Partiële dunnedarmresectie voor metastasen van melanoom

O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Partiële dunnedarmresectie voor
metastasen van melanoom
Partial small intestine resection for metastases of melanoma
Auteurs
E.A. te Velde, M.W.J.M. Wouters, O.E. Nieweg, J.B.A.G. Haanen en V.J Verwaal
Trefwoorden
curatie, dunne darm, melanoom, metastasen, positronemissietomografie, resectie
Key words
curative, melanoma, metastases, positron emission tomography, resection, small intestine
Samenvatting
Summary
Hematogene metastasen van het melanoom gaan
gepaard met een slechte prognose. De dunne
darm is een bekende locatie voor metastasering.
Deze observatie behandelt de vraag of en, zo ja
wanneer resectie geïndiceerd is. Alle patiënten
die werden geopereerd voor melanoommetastasen
in de dunne darm in het Antoni van Leeuwenhoek
Ziekenhuis in de periode 1996-2008 werden geanalyseerd. Het betrof 30 partiële dunnedarmresecties bij 28 patiënten. Bij 5 asymptomatische
patiënten was dit met curatieve intentie. De klachten
verdwenen bij alle patiënten. Twee patiënten ontwikkelden later opnieuw symptomatische dunnedarmmetastasen en ondergingen een tweede
resectie. Complicaties van de partiële dunnedarmresectie traden op bij 3 van de 30 ingrepen en
betroffen pneumonie, intra-abdominale abcesvorming en longembolie, die alle met conservatieve
behandeling verbeterden. De mediane opnameduur
bedroeg 7 dagen. De mediane overleving was
333 dagen (spreiding 44 dagen-8 jaar) met een
vijfjaarsoverleving van 26,1%. Van de asymptomatische en in opzet curatief geopereerde patiënten
was de mediane overleving 5,6 jaar (spreiding
4,2-7,7 jaar) met een vijfjaarsoverleving van
62,5%. Tien patiënten zijn nog in leven, van wie
8 zonder ziekteactiviteit. Ook indien er geen curatieve resectie kan worden verricht, kan melanoomresectie in de dunne darm een goede palliatie
geven. Een actief beleid ten aanzien van diagnostiek
en behandeling door resectie ter palliatie - en
sporadisch zelfs met curatieve intentie - lijkt
derhalve gerechtvaardigd.
Patients with hematogenic metastases of melanoma are known to have a poor prognosis. A well
known location of metastases is the small
intestine. In this paper, the indication for
resection and the outcome are discussed. Consecutive patients who underwent a small bowel
resection for metastases of melanoma between
1996 and 2008 were analysed. Thirty resections
were performed in 28 patients. In 5 asymptomatic patients this was with curative intent. All
patients were relieved from their symptoms. Two
patients developed recurrent complaints and
resection was repeated. Complications occurred
in 3 out of 30 procedures. One patient developed
pneumonia, one a pulmonary embolism and
one had an intra-abdominal abscess. All were
successfully treated conservatively. The median
duration of admission was 7 days. Median
survival was 333 days (range 44 days to 8 years),
with a five-year survival rate of 26.1%. The
median survival was 5.6 years for asymptomatic
patients treated with curative intent (range 4.2
to 7.7 years), with a five-year survival rate of
62.5%. Ten patients are still alive at this time,
of whom 8 are disease-free. Even in the absence
of curative options, resection of small bowel
metastases of melanoma can achieve a valuable
relief of symptoms.
(Ned Tijdschr Oncol 2009;6:165-70)
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E VOL. 6 NR. 4 - 2009
165
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Tabel 1. Patiëntenkarakteristieken.
