Stamcellen, bron voor eeuwig leven

Stamceltransplantaties: feiten en mythen.
Marc Boogaerts*
Stamcel Instituut –SCIL, Leuven
Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg
KU Leuven.
mededeling naar aanleiding van de Duizendste Stamceltransplantatie
uitgevoerd aan de Universitaire Ziekenhuizen te Leuven (mei 2004).
* M.B. is titularis van de leerstoel “Professor Marc Verstraete in de Hematologie” en van de
leerstoel”Steverlinck in de Stamceltransplantatie”.
Samenvatting.
Stamcellen liggen aan de basis van elk leven. Gevormd door de
versmelting van eicel en spermatozoide, zullen zij vanaf de
bevruchting, in een serie van delingen en differentiaties, aanleiding
geven tot de vorming van elk van onze organen.
“Embryonale” stamcellen – bij de mens meestal geoogst uit
overtollige embryo’s van in vitro fertilisatie-programma’s - zijn echt
pluripotent, d.w.z. dat zij kunnen uitrijpen tot elk van de 220
verschillende celtypes, die ons lichaam rijk is. “Volwassen” of adulte
stamcellen worden tot nogtoe alleen beschouwd als multipotent,
d.w.z. dat zij aanleiding kunnen geven tot een beperkt (maar steeds
uitdijend) aantal weefseltypes. Adulte stamcellen zijn wellicht nog
aanwezig in elk orgaan , als een soort reservecellen voor reparatie,
maar bezitten ook “plasticiteit”, d.w.z. dat zij mits bepaalde
manipulaties in het laboratorium kunnen geherprogrammeerd worden
en uitgroeien tot ook andere weefsels, dan waarvoor zij specifiek
waren bedoeld.
Bloedvormende stamcellen kunnen dan plots uitgroeien tot
zenuwcellen of hartspiercellen of kraakbeencellen of pancreascellen
en zouden dan respectievelijk kunnen gebruikt worden bij de
behandeling van ziekten zoals Parkinson en Alzheimer, zoals
hartinfarct, zoals reuma en artrose , zoals diabetes, waar defecte of
afgestorven cellen moeten vervangen worden.
De meeste ervaring in de kliniek bestaat met volwassen stamcellen,
meer specifiek met beenmerg- of bloedstamcellen, die reeds sedert
dertig jaar succesvol worden aangewend bij de behandeling van
leukemie. Moderne chemotherapie maakt het immers mogelijk een
ziek of verkankerd beenmerg volledig te vernietigen, waarna
toediening van gezonde stamcellen van een vrijwillige donor of van
ingevroren navelstrengbloed-stamcellen een nieuw vervangend
beenmerg kunnen heropbouwen.
Klinisch gebruik van embryonale stamcellen bij de mens roept
heelwat (voor sommigen onoverkomelijke) ethische bezwaren op, zij
worden dan ook veeleer gebruikt in laboratorium-experimenten.
Meestal gaat het daarbij niet om “verse” embryonale stamcellen,
maar wel om cellen uit zgn stamcellijnen, d.w.z. in het labo
gecloneerde stamcellen, die in aangepaste culturen a.h.w. eeuwig
kunnen blijven groeien.
In de loop der volgende vijf à tien jaren zal ongetwijfeld doorbraak
na doorbraak gemeld worden in de klinische toepassingen van
stamcel-research. De majeure ethische discussies rond het “doden
van embryo’s voor klinisch gebruik”, zullen daarbij wellicht omzeild
worden door gebruik van volwassen stamcellen, geoogst hetzij bij de
patiënt zelf, hetzij bij een vrijwillige donor of afkomstig uit
navelstrengbloed .
Eén ding is zeker, de transplantgeneeskunde zal nooit meer zijn zoals
voorheen en wellicht vervangen worden door zogenaamde
regeneratieve geneeskunde.
Definitie van stamcellen.
Stamcellen zijn specifieke biologische entiteiten, die de unieke
mogelijkheid bezitten zichzelf volledig te vernieuwen d.w.z.
aanleiding te geven tot nakomelingen met exact hetzelfde genetische
materiaal (“kloneren”). Tegelijk moeten stamcellen ook leiden tot
rijpe nakomelingen, die de bouwstenen zullen vormen voor de
tientallen verschillende weefsels en organen van het lichaam
(“differentiëren”).
Daartoe worden vanuit de stamcellen cellen geboren met een hoge
specialisatiegraad, geprogrammeerd voor een specifieke functie
(ectoderm zoals huid of zenuw, mesoderm zoals spier of beenmerg,
endoderm zoals long of pancreas …).
Stamcellen liggen als dusdanig aan de basis van elk functionerend
organisme.
De “oer”-stamcel wordt uiteraard belichaamd door de bevruchte
eicel, ontstaan uit de versmelting van eicel en spermatozoide, die
vanaf de bevruchting, in een pleiade van delingen en differentiaties
aanleiding zal geven tot de vorming van een ingewikkeld geheel van
organen, zelf samensmeltend tot een afgewerkt menselijk wezen.
De blauwdruk hiertoe ligt opgeslagen in de genetische code.
Via een indrukwekkend en complex geheel van positieve en negatieve
signalen worden opeenvolgend diverse delen van de genetische
informatie aan- en uit-geswitched, waardoor een exact en harmonieus
geheel ontstaat, precies genoeg, nooit teveel : één hart, twee longen,
één lever, twee nieren, tien vingers, één brein …
Sedert meerdere tientallen jaren wordt getracht deze genetische
code te ontrafelen en vooral de precieze signalen te achterhalen, die
bvb. een spierstamcel zullen dicteren zich tot hart om te vormen
midden in het lichaam, maar tot lange gestreepte spier in het
onderste lidmaat. Hoe wéét die cel welke richting zij moet uitgaan,
hoe wéét die cel wanneer ze moet stoppen met groeien, wanneer bvb
het hart àf is en nu aan de verbinding met de longen moet worden
begonnen ?
