Opm. TNN #1 .03 DEF (Page 9)

N E U R O L O G I E
De rol van de klinische genetica
in de neurologische praktijk
T
R
E
F
W
O
O
R
D
E
N
NEUROGENETICA; KLINISCHE GENETICA;
MENDELIAANSE OVERERVING; TRINUCLEOT I D E R E P E AT S ; M I TO C H O N D R I Ë L E O V E RE R V I N G ; I M P R I N T I N G ; M U LT I FA C T O R I E E L .
door T. Kleefstra en N.V.A.M. Knoers
Samenvatting
De laatste jaren is het aantal aanvragen voor
klinisch-genetisch onderzoek enorm toegenomen.
Deze groei is het gevolg van het toenemend
beschikbaar komen van genetische tests voor
erfelijke aandoeningen met implicaties voor
symptomatische diagnostiek, erfelijkheidsvoorlichting en voorspellende diagnostiek (prenataal
en presymptomatisch onderzoek). De explosieve
vooruitgang in het basaal moleculair-genetisch
onderzoek in de afgelopen twee decennia en de
daaruit voortvloeiende opheldering van de genetische defecten van een groot aantal erfelijke
monogene aandoeningen ligt hieraan ten
grondslag. Het is te verwachten dat de moleculairgenetische kennis en de toepassing daarvan in
de diagnostiek, in de komende jaren een nog
snellere groei zal doormaken.
In dit artikel zal een aantal verschillende groepen
aandoeningen worden belicht die van belang
zijn voor neurogenetische aandoeningen in de
praktijk. De nadruk ligt daarbij niet zozeer op de
moleculair-biologische kennis maar op de klinische relevantie voor de (dagelijkse) praktijk.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2003;104(1):5-11)
Inleiding
Sinds kort is vrijwel de volledige samenstelling van
het menselijk genoom bekend (http://www.nature.
com/genomics). Als gevolg hiervan neemt de kennis
over de rol van erfelijke factoren bij ziekten zeer
snel toe. Van vele belangrijke erfelijke ziekten is het
oorzakelijke gen bekend en DNA-technieken vinden
meer en meer hun toepassing in de kliniek. Dit geldt
zeker voor de erfelijke neurologische aandoeningen.
Multidisciplinaire samenwerking tussen de neuroloog en de klinisch geneticus kan behulpzaam zijn
bij het stellen van de juiste diagnose en bij het
geven van de meest optimale begeleiding, advisering
en behandeling van de patiënt. Tabel 1, op pagina
6, geeft een overzicht van neurogenetische aandoeningen die in de praktijk gezien worden.
In dit artikel worden verschillende groepen van
ziektebeelden, onderverdeeld in ‘klassieke Mendeliaanse’ en ‘niet- Mendeliaanse’ overerving beschreven. Verder wordt ingegaan op de mogelijkheden
van klinisch-genetisch onderzoek en aanvullend
laboratoriumonderzoek. Als eerste worden enkele
basisbegrippen uit de genetica besproken.
Basisbegrippen
Elke kernhoudende cel bij de mens bevat 46 chromosomen, gerangschikt in 23 paren. Elk chromosoom
bestaat uit twee complementaire DNA-strengen
(Figuur 1, op pagina 7). Het DNA is opgebouwd
uit vier verschillende, aan fosfaten en een suiker
(deoxyribose) gebonden, purine- of pyrimidinebasen,
namelijk adenine (A), guanine (G), cytosine (C)
en thymine (T). De opeenvolging van deze basen
vormt een DNA-code, waarbij een groep van drie
opeenvolgende basen een codon vormt dat codeert
voor één aminozuur. Opeenvolgende codons vormen
de sequentie van de aminozuren van een eiwit. Een
stukje afgebakend DNA coderend voor een eiwit
wordt een gen genoemd. Slechts 5% van al het
DNA codeert voor eiwitten.
Veranderingen in het DNA treden voortdurend
op. Veranderingen in DNA die geen effect hebben
op het fenotype, het waarneembare product van de
genetische informatie, worden polymorfismen genoemd. Veranderingen in DNA die wel effect hebben
op het fenotype worden mutaties genoemd. In
tegenstelling tot de successen in de identificatie van
genen betrokken bij monogenetische aandoeningen
is nog slechts weinig vooruitgang geboekt in het
isoleren van genen betrokken bij complexe multifactoriële aandoeningen. In de toekomst zullen niet
alleen de 30.000 à 50.000 genen die naar schatting
bij de mens aanwezig zijn worden ontrafeld, maar
vooral ook hun functie en de complexe onderlinge
werking.
