchet 2010]. In multivariate analyse was de overleving korter voor patiënten na een biopt dan na een resectie (HR: 1.606, 95%CI 1.255–2.056, p=0.0002) na correctie voor leeftijd en tumorlokalisatie. Vanuit Italië werden door Filippini 676 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 1997 en 2003 beschreven [Filippini 2008]. In multivariate analyse was de overleving langer voor patiënten na resectie dan na biopt (HR 0.55, 95%CI 0.42 – 0.72, p<0.001) na correctie voor leeftijd, conditie, tumoruitbreiding, chemotherapie en radiotherapie. Een aantal studies beschreef het effect van een resectie op de kwaliteit van leven. In een studie met 35 patiënten met een glioblastoom, geopereerd in 2010 en 2011, werd beschreven dat een uitgebreidere resectie gepaard ging met een verbetering in functioneel welbevinden (r=0.616, p=0.005), een verbetering in neurocognitief functioneren (r=0.51, p=0.026) en een verbetering in globale kwaliteit van leven (r=0.68, p=0.001) drie maanden na operatie ten opzichte van voor operatie [Daigle 2013]. In een andere studie met 220 patiënten met een WHO-graad III of IV glioom geopereerd tussen 1999 en 2002 en verzameld in drie klinische studies werd beschreven dat in multivariate analyse patiënten na een radiologisch complete resectie minder risico op een slechte kwaliteit van leven hadden dan patiënten na een biopt (odds ratio: 0.14, 95%CI 0.04–0.57, p= 0.006) [Brown 2005]. Andere studies beschreven de relatie tussen operatie voor hersentumoren, waarvan een deel hooggradig glioom betrof, en cognitie. Yoshii beschreef 31 patiënten, waarvan 23 met een hooggradig glioom, die voor en een maand na operatie neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Yoshii 2008]. De cognitie verbeterde voor patiënten die een operatie ondergingen in de rechter hersenhelft, maar niet in de linker hersenhelft. Talacchi beschreef 29 patiënten waarvan 17 met een hooggradig glioom, die voor en een week na operatie neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Talacchi 2011]. Tenminste één cognitief domein verbeterde bij 6 (21%) patiënten; tenminste één cognitief domein verslechterde bij 7 (24%) patiënten. Satoer beschreef 45 patiënten waarvan 17 met een hooggradig glioom die voor en drie maanden en een jaar na operatie neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Satoer 2014]. Drie maanden na operatie waren er geen veranderingen in aandacht en executieve vaardigheden, een verbetering in geheugen (p=0.034) en een kleine maar significante verslechtering in taalfunctie (p=0.030). Tussen drie maanden en een jaar na operatie verbeterde de taalfunctie (p=0.026). Het risico op permanente neurologische functiestoornis na een resectie is 6,2% (3.2-11.5%) in de subgroep van patiënten met een hooggradig glioom in een meta-analyse van 2104 patiënten in 18 studies [De Witt Hamer 2012]. Het risico op postoperatieve mortaliteit is 0,26% (0.01-0.50%). Stummer beschreef bij 34 (14%) van 235 patiënten met een glioblastoom een functionele achteruitgang zes weken na operatie en bij 95 (40%) een functionele vooruitgang in termen van NIH [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 53 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 stroke score (National Institutes of Health) [Stummer 2006]. Postoperatieve mortaliteit deed zich voor bij 8 (3%) patiënten. Chaichana beschreef bij 19 (7%) van 259 patiënten met een glioblastoom een permanente neurologische functiestoornis [Chaichana 2014]. McGirth beschreef bij 63 (7%) van 949 patiënten met een glioblastoom een nieuwe motorische functiestoornis, bij 48 (5%) een nieuwe taalstoornis, bij 22 (2%) een infectieuze complicatie, bij 11 (1%) een postoperatief hematoom, en bij 23 (2%) een longembolie [McGirth 2009]. Chang beschreef bij 8,1% van 408 patiënten met een hooggradig glioom na een operatie een functionele achteruitgang, en bij 53% een functionele verbetering [Chang 2003]. Een regionale complicatie, zoals een wondinfectie of liquorlekkage, ontstond bij 10%; een systemische complicatie, zoals een diepe veneuze trombose of pneumonie, bij 9,2%. Postoperatieve mortaliteit deed zich voor bij 6 (1,5%) patiënten. Verschillende operatietechnieken zijn geïntroduceerd en geëvalueerd in gerandomiseerde klinische studies: chemotherapie wafer implantatie en beeldgeleide operatie met intraoperatieve MRI, 5-ALA fluorescentie en functionele MRI en diffusion tensor imaging. Deze worden hier achtereenvolgens besproken. In een Cochrane review [Hart 2011] naar de effectiviteit van chemotherapie geïmpregneerde wafers in de resectieholte na operatie voor nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom, identificeerden de auteurs twee gerandomiseerde studies met in totaal 272 patiënten, waarin radiotherapie alleen vergeleken werd met radiotherapie plus carmustine wafers [Valtonen1997, Westphal 2003]. Na wafer implantatie werd een langere overleving waargenomen (HR: 0.65, 95%CI 0.48-0.86, p=0.003), zonder verschil in complicaties. De mediane overleving was 13,9 maanden voor de carmustine wafer groep vergeleken met 11,6 maanden voor de placebo groep, met een jaar overleving van 59,2% en 49,6%. Hoewel statistisch significant werd dit verschil geïnterpreteerd als minimaal klinisch relevant. Carmustine wafers worden in Nederland niet vergoed door zorgverzekeraars. In een Cochrane review [Barone 2014] naar verschillende beeldgeleide operatietechnieken voor optimaliseren van de mate van resectie werden vier gerandomiseerde studies geïdentificeerd: een voor intraoperatieve MRI [Senft 2011], 5-ALA fluorescentie geleide resectie [Stummer 2006], neuronavigatie [Willems 2006] en DTI-neuronavigatie [Wu 2007]. De mate van resectie werd uitgebreider na intraoperatieve MRI (risk ratio voor incomplete resectie: 0.13, 95%CI 0.02-0.96, lage kwaliteit bewijs), na 5-ALA (RR 0.55, 95%CI 0.42-0.71) en DTI-neuronavigatie (RR 0.35, 95%CI 0.200.63, erg lage kwaliteit van bewijs). De rapportage van complicaties was onvoldoende voor analyse, terwijl vroege neurologische functiestoornis vaker voorkwamen na 5-ALA resectie. Een overlevingsvoordeel kon niet worden vastgesteld voor 5-ALA (HR: 0.82, 95%CI 0.62-1.07) of DTIneuronavigatie (HR 0.57, 95%CI 0.32-1.00) voor patiënten met een hooggradig glioom. Progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. Senft verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie (NCT01394692) naar het effect van intraoperatieve MRI op radiologisch complete resectie bij contrast-aankleurend glioom [Senft 2011]. Het primaire eindpunt was de mate van tumorresectie op postoperatieve MRI. Secundaire eindpunten waren het resttumor volume op postoperatieve MRI en progressievrije overleving na zes maanden. Er werden 58 patiënten geïncludeerd, waarvan 8 geëxcludeerd werden na randomisatie vanwege de diagnose metastase en 1 op eigen verzoek. Na randomisatie werden 24 patiënten geopereerd met intraoperatieve MRI en 25 zonder. In de intraoperatieve MRI-groep werd een radiologisch complete resectie bij 24 patiënten (96%) vastgesteld en in de controlegroep bij 17 patiënten (68%) (p=0.023). In de intraoperatieve MRI-groep werd minder resttumor geobserveerd dan in de controlegroep (een mediaan resttumorvolume van 0 versus 0.03 mL, p=0.0015). Na zes maanden bestond progressie bij 8 patiënten (33%) in de intraoperatieve MRI-groep en bij 16 patiënten (64%) in de controlegroep (p=0.046). Wu verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie naar het effect van DTI-gebaseerde neuronavigatie tijdens operatie voor gliomen nabij de pyramidebaan op motorische functiestoornissen, de mate van resectie en overleving [Wu 2007]. Eindpunten werden niet gedefinieerd. Na randomisatie van 238 patiënten werden er 118 geopereerd met DTI-geleide neuronavigatie en 120 zonder. Een radiologisch complete resectie werd vastgesteld bij 72% in de DTI-geleide neuronavigatie groep en bij [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 54 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604 2605 2606 2607 2608 52% in de controlegroep (p=0.002). Na operatie bestond een motorische functiestoornis bij 18 patiënten (15,3%) in de DTI-geleide neuronavigatie groep en bij 39 patiënten (32,8%) in de controlegroep (p<0.001). De gemiddelde KPS bij zes maanden was 86 in DTI-geleide neuronavigatie groep en 74 in de controlegroep (p<0.001). Survivalanalyse werd alleen in de subgroep van 81 patiënten met hooggradig glioom verricht. De mediane overleving in de DTI-geleide neuronavigatie groep met hooggradig glioom was 21,2 maanden en in de controle groep 14,0 maanden (p=0.048). Stummer verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie (NCT00241670) naar het gebruik van porphyrin fluorescentie voor maligne glioom na toedienen van 5-aminolevulinezuur om de mate van resectie op postoperatieve MRI te verbeteren en om de effecten van resectie op progressievrije overleving, neurologische morbiditeit en vervolgbehandeling te analyseren [Stummer 2006]. De primaire eindpunten waren het percentage patiënten zonder aankleurende resttumor op MRI en de progressievrije overleving na zes maanden. Secundaire eindpunten waren het resttumorvolume op MRI, overleving, neurologisch functiestoornissen en toxiciteit. Na interimanalyse bij 270 van 350 benodigde patiënten werd de studie vroegtijdig beëindigd. Na randomisatie werden 139 patiënten geopereerd met 5-ALA fluorescentie licht door de microscoop en 131 met conventioneel witlicht. Contrastaankleurende tumoren werden in de 5-ALA groep bij 90 (65%) patiënten totaal verwijderd ten opzichte van bij 47 (36%) in de controle groep (p<0.0001). In de 5-ALA groep was 41,0% van patiënten progressievrij bij zes maanden vergeleken met 19,9% in de controle groep (p=0.0003). De groepen verschilden niet in overleving of postoperatieve complicaties. Willems verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie naar het effect van neuronavigatie op de mate van tumorverwijdering bij contrast-aankleurende hersentumoren [Willems 2006]. Eindpunten werden niet geformuleerd. Er werden 46 patiënten geïncludeerd (39 hooggradig gliomen, 6 metastasen en 1 later geëxcludeerd meningeoom), waarvan na randomisatie 23 een resectie met neuronavigatie ondergingen en 22 zonder. De mate van tumorverwijdering en de resttumor verschilden niet. De mediane overleving was 5,6 maanden in de groep van resectie met neuronavigatie en 9 maanden in de controle groep (p=0.037). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat een resectie voor een hooggradig glioom de levensduur verlengt. [Hart 2011, Tsitlakidis 2010, Stummer 2008, Lacroix 2001, Chaichana 2014, McGirt 2009, Graus 2013, Bauchet 2010, Filippini 2008] Er zijn aanwijzingen dat na een resectie voor een hooggradig glioom de kwaliteit van leven en cognitie niet verslechtert. Bij ongeveer de helft van de patiënten verbetert de conditie . Bij 5 tot 10% van de patiënten leidt de resectie tot complicaties of verminderde conditieen bij minder dan 2% van de patiënten tot postoperatieve mortaliteit. [Daigle 2013, Brown 2005, Yoshii 2008, Talacchi 2011, Satoer 2014, Chang 2003, De Witt Hamer 2012,McGirt 2009, Chaichana 2014] Hogere leeftijd, lagere Karnofsky performance status, multifocaliteit en bilaterale uitbreiding zijn geassocieerd met een kortere levensverwachting. [Patil 2012, Hassaneen 2011, Dziurzynski 2012, Bauchet 2014, Vuorinen 2003, Tanaka 2013, Scott 2011] Overwegingen Hiernavolgend zullen aanbevelingen uit andere richtlijnen en een aantal klinische dilemma’s bij de neurochirurgische behandelstrategie worden toegelicht. De National Comprehensive Cancer Network (Verenigde Staten) beveelt multidisciplinaire indicatiestelling voor een operatie aan in de vorm van, indien mogelijk, een maximale tumorverwijdering met minimale morbiditeit en vaststellen van de mate van resectie door een MRI binnen 72 uur na operatie [NCCN2013]. Indien dit niet haalbaar is, wordt een biopt of een incomplete tumorverwijdering geadviseerd. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 55 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 Een aantal dilemma’s kan zich voordoen rondom behandelbeslissingen bij de verdenking op een hooggradig glioom. Een selectie daarvan zal hier besproken worden aan de hand van de literatuur: de neurochirurgische behandelstrategie voor anaplastisch glioom, voor multifocaal hooggradig glioom, voor bilateraal glioom en voor de oudere patiënt. In literatuur van de jaren 1980 en 1990 werden patiënten met een anaplastisch glioom (WHO graad III) veelal samengenomen met patiënten met glioblastoom onder de noemer ‘hooggradig glioom’. In studies vanaf ongeveer het jaar 2000, naar het effect van een resectie bij patiënten met een anaplastisch glioom, wordt de mate van resectie als onafhankelijke gunstige prognostische factor gevonden voor overleving en tijd tot progressie [Keles 2006, Puduvalli 2003]. Op het moment dat een besluit over de neurochirurgische behandelstrategie genomen moet worden is de histopathologische gradering nog niet bekend. Een deel van de – achteraf – anaplastische gliomen toont geen of beperkte aankleuring met contrast waarbij een T2/FLAIR-geleide resectie werd beoogd. Een ander deel bestaat echter voornamelijk uit contrastaankleuring, waarbij een T1 met contrast gerichte resectie werd uitgevoerd. Er werd geen literatuur gevonden met vergelijkend onderzoek tussen een T1 met contrast gerichte resectie of uitgebreidere T2/FLAIR-resectie bij deze patiënten. Aan patiënten met meerdere foci van een hooggradig glioom wordt over het algemeen geen resectie geadviseerd. Uit de literatuur is niet duidelijk of een resectie minder effectief is bij multifocaliteit dan bij unifocaliteit. Aan de ene kant is multifocaal glioblastoom geassocieerd met een kortere overleving in case-control onderzoek van 47 patiënten, gematcht voor leeftijd, conditie en mate van resectie: 6 maanden (95%CI 4–10 maanden) bij multifocale lokalisatie, vergeleken met 11 maanden (95%CI 10– 19 maanden) in geval van unifocale lokalisatie (p = 0.02) ([Patil 2012]. Aan de andere kant wordt in een ander case-control onderzoek van 20 patiënten met een multifocaal glioblastoom, gematcht voor leeftijd, conditie, eloquentie en mate van resectie met een groep met een unifocale lokalisatie, een vergelijkbare overleving gevonden: 9,7 maanden vergeleken met 10,5 maanden (p = 0.34) [Hassaneen 2011]. Aan patiënten met een bilateraal hooggradig glioom (zogenaamd vlinderglioom of balkglioom) wordt over het algemeen geen resectie geadviseerd. Uit de literatuur is echter niet duidelijk of een resectie bij deze groep minder effectief is dan bij een unilaterale lokalisatie. In een beschrijving van 23 patiënten met een bilateraal glioblastoom tussen 1990 en 2000 ondergingen 12 een biopt en 11 een resectie [Dziurzynski 2012]. De groep na resectie had een mediane overleving van 8,8 maanden (95%CI 3-14.6 maanden). Er bestaat discussie over de neurochirurgische behandeling bij patiënten met een hooggradig glioom op hogere leeftijd (met als arbitraire grens 70 jaar of ouder). Aan de ene kant is hoge leeftijd een ongunstige prognostische factor voor overleving en voor perioperatieve morbiditeit [Bauchet 2014], aan de andere kant is mate van resectie ook in deze subgroep een onafhankelijke gunstige prognostische factor voor overleving. In een gerandomiseerde klinische studie bij patiënten met een glioblastoom ouder dan 65 jaar werd vastgesteld, dat een resectie resulteerde in een significant langere overleving dan een biopt [Vuorinen 2003]. Tanaka beschreef 105 patiënten met een glioblastoom ouder dan 65 jaar, die werden behandeld tussen 2003 en 2008, waarvan 52 patiënten een biopt ondergingen en 53 een resectie [Tanaka 2013]. In multivariate analyse was een resectie geassocieerd met een langere overleving (RR 0.54, 95%CI 0.31-0.94, p = 0.04) na correctie voor leeftijd, unifocaliteit en adjuvante therapie. Adjuvante therapie lijkt hiervan de belangrijkste factor. Patiënten die adjuvante therapie ondergingen na een resectie leefden langer (11,5 maanden) dan die na een biopt (6,5 maanden). Postoperatieve complicaties werden beschreven bij 26 (25%) patiënten waarvan 16 na biopt. Postoperatieve mortaliteit ontstond bij 4 (4%) patiënten, allen na biopt. Scott beschreef 206 patiënten met een glioblastoom, ouder dan 70 jaar, behandeld tussen 1979 en 2007, waarvan 113 een biopt ondergingen en 93 een resectie, waarvan 23 een radiologisch complete resectie betrof [Scott 2011]. In multivariate analyse hadden patiënten na een biopt een kortere overleving dan na een resectie (HR: 3.09, 95%CI 2.09–4.56, p <0.001) na correctie voor conditie, bestraling en chemotherapie. Na een biopt werd een mediane overleving van 2,8 maanden geobserveerd en na een resectie van 7,3 maanden (p <0.001). [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 56 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 Ewelt beschreef 103 patiënten met een glioblastoom, ouder dan 65 jaar, behandeld tussen 2002 en 2007 [Ewelt 2011]. De mediane overleving was 2,2 maanden na biopt (95%CI 1,6-2,7 maanden, 43 patiënten), 7,0 maanden na partiële resectie (95%CI 6,3-7,7 maanden, 37 patiënten) en 13,9 maanden na radiologisch complete resectie (95%CI 11,8-15,9 maanden, 23 patiënten) (p <0.05). In multivariate analyse, was een uitgebreidere resectie geassocieerd met een langere overleving (HR 1.987, p <0.05) na correctie voor leeftijd en conditie. Aanbevelingen Er wordt geadviseerd een resectie te verrichten zo maximaal als mogelijk is met behoud van kwaliteit van leven. Zie module Minimale mate van resectie hooggradig glioom. Voor een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom dienen de risico’s en de voordelen van een zo maximaal mogelijke resectie individueel afgewogen te worden in een multidisciplinaire hersentumorwerkgroep, waaraan tenminste een neurochirurg, neuroloog, neuroradioloog, radiotherapeut en een internist-oncoloog deelnemen. In de multidisciplinaire werkgroep wordt een eerste behandelkeuze met alternatieven geformuleerd. Onder een zo goed mogelijke neurochirurgische behandeling wordt verstaan een zo maximaal mogelijke resectie van tumorweefsel en necrotisch tumorweefsel waarbij kwaliteit van leven behouden wordt. Verschillende operatietechnieken kunnen naar inzicht en ervaring van het neurochirurgisch team gebruikt worden, zoals neuronavigatie, DTI, 5-ALA, intraoperatieve MRI of mapping met behulp van corticale en subcorticale stimulatie. Er zijn geen argumenten in de literatuur dat het achterwege laten van een of meer van deze technieken de patiënt benadeelt. De effectiviteit van carmustine wafers lijkt te klein in verhouding tot de kostprijs om toe te passen. Prognostisch ongunstige factoren, zoals hoge leeftijd, lage Karnofsky performance status, multifocaliteit en bilaterale uitbreiding, dienen betrokken te worden in het advies voor de neurochirurgische behandelstrategie. Over het algemeen zal een terughoudender strategie geadviseerd worden bij meer prognostisch ongunstige factoren. Referenties Barone DG, Lawrie TA, Hart MG. Image guided surgery for the resection of brain tumours. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 28;1:CD009685. doi: 10.1002/14651858.CD009685.pub2.# 24474579 Bauchet L, Mathieu-Daudé H, Fabbro-Peray P et al.; Société Française de Neurochirurgie (SFNC); Club de Neuro-Oncologie of the Société Française de Neurochirurgie (CNO-SFNC); Société Française de Neuropathologie (SFNP); Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Oncological patterns of care and outcome for 952 patients with newly diagnosed glioblastoma in 2004. Neuro Oncol. 2010 Jul;12(7):725-35. doi: 10.1093/neuonc/noq030. Epub 2010 Apr 2.# 20364023 Bauchet L, Zouaoui S, Darlix A et al. Assessment and treatment relevance in elderly glioblastoma patients. Neuro Oncol. 2014 May 2. [Epub ahead of print]# 24792440 Brown PD, Maurer MJ, Rummans TA et al. A prospective study of quality of life in adults with newly diagnosed high-grade gliomas: the impact of the extent of resection on quality of life and survival. Neurosurgery. 2005 Sep;57(3):495-504; discussion 495-504.#16145528 Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R et al. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma. Neuro Oncol. 2014 Jan;16(1):113-22. doi: 10.1093/neuonc/not137. Epub 2013 Nov 26.# 24285550 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 57 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R et al. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma. Neuro Oncol. 2014 Jan;16(1):113-22. doi: 10.1093/neuonc/not137. Epub 2013 Nov 26.# 24285550 Chang SM, Parney IF, McDermott M et al. Perioperative complications and neurological outcomes of first and second craniotomies among patients enrolled in the Glioma Outcome Project. J Neurosurg. 2003 Jun;98(6):1175-81.# 12816260 Daigle K, Fortin D, Mathieu D, Saint-Pierre AB et al. Effects of surgical resection on the evolution of quality of life in newly diagnosed patients with glioblastoma: a report on 19 patients surviving to followup. Curr Med Res Opin. 2013 Oct;29(10):1307-13. doi: 10.1185/03007995.2013.823858. Epub 2013 Jul 30.# 23844725 De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AH et al. Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2012 Jul 10;30(20):2559-65. doi: 10.1200/JCO.2011.38.4818. Epub 2012 Apr 23.# 22529254 Dziurzynski K, Blas-Boria D, Suki D, Cahill DP, Prabhu SS, Puduvalli V, Levine N. Butterfly glioblastomas: a retrospective review and qualitative assessment of outcomes.J Neurooncol. 2012 Sep;109(3):555-63. doi: 10.1007/s11060-012-0926-0. Epub 2012 Jul 18. Ewelt C, Goeppert M, Rapp M et al. Glioblastoma multiforme of the elderly: the prognostic effect of resection on survival. J Neurooncol. 2011 Jul;103(3):611-8. doi: 10.1007/s11060-010-0429-9. Epub 2010 Oct 16.# 20953662 Filippini G, Falcone C, Boiardi A et al.; Brain Cancer Register of the Fondazione IRCCS (Istituto Ricovero e Cura a Carattere Scientifico) Istituto Neurologico Carlo Besta Prognostic factors for survival in 676 consecutive patients with newly diagnosed primary glioblastoma. Neuro Oncol. 2008 Feb;10(1):79-87. Epub 2007 Nov 9.# 17993634 Graus F, Bruna J, Pardo J et al. Patterns of care and outcome for patients with glioblastoma diagnosed during 2008-2010 in Spain. Neuro Oncol. 2013 Jun;15(6):797-805. doi: 10.1093/neuonc/not013. Epub 2013 Mar 3.# 23460319 Hart MG, Grant R, Garside R, Rogers G et al. Chemotherapy wafers for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD007294. doi: 10.1002/14651858.CD007294.pub2.# 21412902 Hassaneen W, Levine NB, Suki D et al. Multiple craniotomies in the management of multifocal and multicentric glioblastoma. Clinical article. J Neurosurg. 2011 Mar;114(3):576-84. doi: 10.3171/2010.6.JNS091326. Epub 2010 Aug 6.# 20690813 Keles GE, Chang EF, Lamborn KR et al. Volumetric extent of resection and residual contrast enhancement on initial surgery as predictors of outcome in adult patients with hemispheric anaplastic astrocytoma. J Neurosurg. 2006 Jul;105(1):34-40.# 16871879 Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg. 2001 Aug;95(2):190-8.# 11780887 McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M et al. Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):156-62. doi: 10.3171/2008.4.17536.# 18847342 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 58 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780 2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802 2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809 2810 2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology.Central Nervous System Cancers. Version 2.2013 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf Patil CG, Yi A, Elramsisy A et al. Prognosis of patients with multifocal glioblastoma: a case-control study. J Neurosurg. 2012 Oct;117(4):705-11. doi: 10.3171/2012.7.JNS12147. Epub 2012 Aug 24.# 22920963 Puduvalli VK, Hashmi M, McAllister LD et al. Anaplastic oligodendrogliomas: prognostic factors for tumor recurrence and survival. Oncology. 2003;65(3):259-66.# 14657600 Sanai N, Polley MY, McDermott MW et al. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg. 2011 Jul;115(1):3-8. doi: 10.3171/2011.2.JNS10998. Epub 2011 Mar 18.# 21417701 Satoer D, Visch-Brink E, Smits M et al. Long-term evaluation of cognition after glioma surgery in eloquent areas. J Neurooncol. 2014 Jan;116(1):153-60. doi: 10.1007/s11060-013-1275-3. Epub 2013 Oct 31.# 24173681 Scott JG, Suh JH, Elson P et al. Aggressive treatment is appropriate for glioblastoma multiforme patients 70 years old or older: a retrospective review of 206 cases. Neuro Oncol. 2011 Apr;13(4):42836. doi: 10.1093/neuonc/nor005. Epub 2011 Mar 1.# 21363881 Senft C, Bink A, Franz K et al. Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2011 Oct;12(11):997-1003. doi: 10.1016/S14702045(11)70196-6. Epub 2011 Aug 23.# 21868284 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al.; ALA-Glioma Study Group. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol. 2006 May;7(5):392-401.# 16648043 Stummer W, Reulen HJ, Meinel T et al.; ALA-Glioma Study Group. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008 Mar;62(3):56476; discussion 564-76. doi: 10.1227/01.neu.0000317304.31579.17.# 18425006 Talacchi A, Santini B, Savazzi S et al. Cognitive effects of tumour and surgical treatment in glioma patients. J Neurooncol. 2011 Jul;103(3):541-9. doi: 10.1007/s11060-010-0417-0. Epub 2010 Sep 28.# 20878206 Tanaka S, Meyer FB, Buckner JC et al. Presentation, management, and outcome of newly diagnosed glioblastoma in elderly patients. J Neurosurg. 2013 Apr;118(4):786-98. doi: 10.3171/2012.10.JNS112268. Epub 2012 Nov 23.# 23176331 Tsitlakidis A, Foroglou N, Venetis CA et al. Biopsy versus resection in the management of malignant gliomas: a systematic review and meta-analysis. J Neurosurg. 2010 May;112(5):1020-32. doi: 10.3171/2009.7.JNS09758.# 19747048 Valtonen S, Timonen U, Toivanen P et al. Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurgery. 1997 Jul;41(1):44-8; discussion 48-9.# 9218294 Vuorinen V, Hinkka S, Färkkilä M et al. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study. Acta Neurochir (Wien). 2003 Jan;145(1):5-10.# 12545256 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 59 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 Westphal M1, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro Oncol. 2003 Apr;5(2):79-88.# 12672279 Willems PW, Taphoorn MJ, Burger H et al. Effectiveness of neuronavigation in resecting solitary intracerebral contrast-enhancing tumors: a randomized controlled trial. J Neurosurg. 2006 Mar;104(3):360-8.# 16572647 Wu JS, Zhou LF, Tang WJ et al. Clinical evaluation and follow-up outcome of diffusion tensor imagingbased functional neuronavigation: a prospective, controlled study in patients with gliomas involving pyramidal tracts. Neurosurgery. 2007 Nov;61(5):935-48; discussion 948-9.# 18091270 Yoshii Y, Tominaga D, Sugimoto K et al. Cognitive function of patients with brain tumor in pre- and postoperative stage. Surg Neurol. 2008 Jan;69(1):51-61; discussion 61.# 18054616 2.2.1.2 Minimale mate van resectie hooggradig glioom Uitgangsvraag Wat is de minimale mate van resectie die zinvol is bij een patiënt met een hooggradig glioom? Samenvatting literatuur In de literatuur werden vier publicaties gevonden die deze uitgangsvraag als onderzoeksvraag direct proberen te beantwoorden voor glioblastoom. Lacroix beschreef 416 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1993 en 1999, waarvan 183 patiënten eerdere tumorbehandeling in een ander centrum ondergingen [Lacroix 2001]. De mate van resectie werd op basis van MRI-volumetrie gemeten. In multivariate survivalanalyse werd een afkapwaarde van 98% tumorresectie onderzocht, met correctie voor leeftijd, conditie en radiologische parameters (necrose en aankleuring). Een tumorresectie van 98% of meer was significant geassocieerd (adjusted rate ratio 1.6, 95%CI 1.3–2, p < 0.0001) met een langere overleving: 13 maanden (95%CI 11,4–14,6 maanden) vergeleken met 8,8 maanden (95%CI7,4–10,2 maanden, p < 0.0001) voor patiënten met minder dan 98% tumorresectie. In univariate analyse werden verschillende afkapwaarden voor mate van resectie geëxploreerd. Tot een minimale afkapwaarde van 89% werd in deze groep een associatie met overleving gevonden. Stummer beschreef 243 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1999 en 2004, in het kader van een multicenter klinische studie naar een operatietechniek (operatiemicroscopie met 5-ALA fluorescentie) [Stummer 2008]. De mate van resttumor werd op basis van MRI-volumetrie gemeten. In een multivariate survivalanalyse werd afwezigheid van aankleurende resttumor onderzocht, met correctie voor leeftijd, conditie, preoperatief tumorvolume, eloquentie, midlijn shift, mate van oedeem en ependymale tumorinfitratie. Afwezigheid van resttumor was significant geassocieerd (adjusted hazard ratio 1.75, 95%CI 1.26-2.44, p < 0.001) met een langere overleving: 11,8 maanden vergeleken met 16,9 maanden voor patiënten met resttumor. In kaplan meier survivalanalyse naar de afkapwaarde voor de mate van resttumor bleken alle categorieën van resttumor (minder dan 0.7 mL, 0.7-1.5 mL,1.5-4.1 mL, en meer dan 4.1 mL) significant te verschillen in overleving (p = 0.0006) van de patiënten met afwezigheid van resttumor. Sanai beschreef 500 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1997 en 2009. De mate van resttumor werd op basis van MRI-volumetrie gemeten [Sanai 2011]. In een multivariate survivalanalyse werden zowel het volume resttumor als de mate van tumorresectie onderzocht, met correctie voor leeftijd en conditie. Een uitgebreidere resectie (adjusted hazard ratio per procent tumorverwijdering 0.99, CI95%0.98-0.99, p = 0.004) en minder resttumor (adjusted hazard ratio per mL 1.07, 95%CI 1.04-1.11, p<0.0001) waren significant geassocieerd met langere overleving. In kaplan meier survivalanalyse werd een langere overleving waargenomen tot een minimale afkapwaarde van 78%. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 60 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890 2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930 2931 2932 2933 2934 Chaichana beschreef 259 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 2007 en 2011 [Chaichana 2014]. De mate van resttumor werd op basis van MRI-volumetrie gemeten. In een multivariate survivalanalyse werd zowel de mate van tumorresectie als het volume resttumor onderzocht, met correctie voor leeftijd, conditie, carmustinewafer implantatie en chemoradiatie. Een uitgebreidere resectie (adjusted hazard ratio per vijf procent: 0.948,95%CI 0.918–0.978, p=0.0005) was significant geassocieerd met een langere overleving. De minimale afkapwaarde voor de mate van tumorresectie die nog geassocieerd was met langere overleving is 70% (adjusted hazard ratio: 0.631, 95%CI 0.462– 0.875, p=0.0006). De mediane overleving van patiënten met meer dan 70% tumorverwijdering was 14,4 maanden, vergeleken met 10,5 maanden voor patiënten met minder tumorverwijdering (p=0.0003). Een kleiner resttumorvolume (adjusted hazard ratio per 5 mL resttumor: 1.147, 95%CI 1.053–1.261, p=0.001) was eveneens significant geassocieerd met langere overleving. De maximale afkapwaarde voor volume resttumor was 5 mL (adjusted hazard ratio: 0.725, 95%CI 0.534–0.991, p=0.01). De mediane overleving van patiënten met minder dan 5 mL resttumor was 14,4 maanden, vergeleken met 10,5 maanden voor patiënten met meer resttumor (p = 0.0003). Conclusie Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie en minder resttumor na operatie voor een glioblastoom gepaard gaat met een langere overleving. [Chaichana 2014, Sanai 2011, Lacroix 2001, Stummer 2008] Er zijn aanwijzingen dat bij een glioblastoom een langere overleving wordt behaald bij minimale resectie van respectievelijk 70% -100%; of als alternatieve mate van resectie uit een maximaal restvolume van nul mL of 5 mL. [Chaichana 2014, Sanai 2011, Lacroix 2001, Stummer 2008] Overwegingen Het is maar zeer de vraag of een eenduidige afkapwaarde bestaat waarboven een resectie zinvol is en waar beneden een resectie zinloos is. Deze argumenten zijn verwoord door Solheim [2014]. Ten eerste is een continuüm tussen verlengde overleving door verminderde tumorlast waarschijnlijker dan een exacte afkapwaarde op basis van ‘biologica’. Ten tweede moeten klinische relevantie en statistische significantie duidelijk onderscheiden worden: studies met grotere patiëntaantallen zullen kleinere verschillen in overleving als statistisch significant kunnen aantonen, terwijl het natuurlijk gaat om de waarde van de mate van levensverlenging. Ten derde is het onduidelijk of pre-operatief een goede inschatting te geven is van de te verwachten mate van resectie. Aanbevelingen Er is geen minimale mate van resectie aan te geven die zinvol is bij de indicatiestelling voor een operatie bij een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom. Er zijn echter aanwijzingen dat bij een glioblastoom een langere overleving wordt behaald bij een uitgebreidere resectie. Zie voor de beste neurochirurgische behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom, de module Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom. Het is onduidelijk of de te behalen mate van resectie preoperatief betrouwbaar is in te schatten. In het geval een resectie wordt uitgevoerd, lijkt het meten van de mate van resttumor en de mate van tumorverwijdering met behulp van pre- en postoperatieve MRI aan te bevelen ter verslaglegging (zie module Beeldvormende diagnostiek). Referenties Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R et al. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma. Neuro Oncol. 2014 Jan;16(1):113-22. doi: 10.1093/neuonc/not137. Epub 2013 Nov 26.# 24285550 Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg. 2001 Aug;95(2):190-8.# 11780887 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 61 2935 2936 2937 2938 2939 2940 2941 2942 2943 2944 2945 Sanai N, Polley MY, McDermott MW et al. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg. 2011 Jul;115(1):3-8. doi: 10.3171/2011.2.JNS10998. Epub 2011 Mar 18.# 21417701 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956 2957 2958 2959 2960 2961 2962 2963 2964 2965 2966 2967 2968 2969 2970 2971 2972 2973 2974 2975 2976 2977 2978 2979 2980 2981 2982 2983 2984 2985 2986 2987 2988 2989 2990 2991 2992 2993 2.2.1.3 Waarde en mate van re-resectie glioblastoom Solheim O, Gulati S, Jakola AS. Glioblastoma resection: in search of a threshold between worthwhile and futile. Neuro Oncol. 2014 Apr;16(4):610-1. doi: 10.1093/neuonc/not312. Stummer W, Reulen HJ, Meinel T et al.; ALA-Glioma Study Group. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008 Mar;62(3):56476; discussion 564-76. doi: 10.1227/01.neu.0000317304.31579.17.