Tot nogtoe werd aangenomen dat een stamcel, éénmaal op weg naar
differentiatie, onherroepelijk ook op weg was naar de dood. Slechts
zowat 50 celdelingen scheidden haar van de geprogrammeerde
celdood (ook bekend als apoptosis). Bij elke celdeling immers
verkorten de eindjes van de chromosomen ( de “telomeren”),
waardoor na een aantal delingen de DNA-verdubbelings-machinerie
niet meer genoeg plaats vindt tussen de chromosoom-einden om haar
werk optimaal te verrichten en de cel afsterft. Een bepaald enzyme –
het telomerase- kan deze inkorting verhinderen – een mechanisme
waarvan sommige kankercellen zich bedienen om ongeremd te blijven
delen en vermenigvuldigen.
Waar tot voor kort werd gedacht dat dit telomerase in de
eindorganen niet meer actief kon zijn, blijkt nu toch dat in
verschillende van onze organen een setje “slapende” stamcellen is
achtergebleven, waar het telomerase desgewenst opnieuw actief kan
worden. Dit verklaart bvb waarom de lever na beschadiging deels
zichzelf opnieuw kan “regeneren”, dat bij de mens een nieuw stukje
lever kan groeien. Een beetje vergelijkbaar met de staart van een
geamputeerde salamander…
Het is uiteraard niet onlogisch, dat in elk afgewerkt orgaan een setje
reserve-stamcellen zou zijn opgeslagen, slapend tot op het moment
van nood, tot de juiste prikkel gegenereerd wordt om opnieuw aan
het werk te gaan, zich te delen, de gaten te vullen. En na gedane
arbeid opnieuw te gaan rusten…
De logica zelve… ware het niet dat dit tegenstrijdig was met
meerdere dogma’s van de biologie. Wie voor vijf jaar nog zou durven
verklaard hebben dat in onze hersenen nog zenuwcellen (“neuronen”)
aanwezig zijn, die zich kunnen vermenigvuldigen, werd goed gek
verklaard. Centrale zenuw-regeneratie bestond niet !
Of misschien toch wel, mits we maar de juiste code kunnen
ontcijferen en de sluimerende hersenstamcellen kunnen “jump”starten, hun geprogrammeerde DNA-sequenties opnieuw aan de praat
krijgen.
Sedert kort weten we ook dat reservecellen misschien ook van elders
kunnen gerecruteerd worden. Bijvoorbeeld uit het beenmerg,
waarvan we weten dat daar een grote voorraad stamcellen aanwezig
moet zijn om continu ons bloed te verversen …Als die stamcellen nu
ook eens iets anders konden maken dan bloed, zeg maar zenuwen of
hartspiercellen of levercellen of…Maar hoe komen ze dan vanuit het
beenmerg in de beschadigde hersenen of het geinfarctiseerde hart ?
Inderdaad stamcellen zijn plastisch. Door het baanbrekende werk
van Catherine Verfaillie weten we sedert kort dat volwassen
stamcellen van het ene weefsel kunnen uitrijpen tot én
differentiëren in een hoog-gespecialiseerde rijpe cel van een ander
weefsel, bvb. beenmerg naar spier of beenmerg naar zenuw, of spier
naar beenmerg…
Het begrip stamcel-plasticiteit is niet minder dan een biologische
revolutie, omdat het een drastische herprogrammering betekent van
het genetisch materiaal, omdat het de geprogrammeerde celdood
lijkt te omzeilen, omdat het impliceert dat onze reserve-onderdelen
sluimerend altijd aanwezig zijn gebleven.
Het samenbrengen van deze bevinding met het ontrafelen van het
menselijk genoom – de ontcijfering van onze genetische code – luidt
een totaal nieuw tijdvak in in de menselijke biologie. Meer nog, het
zal de transplant-geneeskunde voor altijd veranderen en spectaculair
verbeteren.
Oorsprong van stamcellen en selectie.
Verschillende klassen van stamcellen kunnen worden onderscheiden,
enerzijds naargelang hun origine, anderzijds naargelang hun
differentiatiegraad (cfr. Tabel 1)
___________________________________________________
Tabel 1.
SOORTEN STAMCELLEN
 Totipotent (bevruchtte eicel)
 Pluripotent of embryonaal
- blastocyst
- mesoderm
- endoderm
- ectoderm
 Foetaal
- vroeg ( germ-cel)
- laat (bvb. navelstrengbloed, foetale lever)
 Multipotent of volwassen
- beenmerg
- andere weefsels
- bloed
___________________________________________________
a) Embryonale stamcellen.
Embryonale stamcellen zijn afkomstig uit de binnenste cellaag van
het vroege embryo ( 4 tot 5 dagen oud), de zogenaamde
blastocyst. Zij kunnen ook iets later geoogst worden, bvb uit
reeds licht gedifferentiëerde stamcellen van endo-meso-of
ectoderm maar zijn dan niet echt pluripotent meer.
Menselijke embryonale stamcellen worden veelal gehaald uit
“overtollige” embryo’s van in vitro fertilisatie-programma’s,
uiteraard na toestemming van het donorpaar.
Embryonale kiemcellen (“germ” cellen) worden gehaald uit de
aanlegknop van de geslachtsorganen (eierstokken of spermatozoa),
die herkenbaar wordt in de 5 tot 10 weken oude foetus. Zij zijn
iets minder pluripotent en verschillen in groei - karakteristieken
van de echte embryonale stamcellen.
Deze embryonale germ stamcellen zijn afkomstig van abortusmateriaal.