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
104
NR.
1 - 2003
5
Tabel 1. Neurogenetische aandoeningen in de klinisch-genetische praktijk.
3’
3’
5'
Aandoening
Overerving
Congenitale afwijkingen
- neurale buisdefect (NBD)
- hydrocephalus
- holoprosencefalie
multifactorieel
XR
AD
Syndromen
- fragiele-X-syndroom (FraX)
- syndoom van Rett
- Angelman-syndroom
XR
XD
imprinting
- Prader-Willi-syndroom
imprinting
Neuromusculaire aandoeningen
- ziekte van Duchenne (DMD)
- myotone dystrofie (DM)
- spinale spieratrofie (SMA)
- hereditaire motore- en sensore
neuropathie (HMSN)
- torsie dystonie
- facio scapulaire humerale
dystrofie (FSHD)
AD
AD
AR
AD/AR/XR
AD
AD
Neurodegeneratieve aandoeningen
- ziekte van Huntington (HD)
- autosomaal dominante
cerebellaire ataxie (ADCA)
- hereditaire spastische
paraparese (HSP)
- Friedreich-ataxie (FA)
AD
AD
Mitochondriële aandoeningen
- Leber’s hereditaire opticus neuropathie
(LHON)
- Leigh-syndroom
- mitochondriële encefalopathie met
lactaat acidose en ‘stroke-like’ episoden
(MELAS)
- myoclone epilepsie met ‘ragged red’
vezels (MERRF)
geen DNA-onderzoek
mutatieanalyse
mutatieanalyse alleen voor
HPE1 (familiair)
FMR1 (CGG-repeat)
MECP2
15q11-q13 maternale deletie/
paternale UPD/UBE3A
15q11-q13 paternale
deletie/maternale UPD
mutatieanalyse
mutatieanalyse
methyleringsdefect/
mutatieanalyse
methyleringsdefect
DMD
DMPK (CTG-repeat)
SMN1
heterogeen: MPZ, PMP22,
GDAP1 en CX32
DYT1
FSHMD1A
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
AD
AD
TAU
mutatieanalyse
AD
NF1 en NF2
mutatieanalyse (beperkt)
AD
heterogeen: TSC1 en
TSC2 (TSC3 en TSC4)
mutatieanalyse
mitochondrieel
mutatieanalyse
mitochondrieel
G11778A,T14484C en
G3460A
T8993G/C- en G1644T-mutaties
in nucleair DNA met als gevolg
complex I, II of IV deficiëntie
A3243G (T3271C en A3251G)
mitochondrieel
A8344G en T8356C
mutatieanalyse
AR
Neurocutane syndromen
- neurofibromatosis type 1 en 2
(NF1 en NF2)
- tubereuze sclerose (TS)
LICAM
zeer heterogeen: HPE1,
HPE2, HPE3 en HPE4
Mogelijke analyse
Huntington (CAG-repeat)
zeer heterogeen: SCA115 (CAG-repeat 1-3,6,7,12)
zeer heterogeen; SPG2
(PLP), SPG4 en SPG3A
STM7/X25 (GAArepeat of mutatie)
NOTCH3
XR/AD
- cerebellaire autosomale dominante
arteriopathie met subcorticale infarcten
en leuko-encefalopathie (CADASIL)
- fronto temporale dementie (FTD)
Gen
mitochondrieel
en AR
VOL.
104
NR.
1 - 2003
C
T
A
A
T
A
T
C
G
G
C
G
C
5'
C
G
T
A
T
A
A
G
suiker-fosfaat
ruggengraat
C
G
C
G
C
A
T
A
C
G
C
A
T
A
G
T
5'
Figuur 1. DNA is opgebouwd uit 4 verschillende
nucleotiden die een polynucleotide keten vormen,
bestaande uit een ribose-suiker-fosfaat ruggengraat
en de basen A,C,G en T.