man/vrouw
16/12
gemiddelde breslowdikte (mm; +/- SD; n=19)
1,97 (1,06)
breslowdikte ≤1 mm
n=6
breslowdikte 1-2 mm
n=7
breslowdikte ≥2 mm
n=6
mediane operatieduur (min; spreiding)
80 (40-140)
mediane opnameduur (dagen; spreiding)
7 (4-20)
mediaan interval primaire diagnose-partiële dunnedarmresectie (maanden; spreiding)
152,5 (27 maanden-28 jaar)
mediane overleving na resectie (dagen; spreiding)
333 (44 dagen-8 jaar)
mediane overleving na resectie in curatieve groep (n=5; jaar; spreiding)
5,6 (4,2-7,7)
vijfjaarsoverleving na resectie van de gehele groep (%)
26,1
vijfjaarsoverleving na resectie van de in opzet curatief geopereerde groep (n=5; %)
62,5
vijfjaarsoverleving na resectie van de palliatief geopereerde groep (%)
13,4
Inleiding
Ongeveer 20% van de patiënten met een melanoom
krijgt hematogene metastasen. De gemiddelde overlevingsduur van deze patiëntengroep bedraagt slechts
7 maanden. Chirurgie heeft bij de meeste van deze
patiënten slechts een plaats in de palliatieve behandeling. Bij beperkte metastastasering, waarbij de aanwezige
metastasen radicaal verwijderd kunnen worden, kan
curatie worden nagestreefd.1-3 Volgens de huidige
CBO-richtlijn kan beperkte viscerale metastasering
chirurgisch worden behandeld, vooral indien deze
gelokaliseerd is in de long, de tractus digestivus of de
hersenen.4
Bij patiënten met melanoommetastasen in de tractus
digestivus is de mediane overlevingsduur 12,5 maand.5
De dunne darm is de meest voorkomende gastrointestinale lokalisatie van een gemetastaseerd melanoom. Van alle dunnedarmmetastasen is het
melanoom de meest voorkomende primaire tumor.6
Bij 50% van alle patiënten die aan een melanoom
overlijden, blijkt bij obductie de dunne darm te zijn
aangedaan, het colon bij 32% en het anorectum bij
25%.7,8 De meeste metastasen zijn dan ook asymptomatisch. Dunnedarmmetastasen zijn vaak multiple,
en het jejunum en het ileum zijn even vaak
aangedaan. Macroscopisch zijn ze polypoïd, met een
meestal gepigmenteerd aspect, soms met ulceratie.
Indien zich symptomen voordoen, zijn dit in 60%
166
V O L . 6 N R . 4 - 2 0 0 9 van de gevallen buikpijn, ileus (47%), misselijkheid
en braken (41%), gastro-intestinaal bloedverlies (30%)
of een pijnlijke palpabele massa in het abdomen,
meestal berustend op invaginatie van de darm op
basis van de metastase.9
Ook indien er geen in opzet curatieve resectie mogelijk
is, geeft resectie van de dunnedarmmetastase een
goede palliatie bij 90% van de patiënten. In de periode
1981-1987 werden 23 patiënten in het Nederlands
Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
(NKI-AVL) geopereerd aan een dunnedarmmetastase
van het melanoom met een gerapporteerde vijfjaarsoverleving van 19%.10 Volgens sommige auteurs is
chirurgie dan ook de behandeling van keuze bij
dunnedarmmetastasen van een melanoom, aangezien
dit gepaard gaat met weinig morbiditeit en mortaliteit en een betere prognose dan zonder resectie.11,12
Er bestaan echter geen gerandomiseerde onderzoeken
en bij deze geselecteerde patiëntengroep zijn de gepubliceerde retrospectieve beschouwingen beperkt.
Deze Oncologische observatie analyseert de nu
uitgebreidere ervaringen in het NKI-AVL en het aan
de hand hiervan te volgen beleid.
Retrospectieve serie
Alle patiënten die werden geopereerd voor melanoommetastasen in de dunne darm in het NKI-AVL in de
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
overleving sinds operatie
1,0
palliatief
curatief
totale populatie
proportie in leven
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
500
1.000
1.500
2.000
2.500
3.000
tijd sinds operatie (dagen)
Figuur 1. Kaplan-meiercurve van de patiënten met partiële dunnedarmresecties voor melanoommetastasen (n=28).
periode 1996-2008 werden geanalyseerd. De patiëntenkarakteristieken zijn weergegeven in Tabel 1. Het betrof 30 partiële dunnedarmresecties bij 28 patiënten.
Bij 5 asymptomatische patiënten werd resectabele
metastasering gediagnosticeerd bij beeldvorming in
verband met een routinecontrole. Bij hen werd een
partiële dunnedarmresectie verricht in het kader van
een potentieel curatieve ingreep bij resectabele ziekte;
4 patiënten ondergingen een acute laparotomie bij
perforatie van het aangedane dunnedarmdeel en bij
de overige patiënten betrof de indicatie bloeding
en/of obstructie door invaginatie. De klachten verdwenen bij alle symptomatische patiënten. Bij 2
patiënten ontstonden na respectievelijk 3 en 6 maanden
opnieuw obstructieklachten met krampende buikpijn,
waarna een tweede partiële dunnedarmresectie werd
verricht. Negentien van de 28 patiënten hadden
eerdere chirurgische excisies van metastasen elders in
het lichaam ondergaan, gemiddeld 2,8. Na de darmresectie volgde bij 8 patiënten nog gemiddeld 0,5
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
metastasectomie en bij de 2 voornoemde patiënten
volgden nieuwe darmresecties op basis van buikklachten.