Embryonale stamcellen van muizen en andere proefdieren werden
reeds geïsoleerd en uitgebreid bestudeerd sedert een kleine
twintig jaar. Slechts in 1998 echter zou James Thompson
(Wisconsin, USA) erin slagen ook menselijke stamcellen in het
laboratorium in kultuur te brengen en te houden. Een twaalftal
“officiële” embryonale stamcellijnen werden ontwikkeld voor strikt
gereguleerd wetenschappelijk gebruik. Cellen van embryonale
stamcellijnen geven aanleiding tot een ongelimiteerd aantal
identieke nakomelingen (“eeuwig” leven van continue clonen in het
labo) en kunnen ook gemanipuleerd worden tot rijping in elk
bekend menselijk weefsel.
Het is belangrijk zich te realiseren dat een embryonale stamcel
niet gelijk is aan een embryo. Wanneer embryonale stamcellen
worden ingespoten bij een proefdier zullen zij wel aanleiding geven
tot de vorming van een teratoma (een gezwel waarin alle weefsels
kriskras door elkaar aanwezig zijn, een tand, een stuk bot, een
deel hart, een stuk darm etc), maar nooit tot een volledig nieuw
harmonisch opgebouwd embryo. Voor dit laatste zijn de perfecte
condities nodig, aanwezig bvb. in de zwangere baarmoeder.
b) Foetale stamcellen.
Heelwat van de vroegere stamcel-research werd verricht met
materiaal van geaborteerde foetussen. Foetale stamcellen zijn dan
ook reeds wat gedifferentiëerd in een bepaalde richting, bvb
foetaal leverweefsel, maar zijn toch nog redelijk multipotent,
m.a.w. kunnen nog uitgroeien tot tal van andere weefsels.
Chinese onderzoekers, die omwille van politieke redenen (“éénkind-regel”) beschikten over tal van foetale levertjes, verrichtten
reeds in de jaren tachtig multipele leverceltransplantaties bij
patiëntjes met leukemie, omdat ze hadden opgemerkt dat foetale
levercellen nog konden uitgroeien tot volwaardig beenmerg.
Actueel wordt nog zeer weinig onderzoek verricht rond foetale
stamcellen, gezien de beschikbaarheid van volwaardige
alternatieven zoals embryonale en volwassen stamcellen.
c) Volwassen stamcellen.
Een volwassen stamcel is een nog niet gedifferentiëerde of nietgespecialiseerde cel, die voorkomt in een gedifferentiëerd en
gespecialiseerd weefsel, en die aanleiding kan geven tot alle rijpe
cellen van het betrokken weefsel, waaruit ze werd geisoleerd. Zij
is multi- maar niet pluripotent, d.w.z. zij kan aanleiding geven tot
meerdere, maar niet alle menselijke weefsels.
Volwassen stamcellen kunnen identieke kopieën van zichzelf
maken, tenminste voor de levensspan van het organisme waarin ze
zich bevinden. Volwassen stamcellen zullen uitrijpen tot
progenitor- en precursorcellen, die op hun beurt aanleiding zullen
geven tot rijpe , gevormde elementen, die weefsels en organen
opbouwen (Tab.2).
Adulte stamcellen kunnen worden geoogst uit beenmerg, bloed,
hoornvlies (cornea), netvlies (retina), hersenen, spieren, hart,
tandweefsel, lever, huid, darm, pancreas, etc
Bloedvormende stamcellen werden tot nogtoe meest bestudeerd.
Eén enkele multipotente bloed-stamcel is in staat het volledige
beenmerg te herstellen van een dodelijk bestraald proefdier,
waarin geen enkele beenmergfunctie meer aanwezig is. Een
verkankerd beenmerg, bvb. bij leukemie-patiënten, kan efficiënt
worden vernietigd door chemotherapie, maar aangezien
chemotherapie niet selectief tegen de kwaadaardige cellen werkt
en dus ook de overgebleven goedaardige cellen vernietigt, kan de
patiënt slechts overleven en genezen worden mits het inplanten
van nieuwe gezonde stamcellen van een donor. Dit principe wordt
nu al dertig jaar toegepast op veilige en efficiënte manier.
_________________________________________________
Tabel 2. Uitrijpings-stadia van stamcellen
Embryonale Stamcel
l
Foetale Stamcel
l
Volwassen Stamcel
l
Progenitorcel
l
Precursorcel
l
Mature cel
Volwassen stamcellen zijn ook plastisch. Zij kunnen blijkbaar nog
worden ge-her-programmeerd, hun genetische code kan nog een
andere differentiatie-richting worden uitgestuurd. Onder
specifieke kweek-omstandigheden kan een bloedvormende stamcel
plots zenuwweefsel beginnen maken of hartspiercellen of insulineproducerende pancreascellen.
De manier waarop dit gebeurt, is nog niet volledig opgehelderd,
maar blijkbaar kunnen in het volwassen menselijk lichaam
stamcellen van het ene weefsel een helende rol gaan vervullen in
een ander weefsel of orgaan. Dit werd zeer recent nog
geillustreerd door de bevindingen bij hart-transplant-patiënten.
Wanneer bvb een vrouwelijk (XX) hart wordt overgeplant in een
mannelijk (XY) patiënt, dan kan men na enkele maanden in het
getransplanteerde hart (XX) toch mannelijke (XY) hartspiercellen
terugvinden. Deze kunnen daar enkel zijn gekomen, door migratie
vanuit een ander weefsel van de receptor, wellicht uit het
beenmerg.
Deze genetische herprogrammering (in dit geval van beenmerg
naar spier) werpt een totaal nieuw licht op de menselijke biologie.
Waarom deze beenmergcellen niet dezelfde migratie (en heling ?)
vervulden naar het oude zieke (“versleten”) hart ( voor de
uiteindelijke verwijdering en vervanging), is niet geweten.
Maar het is duidelijk dat transplantatie van een volledig hart
binnen tien jaar überhaupt niet meer noodzakelijk zal zijn of zal
vervangen worden door een helende injectie van stamcellen
,gehaald uit het eigen beenmerg van patiënt en gereprogrammeerd
in het laboratorium….
d) Stamcellen uit navelstrengbloed.