Links is een ontrolde DNA-keten weergegeven, in
werkelijkheid vormt DNA een dubbele helix structuur
zoals rechts is weergegeven. G: guanine, A: adenine,
T: thymine, C: cytosine.
mutatieanalyse
mutatieanalyse (beperkt)
mutatieanalyse (beperkt)
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
mutatieanalyse
AD = autosomaal dominant; AR = autosomaal recessief; XR = X-gebonden recessief
Bronnen: http:www.ncbi.nlm.nih.gov/omim; http://www.fdg.unimaas.nl/lod/lod.htm; http://www.eddnal.com/
6
5'
G
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
Verschillende DNA afwijkingen
Klassieke Mendeliaanse overerving
Gregor Johann Mendel (1822-1884), een Oostenrijkse Augustijner monnik, beschreef in de 19de eeuw
de basisregels van de erfelijkheid. Hij ontdekte het
bestaan van recessieve en dominante kenmerken.
Een eigenschap is dominant wanneer hij bij overerving van slechts één ouder reeds tot uiting komt bij
de nakomeling. Het effect van een recessieve eigenschap is alleen zichtbaar wanneer die eigenschap van
beide ouders is overgeërfd. De verschillende mogelijkheden van overerven zijn: autosomaal dominant
(AD), autosomaal recessief (AR) of X-gebonden
dominant of -recessief (XD/XR). Kinderen van
iemand met een autosomaal dominant erfelijke
aandoening hebben 50% kans om via de eicel of de
zaadcel van de aangedane ouder het normale gen
of het afwijkende gen te ontvangen. De afwijking
ligt bij autosomaal dominante overerving op één
van de autosomale chromosomen. Dat betekent dat
het geslacht van de nakomelingen geen invloed heeft
op de kans dat de aandoening wordt overgedragen.
Een autosomaal recessieve erfelijke eigenschap komt
doorgaans niet tot uitdrukking bij iemand die deze
eigenschap draagt, aangezien op het bijbehorende
chromosoom het 'gezonde' gen ligt dat dominant
is. Alleen als beide ouders drager van hetzelfde gemuteerde recessieve gen zijn, kunnen zij dit doorgeven aan hun kind met een kans van 25%. Een
geslachtsgebonden erfelijke eigenschap is een eigenschap of aandoening waarbij het geslacht van het
kind invloed heeft op het krijgen van de eigenschap
of aandoening.
Vaak ontstaan mutaties de novo, dat wil zeggen de
mutatie is niet bij (een van) de ouders aanwezig,
maar bij de patiënt ontstaan. Mogelijke mutaties
van één basepaar resulteren in een ander aminozuur
bij een even groot eiwit (missense),1 een stopcodon
leidend tot een verkort eiwit (nonsense),2 een deletie,3 een duplicatie of een insertie van één of meerdere baseparen.4,5 De laatste drie mutaties leiden
vaak tot verandering van het leesraam.
In zeldzame gevallen kan bij de ouder nog sprake
zijn van kiemcelmozaïcisme, een deel van de geslachtscellen bevat de mutatie. Dit is echter niet
aantoonbaar. Bij paren met kinderwens moet daarom
op basis van empirische gegevens het herhalingsrisico
worden bepaald. Bij de ziekte van Duchenne bijvoorbeeld is de kans op herhaling op basis van
kiemcelmozaïcisme 7-14%.1
Niet-Mendeliaanse overerving
Verlengde trinucleotide repeats
In de pathogenese van een aantal aandoeningen,
met name van neurodegeneratieve ziekten, blijkt een
bijzondere mutatie in het DNA een rol te spelen
die pas op latere leeftijd tot uiting komt. De mutatie
betreft de zogenaamde ‘trinucleotide repeats’. Dit
zijn DNA-reeksen bestaande uit een vaste sequentie
van drie basen die een aantal malen herhaald worden
in het DNA. Dit komt waarschijnlijk vrij vaak voor
in allerhande genen en het exacte aantal kan van
individu tot individu wisselen zonder dat dit consequenties heeft. In sommige genen kan de lengte van
de repeat niet onbeperkt zijn en tot ziekte leiden. Een
verlengde repeat kan een rol spelen bij erfelijke
ziekten, zoals AD- (bijvoorbeeld autosomaal dominante cerebellaire ataxie (ADCA)), AR- (bijvoorbeeld
Friedreich-ataxie) en XR-aandoeningen (bijvoorbeeld fragiele-X-syndroom). Een kenmerk van erfelijke aandoeningen die gepaard gaan met een verlengde trinucleotide repeat is anticipatie, dat wil zeggen
dat de ziekte zich in elke opeenvolgende generatie
op jongere leeftijd openbaart. Er is een groot aantal
aandoeningen waarbij verlengde trinucleotide
repeats een rol spelen. Enkele zijn schematisch
weergegeven in Figuur 2, op pagina 8. Van deze
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
104
NR.