# 18425006 Uitgangsvragen Wat is de waarde van een re-resectie bij progressie van een glioblastoom Hoe groot moet de resectie zijn bij een patiënt met progressie van een glioblastoom? Samenvatting literatuur In de literatuur worden artikelen gevonden die een resectie bij recidief hooggradig glioom hebben onderzocht. Het betreft niet-vergelijkend cohortonderzoek. Vergelijkend gerandomiseerde studies die deze vraag direct beantwoorden, werden niet gevonden. Alleen publicaties waarin specifiek gekeken is naar overleving en/of progressievrije overleving, en/of morbiditeit en/of mortaliteit met betrekking tot resectie bij recidief hooggradig glioom zijn geïncludeerd. Alleen publicaties na 2000 zijn geïncludeerd. Guyotat vergeleek 2 groepen patiënten met progressief glioblastoom: 18 patiënten kregen een resectie en 36 patiënten kregen geen resectie [Guyotat 2000]. De groepen werden gematcht voor leeftijd, conditie, mate van resectie bij eerste operatie en het interval tot progressie. Beide groepen kregen de conventionele nabehandeling (chemo-radiatie). De mediane overleving van patiënten na resectie was vijf maanden versus twee maanden zonder resectie. Het verschil was statistisch significant in de univariate analyse. De mediane overleving met een Karnofsky performance status (KPS) score >60, was voor patiënten na resectie vier maanden, vergeleken met één maand voor patiënten zonder resectie. Pisker beschreef 38 patiënten met progressief glioblastoom die een resectie ondergingen tussen 1993 en 1998 (17% van 224 patiënten met een glioblastoom) [Pisker 2001]. De mediane overleving was 57 weken. Een KPS van meer dan 90 was geassocieerd met een langere overleving. Functionele achteruitgang deed zich niet voor. Er was geen perioperatieve mortaliteit. Mandl onderzocht de effecten op overleving en complicaties van resectie bij progressief glioblastoom voor 32 (25%) van 126 glioblastoom patiënten tussen 1999 en 2005 [Mandl 2008]. De mediane overleving na progressie was 34 weken (95%CI 24,7-43,4) voor 11 patiënten die resectie gevolgd door nabehandeling ondergingen, 13 weken (95%CI 1,3-24,7) voor 9 patiënten die resectie zonder nabehandeling ondergingen en 28 weken (95%CI 12,1-43,9) voor 12 patiënten die alleen chemotherapie of bestraling ondergingen (p<0.0005).Chirurgische morbiditeit ontstond bij drie patiënten (15%); één (5%) patiënt overleed na operatie. Xu beschreef 63 patiënten met progressie van een glioblastoom tussen 2006 en 2008, waarvan 21 patiënten een resectie ondergingen en 42 niet [Xu 2011]. De mediane overleving was voor de geopereerde patiënten zeven maanden en voor de niet geopereerde patiënten vier maanden (p<0.001). De tijd tot progressie van tumorgroei was voor de geopereerde patiënten vijf maanden en voor de niet geopereerde patiënten 2,5 maanden (p<0.001). Clarke beschreef een posthocanalyse van gecombineerde data van fase II studies naar chemotherapie bij progressie van een glioblastoom [Clarke 2011]. Oudere studies (1998-2005) bevatten 105 patiënten van 511 die een operatie (biopt of resectie) ondergingen en nieuwere studies (2005-2008) bevatten 103 patiënten van 247 die een operatie (biopt of resectie) ondergingen. De overleving of progressievrije overleving van patiënten die een operatie (biopt of resectie) ondergingen verschilde niet van patiënten die geen operatie ondergingen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 62 2994 2995 2996 2997 2998 2999 3000 3001 3002 3003 3004 3005 3006 3007 3008 3009 3010 3011 3012 3013 3014 3015 3016 3017 3018 3019 3020 3021 3022 3023 3024 3025 3026 3027 3028 3029 3030 3031 3032 3033 3034 3035 3036 3037 3038 3039 3040 3041 3042 3043 3044 3045 3046 3047 3048 3049 3050 3051 3052 3053 Dutzman onderzocht het risico op ischemie en neurologische uitval bij re-resectie bij recidief groei van het glioblastoom [Dutzman 2012]. Van de 177 beschreven patiënten werden 130 patiënten (73,3%) één maal geopereerd en 47 (26,5%) twee of meerdere malen geopereerd. Bekende prognostica waren evenredig verdeeld over beide groepen. 46 patiënten (26%) hadden ischemie (DWI) op de 3 postoperatieve MRI. Bij 18 patiënten (10,2%) was de ischemie groter dan 4 cm . Elf van deze patiënten (6,2%) hadden ook neurologische uitval. Er was echter geen verschil in ontstaan van ischemie (27.7 vs. 21.3%, p=0.77) en neurologische uitval (10.0 vs. 10.6%, p=1.0) tussen de groepen die één maal of meer dan één maal werd geopereerd. Tumorlocatie in de insula, operculum en temporaalkwab was wel geassocieerd met ontstaan van nieuwe ischemische laesies. Moiyadi onderzocht in een cohort de postoperatieve complicaties bij patiënten met progressie van een glioblastoom [Moiyadi 2012]. 41 re-operaties in een database van 196 operaties voor gliomen werden geëvalueerd. Neurologische achteruitgang werd beschreven bij 22,2% van de patiënten. 44% van de patiënten verbeterde neurologisch na de re-operatie. Bij 14,2% van de patiënten werden regionale en bij 4,8 % werden systemische complicaties gemeld. De morbiditeit was 29,3% en de mortaliteit was 2,4%. De Bonis onderzocht de effectiviteit van resectie en adjuvante behandeling op overleving bij 76 patiënten met progressie van een glioblastoom behandeld tussen 2002 en 2008 [De Bonis 2013]. Zeventien patiënten ondergingen alleen een resectie, 24 alleen adjuvantetherapie,16 resectie en adjuvante therapie, en19 geen behandeling. Dit ging gepaard met een mediane overleving van 6, 8, 14 en 5 maanden (p=0.01). Patiënten met een KPS <70 hadden een significant hoger risico om te overlijden (HR 2.8; p=0.001). Subgroepanalyse toonde geen significante verschillen in overleving tussen een radiologisch complete of incomplete resectie. Ook was er geen verschil in patiënten die verschillende adjuvante therapieën kregen. Postoperatieve complicaties deden zich voor bij 16 (48%) van de 33 geopereerde patiënten. Bloch onderzocht de relatie tussen de mate van resectie en de overleving bij 107 patiënten, die een tweede resectie ondergingen bij progressie van een glioblastoom tussen 2005 en 2009 [Bloch 2012]. De mediane overleving vanaf de eerste diagnose was voor 31 patiënten met een radiologisch complete resectie bij zowel eerste als tweede resectie 20,4 maanden. Voor 21 patiënten met een radiologisch complete resectie bij eerste en een partiële resectie bij tweede operatie was deze18,4 maanden. Voor 26 patiënten met een partiële resectie bij eerste en een radiologisch complete resectie bij tweede operatie was deze 19 maanden. En voor 29 patiënten met zowel bij eerste als tweede operatie een partiële resectie was deze 15,9 maanden (p = 0.004). De mediane overleving vanaf progressie verschilde eveneens: respectievelijk 11.5, 8.5, 16.7 en 7.4 maanden (p = 0.001). In multivariate analyse was een uitgebreidere resectie geassocieerd met een langere overleving (HR: 0.62, 95%CI 0.41-0.93, p = 0.03) na correctie voor leeftijd, conditie bij eerste resectie, conditie bij tweede resectie en mate van eerste resectie. Hong beschreef 42 patiënten met progressief gioblastoom die werden geopereerd tussen 2006 en 2010, waarvan 34 patiënten een radiologisch complete re-resectie ondergingen en 10 patiënten met herhaalde re-resecties [Hong 2013]. De overleving na radiologisch complete re-resectie was 16 maanden en na incomplete resectie 14 maanden (HR 1.86, 95%CI 0.86-3.92; p=0.112). Park beschreef 34 patiënten met een progressief glioblastoom op basis waarvan een prognostisch model voor overleving na re-resectie werd opgesteld [Park 2010]. Een kortere overleving na reresectie was geassocieerd met tumor in eloquente of kritische gebieden, een KPS <= 80, en een tumorvolume >= 50 mL. Met deze drie factoren werden een totaalscore samengesteld van 0 tot 3 (voor aan-/afwezigheid van elk van deze factoren). Een score van 0, 1-2 en 3 was respectievelijk geassocieerd met een postoperatieve overleving van 10.8, 4.5 en 1.0 maanden (p <0.001). In een validatie cohort van 109 patiënten met een progressief glioblastoom werd deze score geverifieerd, waarbij de prognostische waarde bevestigd werd met 9.2, 6.3 en 1.9 maanden, respectievelijk (HR 3.0, 95%CI 1.54-5.83, p<0.001). McGirth beschreef 949 patiënten met een WHO-graad III of IV astrocytoom die geopereerd werden tussen 1996 en 2006, waarvan 400 een re-resectie ondergingen [McGirt 2009]. Na een radiologisch complete re-resectie was de mediane overleving elf maanden, na een bijna complete re-resectie negen maanden en na een subtotale resectie vijf maanden. In multivariate analyse was een uitgebreidere re-resectie geassocieerd met langere overleving (radiologisch complete resectie [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 63 3054 3055 3056 3057 3058 3059 3060 3061 3062 3063 3064 3065 3066 3067 3068 3069 3070 3071 3072 3073 3074 3075 3076 3077 3078 3079 3080 3081 3082 3083 3084 3085 3086 3087 3088 3089 3090 3091 3092 3093 3094 3095 3096 3097 3098 3099 3100 3101 3102 3103 3104 3105 3106 3107 3108 3109 3110 3111 3112 3113 vergeleken met een subtotale resectie HR 0.566, p = 0.002; radiologisch bijna-complete resectie vergeleken met een subtotale resectie HR 0.630, p = 0.004) na correctie voor leeftijd, conditie, motorische uitval, temozolomide en vervolgoperaties. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat een resectie bij progressie van een glioblastoom gepaard gaat met een langere overleving en progressievrije overleving. De mate van selectiebias is onduidelijk en is in de recidief setting groter dan bij de novo tumoren. De resultaten van deze studies moeten daarom met grote voorzichtigheid worden geïnterpreteerd” [Guyotat 2000, Xu 2011, De Bonis 2013, Bloch 2012, McGirth 2009] Er zijn aanwijzingen dat een re-resectie gepaard gaat met morbiditeit en mortaliteit, vergelijkbaar met een eerste resectie. [Dutzman 2012] Voor de indicatiestelling van een re-resectie kan de NIH schaal (National Institutes of Health) gebruikt worden, waarbij meerdere prognostisch ongunstige factoren (tumor eloquent of nabij arteria cerebri media gelegen, KPS <=80, tumorvolume >= 50 mL) geassocieerd zijn met een kortere levensverwachting en dus een terughoudender beleid voor re-resectie. [Park 2010] Er is geen literatuur over de minimale mate van resectie bij progressie van een glioblastoom. Overwegingen Verschillende oorzaken kunnen bijdragen aan bias in de genoemde publicaties. Ziekteprogressie is niet eenduidig gedefinieerd waardoor patiënten met pseudoprogressie kunnen zijn geïncludeerd. Selectie van patiënten speelt waarschijnlijk een rol, waardoor patiënten met een gunstiger prognose oververtegenwoordigdzijn in de groep die een re-resectie onderging en dus de prognose en niet de reresectie oorzaak is van de langere overleving. De morbiditeit en mortaliteit varieert tussen de studies. Er worden percentages gemeld voor morbiditeit van 4,1% [Hoover 2013] tot 45% [De Bonis 2013]. De oorzaak van deze variatie is niet onderzocht. De mortaliteit varieert van 0 % [Pinsker 2001] tot 5% [Mandl 2008]. Het lijkt te overwegen re-resectie te verrichten wanneer post-operatief zinvolle tumorremmende behandeling mogelijk is, al dan niet in studieverband. Aanbevelingen Patiënten met een recidief glioblastoom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg te worden besproken. In de recidiefsetting dienen palliatieve behandelingen zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie telkens in overweging genomen te worden. Er wordt geadviseerd een re-resectie bij recidief glioblastoom te overwegen bij een patiënt met gunstige prognostische factoren (lagere leeftijd, betere conditie, localisatie tumor, lagere verwachte morbiditeit). Voor de indicatiestelling van een re-resectie kan de NIH-schaal (National Institutes of Health) gebruikt worden, waarbij meerdere prognostisch ongunstige factoren (tumor eloquent of nabij arteria cerebri media gelegen, KPS <=80, tumorvolume >= 50 mL) geassocieerd zijn met een kortere levensverwachting en dus een terughoudender beleid voor re-resectie. Referenties Bloch O, Han SJ, Cha S et al. Impact of extent of resection for recurrent glioblastoma on overall survival: clinical article. J Neurosurg. 2012 Dec;117(6):1032-8. doi: 10.3171/2012.9.JNS12504. Epub 2012 Oct 5.#23039151 Clarke JL, Ennis MM, Yung WK et al.; North American Brain Tumor Consortium. Is surgery at progression a prognostic marker for improved 6-month progression-free survival or overall survival for patients with recurrent glioblastoma? Neuro Oncol. 2011 Oct;13(10):1118-24. doi: 10.1093/neuonc/nor110. Epub 2011 Aug 2.#21813511 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 64 3114 3115 3116 3117 3118 3119 3120 3121 3122 3123 3124 3125 3126 3127 3128 3129 3130 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137 3138 3139 3140 3141 3142 3143 3144 3145 3146 3147 3148 3149 3150 3151 3152 3153 De Bonis P, Fiorentino A, Anile C et al. The impact of repeated surgery and adjuvant therapy on survival for patients with recurrent glioblastoma. Clin Neurol Neurosurg. 2013 Jul;115(7):883-6. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.08.030. Epub 2012 Sep 7.#22959214 Dützmann S, Geßler F, Bink A et al. Risk of ischemia in glioma surgery: comparison of first and repeat procedures. J Neurooncol. 2012 May;107(3):599-607. doi: 10.1007/s11060-011-0784-1. Epub 2012 Jan 17.#22249690 Guyotat J, Signorelli F, Frappaz D et al. Is reoperation for recurrence of glioblastoma justified? Oncol Rep. 2000 Jul-Aug;7(4):899-904.#10854567 Hong B, Wiese B, Bremer M et al. Multiple microsurgical resections for repeated recurrence of glioblastoma multiforme. Am J Clin Oncol. 2013 Jun;36(3):261-8. doi: 10.1097/COC.0b013e3182467bb1.#22495452 Hoover JM, Nwojo M, Puffer R et al. Surgical outcomes in recurrent glioma: clinical article. J Neurosurg. 2013 Jun;118(6):1224-31. doi: 10.3171/2013.2.JNS121731. Epub 2013 Mar 15.#23495879 Mandl ES, Dirven CM, Buis DR et al. Repeated surgery for glioblastoma multiforme: only in combination with other salvage therapy. Surg Neurol. 2008 May;69(5):506-9; discussion 509. doi: 10.1016/j.surneu.2007.03.043. Epub 2008 Feb 8.#18262245 McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M et al. Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):156-62. doi: 10.3171/2008.4.17536.#18847342 Moiyadi AV, Shetty PM. Surgery for recurrent malignant gliomas: feasibility and perioperative outcomes. Neurol India. 2012 Mar-Apr;60(2):185-90. doi: 10.4103/0028-3886.96398.#22626701 Park JK, Hodges T, Arko L et al. Scale to predict survival after surgery for recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2010 Aug 20;28(24):3838-43. doi: 10.1200/JCO.2010.30.0582. Epub 2010 Jul 19.#20644085 Pinsker M, Lumenta C. Experiences with reoperation on recurrent glioblastoma multiforme. Zentralbl Neurochir. 2001;62(2):43-7.#11786935 Xu JF, Fang J, Shen Y et al. Should we reoperate for recurrent high-grade astrocytoma? J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):291-9. doi: 10.1007/s11060-011-0585-6. Epub 2011 May 17.#21590314 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 65 3154 2.2.2 3155 3156 3157 3158 3159 3160 3161 3162 3163 3164 3165 3166 3167 3168 3169 3170 3171 3172 2.2.2.1 Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom 3173 3174 3175 3176 3177 3178 3179 3180 3181 3182 3183 3184 3185 3186 3187 3188 3189 3190 3191 3192 3193 3194 3195 3196 3197 3198 3199 3200 3201 3202 3203 3204 3205 Radiotherapie Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een anaplastisch glioom (WHO graad III) en hoe dient dit uitgevoerd te worden? Samenvatting literatuur Tot de anaplastische gliomen, ook geduid als WHO graad III tumoren, worden de verschillende subtypes anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom gerekend [Louis 2007]. Postoperatieve radiotherapie is van oudsher het standaard beleid bij anaplastisch glioom, hoewel de exacte bewijsvoering hiervoor beperkt is. De hierover gerapporteerde studies bevatten een combinatie van patiënten met hooggradige gliomen (HGG), waarbij het aantal geïncludeerde patiëntenmet een anaplastisch glioom veelal te gering was voor subanalyses. Daarnaast waren de studies verschillend van opzet wat betreft bestralingsdoses, definitie van doelgebieden en het al dan niet gecombineerd toedienen van bestraling en chemotherapie [Walker 1978, Kristiansen 1981, Gannett 1994, Laperierre 2002, Mukherjee 2013]. De meest gangbare bestralingsdosis voor het anaplastisch glioom bedraagt 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in 5 fracties per week, waarbij de kans op late neurotoxiciteit wordt verlaagd door het gebruik van een lage dosis per fractie. Voor hooggradig glioom WHO graad III en IV, werd een dosis respons relatie tussen 45 Gy en 60 Gy aangetoond in een oudere MRC studie; er bestaan geen gerandomiseerde data over het nut van een hogere bestralingsdosis [Bleehen 1991]. In toenemende mate spelen moleculaire markers een rol in de diagnose en de behandeling van het anaplastisch glioom, zoals bijvoorbeeld de MGMT-promotor methylatie, IDH-mutaties en het gecombineerde verlies van 1p/19q [Roth 2013, Gorlia 2013], zie ook de module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom. Het betrekken van de histologie, moleculaire markers met name het gecombineerde 1p/19q-verlies, en andere individuele patiëntkarakteristieken geeft richting aan het bepalen van postoperatieve therapie bestaande uit radiotherapie, een gecombineerde behandeling of chemotherapie alleen. Het anaplastische astrocytoom is het meest voorkomende subtype van het anaplastisch glioom, waarbij gecombineerd 1p/19q-verlies vrijwel niet wordt gezien (gemistocytair type 0%, fibrillair-type 7%) [Ohgaki 2005]. De standaardbehandeling van anaplastische astrocytoom bestaat uit postoperatieve radiotherapie zonder chemotherapie. Omdat door velen het anaplastische astrocytoom wordt gezien als een voorloperstadium van het glioblastoom wordt internationaal veelvuldig volgens het EORTC ‘Stupp-schema’ behandeld met gelijktijdig en adjuvant temozolomide (TMZ), zonder dat hier bewijsvoering voor is. Om de waarde van concomitante en adjuvante chemotherapie vast te stellen bij het anaplastische astrocytoom dienen de resultaten van de lopende CATNON-studie (EORTC-26053)afgewacht te worden. In deze studie worden patiënten met een anaplastische astrocytoom (en het anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom zonder 1p/19qverlies) gerandomiseerd naar een van de vier armen (radiotherapie alleen, radiotherapie met alleen concomitante TMZ, radiotherapie met alleen adjuvante TMZ, of radiotherapie met concomitante en adjuvante TMZ). Op het gebied van de anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom-subtypes hebben zich de laatste jaren veel ontwikkelingen voorgedaan. Gecombineerd verlies van 1p/19q komt, in tegenstelling tot bij anaplastische astrocytoom, zeer frequent voor, bijvoorbeeld bij ongeveer 76% van het anaplastisch oligodendroglioom en 24% bij het anaplastisch oligoastrocytoomin de hierna [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 66 3206 3207 3208 3209 3210 3211 3212 3213 3214 3215 3216 3217 3218 3219 3220 3221 3222 3223 3224 3225 3226 3227 3228 3229 3230 3231 3232 3233 3234 3235 3236 3237 3238 3239 3240 3241 3242 3243 3244 3245 3246 3247 3248 3249 3250 3251 3252 3253 3254 3255 3256 3257 3258 besproken RTOG-studie [Cairncross 2013]. De langetermijnresultaten van de EORTC-26951-studie en de RTOG-9402 studie, waarbij werd gerandomiseerd werd tussen radiotherapie alleen of in combinatie met PCV (procarbazine, lomustine, vincristine), lieten beiden een significant voordeel zien voor de gecombineerde behandeling bij patiënten met 1p/19q-verlies (14,7 versus 7,3 jaar in de RTOG-studie - mediane overleving niet bereikt - versus 112 maanden in de EORTC-studie) [Van den Bent 2013, Cairncross 2013]. In de groep patiënten zonder 1p/19-verlies werd geen voordeel van de gecombineerde behandeling gevonden (2,6 versus 2,7 jaar). Hoewel de gecombineerde behandeling met PCV meer vroege (hematologische) toxiciteit veroorzaakt, is hiervan geen negatief effect op de cognitie of kwaliteit van leven aangetoond [Van den Bent 2013, Habets 2014, Wang 2010]. Deze resultaten maken radiotherapie gecombineerd met PCV de huidige standaardbehandeling voor patiënten metanaplastisch oligodendroglioom of anaplastisch oligoastrocytoom met gecombineerd 1p/19q-verlies. Voor patiënten zonder deze gecombineerde deletie is, in afwachting van de resultaten van de CATNON-studie, postoperatieve radiotherapie alleen de standaardbehandeling. Conclusies Het is aannemelijk dat voor het anaplastisch glioom, een bestralingsdosis van 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in 5 fracties per week, effectief is. Er zijn geen aanwijzingen dat een hogere bestralingsdosis effectiever is. [Bleehen 1991] Toevoeging van PCV aan postoperatieve radiotherapie resulteert in een aanzienlijke verbetering van de overleving bij anaplastische gliomen met een 1p/19q-deletie ten opzichte van postoperatieve radiotherapie alleen. [Cairncross 2013, Van den Bent 2013] Er is geen bewijs dat de toevoeging van PCV chemotherapie aan postoperatieve radiotherapie een toegevoegde waarde heeft in de behandeling van het anaplastische glioom zonder 1p/19q-deletie. [Cairncross 2013, Van den Bent, 2013] De gecombineerde behandeling met postoperatieve radiotherapie en PCV bleek geen verslechtering van cognitie of kwaliteit van leven te veroorzaken op de lange termijn ten opzichte van radiotherapie alleen. [Van den Bent 2013, Habets 2014, Wang 2010] Overwegingen Naar aanleiding van de resultaten van de NOA-4 studie, waarbij geen verschil tussen RT, PCV of temozolomide werd gevonden in de mediane tijd tot progressieve ziekte bij postoperatieve nabehandeling van anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie, zou bij een zeer groot doelvolume en een hierbij te verwachten grote kans op toxiciteit van radiotherapie, overwogen kunnen worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling [Wick 2009]. Moderne radiotherapie dient tenminste uitgevoerd te worden met 3D conformal radiation therapy. In veel centra worden geavanceerde technieken als intensity modulated radiotherapy, volumetric arc therapy of tomotherapie gebruikt, teneinde het hoge dosis gebied zo optimaal mogelijk te laten aansluiten bij het doelgebied. Er bestaat echter geen bewijs dat geavanceerde planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op complicaties verminderen. Vanwege vroege veranderingen in het operatiegebied en de mogelijkheid van snelle progressie bij het GBM is het aan te bevelen de MRI zo kort mogelijk aan te laten sluiten bij het begin van de radiotherapie. In gevallen waarbij er een langer interval tussen de operatie en start radiotherapie bestaat, dient de postoperatieve MRI dan ook herhaald te worden ten behoeve van accurate vaststelling van doelgebieden. Het te bestralen gebied omvat de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de T1-contrastsequentie van de (postoperatieve) MRI met 1,5-2 cm marge voor microscopische ziekte, waarbij het hyperintense gebied op de T2/FLAIR-sequenties wordt geïncludeerd conform de recente en lopende EORTC [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 67 3259 3260 3261 3262 3263 3264 3265 3266 3267 3268 3269 3270 3271 3272 3273 3274 3275 3276 3277 3278 3279 3280 3281 3282 3283 3284 3285 3286 3287 3288 3289 3290 3291 3292 3293 3294 3295 3296 3297 3298 3299 3300 3301 3302 3303 3304 3305 3306 3307 3308 3309 3310 3311 studies (CATNON, CODEL). Tenslotte worden de natuurlijke barrières in acht genomen. Wanneer er alleen een biopsie is verricht, volstaat de preoperatieve MRI-scan. Aanbeveling Het meest gangbare fractioneringschema voor het anaplastisch glioom bedraagt 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in vijf fracties per week. De werkgroep is van mening dat dit tenminste met 3D conformal radiation therapy (3DCRT-techniek) dient te worden gegeven. Er wordt geadviseerd, in afwachting van de resultaten van de EORTC-26053-studie (CATNON), patiënten met een anaplastisch glioom zonder gecombineerde 1p/19q-deletie te behandelen met postoperatieve radiotherapie alleen. Patiënten met een anaplastisch glioom met een 1p/19q-deletie dienen post-operatief behandeld te worden met radiotherapie gevolgd door zes kuren PCV, volgens het EORTC-26951-protocol. De werkgroep is van mening dat op indicatie, bijvoorbeeld bij groot bestralingsvolume en daardoor verhoogd risico op toxiciteit van radiotherapie, overwogen kan worden patienten met een anaplastisch glioom te behandelen met chemotherapie (PCV of temozolomide) in plaats van radiotherapie. Referenties Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 2013; 31:344–350. Bleehen NM, Stenning SP. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Br J Cancer 1991; 64:769-774. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9,402. J Clin Oncol 2013; 31:337–343. Gannett DE, Wisbeck WM, Silbergeld DL et al. The role of postoperative irradiation in the treatment of oligodendroglioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 567-573. Gannett DE, Wisbeck WM, Silbergeld DL et al. The role of postoperative irradiation in the treatment of oligodendroglioma Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 3:567-573 Gorlia T, Delattre J-Y, Brandes AA et al. New clinical, pathological and molecular prognostic models and calculators in patients with locally diagnosed anaplastic oligodendroglioma of oligoastrocytoma. A prognostic factor analysis of European Organisation for research and treatment of cancer brain tumour group study 26951. Eur J of Cancer 2013;49: 3477-3485. Habets EJJ, Taphoorn MJ, Nederend S et al. Health-related quality of life and cognitive functioning in longterm anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma survivors. J Neuro-oncol 2014; 116:161– 168. Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and the lack of bleomycin on survival time. Cancer 1981; 47: 649-652. Kwaliteitscriteria neuro-oncologie: Diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) december 2013. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 68 3312 3313 3314 3315 3316 3317 3318 3319 3320 3321 3322 3323 3324 3325 3326 3327 3328 3329 3330 3331 3332 Laperierre N, Zuraw L, Cairncross G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother Oncol 2002; 64: 259-273. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD et al. The 2007 WHO classification of tumours of central nervous system. Acta Neuropathol 2007; 114: 97-109. Mukherjee D, Sarmiento J, Nosova K et al. Effectiveness of radiotherapy for elderly patients with anaplastic gliomas. J Clin Neurosci 2013 Ohgaki H, Kleihues P. Population-Based Studies on Incidence, Survival Rates, and Genetic Alterations in Astrocytic and Oligodendroglial Gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 2005; 64: 479-489. Roth P, Wick W, Weller M. Anaplastic oligodendroglioma: a new treatment paradigm and current controversies. Curr Treat Options Oncol 2013; 505-513. Walker MD, Alexander E, Hunt WE et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 1978; 49: 333-343. Wang M, Cairncross G, Shaw E et al. Cognition and quality of life after chemotherapy plus radiotherapy (RT) vs. RT for pure and mixed anaplastic oligodendrogliomas: radiation therapy oncology group trial 9402. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77:662-669. 3333 3334 3335 3336 3337 3338 3339 3340 3341 3342 3343 3344 3345 3346 3347 3348 3349 3350 3351 3352 3353 3354 3355 3356 3357 3358 3359 3360 3361 3362 3363 2.2.2.2 Indicatie radiotherapie glioblastoom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een glioblastoom (WHO graad IV) en hoe dient dit uitgevoerd te worden? Samenvatting literatuur Bij ongeveer 80% van de patiënten die zich presenteren met een hooggradig glioom is sprake van een glioblastoom (WHO graad IV) [Omuro 2013]. Zowel tumor- als patiëntgerelateerde factoren, zoals de mate van resectie, de leeftijd en de klinische/neurologische conditie (Karnofsky performance score, KPS), hebben een impact op de prognose en dienen meegenomen te worden bij het afstemmen van de postoperatieve behandeling en het bestralingsschema. Gezien het palliatieve karakter van de behandeling moet overlevingswinst worden afgewogen tegen de morbiditeit van de behandeling en het effect op de kwaliteit van leven. De behandeling van het glioblastoom bij de oudere patiënt wordt afzonderlijk in de module Ouderen besproken. De waarde van postoperatieve radiotherapie bij de behandeling van patiënten met een glioblastoom is in meerdere gerandomiseerde studies aangetoond, waarbij er een winst in mediane overleving wordt gezien van rond de 5 maanden ten opzichte van resectie alleen [Walker 1979, Kristiansen 1981]. Het bestralingsvolume omvat de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de T1sequentie met contrast van de postoperatieve MRI. Een marge van 1,5-2 cm voor microscopische ziekte (clinical target volume, CTV) wordt aangehouden, waarbij het hyperintense gebied op de T2- en FLAIR-sequenties wordt geïncludeerd. Het CTV kan worden aangepast op basis van anatomische barrières. Er zijn echter geen aanwijzingen dat krappere marges het patroon van recidiveren van het glioblastoom beïnvloedt (80% recidiveert binnen 2 cm van de oorspronkelijke tumor) [McDonald 2011, Paulsson 2014]. Wanneer er alleen een biopsie is verricht volstaat de preoperatieve MRI-scan. In oudere gerandomiseerde studies is een overlevingsvoordeel aangetoond van een dosis van 60 Gy ten opzichte van een dosis van 45 Gy [Walker 1979, Bleehen 1981]. De mediane overleving werd niet verbeterd bij het verhogen van de dosis van 60 naar 70 Gy (9.3 versus 8.2 maanden) [Nelson 1988, [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 69 3364 3365 3366 3367 3368 3369 3370 3371 3372 3373 3374 3375 3376 3377 3378 3379 3380 3381 3382 3383 3384 3385 3386 3387 3388 3389 3390 3391 3392 3393 3394 3395 3396 3397 3398 3399 3400 3401 3402 3403 3404 3405 3406 3407 3408 3409 3410 3411 3412 3413 3414 3415 3416 Nakagaya 1998, Chan 2002]. In een gerandomiseerde studie werd geen voordeel gezien van de toevoeging van stereotactische radiochirurgie (SRS) als boost aan conventionele radiotherapie [Souhami 2004]. Evenmin kon een gerandomiseerde studie een verbetering van de overleving door de toevoeging van brachytherapie aan conventionele radiotherapie aantonen [Laperriere 1998]. Gezien de beperkte levensverwachting van patiënten met een glioblastoom heeft men in verschillende studies gekeken naar het verkorten van de behandelduur met behulp van hypofractionatie, vooral bij patiënten met een ongunstige prognose [Slotman 1996, Sayin 2007]. Een overzichtsartikel over hypofractionatie bij het glioblastoom concludeert aan de hand van studies met verschillende bestralingsschema’s, uiteenlopend van 30 Gy in 6 fracties tot 54 Gy in 18 fracties, dat hiermee een gelijkwaardige uitkomst wordt gezien als met conventionele fractionering; dit ondanks een lagere totale bestralingsdosis. Er werd geen toename van toxiciteit gezien van hypofractionatie [Hingorani 2012]. In de groep patiënten van 60 jaar of ouder met een glioblastoom is behandeling met hypofractionatie in een gerandomiseerde setting vergeleken met conventionele fractionering, waarbij een vergelijkbare overleving werd gezien [Roa 2004]. In de module Ouderen wordt verder ingegaan op de Nordic trial die bij patiënten van 60 jaar of ouder met een glioblastoom gerandomiseerd heeft tussen behandeling met een gehypofractioneerd bestralingsschema, conventionele fractionering en TMZ [Hingorani 2012]. De toevoeging van chemotherapie in de vorm van temozolomide (TMZ) aan postoperatieve radiotherapie in een dosis van 60 Gy in fracties van 2 Gy, is sinds de uitkomst van de EORTC26981/22981-NCIC CE3-studie de standaardbehandeling na resectie van het glioblastoom [Stupp 2005]. In een update van de resultaten van de genoemde EORTC-studie werd het significante voordeel van de gecombineerde behandeling bevestigd met een 5-jaars overleving van 10% voor de gecombineerde behandeling versus 2% met radiotherapie alleen. Het overlevingsvoordeel van de gecombineerde behandeling was het grootst in de groep patiënten jonger dan 50 jaar met een KPS van 90-100, waarbij de 2-jaars overleving toenam van 20% naar 43% en de 5-jaars overleving 28% was [Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. Bij patiënten, waarbij zowel de KPS <70 was als de leeftijd ≥50 jaar,en bij patiënten met neurologische uitval, was de winst van de gecombineerde behandeling beperkt: 10 maanden ten opzichte van 9 maanden voor radiotherapie alleen [Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. In enkele kleine prospectieve- en retrospectieve studies is gehypofractioneerde radiotherapie gecombineerd met TMZ bestudeerd, vooral bij oudere patiënten [Hingorani 2012]. Conclusies Postoperatieve radiotherapie is standaardbeleid na resectie van een glioblastoom, indien de klinische situatie van de patiënt dit toelaat. Een overlevingsvoordeel is aangetoond van een dosis van 60 Gy ten opzichte van 45 Gy, echter de mediane overleving lijkt niet te verbeteren bij verdere ophoging van de totale bestralingsdosis. [Walker 1979, Bleehen 1981, Nelson 1988, Nakagaya 1998, Chan 2002] Er zijn aanwijzingen dat postoperatieve hypofractionatie een gelijkwaardige uitkomst geeft als conventioneel gefractioneerde radiotherapie, maar dit is met name onderzocht bij patiënten met een ongunstige prognose in een niet gerandomiseerde setting en bij oudere patiënten. [Slotman 1996, Sayin 2007, Hingorani 2012] Het is aangetoond dat een hogere lokale bestralingsdosis met behulp van een stereotactische radiochirurgie of brachytherapieboost geen voordeel biedt ten opzichte van standaarddosis bestraling. [Souhami 2004, Laperriere 1998] Het is aangetoond dat gecombineerd postoperatieve radiotherapie (60 Gy/30 fracties) met gelijktijdig en adjuvant temozolomide een voordeel in overleving biedt ten opzichte van radiotherapie alleen. [Stupp 2005, 2009] Overwegingen De gecombineerde behandeling van hoge dosis radiotherapie en temozolomide toont de meeste winst [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 70 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 in overleving in de groep patiënten <50 jaar in een goede postoperatieve conditie. Bij patiënten met een KPS <70 en een leeftijd ≥50 jaar is de winst van de gecombineerde behandeling beperkt. Bij deze categorie patiënten valt het ook te overwegen een minder intensieve behandeling te kiezen of af te zien van (postoperatieve) behandeling. Als er tijdens het behandelen klachten ontstaan die veroorzaakt worden door (radiotherapiegeïnduceerd) oedeem, kan het starten met (een lage dosis) dexamethason geïndiceerd zijn. De planning en uitvoering van de bestraling dient tenminste plaats te vinden met behulp van een 3DCRT-techniek. Teneinde het hoge dosis gebied zoveel mogelijk te beperken tot het doelgebied, wordt het gebruik van meer geavanceerde technieken zoals intensity modulated radiotherapy (IMRT), volumetric arc therapy of tomotherapie, aangemoedigd. Er bestaat echter geen bewijs dat geavanceerde planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op toxiciteit verminderen. Vanwege vroege veranderingen in het operatiegebied en de mogelijkheid van snelle progressie bij het GBM is het aan te bevelen de MRI zo kort mogelijk aan te laten sluiten bij het begin van de radiotherapie. In gevallen waarbij er een langer interval tussen de operatie en start radiotherapie bestaat, dient de postoperatieve MRI dan ook herhaald te worden ten behoeve van accurate vaststelling van doelgebieden. Aanbeveling Bij patiënten met een glioblastoom in goede klinische conditie, jonger dan 61 jaar dient post-operatief een radiotherapiedosis van 30 x 2 Gy gegeven te worden, gecombineerd met concomitant en adjuvant temozolomide. Voor de behandeling van oudere patiënten met een glioblastoom wordt verwezen naar de module Ouderen. Er wordt geadviseerd geen hogere bestralingsdosis toe te dienen. De werkgroep adviseert hypofractionering te overwegen bij patiënten die ouder dan 60 jaar en/of in matige conditie zijn (zie module Ouderen. De werkgroep is van mening dat het doelgebied van de bestraling de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de T1-sequentie met contrast van de postoperatieve MRI, met een marge van 1,5-2 cm voor microscopische ziekte, het doelgebied zou moeten zijn. Hierbij wordt rekening gehouden met het hyperintense gebied op de T2- en FLAIR-sequenties en de anatomische barrières. Referenties Bleehen NM, Wiltshire DR, Plowman PN et al. A randomized study of misonidazole and radiotherapy for grade 3 and 4 cerebral astrocytoma. Br J Cancer 1981;43:436-441. Chan JL, Lee SW, Frass BA. Survival and failure patterns of high grade glioma after three-dimensional conformal radiotherapy. J Clin Oncol 2002;20:1635–42. Curran Jr Wj, Scott CB, Horton J et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993; 85:704-710. Hingorani M, Colley WP, Dixit S et al. Hypofractionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor risk patients or hope for the future? Brit J Radiol 2012; 85: e770-e781. Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time. Cancer 1981;47:649-652. Laperriere NJ et al. Randomizedstudy of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. 1998 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41:1005-11. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 71 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3513 3514 3515 Mc Donald MW, Shu HKG, Curran WJ et al. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma. Int. J. Rad Oncol Biol. Phys 2011; 79: 130–136. 3516 3517 3518 3519 3520 3521 2.2.2.3 Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: Recursive Partitioning Analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2563-2569. Nakagawa K, Aoki Y, Fujimaki T et al. High-dose conformal radiotherapy influenced the pattern of failure but did not improve survival in glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1141–9. Nelson DF, Diener-West m, Horton J et al. Combined modality approach to treatment of malignant gliomas–re-evaluation of RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: a joint study of the Radiation Therapy Oncology Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. NCI Monogr 1988;6:279–284. Omuro A, DeAngelis LM. Gliobalsoma and other malignant gliomas, A Clinical Review. JAMA 2013; 310:1842-1850. Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G et al. Radiotherapy for newly malignant glioma in adults: a systematic review. Rad Oncol 2002; 64: 259-273. Paulsson AK, McMullen KP, Peiffer, AM et al. Limited margins using modern radiotherapy techniques does not increase marginal failure rate of glioblastoma. Am J Clin Oncol 2014; 37: 177-181. Sayin MY, Kaya B, Bakkal BH et al. The results of hypofractionated radiotherapy in 31 patients with high-grade gliomas. Med Oncol 2007; 24: 379-83. Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HAM et al. Hypofracionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. Int J Rad Oncol Biol Phys 1996; 34: 895-898. Souhami L, Seiferheld W, Brachman D et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with car,ustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of radiation therapy oncology group 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60; 853-860. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study : 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet 2009 ; 10 ; 459-466. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concommitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-996. Walker MD, Strike TA, Sheline GE. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:1725-1731. Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een recidief of progressie van een hooggradig glioom in een eerder bestraald gebied en hoe dient deze uitgevoerd te worden? [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 72 3522 3523 3524 3525 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533 3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3543 3544 3545 3546 3547 3548 3549 3550 3551 3552 3553 3554 3555 3556 3557 3558 3559 3560 3561 3562 3563 3564 3565 3566 3567 3568 3569 3570 3571 3572 3573 3574 Samenvatting literatuur Hoewel er de laatste jaren vooruitgang is geboekt in de behandeling van geselecteerde patiënten met een hooggradig glioom (HGG) met de combinatiebehandeling bestaande uit chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, ontstaat een recidief in ongeveer 90% van de patiënten binnen het eerdere bestralingsgebied [Niyazi 2010, Amichetti 2011, Weller 2013]. Het onderscheid tussen radiatiegeïnduceerde veranderingen en tumorprogressie op grond van de beeldvorming kan lastig zijn en wordt besproken in evidence based vraag 1. Bij blijvende twijfel is histologische verificatie noodzakelijk voor het starten van tweedelijnsbehandeling, zeker ook indien re-irradiatie wordt overwogen. Omdat bij een recidief HGG verschillende palliatieve behandelingsmogelijkheden voorhanden zijn zoals reresectie, (tweedelijns)chemotherapie, re-irradiatie of combinaties hiervan, dient bespreking in een neuro-oncologisch MDO plaats te vinden. Er bestaan geen gerandomiseerde studies in de recidief HGG setting die de genoemde behandelingsmodaliteiten vergelijken. In module 2.1 en 2.2 wordt ingegaan op de rol van reresectie en (tweedelijns)chemotherapie en gerichte medische therapieën bij een recidief HGG. De keuze van behandeling wordt vooral bepaald door factoren als klinische conditie, interval tussen initiële behandeling en diagnose van recidief, en de uitgebreidheid en lokatie van het recidief. Door het bovenstaande bestaat er geen standaardbehandeling voor patiënten met een recidief HGG en is de eerste keuze voor patiënten in goede conditie een behandeling in studieverband [Amichetti 2011]. In tegenstelling tot de radiotherapie voor het primair HGG bestaat er geen consensus in de literatuur over het optimale fractioneringsschema of de vaststelling van doelgebieden bij re-irradiatie van HGG. Wel wordt in de meeste studies een minimaal interval van zes tot twaalf maanden aangehouden tussen de eerdere bestraling en re-irradiatie [Niyazi 2011]. De belangrijkste afweging met betrekking tot de mogelijkheid en verwachte toxiciteit van re-irradiatie betreft niet zozeer de gebruikte bestralingsdosis, maar de definitie van het doelgebied [Nieder 2011]. In de meeste gerapporteerde studies wordt het doelgebied bepaald door de contrast-aankleurende gebieden op MRI met geringe marges van 0,5-1 cm, zonder de witte stof afwijkingen op de T2 sequenties te includeren zoals gebruikelijk in de primaire behandeling [Henke 2009, Fokas 2009, Combs 2005, Vordermark 2005]. Moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie, intensity modulated radiotherapy (IMRT) of volumetric modulated arc therapy (VMAT) maken precisiebestraling mogelijk, waardoor de dosis van het eerder bestraalde hersenweefsel en daarmee het risico op radiatie-geïnduceerde complicaties kleiner wordt. Een belangrijke ondersteunende studie voor het belang van moderne technieken en beperkte doelgebieden is de studie van Fogh et al., waarbij re-irradiatie van recidief HGG werd uitgevoerd in 147 patiënten met behulp van hypofractionatie met stereotactische precisie tot een mediane totale dosis van 35 Gy in fracties van 3,5 Gy. In deze studie werd uitsluitend het aankleurende gebied op de T1-contrast MRI als doelgebied gebruikt. Niet alleen toonde deze relatief grote studie een mediane overleving van tien tot elf maanden in zowel anaplastische gliomen als glioblastomen, maar werd er eveneens vrijwel geen graad ≥3 toxiciteit gezien (slechts in 1 patiënt behandeld met een dosis boven de 40 Gy) [Fogh 2010]. Bij de afweging of re-irradiatie een reële optie is, speelt naast de tumorlokatie ten opzichte van kritische normale organen, de definitie van de RTH doelgebieden, ook de grootte van het contrast-aankleurende gebied op de MRI een rol, waarbij er in de literatuur geen consensus is over de maximale grootte hiervan. In de praktijk blijkt men terughoudend te zijn bij re-irradiatie van een aankleurend tumorrecidief dat groter is dan 5 cm. Wat betreft het optimale fractioneringsschema is geen goede aanbeveling te verkrijgen uit de literatuur. Niet-gerandomiseerde, veelal retrospectieve studies zijn gepubliceerd voor een enkele fractie radiochirurgie, extreme of minder extreme hypofractionatie, of conventioneel gefractioneerde (stereotactische) schema’s met uiteenlopende doses, en de resultaten hiervan zijn over het algemeen vergelijkbaar, evenals de toxiciteit. Een vergelijkende studie tussen deze radiotherapie technieken ontbreekt echter, zodat het niet goed mogelijk is een aanbeveling te doen. Een aantal studies 125 192 rapporteren over de toepassing van brachytherapie (meestal I of Ir), met eveneens wisselende resultaten en toxiciteit [Amichetti 2011]. Het risico op (symptomatische) radionecrose waarvoor reresectie noodzakelijk blijkt te zijn wordt zeer wisselend gerapporteerd voor de verschillende behandelingen, maar kan oplopen tot 31% [Amichetti 2011]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 73 3575 3576 3577 3578 3579 3580 3581 3582 3583 3584 3585 3586 3587 3588 3589 3590 3591 3592 3593 3594 3595 3596 3597 3598 3599 3600 3601 3602 3603 3604 3605 3606 3607 3608 3609 3610 3611 3612 3613 3614 3615 3616 3617 3618 3619 3620 3621 3622 3623 3624 3625 3626 3627 Herbestraling met ge(hypo)fractioneerde stereotactische radiotherapie werd in een aantal series gecombineerd met chemotherapie, meestal temozolomide. Hoewel ook dit niet gerandomiseerd werd vergeleken, verbeterde de toevoeging van chemotherapie de overleving niet ten opzichte van radiotherapie alleen [Amichetti 2011, Fogh 2010]. Conclusies Vanwege het ontbreken van gerandomiseerde studies die reresectie, re-irradiatie, (tweedelijns) chemotherapie of gerichte medische therapieën met elkaar hebben vergeleken, bestaat er geen standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig glioom. [Amichetti 2011] Er zijn aanwijzingen dat een minimaal interval van zes tot twaalf maanden moet worden aangehouden tussen de initiële bestraling en re-irradiatie. [Niyazi 2011] Het is aannemelijk dat de definitie van het doelgebied de belangrijkste afweging is met betrekking tot de mogelijkheid en verwachte toxiciteit van re-irradiatie [Nieder 2011]. In de meeste series wordt het doelgebied bepaald door de contrast-aankleurende gebieden op MRI met geringe marges van 0,5-1 cm. [Henke 2009, Fokas 2009, Combs 2005, Vordermark 2005] Er zijn aanwijzingen dat moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie,intensity modulated radiotherapy (IMRT) of (volumetric modulated arc therapy) VMAT, het eerder bestraalde hersenweefsel minder belasten, waardoor het risico op radiatie-geïnduceerde complicaties kleiner wordt. [Fogh, 2010] Gezien de diversiteit van de studies is er geen goede aanbeveling voor het optimale fractioneringschema te verkrijgen uit de literatuur. Hoewel niet gerandomiseerd onderzocht, lijkt de toevoeging van chemotherapie aan re-irradiatie de overleving niet te verbeteren. [Amichetti 2011] Overwegingen Er bestaat geen standaardbehandeling voor een recidief hooggradig glioom (HGG), zodat de werkgroep van mening is dat de eerste keuze voor patiënten in goede conditie een behandeling in studieverband is. Patiënten met een recidief HGG dienen in een neuro-oncologisch multidisciplinair overleg besproken te worden, temeer daar er verschillende behandelopties, zoals reresectie, (tweedelijns)chemotherapie, gerichte medische therapieën, re-irradiatie of combinaties bestaan. Aanbeveling Patiënten met een recidief hooggradig glioom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg besproken te worden. In de recidiefsetting dienen alle palliatieve behandelingen, waaronder radiotherapie en chirurgie, telkens mede in overweging genomen te worden. De werkgroep is van mening dat behandeling in studieverband de voorkeur verdient. De werkgroep is van mening dat een minimaal interval van zes tot twaalf maanden aangehouden dient te worden tussen de initiële bestraling en re-irradiatie. Bij de afweging of re-irradiatie een reële optie is, speelt de definitie van het doelgebied de belangrijkste rol. De toepassing van kleinere marges dan in de primaire setting wordt geadviseerd. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 74 3628 3629 3630 3631 3632 3633 3634 3635 3636 3637 3638 3639 3640 3641 3642 3643 3644 3645 3646 3647 3648 3649 3650 3651 3652 3653 3654 3655 3656 3657 3658 3659 3660 3661 3662 3663 3664 3665 3666 3667 Om het risico op radiatie-geïnduceerde complicaties zoveel mogelijk te beperken wordt geadviseerd re-irradiatie te plannen met moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie, intensity modulated radiotherapy (IMRT) of volumetric modulated arc therapy (VMAT). De werkgroep is van mening dat er vanuit de literatuur geen optimaal fractioneringsschema vast te stellen is. Voor zowel conventioneel gefractioneerde schema’s, hypofractionatie of een enkele fractie radiochirurgie zijn series in de literatuur beschreven. Referenties Amichetti M and Amelio D. A review of the role of re-irradiation in recurrent high-grade glioma (HGG). Cancers 2011; 3: 4061-4089. Combs, SE, Gutwein S, Thilmann D et al. Stereotactically guided fractionated re-irradiation in recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2005; 74: 167-171. Easaw J.C. et al. Canadian recommendations for treatment of recurrent or progressive glioblastoma multiforme. Current Oncology-volume 18, nummer 3; 126-136. Fogh SE, Andrews DW, Glass J et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy: an effective therapy for recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol 2010; 28: 3048-3053. Fokas E, Wacker U, Gross MW et al. Hypofractionated stereotactic reirradiation using high precision fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) in patients with recurrent gliomas. J Neurooncol 2008; 89: 205-210. Henke G, Paulsen F, Steinbach JP et al. Hypofractionated reirradiation for recurrent malignant glioma. Strahlenther. Onkol 2009; 185: 113-119. Nieder C. A thought-provoking retrospective study on survival and toxicity after reirradiation for recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol 2011; 29:e121 author reply e122-3. Niyazi M, Siefert A, Schwarz SB et al. Therapeutic options for recurrent malignant glioma. Radiother Oncol 2011; 98: 1-14. Vordermark D, Kolbl O, Ruprecht K et al. Hypofractionated sterotactic re-irradiation: Treatment option in recurrent malignant glioma. BMC Cancer 2005; 5: 55. Weller R., Cloughesy T, Perry JR, et. al. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma are we there yet? Neuro-Oncology 2013; 15:4-27. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 75 3668 3669 2.2.3 3670 3671 3672 3673 3674 3675 3676 3677 3678 3679 3680 3681 3682 3683 3684 3685 3686 3687 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3695 3696 3697 3698 3699 3700 3701 3702 3703 3704 3705 3706 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 2.2.3.1 Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom Chemotherapie/systeemtherapie Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom? Samenvatting literatuur Chemotherapie voorafgaand aan resectie (neoadjuvant) Er zijn geen data die het toevoegen van chemotherapie voorafgaand aan een resectie, met als doel de tumor kleiner te maken zodat een betere resectie kan worden verkregen, ondersteunen. Adjuvante chemotherapie (= aanvullende chemotherapie direct na resectie) al dan niet in combinatie met radiotherapie, zonder dat er op de scan sprake is van tumorprogressie. Oligodendrogliale tumoren zijn gevoeliger voor chemotherapie dan tumoren die geen oligodendrogliale kenmerken hebben. De waarde van adjuvante chemotherapie voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd aangetoond in zowel de EORTC-26951 [van den Bent 2013] als de RTOG9402 [Cairncross 2013] studie. In de EORTC-26951 zijn 368 patiënten geïncludeerd met anaplastisch oligodendroglioom en gemengd anaplastisch oligoastrocytoom (ten minste 25% oligodendroglialecomponent) die werden gerandomiseerd tussen radiotherapie (RT) en RT plus 6 kuren procarbazine, lomustine en vincristine (PCV). In 2006 werd na een mediane follow-up van 5 jaar een verschil in progressievrije overleving (PFS) gevonden, echter geen statistisch significant verschil in overleving [Van den Bent 2006]. Na langere follow-up bleek echter dat de overleving in de RT/PCV-arm significant langer was; 42.3 vs. 30.6 maanden in de RT-arm ([HR] 0,75; 95%CI 0,60-0,95). Ook kwamen data beschikbaar over de 1p/19q-status van patiënten. Voor de patiënten met een 1p/19qdeletie werd een mediane PFS van 157 vs. 50 maanden voor de gecombineerde behandeling ten opzichte van RT alleen gevonden, en een trend naar verbeterde totale overleving (OS) (mediaan niet bereikt vs. 112 maanden (HR 0,56;95%CI 0,31-1,03)). In de RTOG-9402 werden 291 patiënten met anaplastisch oligodendrocytoom en anaplastisch oligoastrocytoom gerandomiseerd tussen vier cycli intensified PCV met een hogere dosering lomustine, namelijk 130 mg/m2 i.p.v. 110 mg/m2 op dag 1 en zonder dosisbeperking per gift vincristine (de doses van de verschillende middelen waren niet gelijk aan die van de EORTC-26951) gevolgd door RT vs. RT alleen. Voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd een overlevingswinst gevonden (mediaan 14,7 versus 7,3 jaar, HR 0,59;95%CI 0,37-0,95) in de gecombineerde behandelingsarm. In de groep patiënten zonder 1p/19q-verlies werd geen voordeel van gecombineerde behandeling gevonden (2,6 versus 2,7 jaar). Daarnaast lijkt er op basis van deze studie een voordeel voor de patiënten waarbij de tumor geen 1p/19q-deletie bevat maar wel een IDH1/2-mutatie voor PCV gevolgd door RT. Dit betreft echter een post-hoc analyse bij een relatief kleine subgroep van 66 patiënten. De NOA-4-studie is een gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een anaplastisch glioom die als postoperatieve behandeling 2:1:1 RT (arm A) ten opzichte PCV (arm B1) vs. temozolomide (TMZ) (arm B2) heeft vergeleken [Wick 2009]. Patiënten die in eerste instantie behandeld waren met postoperatieve radiotherapie (arm A), werden bij onacceptabele toxiciteit of progressie opnieuw gerandomiseerd tussen chemotherapie alleen met TMZ of PCV (arm B1 of B2). Andersom werden patiënten die direct chemotherapeutisch behandeld waren, na progressieve ziekte behandeld middels RT (arm A). Er werden 274 patiënten geïncludeerd, waarbij geen verschil tussen de behandelarmen werd gevonden voor het primaire eindpunt van de studie: gemiddelde (mediane) tijd tot progressieve ziekte. Voor geen van de subgroepen anaplastisch astrocytoom , anaplastisch oligodendrocytoom of anaplastisch oligoastrocytoom was een van de behandelarmen superieur. Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de patiënten die behandeld werden met TMZ ten opzichte van PCV. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 76 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726 3727 3728 3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 3738 3739 3740 3741 3742 3743 3744 3745 3746 3747 3748 3749 3750 3751 3752 3753 3754 3755 3756 3757 3758 3759 3760 3761 3762 3763 3764 3765 3766 3767 3768 3769 3770 3771 Het is van belang om te vermelden dat deze patiënten niet gerandomiseerd zijn op basis van 1p/19qstatus van het anaplastische glioom. Ten tijde van rapportage waren de resultaten voor overleving nog immatuur. In het licht van de nagekomen rapportages bij studies EORTC 26951, RTOG 9402 en RTOG 8502 waarbij pas op lange follow-up algemene overleving significante verschillen ten voordele van toevoeging PCV kuren liet zien, dienen we mogelijk bedacht te zijn op een dergelijk nakomend bericht in deze studie. Er is nog een retrospectieve studie met 109 patiënten [Brandes 2006a] met een anaplastisch astrocytoom beschikbaar die achteraf het verschil tussen PCV (49 patiënten) en TMZ (60 patiënten) heeft geanalyseerd. Ook in deze analyse werd geen verschil in behandeluitkomst tussen de twee chemotherapieregimes gevonden. In 2014 loopteen grote gerandomiseerde fase III-trial voor anaplastische glioompatiënten zonder 1p/19q deletie (CATNON, EORTC-26053). Dit is een 4-armige studie: RT alleen vs. RT plus concomitant temozolomide vs. RT plus adjuvant temozolomide vs. RT plus concomitant en adjuvant temozolomide. Aanvankelijk liep ook een gerandomiseerde fase III-trial voor patienten met 1p/19qdeletie (CO_DEL, EORTC-26081). Dit was een 3-armige studie waarbij een van de armen radiotherapie alleen was. Na het beschikbaar komen van de lange termijndata van zowel de EORTC26951 als de RTOG-9402, werd RT alleen echter als onderbehandeling gezien en is de studie gesloten. Conclusies Bij anaplastische gliomen met een 1p/19q-deletie is een verlenging van de overleving aangetoond, door PCV chemotherapie aan de radiotherapie toe te voegen. [Van den Bent 2013, Cairncross 2013] Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in progressievrije overleving tussen nabehandeling met monotherapie radiotherapie, PCV of TMZ. [Wick 2009] Overwegingen Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009]. Aanbeveling Patiënten met een anaplastisch glioom met een 1p/19q-deletie dienen post-operatief behandeld te worden met radiotherapie (zie moduleIndicatie radiotherapie anaplastisch glioom) gevolgd door zes kuren PCV, volgens het EORTC-26951-protocol. Er wordt geadviseerd, in afwachting van de resultaten van de EORTC-26053-studie (CATNON), patiënten met een anaplastisch glioom zonder gecombineerde 1p/19q-deletie te behandelen met postoperatieve radiotherapie alleen. Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009]. Referenties Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJet al.Gorlia T & Hoang-Xuan K 2013 Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31 344-350. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 77 3772 3773 3774 3775 3776 3777 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AAet al.Lacombe D & Gorlia T 2006 Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 24 2715-2722. 3787 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 3796 3797 3798 3799 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 2.2.3.2 Chemotherapie recidief anaplastisch glioom Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins Ret al.Curran W & Mehta M 2013 Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31 337-343. Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels Met al. Von Deimling A & Weller M 2009 NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 27 5874-5880. Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een recidief anaplastisch glioom? Samenvatting literatuur Er zijn meerdere studies die de waarde van chemotherapie bij het recidief anaplastisch glioom ondersteunen, zowel in de eerste als in de tweede lijn. Deze data zijn er voor zowel temozolomide [Yung 1999, Brandes 2006, van den Bent 2003] als PCV [van den Bent 1998, Brandes 2004, Kouwenhoven 2006] in verscheidende fase II-studies met patiënten aantallen variërend van 18-97. Prognose en respons op chemotherapie is afhankelijk van de tijd tot recidief, histologie, moleculaire achtergrond en eerdere behandeling. Bij ongeveer de helft van deze patiënten wordt een objectieve response rate gezien met een progressievrije overleving na zes maanden van rond de 60% en na twaalf maanden van ongeveer 50%. In een tweedelijnsbehandeling liggen deze getallen lager [Yung 1999, van den Bent 2003, van den Bent 2001, Triebels 2004, Chinot 2001]. Conclusie Er zijn aanwijzingen dat zowel PCV als temozolomide effectief kan zijn in zowel eerste als tweedelijnsbehandeling van het recidief anaplastisch glioom. [Yung 1999, Brandes 2006, Van den Bent 2003, Van den Bent 1998, Brandes 2004, Kouwenhoven 2006] Overwegingen In de recidiefsetting dienen alle palliatieve behandelingen waaronder radiotherapie en chirurgie telkens mede in overweging genomen te worden. Aanbeveling Patiënten met een recidief hooggradig glioom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg besproken te worden. In de recidiefsetting dienen andere palliatieve behandelingen, zoals radiotherapie en chirurgie, telkens mede in overweging genomen te worden. De werkgroep is van mening dat patiënten met een recidief anaplastisch glioom bij voorkeur in studieverband behandeld moeten worden. Indien er geen studie beschikbaar is, wordt geadviseerd behandeling met twaalf kuren temozolomide te overwegen. Vervolgbehandeling met PCV lijkt vooral voor tumoren met een 1p/19q-deletie voor de hand te liggen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 78 3825 3826 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 3858 3859 3860 3861 3862 3863 3864 3865 3866 Referenties Van den Bent MJ, Keime-Guibert F, Brandes AA et al. Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma. Neurology 2001 vol. 57 no. 2 340-342. 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 2.2.3.3 Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro oncology Group. Neurology 1998;51(4):1140-1145. Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al.Punt CJ & Boogerd W 1998 Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology Group. Neurology 51 1140-1145. Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 21 2525-2528. Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective GICNO study. Journal of clinical oncology 2006, 24 4746-4753. Brandes AA, Tosoni A, Vastola Fet al. Efficacy and feasibility of standard procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma recurrent after radiotherapy. A Phase II study. Cancer 2004, 101 2079-2085. Chinot OL, Honore S, Dufour Het al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. Journal of clinical oncology 2001, 19 2449-2455. Kouwenhoven MC, Kros JM, French PJ et al.1p/19q Loss within Oligodendroglioma is Predictive for Response to First Line Temozolomide but Not to Salvage Treatment. European journal of cancer 2006 42 2499-2503. Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology 2004, 63 904-906. Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur Ret al. 1999. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 17 2762-2771. Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom? Samenvatting literatuur In 2005 werd een open gerandomiseerde fase III-onderzoek gepubliceerd verricht bij patiënten met een nieuw-gediagnostiseerd glioblastoom waarmee de aanvullende waarde van temozolomide aan (postoperatieve) radiotherapie werd aangetoond [Stupp 2005]. In de studie werden573 volwassen patiënten tot 70 jaar (84% voorafgaande resectie, 16% alleen biopsie) gerandomiseerd tussen radiotherapie alleen of een gecombineerde behandeling met tegelijkertijd radiotherapie en [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 79 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 temozolomide gevolgd door een behandeling met alleen temozolomide [Stupp 2005]. Het primaire eindpunt was overleving en dit werd geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. De mediane overleving was 14,6 maanden in de gecombineerde radio- en chemotherapiegroep en 12,1 maanden in de groep die alleen werd behandeld met radiotherapie. Dit is een significant verschil, maar de grootte van het effect is gering. Na twee jaar waren echter 30 (10,4%) patiënten in de radiotherapiegroep en 76 (26,5%) patiënten in de combinatiegroep in leven, ook een significant verschil [Stupp 2005]. Na vijf jaar waren respectievelijk 5(1,9%) en 28 (9,8%) patiënten in de radiotherapie- en combinatiegroep nog in leven [Stupp 2009]. Een post-hoc analyse van 206 patiënten suggereerde dat patiënten met een gemethyleerd DNA-herstelenzym O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) (aanwezig bij 45% van de onderzochte patiënten) een groter voordeel bij de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie hebben [Hegi 2005]. Hoewel de MGMT-status een duidelijke prognostische waarde lijkt te hebben – ook patiënten in de radiotherapie arm met een gemethyleerde MGMT-promotor hadden een betere overleving dan patiënten met ongemethyleerde promotor-, is de predictieve waarde nog niet volledig vastgelegd. Het bleek dat patiënten met ongemethyleerde MGMT-promotor ook een overlevingsvoordeel hebben van chemoradiatie ten opzichte van radiotherapie alleen. Of het uitbreiden van het aantal postradiatiekuren zinvol is, is niet bekend; het is vooral retrospectief beschreven. De enige prospectieve studie waarin een uitgebreid Stupp-schema (meer dan zes postradiatiekuren temozolomide) wordt onderzocht, bevatte ook graad III gliomen waardoor de mediane overleving van 58 maanden beïnvloed werd [Hau 2007]. Retrospectief Canadees onderzoek bij 52 patiënten laat zien dat 29 patiënten die met meer dan zes postradiatiekuren werden behandeld een mediane overleving van 24,6 maanden hadden versus 16,5 maanden bij een behandeling van zes postradiatiekuren. Doordat dit een retrospectieve studieopzet was, is er dan ook sprake van enige patiëntenselectie-bias, aangezien zij met een betere respons op temozolomide ook langer overleven [Roldan 2012]. MGMT-status was geen doorslaggevende factor bij het besluit al dan niet te continueren na zes postradiatiekuren. Er moet wel gewezen worden op de beperkingen van deze studie: retrospectief, niet gekeken naar impact van type neurochirurgische ingreep of MGMT-status. Daarnaast is er onderzoek verricht naar de dosis temozolomide, waarbij de gedachte is dat een hogere dosis leidt tot het teniet doen van de MGMT-gemedieerde resistentie. In een faseIII-studie werden 833 patiënten gerandomiseerd in een arm met postradiatie temozolomide standaarddosering 200 mg/m2/d d1-5 versus dose-dense schema 75 mg/m2/d d1-21 elke 4 weken in 6-12 cycli [Gilbert 2013]. Deze studie liet geen significante verbetering van totale overleving (OS) zien (16,6 versus 14,9 maanden), noch van mediane progressie vrije overleving (PFS) (5,5 versus 6,7 maanden). Echter, bij de MGMT-gemethyleerde groep werd wel significant verbeterde OS en PFS gezien, ongeacht het regimen temozolomide (algemene overleving: 21,2 versus 14 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep, en progressievrije overleving: 8,7 versus 5,7 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep). Per behandelarm werd in de MGMT-gemethyleerde groep geen significant verschil gevonden: OS 20,2 vs. 21,4 maanden en PFS van 6,5 vs. 10,1 maanden, respectievelijk in de standaard behandelarm en in de dose-dense behandelarm. Daarnaast werd een forse toename aan graad 3 toxiciteit gezien met name lymfocytopenie en vermoeidheid in de dose-dense arm ten opzichte van de standaardarm (53% versus 34%). In een volgende studie werd gekeken naar de waarde van het postoperatief plaatsen van gliadel rasters (ook carmustine implants genoemd) in de resectieholte [Bock 2010].Bij 44 patiënten met nieuw gediagnostiseerd glioblastoom werden na het verwijderen van de tumor biologisch afbreekbare rasters geïmpregneerd met carmustine in het tumorbed geïmplanteerd. Hierna volgde chemoradiatie met temozolomide. Er werd geen beduidende overlevingswinst gezien met een mediane progressievrije overleving van 7 maanden en een mediane overleving van 12,7 maanden en daarbij werd een toename in toxiciteit gerapporteerd [Sabel 2008].In een systematische review, die 19 studies met 795 patiënten samenvat, is de eventuele toegevoegde waarde van carmustine implantsonderzocht. Hieruit bleek dat de overlevingswinst marginaal was, terwijl er een hoog risico op postoperatieve complicaties van 42,7% werd beschreven [Bregy 2013]. Gerandomiseerd fase III-onderzoek over de toevoeging van carmustine implants bij patiënten tijdens het Stupp-protocol ontbreekt. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 80 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3957 3958 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 Er is veel belangstelling voor de behandeling van glioblastomen met geneesmiddelen die de signaaltransductie via VEGF remmen, zoals bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF. In een gerandomiseerde studie waarin de toevoeging van bevacizumab aan het Stupp-protocol werd onderzocht, werd bij 921 patiënten een mediane PFS van 10,6 maanden in de bevacizumabgroep versus 6,2 maanden in de placebogroep waargenomen. Deze significante verbetering vertaalde zich echter niet in overlevingswinst (resp. 16,8 versus 16,7 maanden). Een kwaliteit van leven-analyse toonde voorts dat het langer duurde voordat een toename in klachten optrad in de bevacizumabgroep (hazard ratio 0,64; 95%CI 0,56-0,74). Ook bleek er een grotere groep patiënten die de deelname startten met corticosteroïden-gebruik deze tijdens behandeling te kunnen staken indien ze behandeld werden met bevacizumab (66,3% versus 47,1%) [Chinot 2014]. In een gelijkwaardige Amerikaanse studie met 978 patiënten, vertaalde een significant voordeel in PFS voor patiënten die met bevacizumab behandeld werden (10,7 versus 7.3 maanden) zich eveneens niet in algemeen overlevingsvoordeel (15,7 versus 16,1 maanden) [Gilbert 2014].Daarnaast liet deze studie een snellere achteruitgang in neurocognitie zien in de bevacizumabgroep. De onderzoekers duiden dit als vroegtijdige tumorprogressie dan wel bevacizumab-gerelateerde neurotoxiciteit. Blokkade van integrines αvβ3 en αvβ5 door cilengitide werd onderzocht bij patiënten met glioblastomen in een fase III-onderzoek [Reardon 2008, Stupp 2013]. In deze gerandomiseerde studie werd de toevoeging van cilengitide aan het Stupp-protocol onderzocht bij 272 patiënten met nieuw gediagnostiseerde glioblastoom en gemethyleerde MGMT status. De mediane overleving was 26.3 maanden in beide armen met hazard ratio 1,02 (95%CI; 0,81-1,29). Mediane PFS was niet significant verschillend (13,5 maanden in de cilengitidearm en 10,7 maanden in de controle-arm). Enkelarmige fase II-studies waarbij nieuwe medicijnen aan het Stupp-protocol werden toegevoegd, melden een mediane overleving tussen 17 en 25 maanden, vergeleken met historische controles [Grossman 2009, Butowski 2009, Soffietti 2014].Hier kunnenechter, gezien het gebrek aan sluitend fase IIIgerandomiseerd onderzoek, nog geen conclusies aan verbonden worden. ICT-107 is een autologe dendritische cel vaccin met klasse I peptiden afkomstig van tumorgeassocieerde antigenen met overexpressie op gliomen [Phuphanich 2013]. Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase II- studie heeft het beoogde patiëntenaantal voor inclusie in 2013 bereikt. Rindopepimut (CDX-110) induceert tumorspecifieke immuunrespons in tumoren met een epidermale groeifactor receptor vIII (EGFRvIII) mutatie [Babu 2012].In 2013is een gerandomiseerde fase III-studie (ACT-IV/EORTC-26112) geopend met het streven 700 patiënten te includeren met een nieuwe gediagnostiseerde glioblastoom met EGFRvIII mutatie. Tot slot, NovoTTF-100A is een op de behaarde hoofdhuid draagbaar toedieningstoestel dat met afwisselende electrogebieden door middel van lage intensiteit tumorceldeling onderbreekt [Davies 2013].Dit toestel isdoor de Food and Drug Administration (FDA)goedgekeurd. Deze goedkeuring slaat op de veiligheidsaspecten in kader van de toepasbaarheid van het toestel en niet de effectiviteit van de behandeling d.m.v. het toestel welke tot op heden niet is aangetoond bij het nieuw gediagnostiseerde glioblastoom [Salzberg 2008].In 2013 is er een studie gestart (Effect of NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov Identifier NTC00916409). Conclusies Er is aangetoond dat bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom en in een goede conditie chemoradiatie door middel van temozolomide resulteert in een langere overleving dan radiotherapie alleen. [Stupp 2005, Stupp 2009] De werkgroep is van mening dat het veilig is om het aantal postradiatiekuren bij zeer goede tumorrespons uit te breiden. Door de opzet van de studies kan echter geen uitspraak worden gedaan over een mogelijk overlevingsvoordeel. [Hau 2007, Roldan 2012] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 81 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 3991 3992 3993 3994 3995 3996 3997 3998 3999 4000 4001 4002 4003 4004 4005 4006 4007 4008 4009 4010 4011 4012 4013 4014 4015 4016 4017 4018 4019 4020 4021 4022 4023 4024 4025 4026 4027 4028 4029 4030 4031 4032 4033 4034 Het is aangetoond dat toevoeging van bevacizumab aan het Stupp-schema niet leidt tot verlenging van de totale overleving. [Chinot 2014, Gilbert 2014] Overwegingen Op farmacologische gronden kan getwijfeld worden aan de noodzaak tot reduceren van de dosis van de eerste postradiatiekuur. Overwogen kan worden om de eerste postradiatiekuur ook op de dosis 2 200 mg/m /d toe te dienen. In uitzonderlijke gevallen (enkel bij goede tolerantie en voortdurende tumorrespons met in achtneming dat het wetenschappelijk bewijs zeer beperkt is) kan de behandelaar overwegen het aantal postradiatiekuren op te hogen tot maximaal twaalf. Er is een risico op pneumocystis jirovecii pneumonie tijdens de chemoradiatie. Overweeg profylaxe [De Vos 2013]. Bij 20-30% patiënten behandeld met chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010]. Aanbeveling Bij patiënten met een glioblastoom in goede conditie tot 60 jaar dient postoperatief radiotherapie gegeven te worden, gecombineerd met concomitant en adjuvant temozolomide. Voor de behandeling van patiënten met een glioblastoom ouder dan 60 jaar die niet fit genoeg zijn om deze behandeling te ondergaan wordt verwezen naar de module Ouderen. De chemotherapie dient gegeven te worden, door middel van temozolomide 75 mg/m2/d gedurende zes weken, gecombineerd met radiotherapie tot een totale dosis van 60 Gy in 30 fracties, gevolgd door een rustperiode van vier weken en daarna zes postradiatiekuren temozolomide 200 mg/m2/d dag 2 1-5 elke vier weken. De eerste postradiatiekuur wordt gedoseerd op 150 mg/m /d en opeenvolgende 2 kuren worden vervolgens op 200 mg/m /d gedoseerd indien goed verdragen. Dose-dense schema’s van temozolomide hebben geen toegevoegde waarde voor het glioblastoom. Ook het toevoegen van bevacizumab aan het Stupp-schema laat geen toename in overleving zien. De werkgroep is van mening dat bij goede en voortgaande tumorrespons overwogen kan worden het aantal postradiatie kuren uit te breiden van zes naar twaalf. Referenties Babu R, Adamson DC. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential in the treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid 2012; 7: 93-103. Bock HC, Puchner M, Lohmann F et al. First-line treatment of malignant glioma with carmustine implants followed by concomitant radiochemotherapy: a multicenter experience. Neurosurg Rev 2010; 33: 441-449. Bregy A, Shah AH, Diaz MV et al. The role of gliadel wafers in the treatment of high-grade gliomas. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13: 1453-61. Butowski N, Chang SM, Junck L et al. A phase II clinical trial of polu-ICLC with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentoral glioblastoma: a North American Brain Tumor Consortium (NABTC01-05). J Neurooncol 2009; 91: 175-182. Chinot OL, Wick W, Mason W et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370:709-722. Davies AM, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann NY Acad Sci 2013; 1291: 86-95. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 82 4035 4036 4037 4038 4039 4040 4041 4042 4043 4044 4045 4046 4047 4048 4049 4050 4051 4052 4053 4054 4055 4056 4057 4058 4059 4060 4061 4062 4063 4064 4065 4066 4067 4068 4069 4070 4071 4072 4073 4074 4075 4076 4077 4078 4079 4080 4081 4082 4083 4084 4085 4086 4087 De Vos FY, Gijtenbeek JM, Bleeker-Roovers CPet al.Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis during temozolomide treatment for high-grade gliomas. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 85: 373-382. Effect of NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov Identifier NTC00916409. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014; 370: 699-708. Grossman SA, Ye X, Chamberlain M et al. Tamlampel with standard radiation and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2009; 27: 41554161. Hau P, Koch D, Hundsberger T et al. Safety and feasibility of long-term temozolomide treatment in patients with high-grade glioma. Neurology 2007; 68: 688–690. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997-1003. Phuphanich S, Wheeler CJ, Rudnick JD et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma. Cancer Immunol Immunother 2013; 62: 125135. Reardon DA, Nabors LB, Stupp Ret al. Cilengitide: an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide with promising activity for glioblastoma mutliforme. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17: 1225-1235. Roldan Urgoiti GB, Singh AD, Easaw JC. Extended adjuvant temozolomide for treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2012; 108: 173-177. Sabel M, Giese A. Safety profile of carmustine wafers in malignant glioma: a review of controlled trials and a decade of clinical experience. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3239-3257. Salzberg M, Kirson E, Palti Y, Rochlitz C.A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie 2008; 31:362–365. Soffietti R, Trevisan E, Ruda R. What have we learned from trials on antiangiogenic agents in glioblastoma? Expert Rev Neurother 2014; 14: 1-3 Stupp R, Hegi ME, Gorlia T et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and methylated O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter: key results of the multicenter, randomized, open-label, controlled, phase III CENTRIC study. J Clin Oncol 2013; 31suppl: abstr LBA2009. Stupp R, Hegi ME, Mason WPet al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10: 459-466. Stupp R, Mason WP, Bent MJ van denet al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New Engl J Med 2005; 352: 987-996. Wen PY, MacDonald DR, Raerdon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 83 4088 4089 4090 4091 4092 4093 4094 4095 4096 4097 4098 4099 4100 4101 4102 4103 4104 4105 4106 4107 4108 4109 4110 4111 4112 4113 4114 4115 4116 4117 4118 4119 4120 4121 4122 4123 4124 4125 4126 4127 4128 4129 4130 4131 4132 4133 4134 4135 4136 4137 4138 4139 4140 2.2.3.4 Chemotherapie recidief glioblastoom Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief glioblastoom? Samenvatting literatuur Cytostatica Temozolomide In een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase II onderzoek werd temozolomide vergeleken met procarbazine bij 225 patiënten met een eerste recidief glioblastoom na operatie en radiotherapie[Yung 2000]. De progressievrije overleving na zes maanden was significant hoger met temozolomide dan procarbazine (21% versus 8%). Een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase III-onderzoek waarbij temozolomide of PCV (procarbazine-lomustine-vincristine) werd gegeven aan patiënten met recidief graad III en IV glioom (n=447), die niet eerder met chemotherapie waren behandeld, liet geen verschil zien in mediane progressievrije overleving en algemene overleving (respectievelijk, 3,6 versus 4,7 maanden en 6,7 versus 7,2 maanden) [Brada 2010]. Dose-dense schema’s temozolomide In een fase III-studie werden twee doseringen van temozolomide gebruikt: een geregistreerde 2 dosering temozolomide (200 mg/m dag 1-5 elke vier weken) of een off-label intensieve dosering (100 2 mg/m dag 1-21 elke 4 weken) [Brada 2010]. Hierbij bleek er een duidelijk voordeel in kwaliteit van leven voor patiënten behandeld met standaarddosering temozolomide ten opzichte van dose-dense therapie. Daarnaast werd er ook minder toxiciteit in de vijfdaagse temozolomide behandelde groep vermeld. Echter, hierbij moet in acht genomen worden dat de patiënten chemotherapie-naïef waren, omdat de studie plaatsvond voordat het Stupp-protocol standaardbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde glioblastomen werd. Retrospectieve studies naar verscheidende rechallenge doseringsschema’s met temozolomide bij recidief gliomen lieten een bescheiden winst voor dosedense schema’s zien met een 6 maanden progressievrije overleving variërend van 28 – 57% [Wick 2009, Perry 2008]. De uitkomst van de rechallenge behandeling werd gunstig beïnvloed naarmate de tijd tussen eerstelijnsbehandeling en vaststellen tumorprogressie groter werd. Dit resulteerde in de Fase II RESCUE-studie waarbij recidief glioblastoom progressief na temozolomide monotherapie behandeld werd met een continuschema[Perry 2010].Dit leidde tot 24% 6-maanden PFS bij 91 patiënten. Interessant is dat bij de groep met een vroegtijdig recidief (PD tijdens de eerste zes postradiatiekuren) vergelijkbare overlevingsresultaten behaald werden ten opzichte van de groep met laattijdig recidief (PD tijdens de zevende tot twaalfde postradiatiekuren) in vergelijking met de groep die recidiveerde na meer dan twee maanden na staken postradiatiekuren. Er was verschil in 6-maanden PFS (respectievelijk, 27,3 versus 7,4 versus 35,7%, p=0.0027) en in 1jaars overleving (27,3 versus 14,8 versus 28,6%, niet significant). Hierbij werd rekening gehouden met de mogelijke invloed van pseudoprogressie, door patiënten met PD binnen twaalf weken na beëindigen chemoradiatie te excluderen. De onderzoekers konden geen verklaring vinden voor het verschil in overlevingsdata en vermoedden depletie van MGMT of een antiangiogenetisch effect van het dose-dense toedieningsschema. In een gelijkwaardige studie werd een 6-maanden PFS van 19% met een totale overleving van 7 maanden bij 37 patiënten waargenomen. Eerdere behandeling met bevacizumab leidde tot een lagere totale overleving (4 versus 13 maanden), maar dit kwam doordat de bevacizumab voorbehandelde patiëntengroep meerdere behandellijnen voorafgaand aan de behandeling met dose-dense temozolomide hadden gekregen. [Omuro 2013]. Deze fase II-studie waarin een dose-dense schema temozolomide bij recidief glioblastoma werd onderzocht in het bevacizumab-tijdperk toonde aan dat de mediane overleving na recidief bij eerdere bevacizumab behandeling significant minder is dan bij bevacizumab-naïeve patiënten (13 versus 4,3 maanden met hazard ratio 3,1). Hierbij werd een objectiveerbare respons bijtwee patiënten gezien met een 6-PFS [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 84 4141 4142 4143 4144 4145 4146 4147 4148 4149 4150 4151 4152 4153 4154 4155 4156 4157 4158 4159 4160 4161 4162 4163 4164 4165 4166 4167 4168 4169 4170 4171 4172 4173 4174 4175 4176 4177 4178 4179 4180 4181 4182 4183 4184 4185 4186 4187 4188 4189 4190 4191 4192 van 29%. Echter, een review over dose-dens temozolomide schema’s duidt op de verhoogde kans op lymfocytopenie gerelateerde Pneumocystis jirovecii pneumonie in vergelijking met standaarddosering [Neyns 2010]. Combinatiebehandelingen met temozolomide Een review toonde aan dat combinaties van temozolomide met cisplatine, fotemustine, interferon, sorafenib, celecoxib, irinotecan of PCV kuren geen verbetering in overleving gaf ten opzichte van standaard temozolomide monotherapie [Weller 2013]. De toevoeging van tamoxifen 80 mg/m2/d aan temozolomide 75-150 mg/m2op dagen 1-7 elke 2 weken werd in een fase II-studie bij 32 patiënten als tweedelijnstherapie geëvalueerd [Di Cristofori 2013]. De mediane totale overleving en progressie vrije overleving waren respectievelijk 17,5 en 7 maanden. Aangetoond is dat mismatch mutaties of hypermethylatie van de promotor regio van MSH6, een DNA-herstelmechanisme, frequent voorkomt bij recidief glioblastoom [Yip 2009]. Hierdoor komen vaker DNA-fouten voor, die niet hersteld worden en hangt de overleving van de cel meer af van het PARP-herstelmechanisme. Vandaar dat PARPinhibitoren als nieuwe behandelstrategie worden onderzocht om de efficiëntie van temozolomide te verhogen. Nitrosurea (carmustine of lomustine) Nitrosurea-gebaseerde kuren bij recidief glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling toonde bij 69 patiënten een beperkte mediane progressie vrije overleving van 15 weken aan, met een partiële remissie bij 1 patiënt [Kuhnhenn 2012].Bij 86 patiënten met een recidief glioblastoom werden drie partiële remissies en een mediane progressie vrije overleving gezien van 17,1 weken na PCV-kuren [Schmidt 2006]. Lomustine monotherapie bij 92 patiënten met een, met temozolomide behandeld, recidief glioblastoom, toonde in een fase III-studie een 19% 6-PFS en een mediane totale overleving van 7 maanden [Wick 2010]. Irinotecan Irinotecan in recidiefsetting bij patiënten met een glioblastoom toonde geen respons bij alle 40 onderzochte patiënten en is dus geen alternatieve behandeling bij een recidief [Chamberlain 2002]. Nieuwe middelen Bevacizumab Op grond van een gerandomiseerd fase II onderzoek bij 170 patiënten, waarin bevacizumab werd vergeleken met de combinatie bevacizumab en irinotecan, is bevacizumab in de VS geregistreerd (conditional approval) voor gebruik bij glioblastoom recidieven [Friedman 2009]. De respons ratio was hoger dan verwacht: 53% in de combinatie-arm, 43% in de bevacizumab-arm versus 10% bij historische controles. Echter, overlevingsvoordeel was minder duidelijk met een mediane overleving van acht maanden, vergeleken met zes maanden bij historische controles. Het ontbreken van een controlegroep zonder bevacizumab was voor de European Medicines Agency reden om dezelfde registratieaanvraag af te wijzen. Een bijkomende complicerende factor is dat bevacizumab pseudorespons in de hand werkt, door een effectieve therapie tegen hersenoedeem te zijn en de bloedhersenbarriëre te sluiten waardoor aankleuring afneemt [Omuro 2007]. In de gerandomiseerde Nederlandse fase II-studie BELOB [acroniem: Bevacizumab vs. bevacizumab plus lomustine vs. lomustine bij recidief GBM] werden drie behandelarmen met elkaar vergeleken: bevacizumab, lomustine en lomustine in combinatie met bevacizumab bij 148 patiënten met recidief glioblastoom 2 [Taal 2014]. In de combinatie-arm werd de dosering lomustine verlaagd van 110 naar 90 mg/m op dag 1 elke 6 weken, wegens beenmergsuppressie. Na 9 maanden was de OS 38% in de 2 bevacizumab-arm, 43% in de lomustine-arm, 59% in de combinatie-arm met lomustine 90 mg/m en 2 88% in de combinatie-arm met lomustine 110 mg/m . Op deze bevinding is de studie EORTC- 26101 aangepast naar een fase IIItwee-arms-studie waarin lomustine monotherapie vergeleken wordt met de combinatie lomustine en bevacizumab bij eerste recidief na Stupp-protocol. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 85 4193 4194 4195 4196 4197 4198 4199 4200 4201 4202 4203 4204 4205 4206 4207 4208 4209 4210 4211 4212 4213 4214 4215 4216 4217 4218 4219 4220 4221 4222 4223 4224 4225 4226 4227 4228 4229 4230 4231 4232 4233 4234 4235 4236 4237 4238 4239 4240 4241 4242 4243 4244 4245 Tot nu toe is er enkel retrospectief onderzocht of het zinvol is bevacizumab te continueren bij progressie onder bevacizumab [Reardon 2012]. Toevoeging van fotemustine, sorafenib, temsirolimus, combinatie carboplatine-irinotecan, dose-dense schema temozolomide, interferonen combinatie cetuximab-irinotecan aan bevacizumab in de recidiefsetting gaf geen verbeterde overleving [Soffieti 2014, Galanis 2013, Lassen 2013, Desjardins 2012, Groves 2009, Hasselbach 2010]. Waarschijnlijk is progressie van het ziektebeeld tijdens deze combinatie een teken aan de wand dat de biologie binnen het glioblastoom op significante wijze veranderd is. Dit is een intensief onderzoeksveld in verscheidene (pre)klinische studies. Enzastaurine en cediranib In een gerandomiseerde fase III-studie werd lomustine monotherapie vergeleken met enzastaurine bij 266 patiënten met recidief glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling [Wick 2010]. Het onderzoek werd voortijdig stopgezet bij een geprotocolleerde interim-analyse vanwege onvoldoende werkzaamheid. Op dat moment was er geen significant verschil in het primaire eindpunt: het percentage patiënten dat progressievrij was na zes maanden (11 versus. 19%, respectievelijk enzastaurine en lomustine).Onderzoekers verklaarden het niet aantonen van effectiviteit door een te vroeg opstarten van de fase III-studie zonder de definitieve resultaten van de fase II-studie te hebben afgewacht. In een drie-arms fase III REGAL-studie werd cediranib, een VEGF-receptor inhibitor, onderzocht ten opzichte van lomustine en de combinatie van beide agentia [Batchelor 2013].Bij 325 patiënten met een glioblastoom die vooraf met het Stupp-protocol behandeld waren, werd geen significant verschil gezien in PFS tussen de drie behandelarmen, waarbij de hazard ratio bij de combinatie-arm 0,76 met 95%CI 0,53-1,08 bedroeg. Mogelijk ligt nog onvoldoende kennis van predictieve factoren aan de grondslag van het falen van deze studie. Nieuwe toedieningswegen: NovoTTF-100A, CED en gliadel rasters NovoTTF-100A werd in een gerandomiseerde fase III-studie onderzocht bij 237 patiënten in vergelijking met een behandeling naar keuze van de behandelaar. Na een mediaan van twee lijnen therapie voorbehandeling werd een mediane overleving van 6.6 versus 6 maanden waargenomen [Butowski 2013, Stupp 2012]. Toevoeging van gliadel rasters in een recidiefsetting geeft geen noemenswaardige overlevingswinst [De Bonis 2012]. Een systematische review liet slechts bij een selecte groep patiënten in recidiefsetting, waarbij een haast complete resectie van het recidief werd verkregen, enige overlevingswinst zien [Perry 2007]. De PRECISE-studie was een fase III-studie die convection-enhanced delivery (CED) van cintredekin besudotox vergeleek met gliadel rasters [Kunwar 2010]. Dit toeleveringssysteem omzeilt de bloed-hersenbarrière via een druk-gedreven infusieflow, waarbij een recombinant eiwit bestaande uit interleukine-13 en een gemuteerde vorm van Pseudomonas toxine werd toegediend. Ondanks het feit dat IL-13-receptoren overvloedig in glioblastoom aanwezig zijn, werd geen significante overlevingswinst aangetoond. Of CED met andere middelen effectief kan zijn, is onvoldoende bekend; het wordt in diverse studies onderzocht. Noodzaak voor verder onderzoek Het niet kunnen aantonen van effectiviteit bij verschillende fase III-studies bij recidief (en nieuw gediagnostiseerd) glioblastoom heeft geleid tot hernieuwd preklinisch en translationeel onderzoek [Yin 2013]. Het glioblastoom wordt onderverdeeld in verschillende histologische subklassen op basis van genetisch profiel en moleculaire diagnostiek [Colman 2008, Verhaak 2010]. Epidermale groeifactor (EGF) en de receptor EGFR, platelet-derived groeifactor (PDGF) A en B en de receptoren PDGFR α en ß, vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) en de receptor VEGFR, insuline-like groeifactor-1 (IGF-1) en de receptor (IGFR), transforming groeifactor-α (TFG-α), fibroblast groeifactor (FGF) en hepatocytair groeifactor (HGF) spelen een grote rol binnen het tumorproces bij het glioblastoom. Stimulering van deze receptoren stuurt drie grote cascadeprocessen aan: mitogen-activated proteïne kinase (MAPK); fosfoïnositide 3 kinase (PI3K/Akt); en fosfolipase Cγ (PLCγ) en proteïne kinase C (PKC). Deze processen reguleren celdeling, differentiatie en voorkomen apoptose. Hierop richt zich het klinisch onderzoek naar de ontwikkeling van doelgerichte therapie. Dit heeft geleid tot een reeks fase II-studies waarin verschillende klassen ‘biologicals’, tyrosine kinase remmers en antilichamen zijn [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 86 4246 4247 4248 4249 4250 4251 4252 4253 4254 4255 4256 4257 4258 4259 4260 4261 4262 4263 4264 4265 4266 4267 4268 4269 4270 4271 4272 4273 4274 4275 4276 4277 4278 4279 4280 4281 4282 4283 4284 4285 4286 4287 4288 4289 4290 4291 4292 4293 4294 4295 4296 4297 en worden onderzocht [Weller 2013, Quant 2010]. Het falen van een fase III-studie waarin imatinib, een PDGFR inhibitor, gecombineerd met hydroxyurea, een ribonucleotide reductase remmer, werd onderzocht in vergelijking met hydroxyurea alleen, werd door onderzoekers verklaard vanwege een gebrek aan kennis van moleculaire en genetische karakteristieken [Dreseman 2010]. Hoewel beide agentia in monotherapie geen effect lieten zien, leek een eerdere fase II-studie met combinatiebehandeling overlevingswinst aan te tonen [Reardon 2005]. Conclusies Het is aangetoond dat monotherapie temozolomide bij recidief glioblastoom effectief kan zijn, maar de kans op en de duur van het effect zijn niet zo groot (ca. 20% progressievrij na zes maanden wanneer geen eerdere behandeling met temozolomide is gegeven). Er zijn (beperkte) aanwijzingen dat, in geval van een recidief na eerstelijns behandeling met (radiotherapie en) temozolomide, temozolomide opnieuw effectief kan zijn; de kans op effect lijkt groter wanneer het behandelings-vrije interval groter is. [Brada 2010, Wick 2009, Perry 2008, Perry 2010] Er zijn aanwijzingen dat op nitrosurea gebaseerde therapie als tweedelijnstherapie bij recidief glioblastoom in geselecteerde patiëntengroepen een behandeloptie kan zijn. [Kuhnhenn 2012, Schmidt 2006, Wick 2010] Er zijn aanwijzingen dat bevacizumab gecombineerd met lomustine bij recidief glioblastoom een aanvulling in het behandelplan zou kunnen zijn. Bevestiging is nodig in een gerandomiseerde fase-III studie. [Taal 2014] Overwegingen Bij 20-30% van de patiënten behandeld met chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010]. Dit kan een rol spelen in de beoordeling van het effect van een vervolgbehandeling en benadrukt de noodzaak van een ervaren neuro-radioloog binnen het multidisciplinaire team. Nadat er een recidief is vastgesteld, is de eerste keuze voor patiënten met een recidief glioblastoom een behandeling binnen studieverband. Er is geen gerandomiseerde studie die de verschillende behandelingsmodaliteiten (her-operatie, her-bestraling of tweedelijnschemotherapie/andere systeemtherapie) naast elkaar heeft bestudeerd en heeft vergeleken. Voor een adequate palliatieve behandeling buiten studieverband voor patiënten met een recidief glioblastoom is het belangrijk verschillende individuele patiëntgebonden factoren, zoals leeftijd, klinische conditie, mate van initiële resectie, respons op eerdere therapie, tijd sinds diagnose, of het een lokaal of diffuus recidief betreft, in acht te nemen. Gezien de beschikbaarheid van meerdere behandelingsmodaliteiten, dient bespreking in een neuro-oncologisch MDO plaats te vinden. Aanbeveling Bij een patiënt met een recidief glioblastoom in een goede conditie dient in eerste instantie een behandeling in studieverband te worden overwogen. Bij het niet beschikbaar of geschikt zijn voor een studie, dient in multidisciplinaire bespreking de verschillende behandelopties te worden besproken. Als chemotherapeutische behandeling het advies is bij een aangetoond recidief glioblastoom zes maanden of meer na beëindigen van het Stupp-schema, kan temozolomide 200 mg/m2/d op dagen 15 elke vier weken overwogen worden. Indien patiënten eerder behandeld zijn geweest met chemotherapie, wordt de eerste kuur gedoseerd op 150 mg/m2/d en worden opeenvolgende kuren vervolgens hoger gedoseerd, indien het goed wordt verdragen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 87 4298 4299 4300 4301 4302 4303 4304 4305 4306 4307 4308 4309 4310 4311 4312 4313 4314 4315 4316 4317 4318 4319 4320 4321 4322 4323 4324 4325 4326 4327 4328 4329 4330 4331 4332 4333 4334 4335 4336 4337 4338 4339 4340 4341 4342 4343 4344 4345 4346 4347 4348 4349 In het licht van de RESCUE studie kan dose dense temozolomide overwogen worden bij geselecteerde patiënten met een vroeg recidief glioblastoom en weinig doorgemaakte toxiciteit tijdens Stupp-schema. Indien het recidief al tijdens of binnen zes maanden na staken Stupp-schema wordt aangetoond, is afhankelijk van de conditie van de patiënt PCV-kuren dan wel lomustine monotherapie een optie. Behandeling met biologicals gebeurt in studieverband. Referenties Batchelor T, Mulholland P, Neyns B et al. Phase III randomized study comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, with lomusine alone in recurrent glioblastoma patients. J Clin Oncol 2013; 31: 3212-3218. Brada M, Stenning S, Gabe Ret al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol 2010; 28: 4601-4608. Butowski N, Wong ET, Metha MFet al. A roundtable discussion on the clinical challenges and options for the treatment of glioblastoma: introducing a novel modality, TTFields. Semin Oncol 2013; 40: S2-4. Chamberlain MC. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2002; 56: 183-188. Colman H, Aldape K. Molecular predictors in glioblastoma: toward personalized therapy. Arch Neurol 2008; 65: 877-883 De Bonis P, Anile C, Pompucci A et al. Safety and efficacy of Gliadel wafers for newly diagnosed and recurrent glioblastoma. Acta Neurochir (Wien). 2012; 154: 1371-1378. Desjardins A, Reardon DA, Coan A et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent glioblastoma. Cancer 2012; 118: 1302-1312. Di Cristofori A, Carrabba G, Lanfranchi G et al. Continuous tamoxifen and dose-sense temozolomide in recurrent glioblastoma. Anticancer Res 2013; 33: 3383-3389. Dresemann G, Weller M, Rosenthal MA et al. Imatinib in combination with hydroxyurea versus hydroxyurea alone as oral therapy in patients with progressive pretreated glioblastoma resistant to standard dose temozolomide. J Neurooncol 2010; 96: 393-402. Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4733-4740. Galanis E, Anderson SK, Lafky JM et al. Phase II study of bevacizumab in combination with sorafenib in recurrent glioblastoma (NO776): a north central cancer treatment group trial. Clin Cancer Res 2013; 19: 4816-4823. Groves MD, Puduvalli VK, Gilbert MR et al. Two phase II trials of temozolomide with interferonalpha2b (pegylated and non-pegylated) in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer 2009; 101: 615-620. Hasselbach B, Lassen U, Hansen S et al. Cetuximab, bevacizumab, and irinotecan for patients with primary glioblastoma and progression after radiation therapy and temozolomide: a phase II trial. Neuro Oncol 2010; 12: 508-516. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 88 4350 4351 4352 4353 4354 4355 4356 4357 4358 4359 4360 4361 4362 4363 4364 4365 4366 4367 4368 4369 4370 4371 4372 4373 4374 4375 4376 4377 4378 4379 4380 4381 4382 4383 4384 4385 4386 4387 4388 4389 4390 4391 4392 4393 4394 4395 4396 4397 4398 4399 4400 4401 4402 Kuhnhenn J, Kowalski T, Steenken S et al. Procarbazine, carmustine, and vincristine (PBV) for chemotherapy pre-treated patients with recurrent glioblastoma: a single-institution analysis. J Neurooncol 2012; 109: 433-438. Kunwar S, Chang S, Westphal M et al. Phase III randomized trial of CED of IL13-PE38QQR versus gliadel wafers for recurrent glioblastoma. Neuro-Oncol 2010; 12: 871-881. Lassen U, Sorensen M, Gaziel TB et al. Phase II study of bevacizumab and temsirolimus combination therapy for recurrent glioblastoma multiforme. Anticancer Res 2013; 33: 1657-1660. Neyns B, Tosoni A, Hu WJet al. Dose-dense temozolomide regimens: antitumor activity, toxicity, and immunomodulatory effects. Cancer 2010; 116: 2868-2877. Omuro A, Chan TA, Abbrey LE et al. Lessons learned in the development of targetd therapy for malignant gliomas. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1909-1919. Omuro A, Chan TA, Abrey LE et al. Phase II trial of continuous low-dose temozolomide for patients with recurrent malignant glioma. Neurooncol 2013; 15: 242-250. Perry J, Chambers A, Spithoff K, Laperriere N. Gliadel wafers in the treatment of malignant glioma: a systemic review. Curr Oncol 2007; 14: 189-194. Perry JR, Belanger K, Mason WP et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010; 28: 2051-2057. Perry JR, Rizek P, Cashman R et al. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous temozolomide schedule: the ‘rescue’ approach. Cancer 2008; 113: 2152-2157. Quant EC, Drappatz J, Wen PY, Norden AD. Recurrent High-grade glioma. Curr Treat Options in Neurol 2010; 12: 321-333. Raerdon DA, Desjardins A, Peters KB et al. Phase II study of carboplatin, irinotecan and bevacizumab for bevacizumab naïve, recurrent glioblastoma. J Neurooncol 2012; 107: 155-164. Reardon DA, Egorin MJ, Quinn JA et al. Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adults with recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2005; 23: 9359-9368. nd Reardon DA, Herndon JE 2 , Peters KB et al. Bevacizumab continuation beyond initial bevacizumab progression among recurrent glioblastoma patients. Br J Cancer 2012; 107: 1481-1487. Schmidt F, Fischer J, Herrlinger U et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology 2006; 66: 587-589. Soffietti R, Trevisan E, Bertero L et al. Bevacizumab and fotemustine for recurrent glioblastoma: a phase II study of AINO (Italian Association of Neuro-Oncology). J Neurooncol 2014; 116: 533-541. Stupp R, Wong ET, Kanner AA et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomized phase III trial of a novel treatment ,modality. Eur J Cancer 2012; 48: 2192-2202. Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. The Lancet Oncology - 15 July 2014 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 89 4403 4404 4405 4406 4407 4408 4409 4410 4411 4412 4413 4414 4415 4416 4417 4418 4419 4420 4421 4422 4423 4424 4425 4426 4427 4428 Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 2010; 17: 98-110. Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma – are we there yet. Neurooncol 2013; 15: 4-27. Wen PY, MacDonald DR, Raerdon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972. Wick A, Pascher C, Wick W et al. Rechallenge with temozolomide in patients with recurrent gliomas. J Neurol 2009; 256: 734-741. Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MCet al.Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1168-1174. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL. The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 87: 265-282. Yip S, Miao J, Cahill DP et al. MSH6 mutations arise in glioblastomas during temozolomide therapy and mediate temozolomide resistance. Clin Cancer Res 2009; 15: 4622-4629. Yung WK, Albright RE, Olson Jet al.A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588-593. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 90 4429 4430 4431 4432 4433 4434 4435 4436 4437 4438 4439 4440 4441 4442 4443 4444 4445 4446 4447 4448 4449 4450 4451 4452 4453 4454 4455 4456 4457 4458 4459 4460 4461 4462 4463 4464 4465 4466 4467 4468 4469 4470 4471 4472 4473 4474 4475 4476 4477 4478 4479 4480 4481 2.3 Ouderen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de beste behandeling voor oudere patiënten met een glioblastoom? Samenvatting literatuur De prognose voor oudere patiënten met een glioblastoom is slechter dan voor jonge patiënten, zeker wanneer de algehele conditie of mentale status verminderd is. Het is de vraag of standaardbehandeling met radiotherapie en gelijktijdig en adjuvant temozolomide haalbaar en zinvol is bij deze patiëntenpopulatie [Curran 1993, Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. Bij aanwezigheid van de volgende prognostisch ongunstige variabelen; leeftijd > 60 jaar, Karnofsky performance status (KPS) < 70, MMSE < 27/30, niet hebben ondergaan van een resectie, wordt de prognose slechter en neemt de winst van aanvullende behandelingen af [Mirimanoff 2006, Stupp 2009]. Subgroepanalyses van de gerandomiseerde fase III-EORTC/NCIC-studie 26981, waarin behandeling met 60 Gy radiotherapie vergeleken werd met gecombineerd 60 Gy radiotherapie en temozolomide, laten echter zien dat ook bij oudere patiënten (60-70 jaar) met gunstige prognostische factoren (ruime resectie, goede performance status en MMSE > 27/30) de mediane overleving meer dan twaalf maanden is [Stupp 2009, Stupp 2005]. In een prospectieve serie van 42 opeenvolgende patiënten ouder dan 65 jaar (mediaan 71,3 jaar) bleek deze behandeling haalbaar bij 70% van de patiënten, zonder behandelinggeïnduceerde toxiciteit, en was de prognose significant beter bij patiënten met een KPS ≥ 80% [Fiorica 2010]. Hoewel er geen andere gerandomiseerde studies beschikbaar zijn, ondersteunt een recente meta-analyse van niet gerandomiseerde studies overlevingswinst met deze behandeling ook voor patiënten ouder dan 65 jaar. In deze meta-analyse zijn ook patiënten boven de 80 jaar geïncludeerd en, overeenkomstig de subgroepanalyse van de EORTC-26981-studie, was de winst van de gecombineerde behandeling het grootste bij de patiënten met een goede performance status die een resectie hadden ondergaan [Yin 2013].Veel oudere patiënten zijn echter in een minder goede conditie of hebben geen resectie ondergaan, waardoor de prognose beduidend slechter is [Curran 1993, Chaichana 2011]. Om deze patiënten een acceptabele maar minder belastende behandeling te kunnen aanbieden is een aantal studies verricht. Behandeling met een kort schema radiotherapie is vergeleken met een lang schema (standaard, 60 Gy) in een gerandomiseerde studie bij 100 patiënten van 60 jaar of ouder. Er werd geen verschil gevonden in overleving na behandeling met 40 Gy in 15 fracties in vergelijking met 60Gy in 30 fracties [Roa 2004]. Enkele niet-gerandomiseerde studies toonden een vergelijkbaar resultaat met een mediane overleving van 4-6 maanden [Roa 2004, Slotman 1996, McAleese 2003]. Behandeling met radiotherapie werd vergeleken met alleen ondersteunende therapie in een gerandomiseerde studie bij 85 patiënten van ≥ 70 jaar met een KPS van ≥ 70. Na alleen ondersteunende therapie werd een mediane overleving gevonden van 16,9 weken en na 50 Gy gefractioneerde radiotherapie was de mediane overleving 29.3 weken [Keime-Guibert 2007]. Oudere patiënten in een minder goede conditie (KPS < 70) zijn in deze studies niet geïncludeerd; wel bleek uit een fase II-studie met 70 patiënten dat deze populatie behandeling met temozolomide kan verdragen (13-14% neutro- en thrombopenie) en dat dit leidt tot een mediane overleving van 25 weken (95%CI 19 tot 28 weken) [Gallego Perez-Larraya 2011]. Of radiotherapie of temozolomide de voorkeur verdient bij oudere patiënten met een glioblastoom werd onderzocht in twee gerandomiseerde fase III-studies. In de Nordic-studie werden 342 patiënten van 60 jaar of ouder gerandomiseerd voor behandeling met een kort schema radiotherapie (10 x 3.4 Gy), TMZ chemotherapie (tot 6 kuren,200 mg/d op dag 1-5/28) of een standaardschema radiotherapie (30 x 2 Gy) [Malmstrom 2012]. De overleving was langer voor patiënten die met temozolomide werden behandeld, dan met een lang schema radiotherapie (8,5 vs. 6 mnd.; hazard ratio [HR] 0·70; 95%CI 0·52–0·93, p=0·01). Bij patiënten boven de 70 jaar leidde bovendien een kort schema radiotherapie tot een langere overleving dan een lang schema radiotherapie. Van de patiënten die werden behandeld met temozolomide hadden degenen met een gemethyleerde MGMT- promotor een langere [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 91 4482 4483 4484 4485 4486 4487 4488 4489 4490 4491 4492 4493 4494 4495 4496 4497 4498 4499 4500 4501 4502 4503 4504 4505 4506 4507 4508 4509 4510 4511 4512 4513 4514 4515 4516 4517 4518 4519 4520 4521 4522 4523 4524 4525 4526 4527 4528 4529 4530 4531 4532 4533 4534 4535 overleving dan die met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor (9,7 maanden [95%CI 8,0–11,4] vs.6,8 maanden [5,9–7,7]; HR 0,56 [95%CI 0,34–0,93], p=0·02) [Malmstrom 2012]. In de NOA 08studie werden 373 patiënten van 65 jaar of ouder gerandomiseerd tussen standaard radiotherapie (30 x 2 Gy) en dose-dense temozolomide (100 mg/m2/d op dag1-7 en 15-21/28) [Wick 2012]. Er was geen verschil in mediane overleving tussen de twee groepen, getest volgens non-inferiority principe: 8,6 mnd. (95%CI 7,3–10,2) in de TMZ-groep versus 9,6 mnd. (95%CI 8,2–10,8) in de radiotherapiegroep (hazard ratio [HR] 1,09; 95%CI 0,84–1,42, p-non-inferiority=0,033). Hoewel deze twee studies een verschillende dosering temozolomide gebruikten, is het niet waarschijnlijk dat dat de resultaten heeft beïnvloed: een gerandomiseerde fase III-studie toonde geen verschil in effectiviteit aan tussen adjuvant dose-dense temozolomide en adjuvante standaard dosering bij patiënten met een glioblastoom [Gilbert 2013]. In deze studies is de combinatie van een kort schema radiotherapie met chemotherapie niet onderzocht; hiertoe is de EORTC/NCI-ouderenstudie (clinicaltrials.gov NCT00482677) opgezet, waarvan de inclusie compleet is maar de resultaten nog niet bekend zijn. In een meta-analyses van studies naar radiotherapie en temozolomide bij oudere glioblastoompatiënten blijkt dat bij patiënten met gemethyleerde MGMT-promotor in hun tumor temozolomide effectiever was dan radiotherapie voor verbetering van de overleving (temozolomide vs. radiotherapie: HR 0,66; 95%CI 0,47–0,93) terwijl het tegenovergestelde gold voor patiënten met nietgemethyleerde tumoren (HR 1,32; 95%CI 1.00–1.76)[Yin AA 2014a/b]. Hoewel in diverse studies MGMT-promotormethylering voorspellend was voor effectiviteit van temozolomide is de praktijk van de bepaling niet eenvoudig. Diverse methodes voor het onderzoeken van de methyleringsstatus zijn in gebruik en de uitslagen van de verschillende methodes voor individuele patiënten zijn lang niet altijd in overeenstemming met elkaar [Quillien 2012]. Bovendien bepaalt de keuze van het afkappunt of de test een hogere sensitiviteit of specificiteit zal hebben [Vlassenbroeck2008]. Conclusies Het is aangetoond dat bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) de levensverwachting kort is (≤ 4-5 maanden). [Curran 1993, Mirimanoff 2006, Stupp 2009] Het is aannemelijk dat bij oudere patiënten (> 60 jaar)in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) de beperkte potentiële overlevingswinst van de behandeling niet opweegt tegen de belasting van de behandeling. [Roa 2004, Slotman 1996, McAleese 2003] Het is aannemelijk dat voor patiënten van 60-70 jaar met gunstige prognostische factoren (goede performance status, KPS>70 én MMSE ≥27/30 én resectie ondergaan) behandeling met standaard 60 Gy radiotherapie met gelijktijdig en adjuvant temozolomide zinvol kan zijn. Voor deze groep geldt dat de mediane overleving langer is dan 12 maanden en dat bij hen, evenals bij jongere patiënten, de kans op levensverlenging met standaard 60Gy gecombineerde chemoradiotherapie groter is dan bij radiotherapie alleen. [Stupp 2009, Stupp 2005, Yin 2013] Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> 60-65 jaar) predictieve waarde heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide. [Yin 2014a/b] Het is aannemelijk dat een lang schema radiotherapie geen voordeel biedt boven een kort schema bij oudere patiënten. [Roa 2004, Malmstrom 2012] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 92 4536 4537 4538 4539 4540 4541 4542 4543 4544 4545 4546 4547 4548 4549 4550 4551 4552 4553 4554 4555 4556 4557 4558 4559 4560 4561 4562 4563 4564 4565 4566 4567 4568 4569 4570 4571 4572 4573 4574 4575 4576 4577 4578 4579 4580 4581 4582 4583 4584 4585 4586 4587 4588 4589 Het is aannemelijk dat bij patiënten vanaf 60-65 jaar, in geval van een gemethyleerde promotor, temozolomide chemotherapie tenminste gelijkwaardig is aan bestraling. [Malmstrom 2012, Wick 2012, Yin 2014] Het is aannemelijk dat ook oudere patiënten in een suboptimale conditie temozolomide chemotherapie kunnen verdragen. [Gallego Perez-Larraya 2011] Het is aangetoond dat de bepaling van de methyleringsstatus van de MGMT-promotor geen volmaakte sensitiviteit en specificiteit heeft. Er is een risico op een foutpositieve uitslag van de MGMTpromotormethylering waardoor voor een individuele patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden. [Quillien 2012, Vlassenbroeck 2008] Overwegingen In het algemeen leidt behandeling van het glioblastoom met radiotherapie en/of chemotherapie niet tot verbetering van de klinische toestand, wel mogelijk tot verlenging van de overleving. De klinische conditie en levenskwaliteit van de patiënt op het moment van aanvang van de behandeling bepalen daarom in sterke mate of en op welke manier de patiënt behandeld dient te worden. Diverse geriatrische beoordelingsschalen zijn onderzocht in de oncologie en kunnen wellicht aanvullende informatie geven betreffende prognose, maar de toegevoegde waarde hiervan staat niet vast [Puts 2014]. Leeftijd is een belangrijke prognostische factor en gemiddeld hebben oudere patiënten een slechtere prognose dan jongere patiënten, hoewel oudere patiënten met overigens gunstige prognostische factoren ook baat kunnen hebben van intensieve behandeling. Over de leeftijd waarop een patiënt oud of ouder is, bestaat geen consensus en ook in studies worden verschillende leeftijden aangehouden. Doorgaans wordt met ‘ouder’ een leeftijd bedoeld vanaf 60 tot 70 jaar. Bij patiënten tot 70 jaar is de meerwaarde van gecombineerde bestraling en temozolomide chemotherapie aangetoond. Bij oudere patiënten is alleen monotherapie bestraling vergeleken met monotherapie temozolomide. Combinatiebehandeling bij ouderen, met een kort schema radiotherapie gecombineerd met temozolomide, is onderzocht in de EORTC/NCIC-ouderenstudie maar hiervan zijn de resultaten nog niet bekend. Eventueel kan in afwachting van de resultaten van deze studie bij oudere patiënten met een gemethyleerde MGMT promotor ook temozolomide met een kort schema radiotherapie worden overwogen. Aanbeveling Bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) is de levensverwachting ≤ 4-5 maanden en lijkt de beperkte potentiële overlevingswinst van behandeling niet op te wegen tegen de belasting van de behandeling. De werkgroep is van mening dat in deze groep afzien van behandeling een realistische optie is. Bij patiënten van 60-70 jaar, bij wie het behandelteam verwacht dat chemoradiatie volgens het Stuppprotocol te zwaar uitvalt (bijvoorbeeld door comorbiditeit, minder goede conditie en/of afwijkende MMSE),is de werkgroep van mening dat MGMT-promotoranalyse ingezet kan worden. Bij gemethyleerde promotor wordt de patiënt dan monotherapie met temozolomide aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema radiotherapie. Er is een risico op een foutpositieve uitslag van de MGMT-promotormethylering waardoor voor een individuele patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden. Bij patiënten ouder dan 70 jaar wordt geadviseerd MGMT-promotoranalyse in te zetten. Bij een gemethyleerde promotor wordt de patiënt dan monotherapie met temozolomide aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema radiotherapie. Slechts in uitzonderlijke gevallen (zeer goede conditie en MMSE én resectie ondergaan én geen comorbiditeit) kan het behandelteam overwegen om in overleg met de patiënt alsnog chemoradiatie volgens het Stupp-protocol toe te dienen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 93 4590 4591 4592 4593 4594 4595 4596 4597 4598 4599 4600 4601 4602 4603 4604 4605 4606 4607 4608 4609 4610 4611 4612 4613 4614 4615 4616 4617 4618 4619 4620 4621 4622 4623 4624 4625 4626 4627 4628 4629 4630 4631 4632 4633 4634 4635 4636 4637 4638 4639 4640 4641 4642 Referenties Chaichana KL, Chaichana KK, Olivi A et al. Surgical outcomes for older patients with glioblastoma multiforme: preoperative factors associated with decreased survival. Clinical article. J Neurosurg 2011;114(3):587-594. Curran WJ, Jr., Scott CB, Horton J et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993;85(9):704-710. Fiorica F, Berretta M, Colosimo C et al. Glioblastoma in elderly patients: safety and efficacy of adjuvant radiotherapy with concomitant temozolomide. Arch Gerontol Geriatr 2010;51(1):31-35. Gallego Perez-Larraya J, Ducray F, Chinot O et al. Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. J Clin Oncol 2011;29(22):3050-3055. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD et al. Dose-Dense Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma: A Randomized Phase III Clinical Trial. J Clin Oncol 2013;31(32):4085-4091. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007;356(15):1527-1535. Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(9):916-926. McAleese JJ, Stenning SP, Ashley S et al. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis malignant glioma: matched pair survival analysis with MRC controls. Radiother Oncol 2003;67(2):177182. Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 2006;24(16):2563-2569. Puts MT, Santos B, Hardt J et al. An update on a systematic review of the use of geriatric assessment for older adults in oncology. Ann Oncol 2014;25(2):307-315. Quillien V, Lavenu A, Karayan-Tapon L et al. Comparative assessment of 5 methods (methylationspecific polymerase chain reaction, MethyLight, pyrosequencing, methylation-sensitive high-resolution melting, and immunohistochemistry) to analyze O6-methylguanine-DNA-methyltranferase in a series of 100 glioblastoma patients. Cancer 2012;118(17):4201-4211. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22(9):1583-1588. Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA, Kamphorst W, Karim AB. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(4):895-898. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10(5):459-466. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 94 4643 4644 4645 4646 4647 4648 4649 4650 4651 4652 4653 4654 4655 4656 4657 4658 4659 4660 4661 4662 Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987-996. Vlassenbroeck I, Califice S, Diserens AC et al. Validation of real-time methylation-specific PCR to determine O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma. J Mol Diagn 2008;10(4):332-337. Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):707-715. Yin AA, Cai S, Dong Y et al. A meta-analysis of temozolomide versus radiotherapy in elderly glioblastoma patients. J Neurooncol 2014;116(2):315-324. Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. Radiotherapy plus concurrent or sequential temozolomide for glioblastoma in the elderly: a meta-analysis. PLoS One 2013;8(9):e74242. Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. The Predictive but Not Prognostic Value of MGMT Promoter Methylation Status in Elderly Glioblastoma Patients: A Meta-Analysis. PLoS One 2014;9(1):e85102. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 95 4663 4664 4665 4666 4667 4668 4669 4670 4671 4672 4673 4674 4675 4676 4677 4678 4679 4680 4681 4682 4683 4684 4685 4686 4687 4688 4689 4690 4691 4692 4693 4694 4695 4696 4697 4698 4699 4700 4701 4702 4703 4704 4705 4706 4707 4708 4709 4710 4711 4712 4713 4714 4715 2.4. Gliomatosis cerebri Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is het beleid bij gliomatosis cerebri? Samenvatting literatuur Volgens de World Health Organization wordt gliomatosis cerebri gedefinieerd als een diffuus groeiend (meestal astrocytair) glioom met uitbreiding in drie of meer hersenkwabben, meestal bilateraal voorkomend en met frequente betrokkenheid van infratentoriële structuren. Gliomatosis cerebri wordt geclassificeerd als een WHO graad III glioom. Een oligodendrogliaal fenotype kan aanwezig zijn. Er is geen standaardbehandeling voor gliomatosis cerebri. Mede door de zeldzaamheid en de heterogeniteit van deze tumorsoort zijn er geen vergelijkende studies verricht. Behandelkeuzes worden gemaakt aan de hand van één fase II-studie, veelal kleine retrospectieve series, case reports en expert opinions. Zowel bestraling als chemotherapie komen als behandelingsmodaliteit in aanmerking. Heel zelden is er een plaats voor decompressiechirurgie. In een retrospectieve analyse van 105 patiënten met de diagnose gliomatosis (die tussen 1955 en 1998 werden onderzocht in het MD Anderson Cancer Center), werden 30 patiënten geïdentificeerd van wie follow-up data na bestraling beschikbaar waren [Perkins 2003]. Binnen deze geselecteerde groep patiënten werd geen verschil in totale overleving (OS) of progressie vrije overleving(PFS) gevonden tussen de groep die alleen een biopt onderging en de groep die partiële resectie onderging. 21/30 patiënten kregen een vorm van chemotherapie verdeeld over 9 regimes en ook hier werd geen verschil waargenomen tussen de wel of niet met chemotherapie behandelde patiënten voor wat betreft PFS en OS. Alle patiënten kregen dus radiotherapie, maar er werd geen verschil gevonden in PFS of OS tussen lokaal, versus whole brain RT (al dan niet in combinatie met chemotherapie). Chirurgie Gezien de diffuse verspreiding van de ziekte komen patiënten met gliomatosis cerebri zelden in aanmerking voor chirurgische interventie. Een biopt wordt verricht voor het stellen van de pathologische diagnose en in geval van ernstige massawerking kan in uitzonderlijke gevallen debulking zinvol zijn. Er zijn geen data beschikbaar die het effect van een operatie ondersteunen. Radiotherapie Er zijn alleen retrospectieve data over de effectiviteit van radiotherapie bij patiënten met gliomatosis cerebri op PFS en OS. Bij al deze studies lijkt selectiebias een rol te spelen. De uitkomsten van de diverse studies laten grote verschillen zien. Taillibert analyseerde retrospectief 296 patiënten met gliomatosis cerebri gediagnostiseerd tussen 1993 en 2004, waarbij de OS van patiënten die radiotherapie ondergingen niet verlengd werd in vergelijking met de groep die geen tumorremmende behandeling onderging [Taillibert 2006]. Chen daarentegen beschreef een serie van 54 opeenvolgende patiënten waarbij radiotherapie (als eerste behandeling) sterk geassocieerd was met een betere prognose (PFS 16,5 versus 4,5 mnd., p < 0,01; OS 27,5 vs. 6,5 maanden, p< 0,01)[Chen 2013]. De studie van Mattox pleit voor combinatie radiotherapie en chemotherapie (temozolomide), gebaseerd op een casus en literatuuronderzoek [Mattox 2012]. Chemotherapie Er is één prospectieve studie betreffende chemotherapie bij gliomatosis cerebri. Glas onderzocht in een fase II-studie de effectiviteit van combinatie chemotherapie procarbazine en lomustine / CCNU (PC) bij 35 onbehandelde patiënten met gliomatosis cerebri[Glas 2011]. Het percentage patiënten zonder ziekteprogressie op 8 maanden betrof 50,3%. De mediane progressievrije overleving was 14 maanden (95%CI 6,4-21,6 maanden). De mediane overleving was 30 maanden (95%CI14,0-45,9 maanden). Sanson beschrijft een retrospectieve serie van 63 patiënten met gliomatosis cerebri die initieel behandeld werden met chemotherapie [Sanson 2004]. Zeventien patiënten werden behandeld met combinatie chemotherapie procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine (PCV) en 46 patiënten werden behandeld met monotherapie temozolomide (TMZ). De PFS voor de gehele groep bedroeg 16 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 96 4716 4717 4718 4719 4720 4721 4722 4723 4724 4725 4726 4727 4728 4729 4730 4731 4732 4733 4734 4735 4736 4737 4738 4739 4740 4741 4742 4743 4744 4745 4746 4747 4748 4749 4750 4751 4752 4753 4754 4755 4756 4757 4758 4759 4760 4761 4762 maanden en de OS bedroeg 28,8 maanden. Er was geen significant verschil in PFS en OS tussen de met PCV behandelde groep en de met TMZ behandelde groep. Oligodendrogliale tumoren hadden een betere PFS en OS dan astrocytaire en oligoastrocytaire tumoren. In deze studie waren geen data over 1p/19q-status aanwezig. Levin beschreef een serie van 11 patiënten die behandeld werd met TMZ waarbij 45% een objectieve respons optrad en een PFS van 13 maanden werd gerapporteerd[Levin 2004]. De PFS op 12 maanden was 55%.Louis beschreef in een kleine groep patiënten een zeer goede response na TMZ bij gliomatosis cerebri van het oligodendrogliale subtype [Louis 2003]. 4763 4764 4765 4766 4767 Post-radiatie chemotherapie Er is één studie die een aanwijzing vond voor voordeel van chemotherapie na radiotherapie [Kong 2010]. Binnen deze retrospectieve analyse werd bij 19 patiënten alleen RT gegeven en bij 18 patiënten adjuvante chemotherapie bestaande uit TMZ of lomustine. De mediane overleving voor de patiënten die niet met adjuvante chemotherapie behandeld werden was 13,1 maanden versus 24 maanden voor de patiënten die chemotherapie kregen. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie een effectieve behandeling is voor een deel van de patiënten met gliomatosis cerebri. [Chen 2013, Rudà 2014, Glas 2011] Er zijn aanwijzingen dat temozolomide even effectief is als de combinatie chemotherapie procarbazine en lomustine / CCNU (PC), maar alleen PC is in prospectieve setting onderzocht. [Glas 2011, Mattox 2012] De resultaten van radiotherapie uit verschillende retrospectieve studies laten onderling grote verschillen zien. Overwegingen Gliomatosis cerebri is een zeldzame heterogene aandoening. De heterogeniteit betreft zowel de histologische classificatie als het klinisch beloop van de ziekte. Dit laatste kan variëren van snel progressief met neurologische uitvalsverschijnselen tot een meer indolent beloop met weinig of geen klinische verschijnselen behoudens epilepsie. Palliatieve therapeutische mogelijkheden zijn vooralsnog chemotherapie of radiotherapie. Gezien de diffuse verspreiding van gliomatosis cerebri (over drie kwabben) zal bij radiotherapie het bestralingsvolume groot zijn, waarbij de kans op vroege en late neurotoxiciteit aanzienlijk wordt geacht. Mede hierdoor wordt bij patiënten met gliomatosis cerebri chemotherapie veelal als primaire behandeling gekozen. Aanbeveling Voor een patiënt met gliomatosis cerebri dienen de risico’s en de voordelen van de verschillende behandelstrategieën, waaronder chemotherapie en radiotherapie, afgewogen te worden in een multidisciplinaire hersentumorwerkgroep. In de overweging voor de keuze van de primaire behandeling moeten de volgende factoren meegenomen worden: grootte van het gebied van tumorinfiltratie, histologische classificatie en gradering en moleculaire diagnostiek. De werkgroep is van mening dat voor patiënten met gliomatosis cerebri: chirurgische interventie niet geïndiceerd is, behoudens het verrichten van een biopt voor het stellen van de pathologische diagnose. Daarnaast kan in uitzonderlijke gevallen een debulking worden overwogen bij massawerking uitgaande van het tumorproces. chemotherapie de eerste keus primaire behandeling is. Gekozen kan worden voor combinatie procarbazine en lomustine of temozolomide. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 97 4768 4769 4770 4771 4772 4773 4774 4775 4776 4777 4778 4779 4780 4781 4782 4783 4784 4785 4786 4787 4788 4789 4790 4791 4792 4793 4794 4795 4796 4797 4798 4799 4800 4801 4802 4803 4804 4805 4806 4807 radiotherapie kan worden overwogen als eerste en tweedelijnsbehandeling, maar bij de afweging dient rekening te worden gehouden met het aanzienlijke risico op neurotoxiciteit. Referenties Chen S, Tanaka S, Giannini Cet al. Gliomatosiscerebri: clinical characteristics, management, and outcomes. J Neurooncol. 2013 Apr;112(2):267-75. doi: 10.1007/s11060-013-1058-x. Epub 2013 Jan 23. PubMed PMID: 23341100; PubMed Central PMCID: PMC3907195. Glas M, Bähr O, Felsberg Jet al.; Neuro-Oncology Group of the German Cancer Society. NOA-05 phase 2 trial of procarbazine and lomustine therapy in gliomatosiscerebri. Ann Neurol. 2011 Sep;70(3):445-53. doi: 10.1002/ana.22478. Epub 2011 Jun 27. PubMed PMID: 21710625. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia Tet al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003. PubMed PMID: 15758010 Kong DS, Kim ST, Lee JIet al.Kim JH & Nam DH 2010 Impact of adjuvant chemotherapy for gliomatosis cerebri. BMC cancer 10 424-2407-10-424 Levin N, Gomori JM & Siegal T 2004 Chemotherapy as initial treatment in gliomatosis cerebri: results with temozolomide. Neurology 63 354-356. Louis E, Keime-Guibert F, Delattre JY & Sanson M 2003 Dramatic response to chemotherapy in oligodendroglial gliomatosis cerebri. Neurology 60 151 Mattox AK, Lark AL, Adamson DC. Marked response of gliomatosiscerebri to temozolomide and whole brain radiotherapy. ClinNeurolNeurosurg. 2012 May;114(4):299-306. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.01.030. Epub 2012 Feb 17. Review. PubMed PMID: 22341931. Perkins GH, Schomer DF, Fuller GN, Allen PK & Maor MH 2003 Gliomatosis cerebri: improved outcome with radiotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics 56 1137-1146. Rudà R, Bertero L, Sanson M. Gliomatosiscerebri: a review. Curr Treat Options Neurol. 2014 Feb;16(2):273. doi: 10.1007/s11940-013-0273-2. PubMed PMID: 24390814. Sanson M, Cartalat-Carel S, Taillibert Set al.; ANOCEF group. Initial chemotherapy in gliomatosis cerebri. Neurology. 2004 Jul 27;63(2):270-5. PubMed PMID: 15277619 Taillibert S, Chodkiewicz C, Laigle-Donadey Fet al.Gliomatosiscerebri: a review of 296 cases from the ANOCEF database and the literature. J Neurooncol. 2006 Jan;76(2):201-5. PubMed PMID: 16200347. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 98 4808 4809 4810 4811 4812 4813 4814 4815 4816 4817 4818 4819 4820 4821 4822 3. BEHANDELING VAN RECIDIEF GLIOMEN De behandeling van recidief gliomen wordt beschreven in de volgende modules: Systemische therapie: Chemotherapie recidief laaggradig glioom Chemotherapie recidief anaplastisch glioom Chemotherapie recidief glioblastoom Neurochirurgie Waarde en mate van re-resectie glioblastoom Radiotherapie Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 99 4823 4. MEDICAMENTEUZE SYMPTOOMBESTRIJDING BIJ GLIOMEN 4824 4825 4826 4827 4828 4829 4830 4831 4832 4833 4834 4835 4836 4837 4838 4839 4840 4841 4842 4843 4844 4845 4846 4847 4848 4849 4850 4851 4852 4853 4854 4855 4856 4857 4858 4859 4860 4861 4862 4863 4864 4865 4866 4867 4868 4869 4870 4871 4872 4873 4.1. Corticosteroïden Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de rol van corticosteroïden bij de behandeling van patiënten met gliomen? Samenvatting literatuur Corticosteroïden verminderen tumor-geassocieerd vasogeen oedeem, hetgeen leidt tot afname van symptomen. Dexamethason is het middel van voorkeur gezien de lange halfwaardetijd en geringe mineralocorticoïde werking [Dietrich 2011, Ryan 2012 ]. De halfwaardetijd rechtvaardigt een dosering van eenmaal daags. Er zijn geen wetenschappelijk onderbouwde data met betrekking tot een gestandaardiseerde dosering of afbouwschema’s. Aanvangsdoses van 4-16 mg per dag zijn gebruikelijk [Ryan 2012]. Bij (verdenking op) hooggradige gliomen wordt vaak snel gestart met steroïden. Laaggradige gliomen gaan gepaard met weinig oedeem, de rol van steroïden is initieel meestal beperkt. Rondom een biopt of resectie reduceren steroïden het postoperatief oedeem gemeten met beeldvorming, maar klinische uitkomstmaten, zoals postoperatieve complicaties, werden niet onderzocht [Dietrich 2011, Kotsarini 2010, Deutsch 2013]. Steroïden zijn effectief bij de behandeling van vroege complicaties van radiotherapie. Een prospectieve studie naar het gebruik van steroïden tijdens radiotherapie voor hooggradige gliomen, toont dat 87% van de patiënten tijdens radiotherapie behandeld wordt met steroïden. Voor start van radiotherapie was dit 70%. Bij 55% van de patiënten vond tijdens radiotherapie verhoging van de dosis plaats, gemiddeld na 8 dagen. Drie maanden na bestraling was 29% van de patiënten zonder steroïden. Een initiële Karnofsky Performance Score van ≤80 was geassocieerd met een hogere steroïdbehoefte tijdens en na radiotherapie. Een partiële resectie (vs. biopt) was geassocieerd met een lagere steroïdbehoefte tijdens, maar niet na radiotherapie [Marantidou 2010]. Er zijn – met name in vitro – aanwijzingen dat steroïden de proliferatie van tumorcellen kunnen remmen of juist stimuleren [Dietrich 2011]. Steroïden beïnvloeden de mate waarin contrastvloeistof de bloed-hersenbarrière passeert, hetgeen radiologisch afname van aankleuring kan geven, zonder dat er daadwerkelijk sprake hoeft te zijn van tumorrespons[Dietrich 2011, Kotsarini 2010]. Bij gelijktijdig gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica, met name fenytoïne, kan er sprake zijn van interactie: enerzijds kan het effect van dexamethason hierdoor afnemen, anderzijds kunnen de spiegels van anti-epileptica sterker fluctueren. Tevens kan interactie met chemotherapeutica optreden. Er zijn aanwijzingen dat dexamethason cellen kan beschermen tegen temozolomide geïnduceerde apoptose [Dietrich 2011]. Bijwerkingen zijn onder andere hyperglycaemie, osteoporose, gewichtstoename, bijnierschors insufficiëntie, myopathie, slapeloosheid, ontremming, psychotische ontregeling, tremor, visusklachten, een verhoogd risico op opportunistische infecties en incidenteel cognitieve stoornissen [Dietrich 2011, Ryan 2012]. Een associatie tussen het gebruik van corticosteroïden en gastro-intestinale bloedingen kon bij retrospectieve analyse van klinische studies niet worden aangetoond. Het standaard voorschrijven van een maagbeschermer is dan ook niet geïndiceerd. Vanwege het risico op bijwerkingen, dat samen lijkt te hangen met zowel de cumulatieve dosis als behandelduur, moet herhaaldelijk getracht worden de steroïden af te bouwen. Hiervoor bestaan geen standaard schema’s. Bij kort gebruik van steroïden (korter dan 10 dagen) is een snelle afbouw gerechtvaardigd, bij langer gebruik moet de dosis langzamer verlaagd worden, met name als fysiologische doseringen bereikt worden om herstel van het adrenerge systeem te bevorderen en het risico op een steroïd onhoudingssyndroom te verkleinen [Ryan 2012]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 100 4874 4875 4876 4877 4878 4879 4880 4881 4882 4883 4884 4885 4886 4887 4888 4889 4890 4891 4892 4893 4894 Conclusies Corticosteroïden bestrijden tumor-geassocieerd vasogeen oedeem, met name bij hooggradige gliomen [Dietrich 2011]. Het gebruik van steroïden kan gepaard gaan met vele ongewenste bijwerkingen. Er zijn geen vergelijkende studies verricht naar optimale dosering of afbouwschema’s. 4895 4896 4897 4898 4899 4900 4901 4902 4903 4904 4905 4906 4907 4908 4909 4910 4911 4912 4913 4914 4915 4916 4917 4918 4919 4920 4921 Overwegingen Hoewel osteoporotische fracturen weinig voorkomen bij glioompatiënten, hebben ze een belangrijke invloed op de kwaliteit van leven. Bij langdurig gebruik (>2,25 mg dexamethason en (verwachte) behandelingsduur van > 3 maanden) wordt geadviseerd osteoporose profylaxe toe te passen conform de CBO-richtlijn osteoporose. Hoewel het perioperatief gebruik van steroïden in veel klinieken gebruikelijk is voor reduceren van postoperatief oedeem, ontbreekt hiervoor enige wetenschappelijke onderbouwing. In klinieken waar geen steroïden perioperatief worden gegeven per protocol, maar op indicatie voor symptoomreductie, wordt geen toename van postoperatief oedeem waargenomen. Aanbeveling Steroïden zijn effectief in het bestrijden van symptomen ten gevolge van vasogeen oedeem bij met name hooggradige gliomen en vroege complicaties van radiotherapie. Gezien de mogelijke invloed op tumorgroei, betrouwbaarheid van beeldvormend onderzoek, interacties met anti-epileptica en chemotherapeutica en potentieel ernstige bijwerkingen op lange termijn, is de werkgroep van mening dat: gestreefd moet worden naar een zo kort mogelijke toediening van corticosteroïden, in een zo laag mogelijke dosering. dexamethason als protocollaire medicatie rondom een operatie niet onderzocht is en wellicht achterwege kan blijven, indien dexamethason nog niet gegeven werd. dexamethason postoperatief zo snel als op klinische gronden mogelijk is, dient te worden afgebouwd. de dosering van corticosteroïden bij klinische verslechtering tijdens radiotherapie tijdelijk verhoogd kan worden; nadien moet opnieuw geprobeerd worden de medicatie af te bouwen. gezien de verbeterende overleving, bij langdurig gebruik van corticosteroïden osteoporoseprofylaxe overwogen moet worden. Referenties Deutsch MB, Panageas KS, Lassman AB et al. (2013) Steroid management in newly diagnosed glioblastoma. J Neurooncol 113:111-116 Dietrich J, RAo K, Pastorino S et al(2011) Corticosteroids in brain cancer patients: benefits and pitfalls. Expert Rev Clin Pharmacol 4(2):233-242 Kotsarini C, Griffiths PD, Wilkinson ID et al. (2010) A systematic review of the literature on the effects of dexamethasone on the brain from in vivo human based studies: implications for physiological brain imaging of patients with intracranial tumors. Neurosurgery 67:1799-1815 Marantidou A, Levy C, Duquesne A et al. (2010) Steroid requirements during radiotherapy for malignant gliomas. J Neurooncol 100:89-94 Ryan R, Booth S, Price S (2012) Corticosteroid-use in primary and secondary brain tumour patients: a review. J Neurooncol 106:449-459 4922 4923 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 101 4924 4925 4.2. Anti-epileptica 4926 4927 4928 4929 4930 4931 4932 4933 4934 4935 4936 4937 4938 4939 4940 4941 4942 4943 4944 4945 4946 4947 4948 4949 4950 4951 4952 4953 4954 4955 4956 4957 4958 4959 4960 4961 4962 4963 4964 4965 4966 4967 4968 4969 4970 4971 4972 4973 4974 4975 4976 4.2.1 Rol van anti-epileptica bij de behandeling Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de (profylactische) rol van anti-epileptica bij de behandeling van patiënten met gliomen? Samenvatting literatuur Het optreden van epileptische insulten bij patiënten met een glioom kan leiden tot toename van uitvalsverschijnselen en ziekenhuisopname. De incidentie van insulten bij patiënten met een laaggradig glioom varieert tussen 65-85% en bij patiënten met een hooggradig glioom tussen 30-62% in verschillende series [Van Breemen 2007]. Onderhoudstherapie wordt gestart bij klinisch manifeste insulten. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken naar effectiviteit en bijwerkingen van verschillende anti-epileptica bij gliomen [Kerrigan 2011]. In kleine studies naar met name het effect van de nieuwere anti-epileptica worden vaak zeer heterogene patiëntengroepen beschreven. Bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor hebben anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine en topiramaat) niet de voorkeur vanwege de interactie tussen anti-epileptica, chemotherapeutica en andere comedicatie, bijvoorbeeld dexamethason [Brodie 2013]. Het ligt daarnaast voor de hand te kiezen voor een eerste-keus middel bij de behandeling van partiële epilepsie [Vecht 2014]. Voor een beschrijving van de beschikbare literatuur ten aanzien van individuele anti-epileptica bij neuro-oncologische patiënten wordt verwezen naar de Richtlijn Epilepsie. De beschikbare literatuur geeft geen ondersteuning voor het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij gliomen, terwijl er wel een verhoogd risico bestaat op het optreden van bijwerkingen [TremontLukats 2008]. Een prospectieve gerandomiseerde trial naar het gebruik van perioperatieve profylaxe met fenytoïne toont geen significante risico-reductie door het profylactisch gebruik van een adequate dosering fenytoïne in de postoperatieve periode bij patiënten met een supratentorieel glioom of metastase [Wu 2013]. De algehele incidentie van insulten – ook in de controlegroep - was 8% in de eerste 30 dagen na operatie. De studie bleek van onvoldoende power om een significant verschil tussen de groepen te kunnen aantonen. Conclusies Hoewel epileptische insulten frequent voorkomen bij patiënten met een glioom, zijn er geen gerandomiseerde studies die de keuze voor een bepaald anti-epilepticum ondersteunen. Het is aannemelijk dat profylactisch gebruik van fenytoïne bij patiënten die niet eerder een insult gehad hebben, niet tot significante risico-reductie leidt, wel tot ongewenste bijwerkingen. [Tremont-Lukats 2008] Overwegingen Er zijn geen studies zijn die het gebruik van een specifiek anti-epilepticum ondersteunen. Het frequent gebruik van comedicatie met potentiele interactie met anti-epileptica door patiënten met een glioom, is een reden om bij voorkeur te kiezen voor niet- enzym-inducerende anti-epileptica. Aanbeveling Bij patiënten met een glioom zonder epileptische aanvallen dienen geen profylactische anti-epileptica voorgeschreven te worden. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 102 4977 4978 4979 4980 4981 4982 4983 4984 4985 4986 4987 4988 4989 4990 4991 4992 4993 4994 4995 4996 4997 4998 4999 5000 5001 5002 5003 5004 5005 5006 5007 5008 5009 5010 5011 5012 5013 5014 5015 5016 5017 5018 5019 5020 5021 5022 5023 5024 5025 5026 5027 De werkgroep is van mening dat perioperatief profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een glioom niet gerechtvaardigd is. De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een glioom met epileptische aanvallen gekozen dient te worden voor onderhoudsbehandeling met niet-enzym-inducerende anti-epileptica. Referenties Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM et al. (2013) Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia 54(1):11-27 Kerrigan S, Grant R (2011) Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours. Cochrane Database Syst Rev (8), CD008586 Tremont-Lukats IW, Ratilal BO, Armstrong T et al. (2008) Antiepileptic drugs for preventing seizures in people with brain tumors. Cochrane Database Syst Rev (2), CD004424. Van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ (2007) Epilepsy in patients with brain tumors: epidemiology,mechanisms and management. Lancet Neurol 6:421-430 Vecht CJ, Kerkhof M, Duran-Pena A (2014) Seizure prognosis in brain tumors: new insights and evidence-based management. The Oncologist 19:1-9 Wu AS, Trinh VT, Suki D et al. (2013) A prospectieve randomized trial of perioperative seizure prophylaxis in patients with intraparenchymal brain tumors. J Neurosurg 118:873-883 4.2.2 Invloed van anti-epileptica op de behandeling Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de invloed van anti-epileptica op de (chemotherapeutische) behandeling? Samenvatting literatuur Er zijn interacties beschreven tussen anti-epileptica en chemotherapeutica, gebaseerd op het gedeelde cytochroom P450-metabolisme. Enzym-inducerende anti-epileptica als fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine geven verlaging van de spiegels van sommige chemotherapeutica en tevens een verhoogd metabolisme van steroïden en verdienen dus niet de voorkeur tijdens chemotherapeutische behandeling [Brodie 2013, Oberndorfer 2005]. Valproaat heeft een complexe invloed op de tumorcelproliferatie, waarbij theoretisch zowel stopzetten van de celcyclus als tumorproliferatie op kan treden. Preklinisch onderzoek toont een remmend effect van valproaat aan op DNA-repair mechanismen. Hierdoor kan het cytotoxische effect van chemotherapie of radiotherapie versterkt worden. Er worden in vitro geen aanwijzingen gevonden voor een remmend effect van valproaat op het cytotoxisch effect van temozolomide [Chen 2012, Ryu 2012, Van Nifterik 2012, Berendsen 2012]. In een retrospectieve analyse naar het gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een glioblastoom die tussen 2000 en 2002 deelnamen aan een studie waarin radiotherapie werd vergeleken met chemoradiotherapie, hadden patiënten die werden behandeld met valproaat monotherapie een significant betere mediane overleving (17 maanden, versus 14 maanden bij patiënten zonder antiepileptica of alleen enzym inducerende anti-epileptica) [Weller 2011]. In de groep die alleen behandeld werd met radiotherapie werd geen significant verschil gevonden in overleving. Wel traden in combinatie met temozolomide vaker trombocytopenie, neutropenie en leukopenie op [Weller 2011, Simo 2012]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 103 5028 5029 5030 5031 5032 5033 5034 5035 5036 5037 5038 5039 5040 5041 5042 5043 5044 5045 5046 5047 5048 5049 5050 5051 5052 5053 5054 5055 5056 5057 5058 5059 5060 5061 5062 5063 5064 5065 5066 5067 5068 5069 5070 5071 5072 5073 5074 5075 5076 5077 5078 5079 5080 Ook in andere retrospectieve studies zijn er aanwijzingen dat valproaat de overleving positief zou kunnen beïnvloeden. Er zijn echter geen gerandomiseerde trials die deze bevindingen bevestigen [Tsai 2012, Guthrie 2013, Kerkhof 2013]. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat valproaat de overleving van patiënten met een glioblastoom positief zou kunnen beïnvloeden. [Weller 2011, Simo 2013, Tsai 2012, Guthrie 2013, Kerkhof 2013] Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken die de invloed van specifieke anti-epileptica op de chemotherapeutische behandeling beschrijven. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat het voorschrijven van enzym-inducerende anti-epileptica als fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine en topiramaat niet gewenst is bij patiënten die worden behandeld voor een glioom. De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende data zijn om een behandeladvies te baseren op de aanwijzingen dat het gebruik van valproaat in combinatie met temozolomide de overleving positief zou kunnen beïnvloeden. Referenties Berendsen S, Broekman M, Seute T et al.(2012). Valproic acid for the treatment of malignant gliomas: review of the preclinical rationale and published clinical results. Expert Opin Investig Drugs, 21(9):1391-415 Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM et al.(2013) Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia 54(1):11-27 Chen Y, Tsai YH, Tseng SH (2012) Valproic acid affected the survival and invasiveness of human glioma cells through diverse mechanisms. J Neurooncol 109:23-33 Guthrie GD, Eljamel S (2013) Impact of particular antiepileptic drugs ons the survival of patients with glioblastoma multiforme. J Neurosurg 118:859-865 Kerkhof M, Dielemans JC, van Breemen MS et al.(2013) Effect of valproic acid on seizure control and on survival in patients with glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 15(7):961-967 Oberndorfer S, Piribauer M, Marosi C et al. (2005) P450 enzyme inducing and non-enzyme inducing antiepileptics in glioblastoma patients treated with standard chemotherapy.J Neurooncol 72(3):255-60 Ryu CH, Yoon WS, Park KY et al.(2012) Valproic acid downregulates the expression of MGMT and sentisitizes Temozolomide-resistant glioma cells. J Biomed Biotech Simo M, Velasco R, Graus F et al.(2013) Impact of antiepileptic drugs on thrombocytopenia in glioblastoma patients treated with standard chemoradiotherapy. J Neurooncol DOI 10.1007/s11060012-0836-1 Tsai HC, Wei KC, Tsai CN, Huang YC (2012) Effect of valproic acid on the outcome of glioblastoma multiforme. Br J Neurosurg 26(3):347-54. Van Nifterik KA, Van den Berg J, Slotman BJ (2012) Valproic acid sensitizes human glioma cells for temozolomaide and γ-irradiation. J Neurooncol 107:61-67 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 104 5081 5082 5083 5084 5085 5086 5087 5088 5089 5090 5091 5092 5093 5094 5095 5096 5097 5098 5099 5100 5101 5102 5103 5104 5105 5106 5107 5108 5109 5110 5111 5112 5113 5114 5115 5116 5117 5118 5119 5120 5121 5122 5123 5124 5125 5126 5127 5128 5129 5130 5131 5132 Weller M, Gorlia T, Cairncross JG (2011) Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology 77(12):1156-64. 