Enigszins op de wip tussen volwassen en embryonale stamcellen
zitten de stamcellen, afkomstig uit het navelstrengbloed. In de
foetus zitten de bloedvormende stamcellen nog niet in de
beenmergholten, maar wel in lever en milt, en circuleren zij
vrijelijk door het bloed. Onmiddellijk na de bevalling en
afnaveling, kan op zeer eenvoudige manier het foetale bloed
worden gecollecteerd dat nog in de placenta en navelstreng is
overgebleven en dat anders zou worden weggegooid. In dit
navelstrengbloed zitten meestal voldoende stamcellen om het
bloedvormende systeem van een ander kind, bvb geboren zonder
beenmerg of met ziek verkankerd beenmerg (leukemie), te redden.
Navelstrengbloed-stamcellen hebben méér groeipotentiëel dan de
klassieke beenmerg-stamcellen van volwassenen en mogelijks ook
meer plasticiteit. M.a.w. zij zijn wellicht iets meer multipotent en
vormen een potentiële bron van reserve-weefsels voor multipele
ontvangers. Aangezien zij –biologisch gezien -ook nog redelijk
naïef zijn, geven zij ook minder aanleiding tot afstoting dan
volwassen stamcellen, die door de vele contacten met vreemde
agentia (bacterieën, virussen) “geprimed” zijn om zich te
verzetten tegen alles wat niet-zelf is.
e) Selectie van stamcellen.
Het spreekt vanzelf dat ontelbare technieken werden ontwikkeld,
waardoor stamcellen in hun verschillende stadia van uitrijping
kunnen worden herkend. Meestal betreft het hier
kweektechnieken en hun evaluatie (kan men ze onveranderd in
leven houden gedurende meerdere jaren ( “ long term self renewal
capacity ” ) ? beginnen ze niet te differentiëren ? zien ze er onder
de microscoop nog uit als stamcellen ?) .
Voor elke kandidaat stamcel moet bovendien worden aangetoond
dat zij kan differentiëren of uitrijpen in verschillende richtingen,
dat zij kan aanleiding geven tot het verschijnen van verschillende
celtypes en uiteindelijk ook verschillende weefselverbanden.
Op de membraan van elke cel in het menselijk lichaam zitten ook
bepaalde oppervlakte-moleculen, de zogenaamde “clusters of
differentiation” of “CD”. Door het aanmaken van specifieke
tracers (antistoffen tegen de CD’s) kunnen cellen vrij nauwkeurig
worden herkend. Zo zijn CD34, CD71, CD117 of CD133 vaak
aangewende herkenningspunten in de stamcelliteratuur. Maar ook
andere, bvb het Oct-4, zijn goed bruikbaar voor de typering van
embryonale stamcellen.
Ook op DNA niveau zijn verschillende testen beschikbaar
waardoor men de differentiatie-graad van een bepaald celtype
perfekt kan aflezen.
Klinisch gebruik van Stamcellen.
a) Geschiedenis en Principes
Het gebruik van stamcellen in de geneeskunde kent al een lange
traditie (Tabel 3), maar is in de loop der laatste vijf jaren in een
duizelingwekkende stroomversnelling terecht gekomen.
_________________________________________________
Tabel 3. Geschiedenis van Embryonale Stamcel Research
 1878 : eerste poging om zoogdier-eicellen buiten het lichaam te
bevruchten
 1959 : eerste In Vitro Fertilisatie (IVF) bij konijnen
 1960 : kanker-“stamcellen” blijven groeien in labo
 1968 : eerste bevruchting van een menselijke eicel in het labo
 1978 : Louise Brown, de eerste IVF-baby wordt geboren in
Engeland
 1981 : in vitro kweek van muizen embryonale stamcellen
 1994 : menselijke blastocyst – stamcellen uit IVF- embryo’s
geïsoleerd
 1998 : aanleg van eerste humane embryonale stamcellijnen
 2001 : in vitro aanmaak van verschillende menselijke weefsels
vanuit embryonale stamcellen
 2002 : plasticiteit van adulte stamcellen aangetoond
__________________________________________________
Van een theoretisch standpunt uit zou men stamcellen kunnen
gebruiken in volgende indicaties :
 Herstel van aangeboren genetische defekten, bvb. bij bepaalde
ernstige leverziekten, waar één bepaald gen ontbreekt, zou men
de deficiënte cellen kunnen vervangen door exemplaren die het
betrokken gen wél hebben.
 Herstel van verworven cellulaire defekten in ziekten, waarvan is
geweten dat één specifiek celtype onherroepelijk beschadigd
werd of versleten is geraakt en vervangen zou moeten worden :
- Parkinson/ Alzheimer
- Multipel sclerose , amyotrofe laterale sclerose
- Dwarslesies na ongevallen
- Diabetes
- Chronisch Hartfalen (hartsdecompensatie)
- Nierfalen
- Leverfalen (cirrose)
 Vervanging van defekte weefsels :
- Beenmergziekten
- Aantasting van het Afweer- of Immuunsysteem
 Als immunologisch wapen tegen kanker : stamcellen kunnen een
volledig nieuw afweersysteem opbouwen, dat kan worden
“geleerd” kwaadaardige cellen als vreemd te herkennen en dus
te vernietigen.
 Stamcellen kunnen worden gebruikt als vehikels voor
gentherapie. De huidige protocols van gentherapie zijn
gevaarlijk en niet zelden dooft het effekt uit (het gen gaat
verloren). Door “eeuwigdurende” stamcellen te gebruiken,
waarin het bewuste gen voortdurend wordt aangemaakt,
verwacht men bestendiger resultaten.
 Substituten voor dierproeven en voor testen op vrijwilligers.