Complicaties van de partiële dunnedarmresectie traden
op na 3 ingrepen (10%). Eén patiënt kreeg postoperatief bij uitgebreid pulmonaal gemetastaseerde
ziekte een longembolie, een tweede patiënt kreeg een
pneumonie. Beide werden hiervoor succesvol therapeutisch behandeld. Een derde patiënt kreeg als gevolg
van een naadlekkage een intra-abdominaal abces, dat
conservatief werd behandeld. De mediane opnameduur
na de partiële dunnedarmresectie bedroeg 7 dagen
(spreiding 4-20 dagen). Het tijdsinterval van de
primaire diagnose ‘melanoom’ (n=19) dan wel eerste
ziektemanifestatie (overige 9 patiënten) tot de
partiële dunnedarmresectie was gemiddeld 153
maanden (spreiding 27 maanden-28 jaar).
De mediane overleving na resectie voor de gehele
groep was 333 dagen (spreiding 44 dagen-8 jaar) en
de vijfjaarsoverleving was 26,1%. Van de 5 patiënten
zonder symptomen die werden geopereerd met cura-
O N C O L O G I E VOL. 6 NR. 4 - 2009
167
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
tieve intentie bedroeg de overleving na de ingreep
mediaan 5,6 jaar (spreiding 4,2-7,7 jaar) met een
vijfjaarsoverleving van 62,5%. Momenteel zijn 10
van de 28 patiënten nog in leven, van wie 8
momenteel zonder aanwijzingen van ziekteactiviteit
(zie Figuur 1, pagina 167).
Beschouwing
Het interval tussen de diagnose van het melanoom
en de dunnedarmoperatie in deze serie was tussen de
27 maanden en 28 jaar. Dit komt overeen met de
in de literatuur beschreven spreiding van 2-180
maanden.13
Een belangrijk aspect bij de keuze voor chirurgie is de
geringe werkzaamheid van systemische behandelingsalternatieven bij het melanoom. De discussie of in de
voor chirurgie geselecteerde patiëntengroep niet een
gelijkwaardige overleving had kunnen worden bereikt met systemische therapie speelt daardoor minder
bij het melanoom dan bij tumorsoorten waarbij
hoge responspercentages van chemotherapeutische
behandeling worden gezien, zoals bij het gemetastaseerde colon- of mammacarcinoom.
Er zijn grofweg 2 categorieën patiënten: degenen die
zich presenteren in de gemetastaseerde setting met
klachten van obstructie of invaginatie en soms perforatie, en patiënten met solitaire resectabele metastasen,
al dan niet symptomatisch, bij wie een potentieel
curatieve resectie uitgevoerd wordt. Dit onderscheid is
van belang voor de overleving na metastasenchirurgie.
Eerder werd beschreven dat met een in opzet curatieve
resectie een mediane overleving van 40-50 maanden
bereikt kan worden. Na palliatieve chirurgie van de
tractus digestivus voor melanoommetastasen wordt
een mediane overleving van 5 tot 6 maanden gerapporteerd.14,15 Krige et al. rapporteerden bij 42% van
de patiënten na complete resectie van melanoommetastasen een overleving van meer dan 6 jaar.16 De
overleving van de 5 asymptomatische patiënten in
deze serie die een in opzet curatieve resectie ondergingen, is hiermee in overeenstemming (4,2-5,6 jaar).
Het lijkt van belang de potentieel curatieve patiëntencategorie te onderscheiden van die waarbij palliatie
het doel is van de dunnedarmresectie.