1 - 2003
7
DNA
DM
ADCA
SCA8
(CTG)n
Friedreich
(GAA)n
ADCA
SCA10
(ATTCT)n
maternale deletie
mRNA
FraX
(CGG)n
ADCA
SCA12
(CAG)n
HD
ADCA
SCA1
SCA2
(CAG)n
ADCA
SCA3
SCA7
(CAG)n
ADCA
SCA6
(CAG)n
aandoeningen is het gen bekend en dus een diagnostische test beschikbaar. Dit is zeker van belang
als het klinisch beeld heterogeen is. Het klinisch
onderscheid tussen de verschillende vormen van
ADCA is vaak niet duidelijk. Een DNA-onderzoek
kan in sommige gevallen zekerheid geven.
Zie voor uitgebreidere uiteenzetting van neurodegeneratieve aandoeningen en de rol van trinucleotide
repeatsverlenging de artikelen van Knoers en
Kremer.2-4
Mitochondriële ziekten
Een andere bijzondere groep genetische afwijkingen
omvat mutaties in het DNA van de mitochondriën
(mtDNA) en behoort tot de zogenaamde mitochondriële ziekten. Voor een uitgebreid overzicht van
deze aandoeningen wordt verwezen naar referentienummer 5. Mitochondriën zijn naast de celkern de
enige organellen die DNA bevatten. Omdat de zaadcel de mitochondriën verliest bij de bevruchting, bevat alleen de eicel mitochondriën en erven de mitochondriële ziekten dus alleen maternaal over. Het
betreffen veelal multisysteemaandoeningen waarbij
vaak het neuromusculaire apparaat betrokken is.
VOL.
104
NR.
1 - 2003
Angelman-syndroom
Angelman-syndroom
‘imprinted’ gen
Mutaties in het mitochondriële DNA veroorzaken
een verscheidenheid aan ziektebeelden. Zo kan er
alleen sprake zijn van ophthalmoplegia en ptosis,
maar er kan ook sprake zijn van een combinatie van
symptomen, zoals zwakte van de skelet- en oogspieren, cardiomyopathie, cerebellaire en sensibele
stoornissen en retina afwijkingen. Mitochondriële
ziekten kunnen ook autosomaal recessief overerven.
In dat geval is de aandoening een gevolg van een
puntmutatie in een van de nucleaire genen. Het
percentage mitochondriële ziekten veroorzaakt door
mutaties in mtDNA ten opzichte van mutaties in
nucleair DNA is overigens klein, 5 à 10%. Mitochondriële ziekten zijn zeldzaam, enkele vormen
staan genoemd in Tabel 1, op pagina 6.
Genomic imprinting
Diverse studies suggereren dat de maternale en
paternale genomen in een individu niet hetzelfde
zijn. Behalve de genetische verschillen zijn er ook
zogenaamde epigenetische verschillen. Hiermee
worden erfelijke verschillen in het fenotype bedoeld
die niet veroorzaakt zijn door verschillen in de DNAsequentie. Een belangrijk voorbeeld is dat het zaad-
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
‘imprinted’ gen
Angelman-syndroom
‘imprinted’ gen
A
Figuur 2. Schematische weergave van het verband tussen erfelijke aandoeningen als gevolg van trinucleotide
repeats in het DNA. De zwarte blokken geven exonen weer, de verbindende lijnen de intronen. Met de zwarte
pijl wordt de transcriptie van DNA naar boodschapper RNA (mRNA) weergegeven. Bij transcriptie worden de
exonen ‘overgeschreven’ en samengevoegd; de intronen worden niet overgeschreven. Van het mRNA wordt echter
maar een deel tot eiwit vertaald. De twee grijze blokken aan de uiteinden van het mRNA worden niet vertaald.
Deze worden respectievelijk 5’UTR (untranslated region) en 3’UTR genoemd. De plaats van de repeat in het
betreffende gen is verschillend. Zo ligt bijvoorbeeld de GAA-repeat in het FRDA-gen (Friedreich-ataxie) in het
eerste intron; de CGG in de 5’UTR van het FMR1-gen (fragiele-X-syndroom (FraX)) en de CAG-repeat van
het Huntington gen (ziekte van Huntington (HD)) na het eerste exon. Voor de overige repeats wordt verwezen
naar Tabel 1, pagina 6. G: guanine, A: adenine, T: thymine, C: cytosine.
n= aantal repeats.
