Samenvatting les 5 deel 2

Erfelijkheidsleer les 5 DEEL 2: Monogenetische aandoeningen en mendeliaanse
overerving
Een monogenetische aandoening = een genetische aandoening die ontstaat ten gevolge
van een mutatie in 1 enkel gen.
Deze (monogenetische) aandoeningen kennen in de regel een mendeliaanse overerving,
dus:
- autosomaal dominant
- autosomaal recessief
- X-gebonden dominant
- X-gebonden recessief
Chromosoom  gen  allelen
Voor elk gen op een autosoom (= elk chromosoom dat geen geslachtschromsoom is)
heeft elk individu 2 exemplaren of allelen.
De 2 allelen van een gen zijn (respectievelijk) gelegen op elk van de beide homologe
chromosomen.
 de allelen zijn dus de alternatieve varianten van de genetische informatie op een
specifieke locus. (een locus = een plaats op een chromosoom)
Homozygoot vs. heterozygoot
Voor elk gen op een autosoom heeft elk individu twee exemplaren (allelen)
Een homozygoot = wanneer de 2 allelen van
een gen identiek zijn.
OF
Een heterozygoot = wanneer de 2 allelen
van een gen verschillend zijn.
De twee allelen van een gen op chromosoom 3
de 2 homologe chromosomen van een chromosomenpaar
vb. chromosoom 3
homozygoot: de 2 allelen zijn identiek
heterozygoot: de 2 allelen zijn verschillend
of
Het normaal allel = het ‘wild-type’-allel.
OF
Het mutant allel = het allel met een mutatie
(=fout).
Elk individu 2 exemplaren  1 van de moeder & 1 van de vader
De Lyon hypothese
= X-inactivering (ook wel lyonisatie genoemd) is een proces waarbij een van de twee
exemplaren van het X-chromosoom aanwezig in vrouwelijke zoogdieren is
geïnactiveerd.
Een man heeft slechts 1 allel voor een gen gelegen op het X-chromosoom, hij is
hemizygoot voor voor deze genen.
Een vrouw heeft 2 allelen voor een gen op het X-chromosoom; echter in elke cel is 1 Xchromosoom geïnactiveerd.
(Hoe? X-chromosoom wordt heel sterk opgewonden zodat er niets op kan binden)
 Deze X-inactivatie wordt ook de ‘Lyon hypothese’ genoemd, naar de geneticus Mary
Lyon.

In somatische cellen (= alle lichaamscellen buiten de geslachtscellen) van de
vrouw is slechts 1 X-chromosoom actief.
Het 2de X-chromosoom is geïnactiveerd en is zichtbaar als ‘het Barrlichaampje’ in
de interfase.

In de haploïde cellen en spermacellen is uiteraard slechts 1 X-chromosoom
aanwezig: dit is altijd actief.

De X-inactivatie vindt vroeg plaats, namelijk in de embryogenese.
Het proces start snel na de bevruchting (+/- 5 dagen) én is voltooid tegen het
einde van de eerste embryonale week.
Op dit ogenblik van de ontwikkeling grijpt de implantatie in de baarmoeder
plaats en bestaat het embryo uit een 100-tal cellen.

X-inactivatie gebeurt ‘at random’ in elke cel (vaderlijk of moederlijk Xchromosoom  het is dus niet altijd hetzelfde X-chromosoom!)