Meer dan 50% van de patiënten met een metastase in
de darm heeft bij presentatie ook melanoommetastasen elders.17 Bij het merendeel van de patiënten
met ogenschijnlijk solitaire hematogene metastasen
komt in een later stadium uitgebreidere metastasering
aan het licht. PET lijkt, gezien de hoge sensitiviteit
voor het melanoom, een waardevolle techniek voor
168
V O L . 6 N R . 4 - 2 0 0 9 de selectie van patiënten bij wie een curatieve resectie
mogelijk zinvol is.18 De indicatie voor een metastasectomie wordt doorgaans multidisciplinair gesteld,
op basis van het beloop van de ziekte waarbij het
ziektevrije interval een belangrijke rol kan spelen, de
resectabiliteit van de metastase(n) en de conditie van
de patiënt. Zoals recent werd beschreven in een
review van de literatuur kan de tumormarker S100
in het serum worden gebruikt als diagnostische
marker bij het stadiëren van de patiënt tijdens de
follow-up en is het een belangrijke prognostische
marker na resectie.19,20 Een normale waarde van de
tumormarker S100 in het bloed heeft een positieve
prognostische waarde voor de overleving na metastasectomie.21,22 Het is echter niet gemakkelijk een
onderscheid te maken tussen asymptomatische
patiënten die resectabel zijn, en patiënten bij wie
resectie geen overlevingswinst meer biedt.
Bij alle symptomatische patiënten in deze serie verdwenen de klachten na laparotomie met partiële
dunnedarmresectie. De postoperatieve morbiditeit
was gering en de opnameduur relatief kort. In overeenstemming met de literatuur lijkt de partiële
dunnedarmresectie een goede vorm van palliatie te
zijn. Diagnostiek bij buikklachten bij een patiënt
met een melanoom is daarom geïndiceerd. Een
CT-scan kan een goed diagnostisch hulpmiddel
zijn bij klachten van buikpijn, ileus, misselijkheid
en braken, gastro-intestinale bloeding of bij een
palpabele afwijking in het abdomen om de diagnose
‘dunnedarmmetastase’ van een melanoom aannemelijk
te maken. Er kan een typisch beeld van een invaginatie worden gezien. Deze ontstaat doordat de
metastase door de peristaltiek wordt meegevoerd en
instulpt in de darm.23 Indien de CT-scan negatief
is (60-70% sensitiviteit voor deze aandoening) kan
een exploratieve laparotomie worden overwogen om
waardevolle palliatie te bereiken. Overige diagnostische
middelen om melanoommetastasen op te sporen (behoudens de eerder genoemde gevoelige PET-CT-scan
van het gehele lichaam) zijn vooralsnog experimenteel.12
Conclusie
De getallen uit deze retrospectieve serie laten zien
dat de partiële dunnedarmresectie als palliatie bij alle
patiënten een oplossing voor de klachten bood, en
gepaard ging met weinig morbiditeit en een korte
opnameduur. Partiële dunnedarmresectie voor melanoommetastasen kan bij symptomatische patiënten
zeer waardevolle palliatie betekenen. Bovendien kan
een partiële dunnedarmresectie geïndiceerd zijn bij
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk
verdenking op melanoommetastasen
(bijvoorbeeld S100-stijging in serum)
klachten/acute buik
PET-scan met diagnostische CT-scan + MRIscan van de hersenen*
CT-scan
solitaire metastasen dunne darm of resectabele
ziekte
palliatie en zelden curatie
gedissemineerde ziekte
mogelijke curatie
laparotomie met partiële dunnedarmresectie
*=de MRI-scan heeft als doel om intracraniale metastasen uit te sluiten, aangezien de PET-CT-scan in alle gevallen positief zal zijn in dit gebied.
patiënten met en zonder klachten bij wie sprake is
van resectabele ziekte en er een mogelijkheid is voor
curatie.
Referenties
1. Wood TF, DiFronzo LA, Rose DM, Haigh PI, Stern SL,
Wanek L, et al. Does complete resection of melanoma metastatic to solid intra-abdominal organs improve survival? Ann
Surg Oncol 2001;8:658-62.
2. Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, Ollila DW, Gammon G,
O’DaySJ, et al. Prolonged survival after complete resection of
disseminated melanoma and active immunotherapy with a
therapeutic cancer vaccine. J Clin Oncol 2002;20:4549-54.
3. Karakousis CP, Velez A, Driscoll DL, Takita H. Metastasectomy in malignant melanoma. Surgery 1994;115:295-302.
4. Van Everdingen JJ, Coebergh JW, Koning CC, Nieweg OE,
Ruiter DJ, Kruit WH, et al. Nederlandse Melanoom Werkgroep.
Richtlijn ‘Melanoom’ (3e herziening). Ned Tijdschr Geneeskd
2005;149:1839-43.
5. Barth A, Wanek LA, Morton DL. Prognostic factors in 1,521
melanoma patients with distant metastases. J Am Coll Surg
1995;181:193-201.