8
UPD
3’ UTR
5’ UTR
B
UB3A mutatie
drager
defect UBE3A
C
Figuur 3. Genomic imprinting bij het Angelman-syndroom. Drie verschillende mogelijkheden zijn weergegeven.
Het Angelman-syndroom treedt alleen op als het cruciale gedeelte van chromosoom 15 van de moeder ontbreekt
door een deletie (A) of door een uniparentale disomie (UPD, B); beide chromosomen 15 zijn dan van de vader
afkomstig. Het Angelman-syndroom kan ook optreden door een defect in het UBE3A gen, echter alleen als de
mutatie afkomstig is van de moeder (C).
De eerste twee voorbeelden zijn niet-erfelijk terwijl in de derde situatie het herhalingsrisico 50% bedraagt.
cel-DNA meer gemethyleerd is dan eicel-DNA. Bij
methylatie binden methylgroepen (CH3) aan cytosine-nucleotiden in met name CG-rijke DNAgebieden. Dit leidt in de meeste gevallen tot het
niet tot expressie komen van de betreffende genen.
Het verschil in methylatie tussen zaadcel- en eicelDNA verdwijnt voor de meeste genen binnen
enkele celdelingen na de bevruchting. Ook het
patroon van methylatie in specifieke DNA-sequenties
is verschillend. Dit kan leiden tot verschillen in
genexpressie. Sommige genen zijn actief op het
maternale chromosoom, terwijl andere dat op het
paternale zijn. Als van de twee allelen één niet tot
expressie komt en de andere wel, afhankelijk van
het geslacht, wordt dit ‘genomic imprinting’ genoemd. Het inactief-actief zijn van de genen hangt
bij imprinting dus af van het geslacht van de ouder
waarvan de betreffende genkopie is geërfd. Tot op
heden zijn er bij de mens twee belangrijke clusters
van ‘imprinted’ genen bekend: een gebied op chromosoom 11p15 (Beckwith-Wiedeman-gebied) en een
gebied op chromosoom 15q11-q13 (Prader-Willien Angelman-gebied). Binnen deze clusters komen
paternale en maternale ‘imprinted’ genen naast elkaar
voor. In Figuur 3 is voor het Angelman-syndroom
de ‘imprinting’ weergegeven. Het syndroom kan
optreden als er een deletie van het betreffende allel is
(Figuur 3A), als het inactieve allel gelegen is op een
chromosoom dat in tweevoud wordt doorgegeven
aan een zygote (uniparentale disomie, UPD, Figuur
3B), of als het normaal tot expressie komende allel
gemuteerd is (Figuur 3C).
Multifactoriële aandoeningen
Multifactoriële aandoeningen worden veroorzaakt
door een samenspel van verschillende genen èn
omgevingsfactoren. Voorbeelden zijn congenitale afwijkingen zoals neurale buisdefecten en cheiloschisis,
cheilognathoschisis en gnathopalatoschisis. Andere
voorbeelden zijn multifactoriële aandoeningen die
in de loop van het leven optreden zoals hypertensie,
hart- en vaatziekten, diabetes, schizofrenie en de
ziekte van Alzheimer. Van groot belang voor de
neurogenetische praktijk is het onderzoek naar
deze laatst genoemde aandoening. Bij de ziekte van
Alzheimer is sprake van genetische heterogeniteit;
verschillende genen verspreid over het genoom
kunnen betrokken zijn bij het ontstaan van de
ziekte. Bij de zeldzame vroeg-ontstane (onder de
60 jaar), familiaire vorm (autosomaal dominant) zijn
inmiddels drie oorzakelijke genen geïdentificeerd
(amyloïd precursor proteïne (APP), preseniline 1
(PS1) en presiniline 2 (PS2)). Het merendeel van
de patiënten met de ziekte van Alzheimer krijgt de
eerste symptomen echter boven de 60 jaar en hierbij
spelen bovengenoemde genen nauwelijks een rol.
Wel is in de laatste jaren duidelijk geworden dat
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
104
NR.