Huidstamcellen kunnen ongelimiteerd huid aanmaken waarop bvb
cosmetica kunnen worden uitgetest. Menselijke vrijwilligers
zullen niet meer hoeven blootgesteld te worden aan stoffen,
waarvan men het effekt op levercellen, niercellen, spiercellen
nog niet goed kent.
Uiteraard zijn er ook problemen te verwachten bij de klinische
toepassing van stamcellen.
Op dit moment zijn zeker onvoldoende hoeveelheden embryonale
stamcellen beschikbaar om aan alle onderzoeks-projekten te voldoen.
Bovendien zijn de beschikbare cellen dikwijls van betwistbare
kwaliteit, weet men niet goed of zij na de zoveelste passage in de
laboculturen, nog wel beantwoorden aan de definitie van echte
stamcellen.
Embryonale cellen moeten nog dikwijls “onderhouden” worden op
voedingsbodems, die zelf bestaan uit celmateriaal ( de zogenaamde
feeder-layers). Deze voedingsbodem kan besmet geraken (bvb met
prionen of virussen), wat een immens gezondheidsrisico kan
veroorzaken.
Eénmaal getransplanteerd in een levend organisme zullen de
stamcellen ongetwijfeld groeien, maar zullen zij ook op tijd kunnen
stopgezet worden, zullen zij zelf geen tumoren veroorzaken ( bvb
teratoma’s, cfr supra) ? Er is simpelweg nog onvoldoende basiskennis
aanwezig om stamceltransplantatie met embryonaal of gemanipuleerd
adult materiaal veilig en routinematig te kunnen uitvoeren.
Indien stamcellen worden overgeplant in een vreemd lichaam, zal
moeten rekening worden gehouden met mogelijks ernstige tot
levensbedreigende afstotings-reacties.
Als men een orgaan, bvb een nier transplanteert van donor naar
receptor, loopt men het gevaar dat de receptor de donornier afstoot
en vernietigt. Met wat geluk vindt men dan wel een tweede nier of is
er nog de kunstnier…Wanneer men multipotente stamcellen
transplanteert , plant men tegelijk een volledig nieuw afweersysteem
over van donor naar receptor en dit immuunsysteem kan de receptor
totaal (alle organen meteen) als vreemd herkennen en trachten te
vernietigen ( de zgn omgekeerde afstotingsreactie of “graft-versushost” ziekte).
Uiteraard zijn er tenslotte ook majeure ethische en deontologische
problemen verbonden aan embryonale stamcelresearch (cfr infra)
b) Preliminaire resultaten.
Het klinisch gebruik van stamcellen bij levende organismen staat nog
in de kinderschoenen. Uiteraard bestaan heelwat gegevens in verband
met dierlijke transplantaties, maar aanwending bij de mens gebeurt
vooralsnog mondjesmaat, met de grote uitzondering natuurlijk van de
bloedvormende stamcellen, die al meer dan dertig jaar worden
aangewend . In de onderstaande samenvatting wordt alleen uitgegaan
van in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerde (en dus
gecontroleerde) gegevens.
 Transplantatie van Foetaal weefsel .
Geaborteerde foetussen bevatten een overvloed aan bruikbaar
materiaal. De meeste humane experimenten werden uitgevoerd
met “weefsel”preparaten en niet met gezuiverde “cel”preparaten,
wat vergelijking met stamceltransplantaties bemoeilijkt. Men
gebruikt veelal gedifferentiëerde cellen, die een reeds specifieke
functie vervullen in de foetus en niet meer pluripotent zijn dwz.
datgene waarvoor zij geprogrammeerd werden, moeten zij ook in
de receptor trachten uit te oefenen.
- Foetale dopamine producerende foetale cellen werden
aldus ingeplant bij Parkinson patiënten. De resultaten
waren eerder ontgoochelend, maar sommige symptomen
leken toch te verbeteren. Het effect bleek bovendien niet
blijvend.
- Foetaal zenuwweefsel werd ingeplant bij slachtoffers van
verkeersongevallen met dwarslesies en verlamming. Het
verhoopte herstel van zenuw-en spierwerking trad
vooralsnog niet op, maar majeure nevenwerkingen (oa
afstotingsverschijnselen) traden evenmin op.
- Netvliescellen van geaborteerde foetussen (14-18 weken)
werden gebruikt in een poging het zicht te herstellen of
verbeteren van patiënten met zeldzame netvliesaandoeningen (bvb retinitis pigmentosa). In sommige
patiënten werd een blijvende verbetering van licht-
perceptie opgemerkt, maar het algehele herstel bleef
beneden de verwachtingen.
- Chinese onderzoekers gebruikten foetale levercellen bij
de behandeling van leukemie en claimden hierbij
evengoede resultaten als diegene, bekomen met de
klassieke beenmergtransplantatie.
 Transplantatie van Embryonale stamcellen.
Menselijke embryonale stamcellen werden tot nog toe enkel
gebruikt als research “tools”. Dankzij embryonale stamcellen
kunnen we heelwat bijleren over de uitrijpingsprocessen in het
prille levensbegin, over de functie van de verschillende menselijke
genen, kunnen we aangeboren stoornissen nabootsen en in het
laboratorium genetisch trachten te corrigeren (lees : “aan de
wortel uitroeien”), hebben we een uitstekend surrogaat voor het
uittesten van medicatie, beschikken we over ongekende
mogelijkheden van manipulatie van het menselijk genoom, kunnen
we ongestraft embryonale genen aan- en uit-switchen, kunnen we
leren wat écht aan de basis ligt van vele chronische ziekten etc.
Maar er is meer : er bestaat nu zwart-op-wit bewijs dat
embryonale stamcellen in het muismodel ziekten zoals diabetes,
Parkinson, hartinfarct, ruggemergletsels en aangeboren
stoornissen van het afweersysteem kunnen corrigeren of
potentiëel genezen.