de X-inactivatie is irreversibel naar de dochtercellen toe (alle dochtercellen
uitgaande van een welbepaalde cel hebben hetzelfde inactieve X-chromosoom).
 een vrouw is dus mozaiek voor genen gelegen op het X-chromosoom.
Bijgevolg komen X-gebonden aandoeningen bij vrouwen zelden voor.
MAAR: soms ook non-random of skewed (verdeling is niet 50/50);
Dit kan een verklaring zijn voor manifeste heterozygoten => vrouwelijke draagsters die
een mild fenotype vertonen door skewed X-inactivatie.
Bv. draagsters van DMD-mutatie
X-inactivatie
bevruchte eicel
X inactivatie bij
de vrouw
inactief X chromosoom: gecondenseerd tijdens interfase: sex-chromatine
of Barr body
-donker kleurende massa chromatine
-tijdens mitose: inactief X chromosoom repliceert later
X p: X chromosoom van vaderlijke afkomst
X m: X chromosoom van moederlijke afkomst
random
X inactivatie
Barr lichaampje (geïnactiveerd X chromosoom)
De vrouw is mozaïsch voor
genen op het X chromosoom
De 5 Mendeliaanse overervingspatronen
Frequent:
-
autosomaal dominant
autosomaal recessief
X-linked recessief
Zeldzaam:
-
X-linked dominant
Y-linked
Dominant = het ziektebeeld komt tot uiting van zodra er 1 van beide allelen afwijkend is.
 expressie bij de heterozygoten van het afwijkend allel.
Recessief = het ziektebeeld komt tot uiting enkel wanneer beide allelen afwijkend zijn.
 expressie bij de homozygoten of compound heterozygoten van het afwijkend allel.
1. Autosomaal dominante overerving
= 1 normaal + 1 abnormaal allel
‘Dominant’ = wanneer het ziektebeeld tot uiting komt van zodra er 1 van de beide
allelen afwijkend is.
Er is dus expressie (fenotypisch) van het afwijkende allel bij de heterozygoten.
(en uiteraard ook bij de homozygoten WANT homozygositeit leidt bij dominante
aandoeningen soms tot een lethaal fenotype).
Sex ratio: gelijk aantal mannelijke & vrouwelijke aangedane verwanten.
Bij dominante overerving is er een verticale transmissie in de stamboom,
 elke aangetaste persoon heeft een aangetaste ouder, die op zijn beurt een
aangetaste ouder heeft,.. TOT men bij de originele ‘nieuwe’ mutatie komt
Onvolledig dominant = wanneer het fenotype bij een heterozygoot genotype
verschillend is (minder ernstig) dan de fenotypische expressie bij een
homozygoot genotype.
Codominant = wanneer men de expressie van elk allel op zich kan detecteren,
noemt men de allelen codominant.
Vben van autosomaal dominante aandoeningen:
Neurofibromatose type 1, ziekte van Marfan, achondroplasie, ziekte van
Huntington, ziekte van Steinert (myotone dystrofie).
Herhalingsrisico: 50%
Autosomaal dominante overerving
Autosomaal dominante overerving
2. Autosomaal recessieve overerving
‘Recessief’ = het ziektebeeld komt enkel tot uiting wanneer beide allelen
afwijkend zijn.
Er is dus enkel fenotypische expressie van het afwijkende allel bij de
homozygoten & compound heterozygoten.
 Heterozygoten voor een recessief mutant allel vertonen geen ziekte, maar zijn
dragers van de aandoening.
(Bij de homozygoten want beide allelen zijn identiek en hebben dus dezelfde
mutatie)
(Bij de compound heterozygoten, want beide allelen hebben een verschillende
mutatie in hetzelfde gen)
Bij autosomaal recessieve overerving zijn beide ouders van het aangetaste
individu in de regel drager (heterozygoot) van de aandoening.
In stambomen bemerkt men een horizontale transmissie => kenmerk kan
aanwezig zijn in siblings, maar meestal niet in vroegere generaties.
Wanneer beide ouders drager zijn bestaat er voor elke zwangerschap een 25%
(1/2 * ½) risico op een aangetast kind => herhalingsrisico = 25%