1 - 2003
9
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 Bij patiënten met een mogelijk erfelijke neurologische aandoening zijn een uitgebreide familieanamnese en stamboomanalyse noodzakelijk; zijn er aanwijzingen voor een klassieke
Mendeliaanse, dan wel voor een niet-Mendeliaanse overervingspatroon?
2 Gezien de snelle ontwikkeling binnen de genetica is het raadzaam een klinisch-geneticus te
consulteren bij een patiënt met (het vermoeden op) een neurogenetische aandoening om zo
volledig mogelijk op de hoogte te zijn van de mogelijkheden voor de patiënt en ook voor
zijn/haar familie.
3 Bij een vraag naar presymptomatische, prenatale, of pre-implantatie genetische diagnostiek is
verwijzing naar een klinisch-genetisch centrum noodzakelijk.
het ApoE-genotype een genetische risicofactor is
voor het krijgen van de ziekte van Alzheimer. Van
dit genotype bestaan drie allelen: E2, E3 en E4.
Personen met het zeldzame ApoE4/E4-genotype
hebben een vijf keer zo hoog risico op het krijgen
van de ziekte van Alzheimer dan individuen met
het ApoE3/E3-genotype (85% van de bevolking).
Bepaling van het ApoE-genotype levert bij de huidige stand van de medische kennis en techniek
geen zinvolle bijdrage aan de diagnostiek of therapie
bij de ziekte van Alzheimer. Er is dan ook internationaal consensus om de ApoE test niet uit te voeren.
Het multifactoriële onderzoek zal zich de komende
jaren niet alleen op diagnostische, maar ook op
therapeutische mogelijkheden gaan richten.
Rol van de klinisch geneticus
De laatste jaren is het aantal aanvragen voor klinischgenetisch onderzoek enorm toegenomen.6-8 Deze
groei is het gevolg van het toenemend beschikbaar
komen van genetische tests voor erfelijke aandoeningen met implicaties voor symptomatische diagnostiek, erfelijkheidsvoorlichting en voorspellende
diagnostiek (prenataal en presymptomatisch onderzoek). Jaarlijks wordt ongeveer 10.000 maal een
vraag voor erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting
ingediend bij de afdelingen Klinische Genetica van
de academische ziekenhuizen.
Van oudsher is de taak van de klinische genetica
het geven van erfelijkheidsvoorlichting (‘genetic
counseling’) aan individuele adviesvragers. Een
adviesvrager kan iemand zijn die zelf mogelijk een
erfelijke of aangeboren aandoening heeft (de
patiënt), maar ook een (gezonde) persoon bij wie
in de familie een erfelijke aandoening voorkomt.
10
VOL.
104
NR.
1 - 2003
Erfelijkheidsvoorlichting wordt gedefinieerd als
het verstrekken van informatie over de genetische
aspecten van een aandoening of ziekte, waardoor
adviesvragers in staat worden gesteld keuzes te
maken omtrent zichzelf, hun kinderen of de beslissing om kinderen te krijgen. In de praktijk houdt
erfelijkheidvoorlichting veel meer in dan het geven
van informatie. Alvorens kan worden overgegaan tot
het geven van een advies is er in de meeste gevallen
ook een diagnostische fase. Dit kan betekenen dat
men een eerder gestelde diagnose verifieert, maar
ook dat aanvullende diagnostiek wordt ingezet
(klinisch, chromosoom-, DNA- en/ of metaboolonderzoek) om de aard en de kans op herhaling
vast te stellen.
Tevens biedt de deskundige adviseur hulp om met
de geboden informatie een gedragslijn te kiezen die
het best past bij de adviesvrager(s). Dit geldt ook
voor de begeleiding van paren met een kinderwens
en de procedure rondom prenatale diagnostiek van
de verschillende aandoeningen. In Maastricht is
enkele jaren geleden gestart met pre-implantatie
genetische diagnostiek (PGD). Hierbij wordt de
techniek van reageerbuisbevruchting toegepast en
genetische diagnostiek verricht op de nog niet teruggeplaatste embryo’s. De niet-aangedane embryo’s
worden vervolgens geïmplanteerd. Een groot nadeel
van deze techniek is het lage percentage van geslaagde zwangerschappen.