Maar toepassing in de mens wordt gehinderd door volgende
obstakels :
- nog steeds kunnen we onvoldoende hoeveelheden zuiver
embryonale stamcellen opkweken voor correctie van
relatief grote defekten;
- nog steeds weten we niet welk precies type van
embryonale stamcellen we moeten inspuiten, volledig ongedifferentiëerde of reeds lichtjes gedifferentiëerde ?
- nog steeds weten we niet 100% zeker wat deze cellen
zullen doen eenmaal ingespoten: zullen zij (voor)tijdig
stoppen met groeien, zullen ze tumoren veroorzaken,
zullen ze “gehoorzaam” zijn en maken wat we gewild
hebben of zullen ze ontsporen ?
- nog steeds zijn we niet zeker over hun absolute
zuiverheid : is er geen contaminatie met virussen of met
prionen of met…?
- tenslotte weten we onvoldoende welke afstotingsreacties
dit soort cellen in het menselijk lichaam zal uitlokken.
Zullen ze omwille van hun embryonaal (“maagdelijk”)
karakter zonder problemen aanvaard worden door het
vreemde organisme of zal dit laatste alles in het werk
stellen om deze vreemde “allesgroeiers” zo snel mogelijk
te elimineren ?
 Transplantatie van Volwassen stamcellen.
Met sommige types van vrij rijpe volwassen stamcellen (oa. mergen bloedvormende) bestaat reeds sedert meerdere decaden
uitgebreide ervaring, terwijl met het gebruik van onrijpe
“plastische” cellen slechts sedert het nieuwe milennium een
aanvang werd gemaakt.
- bloedvormende of hematopoietische stamcellen. Sedert
midden jaren zeventig worden stamcellen afkomstig uit
beenmerg van vrijwillige donoren, gebruikt om patiënten
met een ziek, vernietigd of door kanker overwoekerd
beenmerg te genezen. Het principe is daarbij eenvoudig :
met chemotherapie en radiotherapie worden zowel goed
als slecht (“kwaad”) beenmerg vernietigd, waarna gezonde
bloedvormende stamcellen van een gezonde donor worden
ingespoten ter vervanging. Het oogsten van stamcellen kan
vrij eenvoudig gebeuren – hetzij rechtstreeks uit het
merg onder verdoving, hetzij na stimulatie uit het
perifere bloed met een bloedzuiverings-machine - zonder
énig risico voor de donor. Beenmergstamcellen, die per
dag enkele miljarden nieuwe bloedcellen produceren ( elke
seconde verscheidene miljoenen rode, witte bloedcellen en
bloedplaatjes!), vernieuwen zich immers continu en zijn
een onuitputtelijke bron, die afname direct terug wordt
aangevuld. Deze stamcel-transplant-technieken kunnen de
genezingskansen van leukemie-patiënten minstens
verdubbelen en vormen voor heelwat patiënten met
lymfeklierkanker (lymfomen) en myeloom (ziekte van
Kahler) de enige kans op genezing. Transplantatie met
hematopoietsiche stamcellen behoort dan ook definitief
tot de routiene verworvenheden van de moderne
geneeskunde.
- Navelstrengbloed – stamcellen. De stamcellen die
aanwezig blijven in de navelstreng en moederkoek na
afnaveling van de pasgeboren baby, vormen een excellente
bron van multipotente stamcellen. Zij kunnen zonder énig
risico –noch voor moeder, noch voor boreling - geoogst
worden ( maar worden spijtig genoeg nog steeds veelal
weggegooid !). Sedert begin jaren negentig worden zij
routinematig aangewend bij de behandeling van leukemie in
kinderen of ter correctie van aangeboren stoornissen van
de bloedaanmaak of van het afweersysteem (immuundeficiënties) in neonati. Het grote voordeel van dit soort
stamcellen is dat zij na oogsting in de freezer direct
beschikbaar blijven, terwijl de zoektocht naar
gelijkaardige verenigbare (zie lager) beenmerg-stamcellen
meerdere maanden in beslag kan nemen en wier
beschikbaarheid afhankelijk blijft van de goodwill van de
volwassen donor.
- Van zowel beenmerg- als navelstrengboed-stamcellen is
sedert kort geweten dat zij plastisch zijn gebleven en dat
zij niet noodzakelijk aanleiding moeten geven tot enkel
rijpe bloedcellen of rijpe afweercellen. Mits lichte
manipulatie kunnen zij ook uitgroeien tot kersverse
spiercellen, zenuwcellen, gewrichtscellen, botcellen,
darmcellen, pancreascellen, hoornvliescellen, levercellen…
Het spreekt dan ook vanzelf dat op verschillende plaatsen
ter wereld wordt getracht deze cellen aan te wenden bij
het herstel van hartspierletsels (infarct), degeneratieve
hersenletsels (Alzheimer en Parkinson, multiple sclerose,
“stroke”), degeneratieve botletsels (artrose en reuma),
ernstige darmletsels (colitis), pancreasziekten ( diabetes),
hoornvliesletssels ( bepaalde vormen van blindheid),
leverbeschadiging (cirrose) etc. De eerste resultaten bij
proefdieren zijn spectaculair, maar routine-toepassing bij
de mens zal minstens vijf à tien jaar op zich laten
wachten. Meestal om dezelfde beschikbaarheids- en/of
veiligheidsredenen als bij embryonale stamcellen.
- In tegenstelling met embryonale stamcellen, bieden
volwassen stamcellen aan de onderzoeker ook de keus
tussen een autologe (eigen) of een allogene (vreemde)
origine. Bij de klassieke toepassingen van stamcellen in de
kankergeneeskunde lijkt het gebruik van allogeen
(vreemd) materiaal betere resultaten te leveren dan
autoloog materiaal. Dit wil zeggen dat eigen stamcellen
van de patiënt – geoogst na initiële behandeling – meestal
nog gecontamineerd zijn met overblijvende restjes
kwaadaardige cellen en uiteraard minder veilig materiaal
vormen voor het herbevolken - na tweede massieve
chemotherapeutische aanval - van een vernietigd
beenmerg. Bovendien transplanteert men met vreemde
stamcellen tegelijk een nieuw en vreemd afweersysteem,
dat de eventuele restjes van kanker in de patient ook als
vreemd zal herkennen ( de zgn. ”graft versus tumor”
reactie) en zal bijdragen tot vollediger genezing van de
patiënt (immunotherapie).