Sex ratio: gelijk aantal mannelijke & vrouwelijke aangedane verwanten  zowel
mannen als vrouwen zijn aangetast.
Vben van autosomaal recessieve aandoeningen:
Hereditaire hemochromatose, mucoviscidose, aangeboren metabolische
afwijkingen,..
Consanguïniteit (= bloedverwantschap!) => wanneer bv. neef en nicht trouwen is
het sowieso een autosomaal recessieve aandoening.
Autosomaal recessieve overerving
--> drager gezond = een heterozygote drager
Autosomaal recessieve overerving
Geslachtsgebonden overerving:
 X-chromosoom: 5% van het genoom, 160 Mb, ~ 700 genen
 Y-chromosoom: 70 Mb, ~ 100 genen
Het X-chromosoom betreft maar 5% van het genoom, MAAR op het X-chromosoom
liggen heel wat belangrijke genen die belnagrijk zijn bij mentale retardatie.
3. X-gebonden dominante overerving
Enkel maternele transmissie.
Sex ratio: meer vrouwen dan mannen aangedaan.
Zowel vrouwen als mannen zijn aangetast, MAAR het ziektebeeld bij vrouwen is
milder (hoewel variabel); ZIE LYONISATIE
Alle dochters en geen enkele zoon van een aangetaste man zijn aangetast.
In stambomen is er een verticale transmissie.
ER IS NOOIT TRANSMISSIE VAN VADER OP ZOON!
Voor een zwangere vrouw bestaat er een risico van 50% om bij elke
zwangerschap de aandoening door te geven naar de kinderen.
Zeldzaam!
X-linked dominant
X-linked dominant
4. X-gebonden recessieve overerving
Dit komt in de regel enkel voor bij mannen. (want hebben maar 1 X-chrom.)
 Aangetaste man
Enkel dochters at risk!
- alle dochters van een aangetaste man zijn draagster  fenotype hangt af van
de lyonisatie
- zonen zijn nooit ziek!
 Wanneer een moeder draagster is, bestaat er voor elke zwangerschap
- 50% risico op een aangetast kind wanneer het om een zoon gaat (ziek)
- 50% risico om draagster te zijn wanneer het om een dochter gaat (drager)
Maternele transmissie: aangedane mannen zijn verwanten via vrouwelijke lijn.
(wordt enkel via de moeder doorgegeven, MAAR aangetaste man kan dochter wel
draagster maken)
De stamboom wordt gekenmerkt door een verticale transmissie.
ER IS NOOIT TRANSMISSIE VAN VADER OP ZOON!
Vrouwen die drager zijn van een X-gebonden recessieve aandoening kunnen
zeldzaam toch symptomen vertonen.
 Namelijk door ‘skewed’ of ‘niet gebalanceerde X-inactivatie’ waarbij
preferentieel het gemuteerde allel gelegen is op het actieve X-chromosoom en het
normale allel gelegen gelegen is op het inactieve X-chromosoom.
Het omgekeerde patroon van ongebelanceerde X-inactivatie waarbij het mutante
allel preferentieel gelegen is op het inactieve X-chromosoom kan ook optreden 
het is karakteristiek voor vele X-gebonden aandoeningen.
=> Deze vorm van skewed (= niet-gebalanceerde) inactivatie wordt gezien bij de
asymptomatische heterozygoten.
Men neemt aan dat cellen die oorspronkelijk het mutante allel op het actieve Xchromosoom hebben, een verminderde celoverleving en proliferatie vertonen.
X-linked recessief
5. Y-gebonden
Dominant: fenotype in hemizygoot
X-linked recessief
Sex ratio: enkel aangedane mannen
Paternele transmissie
Zeldzaam!
Woordenlijst zie pagina 238 & 239 !
Historiek Mendel & Mendeliaanse overervingsvormen
Gregor Mendel is de vader van de genetica.
Hij voerde experimenten uit met erwten en kwam zo tot de fundamentele principes van
de erfelijkheid => de wetten van Mendel.
6. Mendel 1ste wet = Law of Segregation
Bepaalde eigenschappen kunnen dominant zijn boven andere.
7. Mendels 2de wet = Independent Assortment
De overerving van het ene gen wordt niet beïnvloedt door de overving van het
andere gen.
Monogenetische aandoeningen
(die i.d. regel dus een mendeliaanse overerving hebben)