4.3. Medicatie in de terminale fase Uitgangsvraag(consensus based tekst) Wat zijn effectieve medicamenteuze interventies om bij een patiënt met een glioom in de terminale fase (met tekenen van intracraniële drukverhoging), de volgende klachten te verminderen: 1. hoofdpijnklachten 2. onrust 3. insulten Samenvatting literatuur Uit enkele retrospectieve studies blijkt dat de meest voorkomende symptomen bij patiënten in de terminale fase bewustzijnsdaling, dysfagie, toename van focale uitvalsverschijnselen, communicatieve problemen, insulten, incontinentie, hoofdpijn, progressieve cognitieve stoornissen en onrust of verwardheid zijn. Bewustzijnsdaling en dysfagie gaan vaak samen en treden met name in de laatste week voor overlijden op. Hierdoor wordt de inname van medicatie bemoeilijkt [Sizoo 2010, Walbert 2014, Sizoo 2014]. Corticosteroïden verminderen klachten van hoofdpijn en de symptomen veroorzaakt door oedeem [Ryan 2012]. Er zijn geen onderbouwde richtlijnen ten aanzien van de dosering en duur van de behandeling in de terminale fase. Als het ophogen van de dosis dexamethason niet binnen enkele dagen effectief is, dan is continueren van een hogere dosis niet zinvol en wordt teruggegaan naar de eerdere dosering. Bij slikstoornissen kan dexamethason in gelijke dosering subcutaan worden toegediend. Het continueren van corticosteroïden wanneer inname niet meer mogelijk is door gedaald bewustzijn, lijkt niet zinvol. Er zijn geen prospectieve studies naar het gebruik van analgetica bij patiënten met een glioom in de terminale fase. Opioïden worden in de terminale fase het meest frequent toegepast en kunnen subcutaan worden toegediend. Terughoudendheid ten aanzien van het gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en NSAID’s is op zijn plaats vanwege het risico op darmperforaties. Onrust en agitatie in de terminale fase komen frequent voor bij patiënten met een glioom. Dit wordt behandeld met neuroleptica of sedativa, er zijn geen prospectieve studies naar het effect van deze behandelingen. Er zijn geen prospectieve studies naar het gebruik van anti-epileptica in de terminale fase. Omdat ruim een derde van de glioompatiënten in de laatste week insulten doormaakt, lijkt het waardevol de behandeling met anti-epileptica ook bij slikstoornissen of bewustzijnsdaling te continueren [Sizoo 2010, Walbert 2014]. In de thuissituatie wordt bij voorkeur gekozen voor non-invasieve toediening. Rectale toediening van carbamazepine, levetiracetam, natriumvalproaat en fenobarbital is mogelijk, maar preparaten moeten door de apotheker speciaal bereid worden. Clonazepam buccaal of sublinguaal is een goed alternatief. Vaak wordt gestart met een dosis van 1-2 mg en een onderhoudsdosering van 2-4 mg per dag. Insulten kunnen gecoupeerd worden met diazepam rectioles, midazolam intranasaal of subcutaan of clonazepam buccaal. In de terminale fase zijn patiënten door cognitieve stoornissen, fatische stoornissen of bewustzijnsstoornissen vaak niet meer actief betrokken in de beslissingen rondom het levenseinde. Het is aannemelijk dat het vroegtijdig starten van begeleiding en het geven van voorlichting over het palliatieve traject de beslissingen ten aanzien van het levenseinde kunnen vergemakkelijken en de kwaliteit van leven kunnen vergroten [Sizoo 2012, Walbert 2014]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 105 5133 5134 5135 5136 5137 5138 5139 5140 5141 5142 5143 5144 5145 5146 5147 5148 5149 5150 5151 5152 5153 5154 5155 5156 5157 5158 Conclusie Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken naar de beste behandeling van de frequent voorkomende symptomen hoofdpijn, onrust en insulten in de terminale fase. 5159 5160 5161 5162 5163 5164 5165 5166 5167 5168 5169 5170 5171 5172 5173 5174 5175 5176 5177 5178 5179 5180 5181 5182 5183 5184 5185 Het is aannemelijk dat corticosteroïden hoofdpijn en symptomen veroorzaakt door oedeem verminderen. [Ryan 2012] De werkgroep is van mening dat opioïden geschikte analgetica zijn in de terminale fase mede vanwege de mogelijkheid tot subcutane toediening. De werkgroep is van mening dat onrust en agitatie in de terminale fase bestreden kan worden met neuroleptica of seditiva. Er zijn aanwijzingen dat een aanzienlijk deel van de patiënten in de laatste week van het leven een epileptisch insult doormaakt, daarom lijkt doorbehandelen met anti-epileptica ook bij dysfagie en bewustzijnsdaling zinvol. [Sizoo 2010, Walbert 2014] Het is aannemelijk dat het vroegtijdig starten van begeleiding en het geven van voorlichting over het palliatieve traject de beslissingen ten aanzien van het levenseinde kunnen vergemakkelijken en de kwaliteit van leven kunnen vergroten. [Sizoo 2012, Walbert 2014] Aanbeveling De werkgroep is van mening dat bij patiënten in de terminale fase; Hoofdpijnklachten behandeld kunnen worden met een combinatie van corticosteroïden en opioïden. Als er sprake is van een gedaald bewustzijn kan overwogen worden de toediening van corticosteroïden te staken. Onrust en agitatie bestreden kunnen worden met neuroleptica en sedativa. Behandeling met anti-epileptica zo lang als mogelijk gecontinueerd dient te worden, zo nodig in rectale, buccale, subcutane of intranasale toedieningsvorm. Clonazepam sublinguaal of buccaal in doseringen van 2-4 mg per dag lijkt een bruikbaar alternatief als de reguliere anti-epileptica ten gevolge van slikstoornissen niet meer ingenomen kunnen worden. Het vroegtijdig starten van begeleiding en het geven van voorlichting over het palliatieve traject raadzaam is om de beslissingen ten aanzien van het levenseinde te vergemakkelijken voor zowel patiënt als naasten. Referenties Ryan R, Booth S, Price S (2012) Corticosteroid-use in primary and secondary brain tumour patients: a review. J Neuro Oncol 106:449-459 Sizoo E, Braam L, Postma TJ et al (2010) Symptoms and problems in the end-of-life phase of highgrade glioma patients. Neuro Oncol 12:1162-1166 Sizoo EM, Pasman HRW, Buttelo J et al (2012) Decision-making in the end-of-life phase of high-grade glioma patients. Eur J Cancer 48:226-232 Sizoo EM, Pasman HRW, Dirven L et al (2014) The end-of-life phase of high-grade glioma patients: a systematic review. Support Care Cancer 22:847-857 Walbert T, Khan M (2014) End-of-life symptoms and care in patients with primary malignant brain tumors: a systematic review. J Neurooncol 117: 217-224 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 106 5186 5187 5. COGNITIE, REVALIDATIE EN BEGELEIDING 5188 5189 5190 5191 5192 5193 5194 5195 5196 5197 5198 5199 5200 5201 5202 5203 5204 5205 5206 5207 5208 5209 5210 5211 5212 5213 5214 5215 5216 5217 5218 5219 5220 5221 5222 5223 5224 5225 5226 5227 5228 5229 5230 5231 5232 5233 5234 5235 5236 5237 5238 5.1 Revalidatie en begeleiding Uitgangsvraag (evidence based tekst/GRADE) Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te voorkomen/verminderen bij patiënten met een glioom? Samenvatting literatuur Ten aanzien van de beantwoording van bovenstaande uitgangsvraag zijn gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) of gecontroleerde klinische trials schaars. Een Cochrane review [Khan 2013] vond op grond van 12 observationele studies 'very low level' evidentie voor de effectiviteit van een multidisciplinair revalidatieprogramma op de verbetering van de functionele status en kwaliteit van leven van patiënten met primaire hersentumoren. Hoewel recent de effectiviteit van cognitieve revalidatie bij een heterogene groep patiënten (gliomen en meningeomen) met primaire hersentumoren binnen een RCT is aangetoond [Zucchella 2013], evalueerde slechts één RCT de effecten van een revalidatieprogramma op het cognitief functioneren van glioompatiënten [Gehring 2009]. Binnen dit onderzoek werden 140 patiënten met een laaggradig of anaplastisch glioom gerandomiseerd in een cognitief revalidatieprogramma of een wachtlijstgroep. De interventie bestond uit een computertraining gericht op herstellen van cognitieve vaardigheden gecombineerd met een face-to-face training gericht op compensatoire vaardigheden voor beperkingen in aandachts-, geheugen- en executieve functies. De compensatietraining bestond uit zes sessies psycho-educatie, met zowel didactische als praktische elementen. Deelnemers kregen een neuropsychologisch onderzoek en vulden vragenlijsten in bij de start van de studie, na voltooiing van de interventie en na 6 maanden. Direct na de interventie hadden de patiënten in de interventiegroep minder cognitieve klachten dan de patiënten in de controlegroep (p = 0,001), maar werd er geen verschil gevonden in cognitieve prestaties. Zes maanden na de interventie waren de aandachtsfuncties en het verbaal geheugen beter in de experimentele groep dan in de controlegroep (respectievelijk p = 0,004, p = 0,009), maar er werd geen verschil meer gevonden in cognitieve klachten. De interventie had geen significant effect op de kwaliteit van leven, wel rapporteerden patiënten in de experimentele groep na zes maanden minder vermoeidheidsklachten (p = 0,044). Kwaliteit van het bewijs Het risico op bias is hoog. Er is vooral een hoog risico op bias door de (onvermijdelijke) afwezigheid van blindering van de patiënten, terwijl de uitkomsten van het vragenlijstonderzoek subjectief zijn. Er is ook geen vermelding van allocation concealment. Hierdoor zijn de effecten van de zelfgerapporteerde uitkomstmaten weinig betrouwbaar. Zoeken en selecteren In bijlage 9 vindt u de uitkomsten van het literatuuronderzoek voor de vraag: ‘Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te voorkomen/verminderen bij patiënten met een glioom?’ Conclusies Voor patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat direct na het volgen van een revalidatieprogramma de cognitieve klachten verminderen. [Gehring 2009] Voor patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat zes maanden na het volgen van een revalidatieprogramma de aandacht, verbaal geheugen en vermoeidheid verbeteren. [Gehring 2009] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 107 5239 5240 5241 5242 5243 5244 5245 5246 5247 5248 5249 5250 5251 5252 5253 5254 5255 5256 5257 5258 5259 5260 5261 5262 5263 5264 5265 5266 5267 5268 5269 5270 5271 5272 5273 5274 5275 5276 5277 5278 5279 5280 5281 5282 5283 5284 5285 5286 5287 5288 5289 5290 5291 Aanbeveling Overweeg om patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom een revalidatieprogramma aan te bieden, dat erop is gericht de cognitieve klachten en symptomen te verbeteren. Referenties Gehring, K., Sitskoorn, M. M., Gundy et al. (2009). Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial. J ClinOncol, 27(22), 3712-3722. Khan, F., Amatya, B., Ng, L., Drummond, K., &Olver, J. (2013). Multidisciplinary rehabilitation after primar ybrain tumour treatment. Cochrane Database Syst Rev, 1, CD009509. Zucchella, C., Capone, A., Codella, V. et al. (2013). Cognitive rehabilitation for early post-surgery inpatients affected by primary brain tumor: a randomized, controlled trial. J Neurooncol, 114(1), 93100. 5.2 Signalering en behandeling cognitieve en emotionele gevolgen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Op welke wijze dienen de cognitieve en emotionele gevolgen van de tumor en/of behandeling te worden gesignaleerd en behandeld? Samenvatting literatuur Cognitieve beperkingen Glioompatiënten worden geconfronteerd met serieuze bedreigingen voor hun kwaliteit van leven[Liu 2009]. De draaglast is hoog en het gevoel van onvermogen is aanzienlijk, vooral bij patiënten met hooggradige gliomen of bij een recidief van de tumor. Ongeveer 80% van de glioompatiënten heeft cognitieve beperkingen [Giordana 2006]. Deze beperkingen kunnen veroorzaakt worden door de tumor zelf of samenhangen met de medische behandeling, waaronder radiotherapie, chirurgie, en anti-epileptica [Taphoorn 2004]. De cognitieve beperkingen kunnen veroorzaakt worden door corticale laesies, maar kunnen door de vele corticaalsubcorticale verbindingen ook de oorzaak zijn van subcorticale schade of schade aan cerebellaire structuren. Patiënten met een tumor in de dominante (linker) hemisfeer, hebben vaak meer uitgesproken cognitieve stoornissen dan patiënten met een tumor in de niet-dominante hemisfeer. Beperkingen komen voor in verschillende cognitieve domeinen, maar voornamelijk in de aandachtsen concentratiefuncties, het geheugen en de executieve functies [Taphoorn 2004]. Hoewel deze beperkingen relatief mild kunnen zijn, kunnen cognitieve beperkingen wel interfereren met het dagelijks leven, zoals werk, sociale- en gezinssituaties. Relevant voor de screening van glioompatiënten is de Signaleringslijst Volwassenen met NietAangeboren Hersenletsel. Aan de hand van deze vragenlijst, die is ontwikkeld voor patiënten met cerebrale schade die niet veroorzaakt is door hersentumoren, kunnen veranderingen in emotie, cognitie en gedrag in kaart worden gebracht. Deze signaleringslijst kan ook gebruikt worden ter signalering van dergelijke veranderingen bij glioompatiënten. Een geschikt moment voor afname ligt in de subacute fase binnen drie maanden na de diagnose en/of behandeling. Een aanvullend neuropsychologisch onderzoek is zinvol, indien sprake is van een onduidelijk beeld of om onderscheid te maken tussen een depressie en cognitieve problematiek. Voor wat betreft cognitieve revalidatiemogelijkheden, lijken programma’s, die overwegend zijn ontwikkeld voor patiënten met traumatisch hersenletsel en cerebrovasculaire schade, ook bruikbaar te zijn voor neuro-oncologische patiënten[Formica 2011]. Ten aanzien van de mogelijkheden om cognitieve beperkingen te behandelen is het onderzoek van het door ZonMw gefinancierde consortium Cognitieve Revalidatie relevant. Dit consortium heeft in een aantal onderzoeksprojecten behandelingen van cognitieve stoornissen op effectiviteit geëvalueerd en dit heeft geresulteerd in de Richtlijn Cognitieve revalidatie bij Niet-Aangeboren Hersenletsel. De richtlijnen, ontwikkeld voor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 108 5292 5293 5294 5295 5296 5297 5298 5299 5300 5301 5302 5303 5304 5305 5306 5307 5308 5309 5310 5311 5312 5313 5314 5315 5316 5317 5318 5319 5320 5321 5322 5323 5324 5325 5326 5327 5328 5329 5330 5331 5332 5333 5334 5335 5336 5337 5338 5339 5340 5341 5342 5343 5344 verschillende cognitieve stoornissen en gebaseerd zijn op de resultaten van onderzoek van dit consortium, zijn vooral toepasbaar in de settings die hebben deelgenomen aan de effectevaluaties (dit zijn revalidatieafdelingen, zowel binnen de revalidatiecentra als binnen het verpleeghuis en het ziekenhuis). Echter, ook andere settings waar patiënten met niet-aangeboren hersenletsel behandeld worden, kunnen baat hebben bij deze richtlijnen. Verschillende evidence-based behandelprotocollen zijn digitaal beschikbaar en kunnen worden gedownload. Hierbij is het nadrukkelijk van belang dat de deskundigheid van de zorgverlener van dien aard moet zijn, dat toepassing van de richtlijnen en gebruik van de protocollen verantwoord kan gebeuren. Cognitieve klachten De cognitieve klachten die patiënten rapporteren komen vaak niet overeen met de resultaten van het neuropsychologische onderzoek [Janda 2007]. Patiënten met een depressieve stemming kunnen hun cognitieve mogelijkheden onderschatten en de cognitieve klachten die zij uiten zijn vaak een weergave van angstige of depressieve gevoelens of worden veroorzaakt door vermoeidheidsklachten in plaats van cognitieve beperkingen[Hermelink 2010,Taphooorn 2004]. Het hebben van vermoeidheidsklachten en/of een depressie kunnen cognitieve klachten dus versterken. Om te kunnen beoordelen of verwijzing naar een revalidatiearts, psycholoog of neuropsycholoog zinvol is voor een individuele patiënt, is het van belang dat de gevolgen van het glioom en/of de behandeling goed in kaart worden gebracht. In aanvulling op de Signaleringslijst Volwassenen met Niet-Aangeboren Hersenletsel dienen volgens de Kwaliteitscriteria neuro-oncologie, patiënten standaard gescreend te worden op de behoefte aan psychosociale zorg en zo nodig te worden doorverwezen. Screening vindt op meerdere ziekte- of behandelingsrelevante momenten in het zorgproces bij voorkeur plaats met de Lastmeter. De patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijkheid voor psychosociale ondersteuning in het ziekenhuis of in de eigen omgeving van de patiënt en deze wordt op indicatie en in overleg doorverwezen naar gespecialiseerde aanbieders van psychosociale zorg. De follow-up frequentie wordt bepaald in overleg en op indicatie en is bekend bij patiënt en naasten. De werkwijze en frequentie van de followup staan beschreven in het dossier. Bij het inschatten van de aard van de eventuele doorverwijzing kunnen onderstaande richtlijnen met betrekking tot neuropsychiatrische symptomen en gevolgen van hersenletsel voor de arbeidsparticipatie, die verschenen zijn voor patiënten met hersenletsel, ook voor glioompatiënten bruikbaar zijn. Richtlijn Neuropsychiatrische gevolgen van niet-aangeboren hersenletsel, CBO en Nederlandse Vereniging voor Revalidatieartsen, 2007. Richtlijn Niet-aangeboren Hersenletsel en arbeidsparticipatie, CBO 2012. Vermoeidheid Vermoeidheid is één van de meest voorkomende en meest ingrijpende symptomen bij glioompatiënten [Lovely 1999]. Het is het symptoom met de grootste invloed op de kwaliteit van leven en het dagelijks functioneren van patiënten en hun naasten [Wefel 2008]. Uit resultaten van een kleine studie bleek dat van alle geteste variabelen vermoeidheid de sterkste relatie had met kwaliteit van leven bij patiënten met een laaggradig glioom [Gustafsson 2006].De meest gerapporteerde klachten zijn overmatige slaperigheid, lethargie, concentratieproblemen en onhandigheid [Pelletier 2002]. Bij 80% van de glioompatiënten die behandeld worden met radiotherapie is er sprake van vermoeidheid. Vermoeidheid blijkt echter ook na behandeling, waarbij geen radiotherapie is gebruikt, te blijven bestaan, naar schatting bij 40% van de glioompatiënten [Struik 2008]. De behandeling van vermoeidheid bij gliomen is moeilijk, omdat er nog weinig bekend is over de pathofysiologie en er vaak meerdere factoren tegelijkertijd een rol spelen. De enige dubbelblinde RCT waarbinnen onderzocht werd of een farmacologische behandeling met modafinil beter was dan placebo in de behandeling van vermoeidheid, cognitief functioneren en kwaliteit van leven liet zien dat modafinil niet effectiever was dan placebo [Boele 2013]. Een wegens moeizame inclusie voortijdig beëindigde open-label RCT [Gehring 2012]vond naast inconsistente effecten van methylfenidaat en [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 109 5345 5346 5347 5348 5349 5350 5351 5352 5353 5354 5355 5356 5357 5358 5359 5360 5361 5362 5363 5364 5365 5366 5367 5368 5369 5370 5371 5372 5373 5374 5375 5376 5377 5378 5379 5380 5381 5382 5383 5384 5385 5386 5387 5388 5389 5390 5391 5392 5393 5394 5395 5396 5397 modafinil op cognitie enige gunstige effecten op zelf-gerapporteerde vermoeidheid, stemming en kwaliteit van leven. Voor wat betreft de zelf-gerapporteerde uitkomsten waren er geen verschillen in de tijd tussen de condities. Gezien het ontbreken van consistente effecten en de beperkte bereidheid van patiënten om medicatie te gebruiken voor vermoeidheidsklachten dienen non-farmacologische interventies overwogen te worden. Binnen de oncologische zorg is de Richtlijn Vermoeidheid bij kanker verschenen. Hierin wordt ook aandacht besteed aan non-farmacologische interventies gericht op onder meer het helpen vinden van een balans tussen inspanning en rust, het aanbieden van fysieke trainingsprogramma’s, ontspanningstherapie en psychosociale ondersteuning. Stemmingsstoornissen Neuropsychiatrische problemen kunnen ontstaan door het ziekteproces zelf en door de behandeling van neurologische symptomen; zo kan het gebruik van hoge doses corticosteroïden resulteren in restverschijnselen zoals een labiel affect of gedragsveranderingen [Pelletier 2002]. De primaire symptomen van een depressie zijn bij glioompatiënten moeilijk te onderscheiden van de gevolgen van de tumor of de medische behandeling [Rooney 2011]. Daadwerkelijke klinische depressie komt echter regelmatig voor wanneer de gezondheidstoestand vermindert. Van alle kankerpatiënten hebben patiënten met een glioom de grootste kans op psychiatrische symptomen, waarbij de prevalentie van depressie bij glioompatiënten wordt geschat op 6-28% [Rooney 2011]. De negatieve gemoedstoestand is geassocieerd met de neurologische uitval en wordt versterkt door comorbide psychosociale problemen zoals reactieve depressie, verlies van werk, financiële problemen en echtelijke conflicten [Pelletier 2002]. Cognitieve beperkingen en vermoeidheidsklachten kunnen het beroepsmatig- en sociaal functioneren verder beperken en leiden tot gevoelens van frustratie en controleverlies, die een voedingsbodem zijn voor depressieve klachten [Sohlberg 2001]. Een groot deel van de patiënten spreekt hierover niet met zijn of haar behandelend arts, omdat ze deze te druk of onvoldoende toegerust achten om hierin begeleiding te bieden [Wefel 2011]. Het cognitief functioneren is gecorreleerd met toenemende vermoeidheid en depressie [Liu 2009]. Er is dan ook vaak sprake van een multifactorieel beeld, waarbij bij één patiënt sprake is van zowel depressie als van vermoeidheid en cognitieve beperkingen. Bij onderzoek naar specifieke symptoomclusters bij glioompatiënten vormen depressie, vermoeidheid, verstoring van de slaap en cognitieve beperkingen een cluster dat 29% van de variantie van kwaliteit van leven verklaart. Daarnaast vormen depressie, vermoeidheid, verstoring van slaap, cognitieve beperkingen en pijn een cluster dat 62% van de functionele status van de patiënt verklaart [Liu 2009]. Bij de behandeling van angststoornissen en depressie kan gebruik worden gemaakt van de multidisciplinaire evidence-based richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met psychische stoornissen. Deze richtlijnen zijn ontwikkeld onder auspiciën van de Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ en/of het Trimbos-instituut. Partners Net als bij andere ziektes heeft de diagnose van een glioom grote impact op het leven van de patiënt (Gupta, 2011). Aangezien glioompatiënten naast fysieke symptomen ook worden geconfronteerd met veranderingen in cognitie, stemming en persoonlijkheid hebben zij meer ondersteuning nodig van hun omgeving dan patiënten met een tumor waarbij de hersenen niet zijn betrokken. Inherent aan de problematiek van glioompatiënten is de mogelijkheid dat door de ernst van de cognitieve stoornissen niet de patiënt degene is die de hulpvraag uit, maar zijn omgeving. In de meeste gevallen is de partner de primaire informele zorgverlener [Boele 2013]. Het verzorgen van een glioompatiënt heeft, in vergelijking met de verzorging van andere kankerpatiënten, door de veranderingen van gedrag en cognitie een grotere invloed op het welbevinden van een informele zorgverlener [Boele 2013, Schubart 2008]. Patiënten en hun zorgverleners worden geconfronteerd met de taak de diagnose en behandeling te begrijpen en veranderingen bij de patiënt te identificeren en hiermee om te leren gaan [Gupta 2011]. Sommige patiënten zullen na behandeling al snel compleet hersteld zijn; er is echter een groot deel [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 110 5398 5399 5400 5401 5402 5403 5404 5405 5406 5407 5408 5409 5410 5411 5412 5413 5414 van de patiënten dat steun en zorg nodig heeft in de jaren die daarop volgen [Janda 2007]. Deze zorg wordt over het algemeen gegeven door partners en naaste familie. De stress die met de verzorging gepaard gaat, is aanzienlijk en heeft een significant negatieve invloed op het welzijn van de informele zorgverlener zelf [Janda 2007]. Bij 10% van de informele zorgverleners is sprake van een depressieve stemming [Janda 2006] en met name informele zorgverleners van hooggradig glioompatiënten lijken in de acute fase van de ziekte het meeste risico te lopen [Boele 2013]. Daarnaast is er sowieso sprake van toenemende symptomen van angst, psychosomatische problemen, beperkingen van activiteiten, huwelijksproblemen en slechtere fysieke gezondheid bij informele zorgverleners van kankerpatiënten [Wietzner 1999].Een recente RCT [Boele 2013]laat zien dat psychologische interventies het mentaal functioneren en gevoelens van controle van informele zorgverleners van patiënten met hooggradig gliomen kan stabiliseren of verbeteren. Voor het maken van een eerste inschatting van de belasting van de mantelzorger is de screeningsvragenlijst ‘Ervaren druk door informele zorg' (EDIZ) ontwikkeld die is opgenomen in de richtlijn mantelzorgop www.oncoline.nl. 5415 5416 5417 5418 5419 5420 5421 5422 5423 5424 5425 5426 5427 5428 5429 5430 5431 5432 5433 5434 5435 5436 5437 5438 5439 5440 5441 5442 5443 5444 5445 5446 5447 Conclusies Cognitieve beperkingen Cognitieve revalidatieprogramma’s ontwikkeld voor patiënten met niet-aangeboren hersenletsel, lijken ook bruikbaar voor glioompatiënten [Cicerone 2011]. De werkgroep is van mening dat instrumenten ontwikkeld om veranderingen in emotie, cognitie en gedrag in kaart te brengen bij patiënten met niet aangeboren hersenletsel, mogelijk ook bruikbaar zijn bij glioompatiënten. De werkgroep is van mening dat de verschillende digitaal beschikbare evidence-based behandelprotocollen voor cognitieve stoornissen bij patiënten met niet-aangeboren hersenletsel, zinvol kunnen zijn voor glioompatiënten. Cognitieve klachten Er is vaak een beperkte samenhang tussen cognitieve klachten en cognitieve beperkingen zoals deze gevonden worden in het neuropsychologisch onderzoek [Aaronson 2011, Boele 2014, Klein 2011]. Klachten over vermoeidheid en klachten van depressieve aard kunnen cognitieve klachten versterken [Cull 1996]. De werkgroep is van mening dat instrumenten ontwikkeld om bovengenoemde klachten in kaart te brengen bij patiënten met niet aangeboren hersenletsel bruikbaar zijn bij glioompatiënten. Vermoeidheid Vermoeidheid is één van de meest voorkomende en meest ingrijpende symptomen bij glioompatiënten [Lovely 1999]. Farmacologische behandeling van vermoeidheid met modafinil is niet effectiever dan een placebo[Boele 2013]. Stemmingsstoornissen Van alle oncologische patiënten hebben patiënten met een glioom de grootste kans op psychiatrische symptomen [Rooney 2011]. Er is vaak sprake van een multifactorieel beeld, waarbij bij één patiënt sprake is van zowel depressie als van vermoeidheid en cognitieve beperkingen [Taphoorn 2004]. De werkgroep is van mening dat verschillende digitaal beschikbare evidence-based behandelprotocollen voor patiënten met psychische stoornissen zinvol kunnen zijn voor glioompatiënten. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 111 5448 Partners 5449 5450 5451 5452 5453 5454 5455 5456 5457 5458 5459 5460 5461 5462 5463 5464 5465 5466 5467 5468 5469 5470 5471 5472 5473 5474 5475 5476 5477 5478 5479 5480 5481 5482 5483 5484 5485 5486 5487 5488 5489 5490 5491 5492 5493 5494 5495 5496 5497 5498 5499 De begeleiding van en zorg voor glioompatiënten heeft, in vergelijking met de begeleiding van en zorg voor andere kankerpatiënten, door de veranderingen van gedrag en cognitie een grotere invloed op het welbevinden van een informele zorgverlener [Boele 2013, Schubart 2008]. Er zijn aanwijzingen dat psychologische interventies het mentaal functioneren en de gevoelens van controle van informele zorgverleners van patiënten met hooggradig gliomen stabiliseren of verbeteren [Boele 2013]. Aanbeveling Alle glioompatiënten en directe naasten dienen standaard en structureel gescreend te worden op lichamelijke, cognitieve, emotionele en gedragsmatige beperkingen. Alle glioompatiënten en directe naasten dienen standaard en structureel gescreend te worden op de behoefte aan psychosociale zorg en zo nodig worden doorverwezen. De werkgroep adviseert om bij het in kaart brengen van de gevolgen van de tumor en/of behandeling gebruik te maken van de Signaleringslijst Volwassenen met Niet-Aangeboren Hersenletsel en de Richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg. De werkgroep adviseert om voor het maken van een eerste inschatting van de belasting van de mantelzorger de screeningsvragenlijst ‘Ervaren druk door informele zorg' (EDIZ) te gebruiken die is opgenomen in de richtlijn mantelzorg op www.oncoline.nl.De werkgroep is van mening dat verwijzen naar een revalidatiearts, psycholoog of neuropsycholoog zinvol is voor glioompatiënten die hinder ervaren van fysieke en/of cognitieve en emotionele veranderingen waardoor zij beperkt worden in hun dagelijks leven of bij hun maatschappelijke participatie. Voor de behandeling wordt verwezen naar de volgende richtlijnen: Richtlijn Neuropsychiatrische gevolgen van niet-aangeboren hersenletsel Richtlijn Niet-aangeboren Hersenletsel en arbeidsparticipatie Er wordt geadviseerd bij de behandeling van vermoeidheidsklachten non-farmacologische interventies toe te passen, zoals deze onder meer beschreven staan in de Richtlijn Vermoeidheid bij kanker. Er wordt geadviseerd om bij de behandeling van angststoornissen en depressie gebruik te maken van de multidisciplinaire evidence-based GGZ-richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met psychische stoornissen. Er wordt geadviseerd bij overbelasting van de informele zorgverleners van hooggradig glioompatiënten, psychologische interventies toe te passen die het mentaal functioneren en gevoelens van controle van informele zorgverleners stabiliseert of verbetert. Referenties Boele, F. W., Douw, L., de Groot, M., van Thuijl, H. F., Cleijne, W., Heimans, J. J., et al. (2013). The effect of modafinil on fatigue, cognitivefunctioning, andmood in primarybrain tumor patients: a multicenter randomizedcontrolled trial. Neuro Oncol, 15(10), 1420-1428. Boele, F. W., Heimans, J. J., Aaronson, N. K., Taphoorn, M. J., Postma, T. J., Reijneveld, J. C., et al. (2013). Health-relatedquality of life of significant others of patientswithmalignant CNS versus non-CNS tumors: a comparativestudy. J Neurooncol, 115(1), 87-94. Boele, F. W., Hoeben, W., Hilverda, K., Lenting, J., Calis, A. L., Sizoo, E. M., et al. (2013). Enhancingquality of life andmastery of informalcaregivers of high-grade glioma patients: a randomizedcontrolled trial. J Neurooncol, 111(3), 303-311. Formica, V., Del Monte, G., Giacchetti, I., Grenga, I., Giaquinto, S., Fini, M., et al. (2011). Rehabilitation in neuro-oncology: a meta-analysis of published data and a monoinstitutionalexperience. Integr Cancer Ther, 10(2), 119-126. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 112 5500 5501 5502 5503 5504 5505 5506 5507 5508 5509 5510 5511 5512 5513 5514 5515 5516 5517 5518 5519 5520 5521 5522 5523 5524 5525 5526 5527 5528 5529 5530 5531 5532 5533 5534 5535 5536 5537 5538 5539 5540 5541 5542 5543 5544 5545 5546 5547 5548 5549 5550 5551 Gehring, K., Patwardhan, S. Y., Collins, R., Groves, M. D., Etzel, C. J., Meyers, C. A., et al. (2012). A randomized trial on the efficacy of methylphenidateand modafinil for improvingcognitivefunctioningandsymptoms in patientswith a primarybrain tumor. J Neurooncol, 107(1), 165-174. Giordana, M. T., & Clara, E. (2006). Functionalrehabilitationandbraintumourpatients. A review of outcome. NeurolSci, 27(4), 240-244. Gupta, S. R. G. (2011). Role of support groupsandcaregivers in neuro-oncology. In S. M. Chang, A. Guha, H. B. Newton & M. A. Vogelbaum (Eds.), Principlesandpractice of neuron-oncology: A multidisciplinary approach (pp. 316-319). New York: Demos Medical Publishing. Gustafsson, M., Edvardsson, T., & Ahlstrom, G. (2006). The relationshipbetweenfunction, quality of life and coping in patientswith low-grade gliomas. Support Care Cancer, 14(12), 1205-1212. Hermelink, K., Kuchenhoff, H., Untch, M., Bauerfeind, I., Lux, M. P., Buhner, M., et al. (2010). Two different sides of 'chemobrain': determinants andnondeterminants of selfperceivedcognitivedysfunction in a prospective, randomized, multicenter study. Psychooncology, 19(12), 1321-1328. Janda, M., Eakin, E. G., Bailey, L., Walker, D., & Troy, K. (2006). Supportive care needs of peoplewithbraintumoursandtheircarers. Support Care Cancer, 14(11), 1094-1103. Janda, M., Steginga, S., Langbecker, D., Dunn, J., Walker, D., & Eakin, E. (2007). Quality of life amongpatientswith a brain tumor andtheircarers. J PsychosomRes, 63(6), 617-623. Kwaliteitscriteria neuro-oncologie: Diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) december 2013. Liu, R., Page, M., Solheim, K., Fox, S., & Chang, S. M. (2009). Quality of life in adultswithbrain tumors: currentknowledgeandfuturedirections. Neuro Oncol, 11(3), 330-339. Pelletier, G., Verhoef, M. J., Khatri, N., & Hagen, N. (2002). Quality of life in brain tumor patients: the relativecontributions of depression, fatigue, emotionaldistress, andexistential issues. J Neurooncol, 57(1), 41-49. Rooney, A. G., Carson, A., & Grant, R. (2011). Depression in cerebral glioma patients: a systematic review of observational studies. J Natl Cancer Inst, 103(1), 61-76. Schubart, J. R., Kinzie, M. B., & Farace, E. (2008). Caring for the brain tumor patient: family caregiverburdenandunmetneeds. Neuro Oncol, 10(1), 61-72. Sohlberg, M. M., & Mateer, C. A. (2001). Cognitiverehabilitation: An integrativeneuropsychological approach. New York: Guilford Press. Taphoorn, M. J., & Klein, M. (2004). Cognitive deficits in adult patientswithbraintumours. Lancet Neurol, 3(3), 159-168. Wefel, J. S., Armstrong, T. A., & Kohli, S. (2011). Neuropsychological functionandquality of life. In A. D. Norden & D. A. Reardon (Eds.), Primarycentralnervous system tumors: Pathogenesisandtherapy (pp. 143-161). New York: Springer. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 113 5552 5553 5554 5555 Weitzner, M. A., Jacobsen, P. B., Wagner, H., Jr., Friedland, J., & Cox, C. (1999). The Caregiver Quality of Life Index-Cancer (CQOLC) scale: developmentandvalidation of an instrument tomeasurequality of life of the family caregiver of patientswithcancer. Qual Life Res, 8(1-2), 55-63. 5556 5557 5558 5559 5560 5561 5562 5563 5564 5565 5566 5567 5568 5569 5570 5571 5572 5573 5574 5575 5576 5577 5578 5579 5580 5581 5582 5583 5584 5585 5586 5587 5588 5589 5590 5591 5592 5593 5594 5595 5596 5597 5598 5599 5600 5601 5602 5603 5604 5.3 Voorlichting Uitgangsvraag (consensus based tekst) Welke voorlichting dienen de patiënt met gliomen en zijn naasten/omgeving (inclusief huisarts) te ontvangen? Samenvatting literatuur Het doel van het geven van voorlichting is het informeren van de patiënt en zijn naasten over de diagnose en de gevolgen die dit heeft op het dagelijks leven van zowel de patiënt als zijn omgeving. Deze voorlichting moet opzettelijk en doelbewust gegeven worden. De kennis kan de patiënt en naasten helpen om zelfstandig en bewust, zoveel mogelijk overeenkomstig zijn eigen belang en welzijn, beslissingen te nemen [Van den Ban1985]. Er is beperkte literatuur beschikbaar waaruit een uitspraak gedaan kan worden over specifieke behoeften van patiënten met een kwaadaardige hersentumor ten aanzien van communicatie, informatie en begeleiding. De beschikbare data zijn verkregen uit observationele studies met kleine aantallen patiënten met een hersentumor. Veelal zijn het ook patiënten met de meest maligne hersentumoren. Deze vooral kwalitatieve studies dateren van (ver) voor 2000 en zijn veelal uitgevoerd in de Verenigde Staten of Engeland. Een systematische review uit 2003 [Davies] en uit 2011 [Madsen] bevat aanwijzingen dat patiënten vooral behoefte hebben aan gesprekken met een arts en een gespecialiseerd verpleegkundige waarin aandacht is voor de individuele patiënt en van diens naasten. De zorgverleners moeten de tijd nemen voor een zorgvuldig voorbereid gesprek. Patiënten vragen om informatie op maat, aangepast aan de eigen copingstijl [Davies 1997]. Ten aanzien van de diagnose benoemen patiënten dat de hoop ze niet ontnomen mag worden. Patiënten zijn zich ervan bewust dat de prognose somber is maar dat dit niet steeds benadrukt hoeft te worden. Patiënten zijn kritisch of het ziekenhuis deze ondersteuning wel kan bieden [Davies 1997]. Patiënten, maar vooral ook naasten, zoeken contact binnen lotgenotengroepen om ervaringen te delen en om te leren omgaan met de ziektelast en met veranderingen binnen het gezin [Leavitt 1996]. Vooral naasten ervaren de zorglast als erg zwaar. De mantelzorgers worden extra belast als de patiënt te maken krijgt met persoonlijkheidsveranderingen. Er ontstaat afstand tussen partners en het verdriet neemt toe [Salander 1996]. In de lotgenotengroepen wordt door de naasten openlijk gesproken over het omgaan met gedragsveranderingen zonder dat de patiënt hierbij aanwezig is. Ze vinden hierbij duidelijk steun van de lotgenoten [Horowitz 1996]. Een inventarisatie onder patiënten in Nederland beschrijft dat, indien de diagnose hersentumor wordt gesteld, de behandelend arts met de patiënt het behandelplan bespreekt en de vervolgstappen in de behandeling en begeleiding. ‘Shared decision making’ is hierbij het uitgangspunt [Kwaliteitscriteria cerebraal 2011]. In het gehele zorgtraject geven patiënten aan dat ze niet zozeer behoefte hebben aan standaard routinecontroles, maar dat de behoefte groter is aan meer individueel gefocuste zorg. Qua medische behandeling heeft een groot deel van de patiënten voldoende aan advies van het multidisciplinaire behandelteam; maar een deel van de patiënten zoekt naar alternatieve genezingen [Verhoef 1999]. Niet altijd wordt dit met de behandelend arts in het ziekenhuis besproken. Het is niet aangetoond welke wijze van informatie het meest ondersteunend is voor patiënten maar het is aannemelijk dat de spanning van, en tijdens een slechtnieuwsgesprek ertoe bijdraagt dat niet alle informatie wordt opgenomen(zie Richtlijn Handreiking slecht-nieuws gesprek). Het is daarom belangrijk dat de mondelinge informatie ondersteund wordt met schriftelijk informatie. Patiëntenfolders zijn hierbij belangrijk, maar uiteraard ook informatie op het internet, zoals op www.hersentumor.nl. Er is tevens uitgebreide informatie beschikbaar van de diverse ziekenhuizen, maar ook van patiëntenverenigingen. Hiermee kunnen patiënten worden geïnformeerd over de operatie, de [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 114 5605 5606 5607 5608 5609 5610 5611 5612 5613 5614 5615 5616 5617 5618 5619 5620 5621 5622 5623 5624 5625 5626 5627 5628 5629 5630 5631 5632 5633 5634 5635 5636 5637 5638 5639 5640 5641 bestraling of de behandeling met chemotherapie. Voor lotgenotencontact, informatie en belangenbehartiging kunnen patiënten terecht bij een patiëntenvereniging. Voor patiënten met hersentumoren is dat Vereniging Cerebraal, een patiëntenvereniging voor mensen die getroffen zijn door hersenletsel. 