- In de andere toepassingen van stamcellen lijkt dit minder
duidelijk. Wanneer men bij een patiënt met een eerder
chronisch verlopende ziekte bvb Parkinson, tijdig eigen
stamcellen kan oogsten, dan kan men deze in het
laboratorium rustig opgroeien , laten differentiëren tot
precies die cellen die men wil (bvb dopamine producerende
cellen), eventueel genetisch manipuleren etc. Geen enkel
gevaar voor afstoting ! Die tijd (maanden) krijgt men bij
kanker meestal niet.
- Bij de correctie van hartinfarct of herseninfarct
(“stroke”) , waar men de ontwikkeling van blijvend
littekenweefsel wil tegengaan en zo snel mogelijk
“helende” cellen ter plaatse wil sturen, kan men eigen
stamcellen onmiddellijk na het incident oogsten uit de
eigen beenmergholten, snel zuiveren of bewerken in het
labo en terug inspuiten binnen de 24 uur. Alternatief zou
men daarvoor op voorhand specifiek in een bepaalde
uitrijpings-richting opgekweekte, maar vreemde , donorstamcellen “op het schap” voorradig kunnen hebben (bvb.
spier-zenuw-bloedvat-stamcellen gekweekt uit de
navelstrengbloedbanken). Maar wat dan met de
compatibiliteit, de weefsel-verenigbaarheid, waarvan we
weten dat die een obstakel kan vormen voor het slagen van
om het even welke transplantatie ? Of transplanteren we
tegelijk een nieuw afweersysteem (van dezelfde donor ?)
? Of manipuleren we de stamcellen zodanig, dat ze niet als
vreemd worden herkend ?
Ethische aspecten.
De grootste ethische bekommernis bestaat natuurlijk rondom het
gebruik en zeker het creëren van menselijke embryo’s en hun
stamcellen voor louter experimentele doeleinden. Mensenrechten
organisaties betwisten uiteraard het recht dat één individu zou
mogen “gebruikt” of”opgeofferd” worden ten voordele van een
ander. De hele discussie draait dan natuurlijk rond het precieze
tijdstip waarop van een individu kan gesproken worden en op welk
tijdstip van de ontwikkeling “individualisatie” optreedt : bij de
conceptie, vóór de inplanting, vroeg nà de inplanting, bij integratie
in een familiaal/sociaal weefsel etc.
De huidige consensus lijkt te aanvaarden dat embryonale
stamcelresearch màg, op voorwaarde dat het gaat om zgn
“overtollige” embryo’s van in vitro fertilisatie-programma’s, die
anders toch zouden worden verwijderd en op voorwaarde dat
toestemmingsverklaring van de ouders werd bekomen. Uiteraard
kunnen deze menselijke embryo’s niet worden aangewend voor
verdere clonering, implantatie etc.
De ethische discussie is er natuurlijk niet gemakkelijker op
geworden sedert de bevinding dat adulte of volwassen stamcellen
misschien wel evengrote capaciteiten tot reprogrammatie en
aanwending in verscheidene ziekten vertonen als hun embryonale
voorgangers. Er zijn dus mogelijks valabele alternatieven.
Op dit ogenblik echter zou het spijtig zijn de ongebreidelde
embryonale mogelijkheden links te laten liggen voor een onzeker
“adult” perspectief. In eerste instantie zouden vergelijkende
studies moeten mogelijk zijn, waarin het potentiëel van
embryonaal versus adult wordt vergeleken, met respect voor de
afkomst van om het even welk cellulair materiaal.
De wetenschappelijke evolutie is dermate snel dat de
maatschappelijke discussie daarrond onvoldoende sereen dreigt te
verlopen. Duidelijk is dat een dringende nood bestaat aan een
ethische en sociale onderbouw van de huidige experimenten.
Besluit.
Het is niet overdreven te zeggen dat het stamcelonderzoek het
begin van een nieuw tijdvak heeft ingeluid in de geneeskunde. De
mogelijkheden zijn enorm en de potentiële toepassingen zijn zo
begeesterend, dat de neiging bestaat vooruit te hollen en essentiële
stappen over te slaan.
Vooralsnog dient het belang van de stamcelresearch voornamelijk te
worden gezocht in :
 het verder ontrafelen van de biologische mechanismen van
identieke vermenigvuldiging (“self-renewal” --- de bron van
“eeuwig leven”- clonering)
 de aanmaak van ongelimiteerde hoeveelheden identieke
pluripotente stamcellen met verschillende uitrijpingsmogelijkheden voor toegepast preklinisch én klinisch onderzoek
 het ter beschikking stellen van targets voor betere en
efficiëntere genetische manipulatie
 het aanbieden van “gehumaniseerde “ laboratorium-vervangers
voor klinische proeven met medicatie (vermijden van
experimenten op proefdieren, vrijwilligers)
De opmerkelijke successen van de stamceltransplantatie bij de
behandeling van leukemie en andere kankers, wijzen erop dat dit
soort technieken ook snel toepasbaar zullen worden in andere
gebieden, zoals cardiologie, neurologie, endocrinologie, oftalmologie
etc.
In de nabije toekomst zal dan ook veeleer worden gesproken over
regeneratieve, dan wel transplantatie-geneeskunde .
Dankbetuiging.