Aanvankelijk lag het accent vooral op het geven van
erfelijkheidsvoorlichting aan paren met een kinderwens, terwijl de laatste jaren er een verschuiving te
zien is in de aard van de adviesvragen. Dit is het
gevolg van de toegenomen appreciatie van de genetische aspecten van aandoeningen die voorheen niet
als erfelijk werden gezien, zoals erfelijke vormen van
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
kanker, hart- en vaatziekten, neurologische (ziekte
van Alzheimer) en psychiatrische (schizofrenie)
aandoeningen. Daarbij willen de adviesvragers
weten of zij een verhoogd risico hebben om in de
loop van het leven een bepaalde aandoening te
krijgen en wat de mogelijkheden van preventie
zijn. Daaraan gekoppeld bestaat er vaak een vraag
naar presymptomatische diagnostiek. De richtlijnen
voor presymptomatische diagnostiek bij de ziekte
van Huntington zijn bijvoorbeeld in een protocol
vastgelegd en worden eveneens toegepast bij andere
erfelijke neurologische aandoeningen (ADCA en
cerebellaire autosomale dominante arteriopathie
met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie
(CADASIL)). Deze vorm van diagnostiek verloopt
altijd via een klinisch-genetisch centrum.
Conclusie
Concluderend mag gesteld worden dat er sedert een
vijftal jaren een enorme toename is aan diagnostische
mogelijkheden in de (neuro)genetica, resulterend in
een toename van het aantal erfelijkheidsonderzoeken
en adviezen. Het geeft nieuwe keuzemogelijkheden
maar vaak ook nieuwe onzekerheden. Ontwikkelingen gaan snel en vragen om intensieve(re) samenwerking met collega’s uit andere specialismen om
de nieuwe kennis toe te passen in de patiëntenzorg.
In dit kader bestaan in de meeste klinisch-genetische
centra, gemeenschappelijke spreekuren voor neurogenetische aandoeningen. Tijdens deze spreekuren
worden patiënten eerst gezien door de neuroloog
voor follow-up van de desbetreffende aandoening
en aansluitend door de klinisch-geneticus voor een
(uitgebreid) erfelijkheidsadvies. De klinisch-geneticus
is bij uitstek geschikt om de vaak ingewikkelde
erfelijke vraagstukken en laboratoriumonderzoeken
te vertalen naar de patiënt.
Vaak zijn partners en/of familieleden aanwezig.
Voor de patiënt en zijn familie heeft dit als voordeel
dat in één setting een zo volledig mogelijk beeld
van de aandoening wordt verkregen. Om deze reden
is het aan te bevelen om standaard een klinischgeneticus op een vaststaand spreekuur in elke academische polikliniek Neurologie te stationeren.
Referenties
1. Den Dunnen JT, De Visser M, Bakker E. Van gen naar ziekte;
het dystrofinegen, betrokken bij Duchenne- en Becker-spierdystrofie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:364-7.
2. Kremer HPH, Knoers NVAM. Neurodegeneratieve aandoenin-
gen en de rol van trinucleotide-repeat-expansie. I. De ziekten.
Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2325-9.
3. Knoers NVAM, Kremer HPH. Neurodegeneratieve aandoeningen en de rol van trinucleotide-repeat-expansie. II. Moleculaire
genetica. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2329-33.
4. Kremer HPH, Knoers NVAM. Neurodegeneratieve aandoeningen en de rol van trinucleotide-repeat-expansie. III. Moleculaire
pathofysiologie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2333-6.
5. Smeitink JAM, van den Heuvel LP, Trijbels, JMF, Mariman
ECM, ter Laak HJ, van Engelen BGM et al. Stoornissen in de
oxidatieve fosforylering: kliniek, biochemie en moleculaire biologie.
Ned Tijdschr Neurol 2000;2:75-83.
6. Galjaard H. De klinische genetica in Nederland. I. Organisatie,
activiteiten en laboratoriumdiagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd
1997;41:2380-5.
7. Galjaard H. De klinische genetica in Nederland. II.
Erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek. Ned Tijdschr
Geneeskd 1997;41:2386-91.
8. Ploos van Amstel JK, van Haeften TW, Giltay JC. Genetica in
de medische praktijk na 2000. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143;
2261-5.
Correspondentie-adres auteurs:
Mw. Drs. T. Kleefstra, arts-assistent
klinische genetica
Mw. Dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch
geneticus
Universitair Medisch Centrum
St Radboud
Sectie Klinische Genetica
Afdeling Antropogenetica
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
Tel: 024-3613946
Fax: 024-3565026
E-mail: [email protected]
Correspondentie gaarne richten aan de
eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
104
NR.
1 - 2003
11