6. Washington K, McDonagh D, Washington K, Oldham KT.
Secondary tumors of the gastrointestinal tract: surgical
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
pathologic findings and comparison with autopsy survey.
Mod Pathol 1995;8:427-33.
7. Capizzi PJ, Donohue JH. Metastatic melanoma of the
gastrointestinal tract: a review of the literature. Compr Ther
1994;20:20-3.
8. Blecker D, Abraham S, Furth EE, Kochman ML. Melanoma
in the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 1999;94:
3427-33.
9. Bender GN, Maglinte DD, McLarney JH, Rex D, Kelvin FM.
Malignant melanoma: patterns of metastasis to the small
bowel, reliability of imaging studies, and clinical relevance.
Am J Gastroenterol 2001;96:2392-400.
10. Klaase JM, Kroon BB. Surgery for melanoma metastatic to
the gastrointestinal tract. Br J Surg 1990;77:60-1.
11. Huang YJ, Wu MH, Lin MT. Multiple small-bowel intussusceptions caused by metastatic malignant melanoma. Am J
Surg 2008;196:e1-2.
12. Prakoso E, Selby WS. Capsule endoscopy in patients with
malignant melanoma. Am J Gastroenterol 2007;102:1204-8.
13. Berger AC, Buell JF, Venzon D, Baker AR, Libutti SK.
Management of symptomatic malignant melanoma of the
gastrointestinal tract. Ann Surg Oncol 1999;6:155-60.
14. Panagiotou I, Brountzos EN, Bafaloukos D, Stoupis C,
Brestas P, Kelekis DA. Malignant melanoma metastatic to the
gastrointestinal tract. Melanoma Res 2002;12:169–73.
O N C O L O G I E VOL. 6 NR. 4 - 2009
169
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
15. Ollila DW, Essner R, Wanek LA, Morton DL. Surgical
resection for melanoma metastatic to the gastrointestinal
tract. Arch Surg 1996;131:975-80.
16. Krige JE, Nel PN, Hudson DA. Surgical treatment of
metastatic melanoma of the small bowel. Am Surg 1996;
62:658-63.
17. Caputy GG, Donohue JH, Goellner JR, Weaver AL. Metastatic melanoma of the gastrointestinal tract. Results of
surgical management. Arch Surg 1991;126:1353-8.
18. Prichard RS, Hill AD, Skehan SJ, O’Higgins NJ. Positron
emission tomography for staging and management of
malignant melanoma. Br J Surg 2002;89:389-96.
19. Salama I, Malone PS, Mihaimeed F, Jones JL. A review of
the S100 proteins in cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34:357-64.
20. Tarhini AA, Stuckert J, Lee S, Sander C, Kirkwood JM.
Prognostic significance of serum S100B protein in high-risk
surgically resected melanoma patients participating in Intergroup Trial ECOG 1694. J Clin Oncol 2009;27:38-44.
21. Mocellin S, Zavagno G, Nitti D. The prognostic value of
serum S100B in patients with cutaneous melanoma: a metaanalysis. Int J Cancer 2008;123:2370-6.
22. Smit LH, Nieweg OE, Mooi WJ, Bonfrer JM, Haanen JB,
Kroon BB, et al. Value of serum S-100B for prediction of
distant relapse and survival in stage III B/C melanoma.
Anticancer Res 2008;28:2297-302.
23. Gaffke G, Stroszczynski C, Schlecht I, Jost D, Ludwig WD,
Schlag PM, et al. [Diagnosis of tumors of the small intestine
170
V O L . 6 N R . 4 - 2 0 0 9 with the aid of CT contrast enema. Sellink CT technique
evaluated in 63 patients.] Rontgenpraxis 2002;54:214-9.
Ontvangen 13 november 2008, geaccepteerd 5 maart 2009.
Correspondentieadres
Mw. dr. E.A. te Velde, chirurg, CHIVO Oncologie
Dhr. dr. M.W.J.M. Wouters, chirurg
Dhr. dr. O.E. Nieweg, chirurg
Dhr. dr. V.J. Verwaal, chirurg
Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek
Ziekenhuis
Afdeling Chirurgie
Postbus 90203
1006 BE Amsterdam
E-mailadres: [email protected]
Dhr. prof. dr. J.B.A.G. Haanen, internist-oncoloog
Afdeling Medische Oncologie
Correspondentie graag richten aan dhr. dr. V.J. Verwaal.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E