Het spreekt vanzelf dat het oprichten, onderhouden en continu
uitbreiden van het Leuvens stamceltransplantatie-programma het
werk is van vele tientallen medewerkers over meerdere tientallen
jaren. Zonder team-werk uiteraard geen resultaten. Elke schakel van
de ketting is even belangrijk, van medici (staf hematologie
volwassenen én pediatrie) over verpleegkundigen, laboranten,
statistici, farmaceuten, kinesisten, dietisten, pychologen, sociaal
werkers tot technisch-, onderhouds - en administratief personeel.
Over de jaren hebben wij daadwerkelijke en deugddoende steun
genoten van de Universitaire Overheid van de KULeuven en van het
beheer van de Universitaire Ziekenhuizen Leuven.
In multidisciplinaire verbanden wordt vruchtbaar samengewerkt met
de fundamentele onderzoekers van het StamcelInstituut (Catherine
Verfaillie),de dienst radiotherapie (professor Walter Van den
Bogaert, Professor Yolande Lievens), het centrum menselijke
erfelijkheid ( professor Peter Vandenberghe, professor Ann
Hagemeijer), de dienst pathologie (Professor Chris Peeters), het
centrum voor moleculaire en vasculaire biologie (Professor Collen), de
dienst Bloedings-en Vaatziekten (professor Jos Vermijlen, professor
Kathelijne Peerlinck), het laboratorium hematologie ( dokter Nancy
Boeckx, dokter Caroline Brusselmans), de dienst conserverende
tandheelkunde (professor Frans Vinckier, professor Dominique
Declercq), de dienst oncologische heelkunde (professor Yvo Dewever,
professor Marguerite Stas), het Transfusiecentrum Vlaams Brabant
(professor Marie-Paule Emonds), het competentiecentrum
psychologie (Sara Goossens) en het leuvens kanker Instituut.
Dankzij de financiële en psychosociale steun van verenigingen zoals
het Sofhea-fonds, het Michael Van Waeyenberge fonds en de
KULeuven-leerstoel Benoit Steverlinck hebben wij de gebrekkige
financiering van dit soort programma’s door de overheid gedeeltelijk
kunnen compenseren.
Aangeraden links:
http://www.stemcellresearch.org
http://bioethics.gov/stemcell.pdf
http://www.nih.gov/news/stemcell/scireport.htm
http://www.news.wisc.edu/packages/stemcells/
Bibliografie:
Anderson DJ, Gage FH, Weissman IL. Can stem cells cross lineage
boundaries? Nat Med. 2001;7:393-395.
Bjornson C, Rietze R, Reynolds B, Magli M, Vescovi A. Turning brain
into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem cells in
vivo. Science. 1999; 283:354-357.
Boogaerts MA, Verhoef G, Demuynck H. Stem Cell Treatment and
Prognostic factors in Myelodysplastic Syndromes. Bailliere’s Clinical
Hematology 1996; 9 (1): 161-183.
Ferrari G, Cusella-De Angelis G, Coletta M, et al. Muscle regeneration
by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science.
1998;279:528-530.
Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science. 2000; 287:14331438.
Jackson K, Majka SM, Wang H, et al. Regeneration of ischemic
cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J Clin
Invest. 2001;107:1395-1402.
Jiang Y, Jahagirdar B, Reyes M, Verfaillie CM, et al. Pluripotent
nature of adult marrow derived mesenchymal stem cells. Nature.
2002; 418:41-49.
Kim JH, Auerbach JM, Rodriguez-Gomez JA, et al. Dopamine
neurons derived from embryonic stem cells function in an animal
model of Parkinson’s disease. Nature. 2002;418:50-6.
Krause DS, Theise ND, Collector MI, et al. Multi-organ, multi-lineage
engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell. 2001;
105:369-377.
Lindvall O. Parkinson disease. Stem cell transplantation. Lancet.
2001:358: Suppl:S48
McDonald JW, Liu XZ, QuY, et al. Transplanted embryonic stem
cells survive, differentiate and promote recovery in injured rat
spinal cord. Nat Med. 1999;5:1410-1412.
Mezey E, Chandross KJ, Harta G, Maki RA, McKercher SR. Turning
blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo
from bone marrow. Science. 2000; 209:1779-1782.
Min JY, Yang Y, Converso KL, et al. Transplantation of embryonic
stem cells improves cardiac function in postinfarcted rats. J Appl
Physiol. 2002;92:288-296.
Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate
infracted myocardium. Nature. 2001;410:701-705.
Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells
repair the infracted heart, improving function and survival. Proc
Natl Acad Sci USA 2000;98:10344-10349.
Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, et al. Bone marrow as a
potential source of hepatic oval cells. Science. 1999; 284: 1168-1170.
Reyes M, Dudek A, Jahagirdar B, Koodie K, marker PH, Verfaillie CM.
Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow.J
Clin Invest. 2002; 109:337-346.
Rideout WM, Hochedlinger K, Kyba M, Daley GQ, Jaenisch R.
Correction of a genetic defect by nuclear transplantation and
combined cell and gene therapy. Cell. 2002;109:17-27.
Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F.
Insulin-secreting cells derived from embryonic stem cells normalize
glycemia in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes.
2000;49:157-162.
Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, et al. Liver from bone
marrow in humans. Hepatology. 2000; 32: 11-16.
Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Embryonic stem
cell lines derived from human blastocysts. Science. 1998;282:11451147.
Tsai RVL, Kittappa R, McKay RDG. Plasticity, niches, and the use of
stem cells. Develop Cell. 2002;2:707-712.
Uchida N, Buck DW, He D, et al. Direct isolation of human central
nervous system stem cells. Proc Natl Acad Sci USA.
2000;97:14720-14725.
Wulf GG, Jackson KA, Goodell MA, Somatic stem cell plasticity:
current evidence and emerging concepts. Exp Hematol. 2001;29:13611370.
Ying QY, Nichols J, Evans EP, Smith AG. Changing potency by
spontaneous fusion. Nature. 2002; 416:545-548.