5642 5643 5644 5645 5646 5647 5648 5649 5650 5651 5652 5653 5654 5655 5656 5657 Conclusies Er zijn aanwijzingen dat patiënten vooral behoefte hebben aan gesprekken met arts en gespecialiseerd verpleegkundige waarin aandacht is voor de individuele patiënt en van diens naasten. [Davies 2002, Madsen 2011] Er zijn aanwijzingen dat patiënten behoefte hebben aan zorg op maat, aangepast aan zijn of haar copingstijl. [Davies 1997] Er zijn aanwijzingen dat naasten van patiënten de zorg voor hun zieke partner met een hersentumor als bijzonder zwaar ervaren. De gedragsverandering die met de ziekte gepaard gaat is hierbij van grote invloed. [Salander 1996] Er zijn aanwijzingen dat patiënten en naastenbehoefte hebben aan begeleiding in het ziekenhuis van artsen en verpleegkundigen. Tevens zoeken ze steun bij lotgenoten. [Horowitz 1996] Overwegingen Er is geen literatuur beschikbaar van waaruit een uitspraak gedaan kan worden over specifieke behoeften van patiënten met een kwaadaardige hersentumor ten aanzien van communicatie, informatie en begeleiding. De literatuur die voorhanden is niet van recente data. De studies zijn vooral in de Verenigde Staten en Engeland verricht. De laatste tien jaar is er in de Nederlandse ziekenhuizen veel veranderd aan de zorg voor patiënten met hersentumoren. Vrijwel alle academische ziekenhuis en de grote perifere ziekenhuizen in Nederland waar neuro-oncologie een aandachtsgebied is, hebben een gespecialiseerd verpleegkundige/verpleegkundig specialist binnen de keten, die op basis van specifieke deskundigheid betrokken is bij de zorg voor deze complexe patiëntengroep. Daarnaast vervult de verpleegkundige de functie van casemanager en is zij mede verantwoordelijk voor de juiste logistiek in het gehele ziekteproces van de patiënt. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat de Kwaliteitscriteria neuro-oncologie gevolgd dienen te worden: De patiënt ontvangt de PA-diagnose van de hoofdbehandelaar volgens de richtlijn slechtnieuwsgesprek. Door de hoofdbehandelaar en/of neuro-oncologie verpleegkundige wordt uitleg gegeven over: de ziekte/behandeling, de mogelijke gevolgen hiervan op cognitief, lichamelijk en sociaal gebied en de laatste levensfase. In de dialoog tussen hulpverlener en patiënt moeten alle facetten van de mogelijke behandelingsopties, zoals de te verwachten uitkomsten en lasten voor de patiënt, aan de orde komen. Daarnaast is het raadzaam dat de hulpverlener zich op de hoogte stelt van de angsten, visie en prioriteiten van de patiënt. De huisarts is op de hoogte van de diagnose en het behandelplan. De hoofdbehandelaar draagt zorg voor een schriftelijk overdracht naar de huisarts in alle fasen van het behandelproces. Indien er geen behandeling (meer) aan de patiënt gegeven kan worden en de zorg overgaat op het bestrijden van symptomen in de laatste levensfase, draagt de hoofdbehandelaar de zorg over aan de huisarts. Met patiënten worden eventuele alternatieve therapieën besproken. Zorgverleners dienen hier specifiek naar te vragen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 115 5658 5659 5660 5661 5662 5663 5664 5665 5666 5667 5668 5669 5670 5671 5672 5673 5674 5675 5676 5677 5678 Mondelinge voorlichting wordt ondersteund door schriftelijk of online voorlichtingsmateriaal (bijvoorbeeld van www.hersentumor.nl). Referenties Ban, A.W. van de. Voorlichting en voorlichtingskunde 1985 (http://edepot.wur.nl/25855) Davies, E., Hopkins, A., (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Br. J Neurosurg 11,318-330 Davies, E., Higginson, I. Communication, information and support for adults with malignant cerebral glioma: a systematic literature review.Support Care Cancer (2003) 11:21–29 DOI 10.1007/s00520-002-0392-x Horowitz, S., Passik, SD., Malkin, MG. (1996). 'In sickness and in Health': a group intervention for spouses caring for patients with braintumors. J Psychosoc Oncol14, 43-56 Kwaliteitscriteria Neuro-oncologie; diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO) 2013 Kwaliteitscriteria voor de zorg, vanuit het perspectief van mensen met een hersentumor. Vereniging Cerebraal. Maart 2011. 5679 5680 5681 5682 5683 5684 5685 5686 5687 5688 5689 Madsen K., Poulsen H.S. (2011). Needs for everyday life support for brain tumour patients’ relatives: systematic literature review.European Journal of Cancer Care 20, 33–43 5690 5691 5692 5693 5694 5695 5696 5697 5698 5699 5700 5701 5702 5703 5704 5705 5706 5707 5708 5.4 Richtlijn Handreiking slecht-nieuws gesprek, oktober 2012 Salander, P., (1996). Brain Tumour as a threat to life and personality: The spouse perspective. J. Psychosoc oncol 14, 1-18 Verhoef, MJ., Hagen, N., Pelletier, G., Forsyth, P., (1999). Alternative therapy use in neurologic disease. Use in brain tumour patients. Neurology 52, 617-622 Rol verpleegkundige/verpleegkundig specialist Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de rol van de verpleegkundige/verpleegkundig specialist bij de behandeling van patiënten met gliomen? Samenvatting literatuur Voorlichting en begeleiding over de gevolgen van de ziekte en behandeling is bij uitstek het terrein van een gespecialiseerd verpleegkundige of verpleegkundig specialist met neuro-oncologie als aandachtsgebied. Voor patiënten is het niet noodzakelijk dat alleen de arts de rol van voorlichter op zich neemt. Mits duidelijk is wie welke rol vervuld is hier een grote ruimte voor een gespecialiseerd verpleegkundige [Laurant 2009]. Binnen de neuro-oncologie wordt de rol van een gespecialiseerd verpleegkundige aanbevolen [James 1994, Leavitt 1996]. Een telefonisch spreekuur heeft zijn dienst al bewezen [Sardell 2001]. Mantelzorgers maken ruim twee keer zoveel gebruik van telefonische zorg als patiënten zelf. De vragen betreffen vooral het opnieuw informatie verstrekken, vragen over symptomen van de ziekte, en emotionele ondersteuning [Curren 2001]. De beste de zorg lijkt echter een combinatie van medisch en (gespecialiseerde) verpleegkundige zorg [Davies 1996]. Patiënten en naasten beschrijven de rol van [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 116 5709 5710 5711 5712 5713 5714 5715 5716 5717 5718 5719 5720 5721 5722 5723 5724 de verpleegkundige als een actief kameraadschap door het gehele ziekteproces. Belangrijke pijlers zijn bereikbaarheid, een proactieve rol, flexibele ondersteuning en professionaliteit en tevens een persoonlijke benadering [Spetz 2005, Clarke 2003]. 5725 5726 5727 5728 5729 5730 5731 5732 5733 5734 5735 5736 5737 Vrijwel alle academische ziekenhuizen en de grote perifere ziekenhuizen in Nederland waar neurooncologie een aandachtsgebied is, hebben een gespecialiseerd verpleegkundige/ verpleegkundig specialist binnen de keten die op basis van specifieke deskundigheid betrokken is bij de zorg voor deze complexe patiënten groep. Daarnaast vervult de verpleegkundige de functie van casemanager en is zij mede verantwoordelijk voor de juiste logistiek in het gehele ziekteproces van de patiënt. 5738 5739 5740 5741 5742 5743 5744 5745 5746 5747 5748 5749 5750 5751 5752 5753 5754 5755 5756 5757 5758 Conclusies Er zijn aanwijzingen dat de gespecialiseerde verpleegkundige zorg een belangrijke rol heeft in de neuro-oncologische keten. De gespecialiseerde verpleegkundige richt zich in de zorg en begeleiding op de patiënt met een hersentumor maar ook op de naasten. [Laurant 2009, James 1994, Leavitt 1996, Sardell 2001, Davies 1996, Spetz 2005, Clarke 2003]. Overwegingen In 2012 is het Beroepsprofiel voor de verpleegkundig specialist vastgesteld [Beroepsprofiel verpleegkundig specialist V&V 2020, 2012]. Hierin staat nauwkeurig beschreven wat de functie inhoudt en waar de taken uit kunnen bestaan. De inhoud sluit goed aan bij de wensen van patiënten en hun naasten ten aanzien van de zorg en begeleiding in het zorg- en behandelproces. Kernprincipes zijn: De verpleegkundig specialist gaat eigen behandelrelaties aan binnen het aandachtsgebied waarin zij deskundig is. Vanuit de zorgvraag van de patiënt integreert de verpleegkundig specialist ‘cure en care’ met als doel de bevordering van de continuïteit en kwaliteit van de verpleegkundige zorg en de medische behandeling, het vermogen tot zelfmanagement van de patiënt en de kwaliteit van leven Aanbeveling De werkgroep is van mening dat de kwaliteitscriteria neuro-oncologie gevolgd dienen te worden: Patiënten met een glioom weten wie de inhoudelijk eindverantwoordelijke (hoofdbehandelaar) is, wie het aanspreekpunt en wie de zorgcoördinator is, tijdens alle fasen van de ziekte (diagnose-, behandeltraject, follow-up en palliatieve/ terminale fase). Binnen het behandelteam is er een gespecialiseerd verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie. De verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie of de hoofdbehandelaar is het aanspreekpunt voor patiënten en zijn/haar naasten in alle fasen van de ziekte. De verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie kan vragen van de patiënt over behandeling/ ziekte/problemen adequaat beantwoorden, hetzij op basis van eigen kennis, hetzij door de benodigde informatie bij anderen na te vragen. Patiënten ontvangen schriftelijk gegevens over bereikbaarheid van de verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie. Patiënten weten bij wie ze terecht kunnen met (acute) problemen, binnen en buiten kantooruren. De neuro-oncologie verpleegkundige heeft structureel een eigen spreekuur op de polikliniek, waar patiënten/naasten terecht kunnen voor advies/informatie aangaande hun ziekte. Follow-up frequentie indien medische behandeling afgesloten is, wordt bepaald in overleg met patiënt en naasten Referenties Beroepsprofiel verpleegkundig specialist V&V 2020, 2012 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 117 5759 5760 5761 5762 5763 5764 5765 5766 5767 5768 5769 5770 5771 5772 5773 5774 5775 5776 5777 5778 5779 5780 5781 5782 5783 5784 5785 5786 5787 Laurant M, Reeves D, Hermens R et al.Substitution of doctors by nurses in primary care. Cochrane Database syst. Review. 2005 Apr 18;(2):CD001271 Clarke. A. (2003) A rol of the neuro-oncology nurse specialist in managing glioma patients. Cancer Nursing Practice2, 21-25 Curren, JR., (2001) Support needs of brain tumour patients and their carers: the place of a telephone service. Int. J. Palliat Nurs, 7, 589-598 Davies, E., Clarke, C., Hopkins, A., (1996). Malignant cerebral glioma ll. Perspective of patients and relatives on the value of radiotherapy. BMJ 313, 1512-1516 James, ND. Guerrero, D., Brada, M., (1994) Who should follow-up cancer patients? Nurse specialist based out-patients care and the introduction of a phone clinic system Clin Oncol (R Coll Radiol) 6, 283-287 Kwaliteitscriteria Neuro-oncologie; diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO) 2013 Leavitt, MB., Lamb, SA., Voss, BS. (1996). Brain Tumour Support Group: content themes and mechanisms of support. Oncol Nurs Rorum 23, 1247-1256 Sardell, S., Sharpe, G., Ashley, D.et al. (2001) Evaluatio of a nurse -led telephone clinic in the followup of patients with malignant glioma. Clin. oncol (r Coll radiol), 12, 36-41 Spetz, A., Hendriksson, R., Bergenheim, AT.et al. (2005) A specialist nurse-function in neurooncology: a qualitative study of possibilities, limitations, and pittfalls. Palliat Support Care, 3 121-130 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 118 5788 6. FOLLOW-UP 5789 5790 5791 5792 5793 5794 5795 5796 5797 5798 5799 5800 5801 5802 5803 5804 5805 5806 5807 5808 5809 5810 5811 5812 5813 5814 5815 5816 5817 5818 5819 5820 5821 5822 5823 5824 5825 5826 5827 5828 5829 5830 5831 5832 5833 5834 5835 5836 5837 5838 6.1 Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect Uitgangsvraag (evidence based tekst/EBRO) Welke diagnostische techniek (MRI, PET, CT perfusie, SPECT) is het beste in staat om bij patiënten met gliomen tumorprogressie en therapie-effect (pseudoprogressie danwel radionecrose) van elkaar te onderscheiden teneinde een optimale behandelingsstrategie te kunnen kiezen? Samenvatting literatuur We selecteerden vijf systematische reviews, welke in totaal 62 studies includeerden. Bijkomend werden 17 artikelen (16 studies) geselecteerd. Van deze 16 studies is er nog mogelijke overlap tussen de twee studies van Karunanithi en tussen de drie studies van Santra. Het is om die reden onmogelijk het totaal aantal patiënten correct te berekenen, maar uitgaande van de gerapporteerde patiëntenaantallen werden in de oorspronkelijke studies maximaal 831 patiënten ingesloten (mediaan 40, minimum 30, maximum 93). In de volgende studies werden ook patiënten met graad I-gliomen opgenomen: Karunanithi [2013a] (3,7% van de populatie), Karunanithi [2013b] (6%), Khangembam [2013] (1,9%), Santra [2011a] (9%), Santra [2011b] (4,8%), Santra [2012] (10%). De studies die in de systematische reviews werden geïncludeerd en de bijkomende oorspronkelijke studies die door ons werden geïdentificeerd hadden allemaal belangrijke methodologische tekortkomingen. Slechts een studie kreeg een A2-niveau van evidence [Chung 2013], alle andere studies kregen een B. De belangrijkste redenen voor dit lage niveau van evidence zijn de kleine patiëntenpopulaties en het gebruik van meerdere referentiestandaarden waarbij in vele gevallen ook de indextest werd gebruikt als referentiestandaard tijdens follow-up (incorporation bias). MRI (Magnetic Resonance Imaging) De sensitiviteit van contrast-enhanced-MRI was 92,3-96,7% en de specificiteit 24,1-48,3% in vier studies [Karunanithi 2013b, Khangembam 2013, Santra 2011b en Santra 2012]. In de studies van Khangembam en Santra werd de accuratesse ook berekend voor subgroepen naar glioomtype. Erwerden geen duidelijke verschillen teruggevonden op basis van de 95%betrouwbaarheidsintervallen. Arterial spin-labeled beelden hadden een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 89%, en dynamic susceptibility contrast-enhanced cerebral bloodvolume beelden een sensitiviteit van 86% en specificiteit van 70% [Ozsunar 2010]. Vijf studies evalueerden de accuratesse van verschillende afkappunten voor MRI-beelden [Barajas 2009, Chung 2013, Fink 2012, Ozsunar 2010, Xu 2010/2011]. De afwezigheid van 95%betrouwbaarheidsintervallen of statistische toetsing maakt dat we geen duidelijke uitspraken kunnen doen over eventuele verschillen; de sensitiviteit varieert van 71%-95,7% en de specificiteit van 40%90,0%. Een bepaald MRI-patroon suggestief voor recurrence (solid enhancement with distinct margins or focally enhancing nodules) had een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 33% [Reddy 2013]. Tenslotte kwam in een studie alleen subependymale aankleuring naar voren als significant teken van progressie, sensitiviteit was 38,1% en de specificiteit 93,3% [Young 2011]. De systematische review van Deng includeerde zeven studies voor perfusie-MRI en vond een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 85%. Hollingworth includeerde vier studies voor MRI-spectroscopie en rapporteerde een sensitiviteit tussen 64-89% en een specificiteit tussen 82-89%. CT (Computed Tomography) Er was een studie beschikbaar naar de accuratesse van perfusie-CT, met een sensitiviteit van 81,5% en een specificiteit van 81,8-90% voor twee verschillende parameters (rCBV 1,5 en PS 2,5) [Jain 2011]. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 119 5839 5840 5841 5842 5843 5844 5845 5846 5847 5848 5849 5850 5851 5852 5853 5854 5855 5856 5857 5858 5859 5860 5861 5862 5863 5864 5865 5866 5867 5868 5869 5870 5871 5872 5873 5874 5875 5876 5877 5878 5879 5880 5881 5882 5883 5884 5885 5886 5887 5888 5889 5890 5891 SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography) De diagnostische accuratesse van SPECT werd gerapporteerd in twee systematische reviews [Cheng 2011, Vos 2007] en in drie oorspronkelijke studies [Karunanithi 2013a, Santra 2011a, Santra 2011b]. De sensitiviteit en specificiteit van Tc-MIBI-SPECT (Technetium Methoxyisobutylisonitrile SPECT) was respectievelijk 89,8% en 91,9% op basis van een meta-analyse van zes studies [Cheng 2011]. De systematische review van Vos voerde geen meta-analyse uit omwille van de belangrijke 201 heterogeniteit, en rapporteerde voor TI (Thallium)-SPECT een sensitiviteit tussen 43-100% en een specificiteit tussen 25-100%. Een primaire prospectieve studie vond voor SPECT-CT een sensitiviteit van 86,4% en een specificiteit van 62,5% [Karunanithi 2013a]. Het hanteren van verschillende afkapwaarden resulteerde in lagere sensitiviteit en hogere specificiteit: T/S (tumour/striatum) ratio van 0,83 sensitiviteit 75%, specificiteit 86%; T/NP (tumour/nasopharynx) ratio 0,2 sensitiviteit 50%, specificiteit 95%. Tenslotte werd GHA (glucoheptonate)-SPECT geëvalueerd in twee studies met een sterk vermoeden van gedeeltelijke overlap in de patiëntenpopulatie [Santra 2011a, Santra 2011b]. In deze studies werd een sensitiviteit van 84,7%-86,5% en specificiteit van 96,8-96,5% gerapporteerd. PET (Positron Emission Tomography) Er waren twee systematische reviews met resultaten over PET [Deng 2013, Nihashi 2013]. Deng vond voor C-MET (Methionine)-PET een gepoolde sensitiviteit en specificiteit van 87% en 81,3% op basis van elf studies, Nihashi heeft voor C-MET-PET geen meta-analyse uitgevoerd en vond een sensitiviteit van 55-80% en een specificiteit van 70-100% op basis van zeven studies. Voor enkel hooggradige gliomen leek de sensitiviteit iets hoger (70%). Nihashi vond voor FDG-PET een gepoolde sensitiviteit van 77% en een gepoolde specificiteit van 78%, met vergelijkbare accuratesse bij enkel hooggradige gliomen. Bijkomend werd voor FDG-PET een sensitiviteit van 81% en een specificiteit van 90% gevonden in een primaire diagnostische studie [Ozsunar 2010]. FLT/FET-PET werd gerapporteerd in een oorspronkelijke studie [Jeong 2010] voor verschillende afkapwaarden, variërend met een sensitiviteit van 81,8-91,3% en een specificiteit van 87,5-100%. PET/CT Twee studies evalueerden F-DOPA (Fluorodopa) PET/CT [Karunanithi 2013a, Karunanithi 2013b], waarbij er mogelijke een overlap is tussen deze studies. De sensitiviteit was 100% in beide studies, de specificiteit 87,5% en 88,9% respectievelijk. In de eerste studie werden ook nog verschillende afkappunten geanalyseerd, resulterend in een onveranderde sensitiviteit (87,5%) en een specificiteit variërend tussen 95,4-100%. N-ammonia-PET/CT had in een studie een sensitiviteit van 82,6% en een specificiteit van 86,2%; verschillende afkapwaarden resulteerden in een sensitiviteit variërend tussen 65,2-73,9% en een specificiteit tussen 82,8-89,7% [Khangembam 2013]. Er was een oorspronkelijke studie voor C-MET-PET/CT welke een sensitiviteit van 96,4% en een specificiteit van 87,5% rapporteerde [Li 2012]. Voor FDG (Fludeoxyglucose)-PET/CT waren drie studies beschikbaar [Li 2012, Santra 2011a, Santra 2012], maar deze twee rapporteren identieke resultaten en zijn vermoedelijk gebaseerd op dezelfde patiënten [Santra 2011a, Santra 2012]. Hierdoor zijn er slechts twee in plaats vandrie sets van resultaten beschikbaar: de sensitiviteit is46,4% en 69,5%, de specificiteit is 100% en 96,8%. Conclusies Het is aannemelijk dat contrast-enhanced-MR een sensitiviteit van 71-97% en een specificiteit van 2490% heeft voor de detectie van tumorprogressie (versus radionecrose/pseudoprogressie). Niveau 2: B [Karunanithi 2013, Khangembam 2013, Santra 2011b, Santra 2012, Ozsunar 2010, Barajas 2009, Chung 2013, Fink 2012, Xu 2010/2011] Het is aannemelijk dat perfusie-MR een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 85% heeft. Niveau 2: B [Deng 2013] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 120 5892 5893 5894 5895 5896 5897 5898 5899 5900 5901 5902 5903 5904 5905 5906 5907 5908 5909 5910 5911 5912 5913 5914 5915 5916 5917 5918 5919 5920 5921 5922 5923 5924 5925 5926 5927 5928 5929 5930 5931 5932 5933 5934 5935 5936 5937 5938 5939 5940 5941 5942 5943 5944 Het is aannemelijk dat MR-spectroscopie een sensitiviteit van 64-89% en een specificiteit van 82-89% heeft. Niveau 2: B [Hollingworth 2006] Er zijn aanwijzingen dat perfusie-CT een sensitiviteit van 82% en een specificiteit van 82-90% heeft. Niveau 3: B [Jain 2011] Het is aannemelijk dat Tc-MIBI-SPECT een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 92% heeft. Niveau 2: B [Cheng 2011] 201 Het is aannemelijk dat TI-SPECT een sensitiviteit van 40-100% en een specificiteit van 25-100% heeft. Niveau 2: B [Vos 2007] Er zijn aanwijzingen dat SPECT/CT een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 63% heeft. Niveau 3: B [Karunanithi 2013a] Het is aannemelijk dat GHA-SPECT een sensitiviteit van 85-86% en een specificiteit van 97% heeft. Niveau 2: B [Santra 2011a/b] Het is aannemelijk dat C-MET-PET een sensitiviteit van 55-87% en een specificiteit van 70-100% heeft. Niveau 2: B [Deng 2013, Nihashi 2013] Het is aannemelijk dat FDG-PET een sensitiviteit van 77% en een specificiteit van 78% heeft op basis van een meta-analyse [Nihashi] en een sensitiviteit van 81% en een specificiteit van 90% op basis van een bijkomende oorspronkelijke studie [Ozsunar]. Niveau 2: B [Nihashi 2013, Ozsunar 2010] Er zijn aanwijzingen dat FLT/FET-PET een sensitiviteit van 82-91% en een specificiteit van 88-100% heeft. Niveau 3: B [Jeong 2010] Het is aannemelijk dat F-DOPA-PET/CT een sensitiviteit van 100% en een specificiteit va 88-89% heeft. Niveau 2: B [Kanunanithi 2013a/b] Er zijn aanwijzingen dat N-ammonia-PET/CT een sensitiviteit van 83% en een specificiteit van 86% heeft. Niveau 3: B [Khangembam 2013] Er zijn aanwijzingen dat C-MET PET/CT een sensitiviteit van 96% en een specificiteit van 88% heeft. Niveau 3: B [Li 2012] Het is aannemelijk dat FDG-PET/CT een sensitiviteit van 40-70% en een specificiteit van 97-100% heeft. Niveau 2: B [Li 2012, Santra 2011a, Santra 2012] [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 121 5945 5946 5947 Bovenstaande conclusies zijn in onderstaande tabel 1 schematisch weergegeven. Tabel 1. Differentiëren tussen tumorprogressie en therapie-effect Voor de diagnose van Test Sens Spec recurrence (%) (%) Het is aannemelijk dat de Tc-MIBI-SPECT 90 92 sensitiviteit en de 201TI-SPECT 40-100 25-100 specificiteit…. GHA-SPECT 85-86 97 (Niveau 2) C-MET PET/CT 55-96 70-100 Er zijn aanwijzingen dat dat de sensitiviteit en de specificiteit….… (Niveau 3) 5948 5949 5950 5951 5952 5953 5954 5955 5956 5957 5958 5959 5960 5961 5962 5963 5964 5965 5966 5967 5968 5969 5970 5971 5972 Studies FDG PET/CT 40-81 78-100 F-DOPA PET/CT Contrastenhanced MR 100 71-97 88-89 24-90 Perfusie MR MR spectroscopie SPECT/CT FLT/FET PET N-ammonia PET/CT Perfusie CT 88 64-89 86 82-91 83 85 82-89 63 88-100 86 Cheng 2011 Vos 2007 Santra 2011a/b Deng 2013, Nihashi 2013, Li 2012 Nihashi 2013, Ozsunar 2010 Li 2012, Santra 2011a, Santra 2012 Kanunanithi 2013a/b Karunanithi 2013, Khangembam 2013, Santra 2011b, Santra 2012, Ozsunar 2010, Barajas 2009, Chung 2013, Fink 2012, Xu 2010/2011 Deng 2013 Hollingworth 2006 Karunanithi 2013a Jeong 2010 Khangembam 2013 82 82-90 Jain 2011 Overwegingen Bij een aanzienlijk deel (30-50%) van de patiënten die met radiotherapie, eventueel gecombineerd met chemotherapie, behandeld wordt voor een primaire hersentumor, zal vroeg of laat in het follow-up traject, op beeldvorming onzekerheid optreden of er sprake is van tumorprogressie of therapie-effect (pseudoprogressie dan wel radionecrose) [Taal 2008, Brandes 2008, Fink2011]. In de literatuur wordt de term pseudoprogressie meestal gereserveerd voor de initiële post-behandeling scans; de term radionecrose wordt vaak later in de follow-up gebruikt. Meestal zal deze twijfel ontstaan door toename in volume van de laesie, nieuwe en/of toegenomen aankleuring zichtbaar na toediening van contrast op de follow-up-MRI binnen het volume van de hersenen dat tot hoge dosis bestraald is. Het huidige literatuuronderzoek laat zien dat een eerste post-behandeling-MRI vaak niet conclusieve beelden laat zien met aankleuring die meer oorzaken kan hebben (sensitiviteit hoog, specificiteit laag). In de praktijk wordt de eerste MRI na behandeling dan ook gebruikt als een uitgangsscan, en wordt een al dan niet versnelde opvolgende MRI scan gebruikt om meer duidelijkheid te verkrijgen. Bij blijvende twijfel staat een scala aan aanvullende technieken, zoals aanvullende MRI-technieken (perfusie, spectroscopie), PET (C-MET-PET, F-DOPA-PET, FET-PET) en SPECT (Tc-MIBI, Tl,GBA-SPECT) ter beschikking. Gezien echter de matige kwaliteit van de beschikbare literatuur en de overlap in specificiteit van de verschillende methodes kan geen voorkeur uitgesproken worden voor een daarvan. Een belangrijke overweging in de keuze voor aanvullende beeldvorming is de ervaring met een van deze specifieke onderzoeken binnen het centrum. Ook bij deze aanvullende onderzoeken zal echter enige onzekerheid blijven bestaan over de aard van de progressieve afwijkingen. Men moet zich realiseren dat de kans op pseudoprogressie het grootste is in de eerste drie maanden na de bestraling en afname in de tijd nadien, past derhalve bij pseudoprogressie. Indien twijfel blijft bestaan kan, met name in geval van klinische verschijnselen van de aankleurende laesie, besloten worden tot reoperatie voor een definitieve diagnose en tevens symptoombestrijding. De a-priori kans op [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 122 5973 5974 5975 5976 5977 5978 5979 5980 5981 5982 5983 5984 5985 5986 5987 5988 5989 5990 5991 5992 5993 5994 5995 5996 5997 5998 5999 6000 6001 6002 6003 6004 6005 6006 6007 6008 6009 6010 6011 6012 6013 6014 6015 6016 6017 6018 6019 6020 6021 6022 6023 6024 6025 pseudoprogressie/radionecrose, die het grootste is in de eerste drie maanden na de bestraling of chemoradiatie en na hogere bestralingsdoses (>50 Gy), dient te worden meegenomen in deze overweging. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat patiënten vervolgd dienen te worden met T1 MRI zonder en met contrast in drie richtingen, aangevuld met T2/FLAIR beeldvorming. Indien hiermee in de follow-up twijfel ontstaat over tumorprogressie of therapie-effect (pseudoprogressie dan wel radionecrose), kan worden overwogen de specificiteit voor het aantonen van tumorprogressie te verhogen middels aanvullende MRI-series (zoals perfusie-MRI-wegingen of spectroscopie), Tc-MIBI-, Thallium-, of GBASPECT en of C-MET-, F-DOPA-, of FET-PET. Het beloop in de tijd, beoordeeld middels normale follow-up of eventueel met een vervroegde controle-MRI-scan, kan ook waardevolle informatie verschaffen. Gezien het beperkt beschikbare bewijs, is zowel het vervolgen als de aanvullende diagnostiek een keuze die per patiënt gemaakt kan worden. Bij blijvende twijfel met name bij een symptomatische patiënt valt reoperatie te overwegen voor diagnostiek en eventueel symptoombestrijding. Referenties Barajas, R.F., Jr. et al., Differentiation of recurrent glioblastoma multiforme from radiation necrosis after external beam radiation therapy with dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology, 2009. 253(2): p. 486-96. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008;26(13):2192-2197. Cheng, X. et al., A meta-analysis of 99mTc-MIBI SPECT for detection of recurrent glioma after radiation therapy. J Clin Neurosci, 2011. 18(3): p. 307-12. Chung, W.J. et al., Recurrent glioblastoma: Optimum area under the curve method derived from dynamic contrast-enhanced T1-weighted perfusion MR imaging. Radiology, 2013. 269(2): p. 561-568. Deng, S.M. et al., Detection of glioma recurrence by 11C-methionine positron emission tomography and dynamic susceptibility contrast-enhanced magnetic resonance imaging: a meta-analysis. Nucl Med Commun, 2013. 34(8): p. 758-66. Fink J, Born D et al, Pseudoprogression: relevance with respect to treatment of high-grade glioma, Curr Treat Opt Oncol (2011) Fink, J.R. et al., Comparison of 3 Tesla proton MR spectroscopy, MR perfusion and MR diffusion for distinguishing glioma recurrence from posttreatment effects. J. Magn. Reson. Imaging, 2012. 35(1): p. 56-63. Hollingworth, W. et al., A systematic literature review of magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol, 2006. 27(7): p. 1404-11. Jain, R. et al., Permeability estimates in histopathology-proved treatment-induced necrosis using perfusion CT: can these add to other perfusion parameters in differentiating from recurrent/progressive tumors? AJNR Am J Neuroradiol, 2011. 32(4): p. 658-63. Jeong, S.Y. et al., 3'-Deoxy-3'- 18F fluorothymidine and O-(2- 18F fluoroethyl)-L-tyrosine PET in patients with suspicious recurrence of glioma after multimodal treatment: Initial results of a retrospective comparative study. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2010. 44(1): p. 45-54. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 123 6026 6027 6028 6029 6030 6031 6032 6033 6034 6035 6036 6037 6038 6039 6040 6041 6042 6043 6044 6045 6046 6047 6048 6049 6050 6051 6052 6053 6054 6055 6056 6057 6058 6059 6060 6061 6062 6063 6064 6065 6066 6067 6068 6069 6070 6071 6072 6073 6074 6075 6076 6077 Karunanithi, S. et al., Prospective comparison of 99mTc-GH SPECT/CT and 18F-FDOPA PET/CT for detection of recurrent glioma: A pilot study. Clin. Nucl. Med., 2013. Karunanithi, S. et al., Comparative diagnostic accuracy of contrast-enhanced MRI and 18F-FDOPA PET-CT in recurrent glioma. Eur. Radiol., 2013. 23(9): p. 2628-2635. Khangembam, B.C. et al., 13N-Ammonia PET/CT for detection of recurrent glioma: A prospective comparison with contrast-enhanced MRI. Nucl. Med. Commun., 2013. 34(11): p. 1046-1054. Li, D.L. et al., 11C-methionine and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT in the evaluation of patients with suspected primary and residual/recurrent gliomas. Chin. Med. J., 2012. 125(1): p. 91-96. Nihashi, T., I.J. Dahabreh, and T. Terasawa, Diagnostic accuracy of PET for recurrent glioma diagnosis: a meta-analysis. AJNR Am J Neuroradiol, 2013. 34(5): p. 944-50 S1-11. Ozsunar, Y. et al., Glioma Recurrence Versus Radiation Necrosis?. A Pilot Comparison of Arterial Spin-Labeled, Dynamic Susceptibility Contrast Enhanced MRI, and FDG-PET Imaging. Acad. Radiol., 2010. 17(3): p. 282-290. Reddy, K., D. Westerly, and C. Chen, MRI patterns of T1 enhancing radiation necrosis versus tumour recurrence in high-grade gliomas. J. Med. Imaging Radiat. Oncol., 2013. 57(3): p. 349-355. Santra, A. et al., Detection of recurrence in glioma: A comparative prospective study between Tc-99m GHA SPECT and F-18 FDG PET/CT. Clin. Nucl. Med., 2011. 36(8): p. 650-655. Santra, A. et al., F-18 FDG PET-CT in patients with recurrent glioma: Comparison with contrast enhanced MRI. Eur. J. Radiol., 2012. 81(3): p. 508-513. Santra, A. et al., Comparison of glucoheptonate single photon emission computed tomography and contrast-enhanced MRI in detection of recurrent glioma.Nucl. Med. Commun., 2011. 32(3): p. 206-211. Taal W, Brandsma D, de Bruin HG et al. Incidence of early pseudo-progression in a cohort of malignant glioma patients treated with chemoirradiation with temozolomide. Cancer 2008;113(2):405410. Vos, M.J. et al., Systematic review of the diagnostic accuracy of 201Tl single photon emission computed tomography in the detection of recurrent glioma. Nucl Med Commun, 2007. 28(6): p. 431-9. Xu, J.L. et al., Distinction between postoperative recurrent glioma and radiation injury using MR diffusion tensor imaging. Neuroradiology, 2010. 52(12): p. 1193-1199. Xu, J.L. et al., Distinction between postoperative recurrent glioma and delayed radiation injury using MR perfusion weighted imaging. J. Med. Imaging Radiat. Oncol., 2011. 55(6): p. 587-594. Young, R.J. et al., Potential utility of conventional MRI signs in diagnosing pseudoprogression in glioblastoma.Neurology, 2011. 76(22): p. 1918-24. 6.2 Radiologische follow-uptijdens behandeling Uitgangsvraag (consensus based tekst) [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 124 6078 6079 6080 6081 6082 6083 6084 6085 6086 6087 6088 6089 6090 6091 6092 6093 6094 6095 6096 6097 6098 6099 6100 6101 6102 6103 6104 6105 6106 6107 6108 6109 6110 6111 6112 6113 6114 6115 6116 6117 6118 6119 6120 6121 6122 6123 6124 6125 6126 6127 6128 6129 6130 Met welke frequentie dient radiologische follow-up plaats te vinden tijdens behandeling bij het glioblastoom? Samenvatting literatuur De direct postoperatieve MRI wordt in de module ‘Postoperatieve scan’ besproken. In deze module zal alleen worden ingegaan op de MRI-beeldvorming tijdens chemo-radiotherapie behandeling. Er zijn geen publicaties gevonden waarin de invloed van het moment en de frequentie van MRI-beeldvorming tijdens de behandeling op het ziektebeloop of de prognose wordt onderzocht. In de oorspronkelijke studie waarin de toegevoegde waarde van gelijktijdig en adjuvant temozolomide chemotherapie bij het glioblastoom werd aangetoond, EORTC-studie-26981, werd MRI-beeldvorming verricht vier weken na de radiotherapie, evenals na de derde en na de zesde adjuvante kuur [Stupp 2005]. Een MRI met name in de eerste drie maanden na de (chemo)radiotherapie levert vaak moeilijk interpreteerbare beelden op met 20-30% pseudoprogressie als gevolg van de behandeling [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Zie ook de evidence based module Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect. Deze pseudoprogressie is zichtbaar als aankleuring op een T1gewogen opname na contrast en is moeilijk met zekerheid te onderscheiden van werkelijke tumorprogressie. Alleen wanneer er binnen de eerste drie maanden na bestraling een nieuwe aankleurende laesie is buiten het bestralingsveld kan met zekerheid gesteld worden dat er sprake is van progressie. Het doel van de MRI vier weken na de radiotherapie is dan ook voornamelijk om een uitgangswaarde te hebben waarmee vervolgscans kunnen worden vergeleken. Een andere mogelijkheid is om de eerste MRI na de chemoradiotherapie behandeling pas laat te maken bijvoorbeeld na drie adjuvante kuren of zelfs na beëindiging van de gehele behandeling. Het risico van deze strategie is dat een recidief pas wordt vastgesteld wanneer klinische achteruitgang is opgetreden met verslechtering van de conditie en daarmee een slechtere uitgangssituatie voor (experimentele) vervolgbehandeling. Net als bij het nieuw gediagnostiseerd glioom is ook bij patiënten met een recidief glioom een slechtere performancestatus bij aanvang van de recidiefbehandeling een prognostisch ongunstige factor [Wong 1999, Park 2010]. Conclusies De werkgroep is van mening dat er geen bewijs is voor een specifieke strategie ten aanzien van het maken van vervolgscans tijdens gecombineerde chemoradiatiebehandeling, maar dat de enige onderzochte strategie MRI-beeldvorming is vier weken na (chemo-)radiotherapie en na de derde en zesde adjuvante kuur [Stupp 2005]. Overwegingen Omdat MRI-beeldvorming tijdens chemoradiotherapie behandeling verwarrende uitkomsten kan opleveren, zal voorafgaand aan het verrichten van deze beeldvorming het doel en de consequentie hiervan bij de behandelaren alsmede de patiënt en diens naasten duidelijk moeten zijn. Een MRI-scan met moeilijk te interpreteren beelden kan onrust veroorzaken bij patiënt en familie. Echter, wanneer de eerste scan pas na de zesde adjuvante kuur gemaakt wordt, worden patiënten potentieel langer dan nodig blootgesteld aan ineffectieve chemotherapie. Steeds zal de onrust, veroorzaakt door een potentieel moeilijk interpreteerbare MRI kort na de bestraling, moeten worden afgewogen tegen het voordeel van op een vroeger tijdstip vaststellen van een recidief met potentieel een betere uitgangssituatie voor (experimentele) vervolgbehandeling evenals het tijdig staken van ineffectieve chemotherapie. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat, zeker indien een (experimentele) vervolgbehandeling tot de mogelijkheden behoort, MRI-beeldvorming op gezette tijden de meest voor de hand liggende strategie is. In overleg met de patiënt kan hier van worden afgezien en op klinische indicatie beeldvorming worden verricht. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 125 6131 6132 6133 6134 6135 6136 6137 6138 6139 6140 6141 6142 6143 6144 6145 6146 6147 6148 6149 6150 6151 6152 6153 6154 6155 6156 6157 6158 6159 6160 6161 6162 6163 6164 6165 6166 6167 6168 6169 6170 6171 6172 6173 6174 6175 6176 6177 6178 6179 6180 6181 6182 6183 Referenties Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al.Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):583-93. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70057-2. Epub 2011 Apr 5. Review. Park JK, Hodges T, Arko L et al. Scale to predict survival after surgery for recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2010;28(24):3838-3843. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK et al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group.Neurosurgery. 2012 Jan;70(1):234-43; discussion 243-4. doi: 10.1227/NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA et al.Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999;17(8):2572-2578. 6.3 Postoperatieve scan Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is het moment waarop de eerste postoperatieve scan moet worden gemaakt bij patiënten met een laaggradig/anaplastisch/glioblastoom? Samenvatting literatuur In de RANO-richtlijnen [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012] wordt aangeraden de eerste postoperatieve scan bij laag- en hooggradige gliomen zo vroeg mogelijk en in ieder geval binnen 72 uur na de operatie te maken om resttumor en operatie-effecten zoals ischemie (zichtbaar als diffusierestrictie) en contusie vast te kunnen stellen. Als de MRI-scan later wordt gemaakt kunnen postoperatieve effecten zorgen voor aankleuring op T1-gewogen MRI-opnames na contrast die niet te onderscheiden is van rest- of recidieftumor [Cairncross 2013, Zaidi 2014]. Voor glioblastoom en anaplastisch glioom (met aankleuring) kan deze MRI tevens dienen als uitgangs-MRI voor de mate van resttumor. Bij laaggradige tumoren en anaplastisch glioom zonder aankleuring is het volgens de RANO-richtlijn raadzaam de uitgangs-MRI voor T2-gewogen beelden later dan twaalf weken na de operatie plaats te laten vinden [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Bij een eerdere MRI-scan kan er nog postoperatief oedeem aanwezig zijn die niet te onderscheiden is van resttumor. Echter ook voor laaggradige tumoren kan worden overwogen om een vroege MRI te maken korter dan 72uur na de operatie. Het eventuele effect van een vroege postoperatieve MRI op behandelkeuzes en patiënten-uitkomstmaten is niet bekend. Voor de interpretatie van veranderingen op MRI bij verdere follow-up met MRI-beeldvorming is de uitgangs-MRI-scan wel van belang. Gezien de rol van de (rest)aankleuring bij de afweging om een MRI-scan vroeg (<48-72uur) of laat (>12 weken) na de operatie te maken zal bij hooggradige gliomen het moment van de MRI-scan afhangen van de wel/niet aanwezige aankleuring. Als er aankleuring aanwezig is, lijkt het het meest logisch om ook bij deze hooggradige gliomen de postoperatieve MRI binnen 48-72uur na de operatie [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 126 6184 6185 6186 6187 6188 6189 6190 6191 6192 6193 6194 6195 6196 6197 6198 6199 6200 6201 6202 6203 6204 6205 6206 6207 6208 6209 6210 6211 6212 6213 6214 6215 6216 6217 6218 6219 6220 6221 6222 6223 6224 6225 6226 6227 6228 6229 6230 6231 6232 6233 6234 6235 6236 te maken [Van den Bent 2013, Cairncross 2013].Er is discussie over de waarde van deze direct postoperatieve MRI omdat er ook al vroeg aankleuring aanwezig kan zijn, bijvoorbeeld door operatieve manipulatie en bloed-hersenbarrière verstoring [Zaidi 2014]. Wel is de aanwezigheid van aankleuring op een vroege postoperatieve scan een prognostische factor[Smets 2013, Albert 1994, Ekinci 2003]. Er zijn geen vergelijkende studies gedaan waarbij de prognostische waarde is vergeleken tussen de vaak gehanteerde <48uur of <72uur postoperatieve MRI’s [Albert 1994, Ekinci 2003]. Conclusies Het is aannemelijk dat op een vroege postoperatieve MRI-scan de mate van tumorresectie kan worden vastgesteld bij aankleurende gliomen. [Van den Bent 2013, Cairncross 2013, Zaidi 2014, Smets 2013, Albert 1994, Ekinci 2003] Het is aannemelijk dat een vroege postoperatieve MRI-scan als uitgangsscan kan dienen voor verdere follow-up MRI’s bij aankleurende gliomen. [Van den Bent 2013, Cairncross 2013, Zaidi 2014, Smets 2013, Albert 1994, Ekinci 2003] Er zijn aanwijzingen dat een vroege postoperatieve MRI het meest betrouwbaar is zo vroeg mogelijk na de operatie en in ieder geval binnen 72 uur. [Zaidi 2014, Smets 2013, Albert 1994, Ekinci 2003] Het is niet bekend of het wel of niet maken van een direct postoperatieve MRI tot verschillen leidt in behandeling en/of overleving. [Zaidi 2014, Smets 2013, Albert 1994, Ekinci 2003] Aanbeveling De werkgroep is van mening dat een vroege postoperatieve MRI (<72uur) voor zowel laag- als hooggradige tumoren zinvol kan zijn. Er is echter geen bewijs dat het weglaten van deze vroege postoperatieve MRI nadelige prognostische consequenties heeft. Daarom is het wel of niet maken van een direct postoperatieve MRI een keuze die in samenspraak tussen de verschillende behandelaars gemaakt dient te worden. Referenties Albert FK, Forsting M, Sartor K et al. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery. 1994 Jan;34(1):45-60; discussion 60-1. Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al.Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):583-93. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70057-2. Epub 2011 Apr 5. Review. Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ.Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):344-50. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2229. Epub 2012 Oct 15. Cairncross G, Wang M, Shaw E. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):337-43. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2674. Epub 2012 Oct 15. Ekinci G1, Akpinar IN, Baltacioğlu F et al. Early-postoperative magnetic resonance imaging in glial tumors: prediction of tumor regrowth and recurrence.Eur J Radiol. 2003 Feb;45(2):99-107. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 127 6237 6238 6239 6240 6241 6242 6243 6244 6245 6246 6247 6248 6249 6250 6251 6252 6253 6254 6255 6256 6257 6258 6259 6260 6261 6262 6263 6264 6265 6266 6267 6268 6269 6270 6271 6272 6273 6274 6275 6276 6277 6278 6279 6280 6281 6282 6283 6284 6285 6286 6287 6288 Smets T1, Lawson TM, Grandin C et al.Immediate post-operative MRI suggestive of the site and timing of glioblastoma recurrence after gross total resection: a retrospective longitudinal preliminary study. Eur Radiol. 2013 Jun;23(6):1467-77. doi: 10.1007/s00330-012-2762-1. Epub 2013 Jan 12. Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK et al.Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group.Neurosurgery. 2012 Jan;70(1):234-43; discussion 243-4. doi: 10.1227/NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA et al.Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15. Zaidi HA, Chowdhry SA, Wilson DA et al. The dilemma of early postoperative magnetic resonance imaging: when efficiency compromises accuracy: case report. Neurosurgery. 2014 Mar;74(3):E335-40. doi: 10.1227/NEU.0000000000000191. 6.4 Radiologische follow-up na afronden behandeling Uitgangsvraag (consensus based tekst) Met welke frequentie dient radiologische follow-up plaats te vinden na afronden van de behandeling bij het laaggradig/anaplastisch/glioblastoom? Samenvatting literatuur Er zijn voor zowel laag- als hooggradige gliomen geen studies waarin verschillende frequenties van radiologische follow-up worden vergeleken. In de studie van Stupp [Stupp 2005],die de standaardbehandeling van het glioblastoom herdefinieerde, werd een follow-up frequentie van drie maanden aangehouden. Twee trials bij anaplastische oligodendrogliomen [Van den Bent 2013, Cairncross 2013] hanteerden verschillende follow-up frequenties. In de studie van Van den Bent werd elke drie maanden een MRI of CT verricht. In de studie van Cairncross wordt geen precieze follow-up frequentie genoemd, maar beschreven als variabel en oplopend qua interval, naarmate de overleving langer werd. Na vijf jaar werd een MRI of CT jaarlijks gemaakt of alleen ‘wanneer nodig’. Bij deze twee studies waren de progressie vrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS) vergelijkbaar. Wick onderzocht bij patiënten met een anaplastische astrocytoom de volgorde van behandeling (radiotherapie gevolgd door chemotherapie en andersom) daarbij werd de frequentie en methode van follow-up niet beschreven [Wick 2009, Wick 2012]. Bij laaggradige tumoren is in studies en beschreven series de gehanteerde follow-up frequentie variabel (zes tot twaalf maanden) óf niet gerapporteerd. Conclusies De werkgroep is van mening dat op basis van de literatuur geen uitspraak kan worden gedaan over de optimale frequentie van radiologische follow-up voor patiënten met hoog- en laaggradige gliomen. In een aantal klinische trials is de methode en frequentie van follow-up duidelijk beschreven [Stupp 2005, Van den Bent 2013]. In de overige trials is de frequentie van follow-up variabel óf niet beschreven. Overwegingen De optimale radiologische follow-up frequentie bij patiënten met een laag- of hooggradig glioom zal van verschillende factoren afhankelijk zijn. Bij het ontbreken van vergelijkende studies of series in de literatuur zullen klinische en/of patiëntgerelateerde argumenten een grote rol spelen. Zo kan grootte en lokatie van (rest)tumor belangrijk zijn en kan ook de wens van de patiënt meegewogen worden. Daarnaast kan kosteneffectiviteit een argument zijn in de besluitvorming over follow-up frequentie. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 128 6289 6290 6291 6292 6293 6294 6295 6296 6297 6298 6299 6300 6301 6302 6303 6304 6305 6306 6307 6308 6309 6310 6311 6312 6313 6314 6315 6316 6317 6318 6319 6320 6321 6322 6323 6324 6325 6326 6327 6328 6329 6330 6331 6332 6333 6334 6335 6336 6337 6338 6339 6340 6341 Geplande follow-up zal in het algemeen alleen plaatsvinden als er behandelmogelijkheden of klinische consequenties bestaan bij aantonen van recidief tumor, tumorgroei of radiologische kenmerken van dedifferentiatie naar hogere gradering. Het doel van de follow-up is om voorgenoemde events in een vroeg stadium op te sporen, vóór de patiënt (ernstige) neurologische uitvalsverschijnselen vertoont. De mogelijkheid voor en de slagingskans van een vervolgbehandeling of behandeling in studieverband is namelijk sterk afhankelijk van de performance status van de patiënt. In hoeverre de hoge follow-up frequentie in de studies van Stupp en Van den Bent daadwerkelijk heeft bijgedragen aan de overlevingswinst van respectievelijk patiënten met een glioblastoom en een AO is niet duidelijk. Het vroeg opsporen van recidieftumor of tumorgroei heeft mogelijk wel geleid tot het eerder of vaker starten van een vervolgbehandeling. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat radiologische follow-up bij patiënten met een glioom alleen moet worden verricht wanneer er klinische en/of therapeutische consequenties zijn. Het doel van radiologische follow-up is het in een vroeg stadium opsporen van tumorgroei en daarmee de mogelijkheid voor en de slagingskans van vervolgbehandeling al dan niet in studieverband te optimaliseren. De werkgroep is van mening dat de volgende radiologische follow-up frequentie gehanteerd kan worden: patiënten met een glioblastoom (WHO graad IV): drie tot zes maanden patiënten met een anaplastisch glioom (WHO graad III): drie tot zes maanden patiënten met een laaggradig glioom (WHO graad II): zes tot twaalf maanden De werkgroep is van mening dat mede gezien het ontbreken van wetenschappelijk bewijs, tumorfactoren en patiëntgerelateerde factoren een rol spelen in het komen tot een optimale follow-up frequentie voor de individuele patiënt binnen de hierboven genoemde grenzen. Referenties Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ et al.Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951.J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):344-50. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2229. Epub 2012 Oct 15. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al.Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):337-43. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2674. Epub 2012 Oct 15. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. Wick W, Hartmann C, Engel C et al.NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplasticglioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J ClinOncol. 2009 Dec 10;27(35):5874-80. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6497. Epub 2009 Nov9. Wick W, Platten M, Meisner Cet al.; NOA-08 Study Group ofNeuro-oncology Working Group (NOA) of German Cancer Society. Temozolomidechemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in theelderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012Jul;13(7):707-15. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70164-X. Epub 2012 May 10. PubMedPMID: 22578793. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 129 6342 6343 6344 6345 6346 6347 6348 6349 6350 6351 6352 6353 6354 6355 6356 6357 BIJLAGEN Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen De volgende partijen zijn betrokken bij het reviseren van de richtlijn gliomen: Levenmetkanker-beweging (voorheen NFK) / Vereniging Cerebraal Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN) Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Neuropsychologie (NVN) Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 130 6358 6359 6360 6361 6362 Bijlage 2 Financiering De revisie van de richtlijn gliomen is met financiële ondersteuning van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) tot stand gekomen. De inhoud van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instantie. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 131 6363 6364 6365 6366 6367 6368 6369 6370 6371 6372 6373 6374 6375 6376 Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt. IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 132 6377 6378 6379 Bijlage 4 Werkgroepleden 6380 6381 6382 6383 6384 6385 6386 6387 6388 6389 6390 6391 6392 6393 6394 6395 6396 6397 6398 6399 6400 6401 6402 6403 6404 6405 6406 6407 6408 6409 6410 6411 6412 6413 6414 6415 6416 6417 6418 6419 6420 6421 6422 6423 6424 6425 6426 6427 6428 6429 Voorzitter Mw. dr. T. Seute, neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, gemandateerd namens de NVN Werkgroepleden 2014 Werkgroep mw. drs. M.A.B. Bakker-van der Jagt (namens NVRO - Radiotherapeutisch Instituut Friesland) Mw. S. Bossmann (namens V&VN - Radboudumc Nijmegen) Mw. dr. J.E.C. Bromberg (namens NVN, Erasmus MC - Daniel den Hoed Oncologisch Centrum) Mw. dr. A.M.E. Bruynzeel (namens NVRO - VU medisch centrum) Dhr. dr. W.F.A. Dunnen (namens NVVP - Universitair Medisch Centrum Groningen) Mw. drs. R.E.M. Fleischeuer (namens NVVP - Stg. Elisabeth Ziekenhuis) Mw. E. Gortmaker (namens V&VN - Medisch Centrum Haaglanden) Dhr. dr. Hendrikse (namens NVVR - Universitair Medisch Centrum Utrecht) Dhr. dr. M. Klein (namens NVN - VU medisch centrum) Mw. J.H.F. Leemhuis (namens Leven met kanker-beweging (voorheen NFK) Dhr. J. Moonen (namens Leven met kanker-beweging (voorheen NFK) Mw. drs. S. Polman (namens NVN - Isala) Mw. dr. M. Smits (namens NVVR - Erasmus MC) Dhr. dr. A.J.P.E. Vincent (namens NVvN - Erasmus MC) Dhr. dr. F.Y.F.L. de Vos (namens NVMO - Universitair Medisch Centrum Utrecht) Mw. dr. A.M.E. Walenkamp (namens NVMO - Universitair Medisch Centrum Groningen) Mw. drs. H.L. Weide (namens NVRO - Universitair Medisch Centrum Groningen) Dhr. dr. P.C. de Witt Hamer (namens NVvN - VU Medisch Centrum) Ondersteuning Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse IKNL Mw. G.H. Schrier, MSc, adviseur richtlijnen IKNL, procesbegeleider Werkgroepleden 2007 Voorzitter: Dr. T.J. Postma Neurologie: Dr. J.E.C. Bromberg, Erasmus Universitair Medisch Centrum lokatie Daniel den Hoed, Rotterdam (IKR) Dr. T.J. Postma, VU Medisch Centrum Amsterdam Dr. M.J.B. Taphoorn, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag Neurochirurgie: Prof.dr. C.M.F. Dirven, VU Medisch Centrum Amsterdam Dr. S. Leenstra, AMC Amsterdam Radiotherapie: Dr. M. Heesters, Universitair Medisch Centrum Groningen Dr. R.W.M. van der Maazen, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen Medische Oncologie: Dr. C.J. van Groeningen, VU Medisch Centrum Amsterdam Prof.dr. R.J. Richel, AMC Amsterdam Neuropathologie: Prof.dr.J.M. Kros, Erasmus Universitair Medisch Centrum lokatie Dijkzigt, Rotterdam [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 133 6430 6431 6432 6433 6434 Dr. P. Wesseling, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen Neuroradiologie: Dr. G.J. Lycklama à Nijeholt, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 134 6435 6436 6437 6438 6439 6440 6441 6442 6443 6444 6445 6446 6447 6448 6449 6450 6451 Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep 6452 6453 Voor het reviseren van de richtlijn gliomen is in juni 2013 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. Deze werkgroep bestaat uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met een glioom betrokken medische en paramedische disciplines, een vertegenwoordiger namens Stichting Cerebraal en medewerkers van Integraal Kankercentrum Nederland. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, evenals met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging. Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het reviseren van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De belangenverklaringen vindt u via de volgende twee linken: Belangenverklaringen bij aanvang van het traject Belangenverklaringen bij afronding van het traject (volgt) 6454 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 135 6455 6456 6457 6458 Bijlage 6 Knelpuntenanalyse De resultaten van de knelpuntenanalyse vindt u via deze link. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 136 6459 6460 6461 Bijlage 7 Uitgangsvragen Een overzicht van de uitgangsvragen die zijn uitgewerkt in de richtlijn Gliomen vindt u via deze link. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 137 6462 Bijlage 8 Methodieken Bij elke module staat aangegeven volgens welke methodiek deze is uitgewerkt: Consensus based methodiek Evidence based methodiek (EBRO) Evidence based methodiek (GRADE) Consensus based methodiek Methode Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies , de overwegingen en de verantwoording). Consensus based teksten zijn gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf verzameld en verwerkt. Voor consensus based richtlijnteksten is er geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd en worden de artikelen niet methodologisch beoordeeld. Er wordt geen level of evidence toegekend aan de studies en er wordt geen niveau van bewijs toegekend aan de conclusies. De formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen (zie tabel 1 en 2). Tabel 1. Formulering van conclusies voor diagnostische interventies Conclusie gebaseerd op Formulering Eén systematische review die ten minste enkele Het is aangetoond dat… diagnostische studies bevat van goede kwaliteit en waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests. Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde diagnostische studies van goede kwaliteit Goede kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving indextest en onderzochte populatie, voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten, tevoren gedefinieerde afkapwaarden, blindering van index en referentietest. Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde Het is aannemelijk dat… diagnostische studies van matige kwaliteit. Matige kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving indextest en onderzochte populatie, maar niet alle kenmerken die bij goede kwaliteit worden genoemd. Eén diagnostische studie (van goede of matige kwaliteit) of Niet vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden) Er zijn aanwijzingen dat… De werkgroep is van mening dat… Tabel 2. Formulering van conclusies voor therapeutische interventies Conclusie gebaseerd op Formulering Eén systematische review die ten minste enkele Het is aangetoond dat… RCT’s van goede kwaliteit en met voldoende omvang [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 138 bevat of Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT’s van goede kwaliteit en voldoende omvang. Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT’s van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of Twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek) Eén RCT van goede kwaliteit en voldoende omvang of Eén RCT van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (nietgerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek) of Niet vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) Het is aannemelijk dat… Er zijn aanwijzingen dat… De werkgroep is van mening dat… Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Per uitgangsvraag: Samenvatting literatuur Conclusie(s) Overwegingen Aanbeveling Checklist ‘Overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij consensus based richtlijnen wordt voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen’ ingevuld. Deze checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de overwegingen. Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 139 Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling? B) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de concept aanbeveling 1. Klinische relevantie □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 2. Veiligheid □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 3. Patiënten perspectief □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 4. Professioneel perspectief □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 5. Kosten effectiviteit □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 6. Organisatie □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting 7. Maatschappij □ Ja □ Nee □ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting Uitleg items checklist ‘overwegingen’ 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn - Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie - Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 140 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. Checklist formuleren van aanbevelingen Conclusie Effect overwegingen op concept aanbeveling Classificatie aanbeveling Formulering aanbeveling Hoge mate van bewijs (het is aangetoond/ aannemelijk) Versterkt concept aanbeveling of is neutraal Sterke aanbeveling Er dient Hoge mate van bewijs (het is aangetoond/ aannemelijk) Verzwakt concept aanbeveling Aanbeveling Er wordt geadviseerd Lage mate van bewijs (er zijn aanwijzingen/ de werkgroep is van mening dat) Versterkt concept aanbeveling of is neutraal Aanbeveling Er wordt geadviseerd Lage mate van bewijs (er zijn aanwijzingen /de werkgroep is van mening dat) Verzwakt concept aanbeveling Geen aanbeveling Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat Methode voor het formuleren van aanbevelingen In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. De conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. De EBRO-methodiek Opbouw Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 141 tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom diagnostische interventieshanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies de GRADE methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal (zie bijlage 9 verwijzing naar evidence tabellen). De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Tabel 1. Diagnostische tests Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test. A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie. B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1 en A2 staan genoemd. C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden) [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 142 Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau Conclusie gebaseerd op Formulering van bewijs 1 Eén systematische review (A1) of ten minste Het is aangetoond dat… 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 2 Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar Het is aannemelijk dat… uitgevoerde onderzoeken van niveau B 3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat… 4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de De werkgroep is van mening werkgroepleden) dat… Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden beschreven onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Bij de Overwegingen wordt de conclusie (op basis van de literatuur) door de werkgroep leden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. Vervolgens stellen werkgroepleden door middel van discussie (consensusmethode) gezamenlijk de aanbevelingen op. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Per uitgangsvraag: Samenvatting literatuur Conclusie(s) Overwegingen Aanbeveling Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overwegingen’ en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ opgesteld. Checklist ‘overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Vul per aanbeveling één checklist ‘overwegingen’ in. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad ‘overwegingen’ van het betreffende onderwerp. Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 143 Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling? B) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de concept aanbeveling 1. Klinische relevantie □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 2. Veiligheid □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 3. Patiënten perspectief □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 4. Professioneel perspectief □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 5. Kosten effectiviteit □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 6. Organisatie □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting 7. Maatschappij □ Ja □ Nee □ □ □ □ Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overwegingen’ van belang zijn en hoe: 1. Klinische relevantie: … 2. Veiligheid: … 3. Patiënten perspectief: etc 4. Professioneel perspectief: 5. Kosteneffectiviteit: 6. Organisatie: 7. Maatschappij: Uitleg items checklist ‘overwegingen’ 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 144 - Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. Checklist formuleren van aanbevelingen Niveau van bewijs conclusie Effect overwegingen op concept aanbeveling Classificatie aanbeveling Formulering aanbeveling 1 of 2 Hoge mate van bewijs Versterkt concept aanbeveling of is neutraal Sterke aanbeveling Er dient 1 of 2 Hoge mate van bewijs Verzwakt concept aanbeveling Aanbeveling Er wordt geadviseerd 3 of 4 Lage mate van bewijs Versterkt concept aanbeveling of is neutraal Aanbeveling Er wordt geadviseerd 3 of 4 Lage mate van bewijs Verzwakt concept aanbeveling Geen aanbeveling Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 145 Methode voor het formuleren van aanbevelingen In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. De GRADE-methodiek Opbouw Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom therapeutische interventieshanteren we de GRADE methodiek, voor alle overige uitgangsvragen de EBRO methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Selectie Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) 2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT’s) Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. Critical appraisal De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT’s starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosisrespons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1). Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs Quality of evidence Study design Lower if * Higher if * High (4) Randomized trial Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect Moderate (3) Low (2) Very low (1) Observational study [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 146 Algehele kwaliteit van bewijs Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn. Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties: a. De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs; b. De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs. Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat Kwaliteit Interpretatie Formulering van conclusie bewijs Hoog Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect Er is bewijs van dicht in de buurt ligt van de schatting van het hoge kwaliteit dat… effect. (Referenties) Matig Er is matig vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht matige kwaliteit bij de schatting van het effect, maar er is een dat… mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. (Referenties) Laag Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van lage effect: het werkelijke effect kan substantieel kwaliteit dat…. verschillend zijn van de schatting van het effect. (Referenties) Zeer laag Er is weinig vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk zeer lage kwaliteit substantieel af van de schatting van het effect. dat…. (Referenties) Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 147 Per uitgangsvraag: Samenvatting literatuur Conclusie(s) Overwegingen Aanbeveling Tabel 3. Van bewijs naar aanbeveling Algehele kwaliteit van bewijs hoog / matig / laag / zeer laag Beslissing 1. Kwaliteit van het bewijs Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog? 2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten, of de ongunstige effecten de gunstige effecten aanzienlijk en is de werkgroep hier zeker van? 3. Patiëntenperspectief Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie? 4. Professioneel perspectief Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie? 1 ☐ ja ☐ nee of onduidelijk ☐ ja ☐ nee of onduidelijk Toelichting … … ☐ ja ☐ nee of onduidelijk … ☐ ja ☐ nee of onduidelijk … Onderstaande factoren alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 148 5. Middelenbeslag Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen waard? ☐ ja ☐ nee of onduidelijk … … 6. Organisatie van zorg Zijn voldoende condities van zorgorganisatorische aard aanwezig om de interventie toe te passen? ☐ ja ☐ nee of onduidelijk … 7. Maatschappelijk perspectief ☐ ja Zijn voldoende condities van maatschappelijke … ☐ nee of onduidelijk aard aanwezig om de interventie toe te passen? 1. Indien een of meerdere factoren worden geëvalueerd met ‘ja’ neemt de waarschijnlijkheid van een sterke aanbeveling toe. Sterkte van de aanbeveling sterk / zwak (conditioneel) Toelichting bij Tabel 3 1. Kwaliteit van het bewijs Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 2. Balans van gewenste en ongewenste effecten Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting: Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel. Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie. Aanwezigheid van comorbiditeit. Klinisch niet relevantie van het effect. 3. Patiëntenperspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 4. Professioneel perspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 149 sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Toelichting: Kennis en ervaring met technieken/therapieën. Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie. Verwachte tijdbesparing. Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie. N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling. 5. Middelenbeslag Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. 6. Organisatie van zorg Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting: De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen. De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie. Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijk perspectief (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties) Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting: Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben. Methode voor het formuleren van aanbevelingen GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten. Formulering: Sterke aanbevelingen: Er dient…. te worden gegeven/gedaan Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 150 6463 6464 6465 6466 6467 6468 6469 6470 6471 6472 6473 6474 6475 6476 6477 6478 Bijlage 9 Literatuuronderzoek evidence based vragen Hieronder vindt u linken naar de uitkomsten van het literatuuronderzoek van de drie uitgangsvragen die evidence based zijn uitgewerkt. Vraag 1 is uitgewerkt middels de EBRO-methodiek. Vraag 2 en 3 zijn uitgewerkt middels de GRADE-methodiek. 1. Welke diagnostische techniek (MRI, PET, CT perfusie, SPECT) is het beste in staat om bij patiënten met gliomen tumorprogressie en therapie-effect (pseudoprogressie danwel radionecrose) van elkaar te onderscheiden ten einde een optimale behandelingsstrategie te kunnen kiezen? 2. Wat is de beste behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom in termen van kwaliteit van leven, symptoom vrije overleving, progressie vrije overleving, morbiditeit, mortaliteit en totale overleving: resectie versus “watchful waiting”? 3. Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te voorkomen/verminderen bij patiënten met een glioom? [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 151 6479 6480 6481 6482 6483 6484 6485 Bijlage 10 Juridische betekenis van de richtlijnen De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 152 6486 6487 6488 6489 6490 Bijlage 11 Actualisatie Deze richtlijn is goedgekeurd op [ ]. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 153 6491 6492 6493 6494 6495 6496 Bijlage 12 Houderschap richtlijn De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 154 6497 6498 6499 6500 6501 6502 6503 6504 6505 6506 6507 6508 6509 6510 6511 6512 6513 6514 6515 6516 6517 6518 6519 6520 6521 6522 6523 6524 6525 6526 6527 6528 6529 6530 6531 6532 Bijlage 13 MRI-protocol Nederlandse Vereniging voor Radiologie/sectie neuroradiologie Aanbevelingen van de sectie Neuroradiologie van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie voor MRI hersenen t.b.v. de diagnostiek en follow-up van primaire hersentumoren De volgende sequenties zijn vereist: 1. Axiale 2D T1w spin echo (SE) of gradiënt echo (GE) sequentie met maximale coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix 256 of hoger; of 3D T1w sequentie met maximale voxelgrootte ± 1 mm3. 2. Axiale 2D T2w SE of turbo/fast spin echo (TSE/FSE) sequentie met maximale coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix 512 of hoger. Voor infratentoriële tumoren: sagittale in plaats van axiale acquisitie. 3. Axiale en coronale/sagittale 2D (SE) T1w sequentie na toediening van Gadolineumhoudend contrast met maximale coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix 256 of hoger; of 3D T1w sequentie na toediening van Gadolineumhoudend contrast met reconstructies in 3 richtingen. De volgende sequenties zijn optioneel: 1. 2D of 3D T2-FLAIR ten behoeve van het beoordelen van de uitgebreidheid van witte stofafwijkingen; bij verdenking op leptomeningeale uitbreiding te verrichten na toediening van Gadolineumhoudend contrast. 2. Diffusie gewogen opnamen (DWI) met b=0 s/mm2 en b=±1000 s/mm2 ten behoeve van de differentiële diagnostiek tussen 1. abces en necrotische tumor, en 2. tumorinfiltratie/-oedeem en verse ischemie, m.n. in het postoperatieve stadium. 3. MRI perfusie ten behoeve van verbeterde diagnose, bepalen van optimale biopsie target, vervolgen van behandeling, differentiële diagnose tussen tumorprogressie en therapie-effect. 4. MR spectroscopie ten behoeve van verbeterde diagnose, bepalen van optimale biopsie target, vervolgen van behandeling, differentiële diagnose tussen tumorprogressie en therapie-effect. 5. Functionele MRI en/of diffusie tensor MRI (DTI) ten behoeve van het pre-operatief bepalen van de lokalisatie van eloquente cortex en witte stofbanen. 6533 6534 6535 [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 155 6536 6537 6538 6539 6540 6541 6542 6543 6544 6545 6546 6547 6548 6549 6550 6551 6552 6553 6554 6555 6556 6557 6558 Bijlage 14 Verklarende woordenlijst 3DCRT-techniek ASCO FDG-PET FET-PET HGG IMRT KPS LGG MET-PET MGMT MMSE MRI OS PD PS PSF RT SPECT Tc-MIBI-SPECT TMZ VMAT 3D conformal radiation therapy American Society of Clinical Oncology Fluoro Deoxyglucose Positron Emission Tomography Fluoro-Ethyl-Tyrosine - Positron Emissie Tomografie Hooggradig glioom Intensity Modulated Radiotherapy Karnofsky performance status Laaggradig glioom Methionine Positron Emission Tomography Methylguanine methyltransferase Mini–mental state examination Magnetic Resonance Imaging Totale overleving Progressive Disease Performance Status Progressie vrije overleving Radiotherapie Single-Photon Emission Computed Tomography Technetium Methoxyisobutylisonitrile SPECT Temozolomide Volumetric Modulated Arc Therapy [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 156