Er zijn ~ 6000 monogenetische aandoeningen:
- Autosomaal: ~5500
- X-linked: ~500
- Y-linked: ~10 ( komt niet zo vaak voor)

Het aantal gekende loci (plaatsen op het chromosoom) & aandoeningen nemen
sterk toe!

Mendeliaanse overervingspatronen

Het is informatief voor het inschatten van herhalingsrisico’s (transmissie naar
volgende generatie)
Stambomen
Stambomen tekenen
Symbolen die we gebruiken om stambomen te tekenen:
Wat zien we allemaal in een stamboom?

De verwantschappen
- 1ste graadsverwant (ouder/kind en broer/zus)  delen 50% gen. mat.
- 2de graadsverwant (gescheiden door 2 stappen)  delen 25% gen. mat.
- 3de graagdsverwant (gescheiden door 3 stappen)  delen 12.5% gen. mat.

Aangetast/niet aangetast

Proband/indexpatient/propositus (-a)
De verwantschappen:
eerstegraadsverwanten
delen 50% van het genetisch materiaal
tweedegraadsverwanten
delen 25% van het genetisch materiaal
derdegraadsverwanten
delen 12.5% van het genetisch materiaal
Voorbeelden van verschillende soorten aandoeningen
 Mucoviscidose
o Mucus = slijm ; viscidosis = kleverig (taaislijmziekte)
o Multisystemische aandoening van de exocriene klieren leidend tot insufficiëntie
van ademhalings- en verteringsfuncties
o Niet alleen de longen worden getroffen!
OOK pancreas, gastro-intestinaal stelsel, zweetklieren, longen, vas deferens
o Diagnose: zweettest: overdreven zoutverlies in de secreties zweetklieren
o Excessief taaie slijmen door onvoldoende hydratatie van de secreties van de
exocriene klieren (<< taaislijmziekte >>)
Hoe overgeërfd?
o Autosomaal recessief!  de ziektefrequentie is populatie-afhankelijk
- Caucasische origine: ~ 1/2500
- Afrikaanse origine: ~ 1/17000
- Aziatische origine: ~ 1/70000
 hoe meer naar het zuiden, hoe minder voorkomend!
o Veroorzaakt door mutaties in CFTR gen
Vikingen kwamen naar hier, en deze mutatie zat in hun genen.
- Genlocus 7q (1985)  chromosoom 7 op de lange arm
- Genidentificatie (1990)  250 kb, 27 exonen
- Codeert voor CFTR: << cystic fibrosis transmembran regulator >>
- Transmembranair chloride
en natrium ion kanaal, in epitheliale cellen
Mucoviscidose
long, darm
CFTR: transmembranair
ion kanaal
ABC (ATP binding casette)
genfamilie betrokken bij actief
iontransport doorheen
celmembraan
 Geslachtsgebonden overerving
o Autosomen: 2 kopies/diploïde cel
o X chromosoom
- Mannen: 1 kopie (XY)
- Vrouwen: 2 kopies (XX)
o Dosage compensatie door X inactivatie bij vrouwen
 X-inactivatie meestal ‘at random’
 alle dochtercellen: behouden inactivatie van hetzelfde X-chromosoom
X-inactivatie:
Calico cat
X-inactivatie
 X-gebonden recessieve overerving: Hemofilie B
o Stolling van het bloed gebeurt niet goed  vaak bloedingen!
o Britse koninklijke familie heeft/had dit
o Queen Victoria is draagster
Hemofilie B: een koninklijke aandoening
BMJ, 1868:
De novo mutatie in Victoria
of haar ouders
Leopold overleed op de leeftijd
van 31 jaar aan een
intercerebrale haemorraghe
2 dochters van Victoria:
asymptomatische dragers
 X-gebonden recessieve overerving: Duchenne musculaire dystrofie (DMD)
o Spieren verzwakken
o Duchenne (DMD) & Becker (BMD) musculaire dystrofie zijn progressieve
spierziekten
o DMD: aanvang vroege kinderleeftijd – snel progressief – patiënten zijn
rolstoelgebonden rond 12 jaar – 1/3500 mannen
o BMD: latere aanvang van spierzwakte
o Moleculaire oorzaak: mutatie in het DMD gen (X-chromosoom !)
o Genotype-fenotype correlatie: afhankelijk van expressie genproduct dystrofine
o DMD: frameshift OF nonsens mutaties > ernstig verkort dystrofine eiwit
o BMD: in-frame mutaties, resulterend in een korter dystrofine en residuele
productie (minder erg dan duchenne !)
o > 70%: deleties of duplicaties van 1 of meerdere exonen, ook totale gen deleties
en kleine intragenetische mutaties
o Duchenne patiënten worden niet veel ouder dan 20 jaar
 X-gebonden dominante overerving
Nooit man-zoon transmissie!
 X-gebonden: Het Rett syndroom
o
o
o
o
Ernstige aandoening!
Eerste 6 maanden: normale evolutie
Na 6 maanden: achteruitgang
Kinderen sterven meestal rond 2 jaar
1/10.000-1/15.000 vrouwen (en mannen)
één van de frequentste oorzaken van MR bij
vrouwen
Progressieve neurologische ontwikkelingsaandoening: autistiforme kenmerken, MR,
epilepsie, ataxia, stereotiepe handbewegingen
Moleculaire oorzaak: mutaties in MECP2 gen
Genetische heterogeniteit
Examenvragen
Quiz
Quiz
Autosomaal
recessief
X-gebonden recessief
Quiz
Y-gebonden
Autosomaal dominant
Voorbeeld examenvragen
Wat is de kans dat de kinderen van 2 ouders met achondroplasie te wijten
aan een heterozygote mutatie (autosomaal dominante aandoening) eveneens
achondroplasie hebben?
1) 25%
2) 50%
3) 75%
4) 100%
5) geen van deze
Een vrouw met een normale pigmentatie van de huid heeft 2 zussen met
oculocutaan albinisme, een volledige penetrante autosomaal recessieve
aandoening. Wat is de kans dat deze vrouw een heterozygote draagster is
voor de aandoening, indien beide ouders heterozygote dragers zijn?
1) 1/2
2) 1/4
3) 2/3
4) 3/4
5) 100%
 antwoorden zie pagina 224/225