University of Groningen Enantioselective copper catalyzed allylic

University of Groningen
Enantioselective copper catalyzed allylic alkylation using Grignard reagents;
Applications in synthesis
Zijl, Anthoni Wouter van
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2009
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Zijl, A. W. V. (2009). Enantioselective copper catalyzed allylic alkylation using Grignard reagents;
Applications in synthesis [Groningen]: University of Groningen
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 18-07-2017
Nederlandse Samenvatting
Onderzoek in de synthetische organische chemie richt zich voornamelijk
op de ontwikkeling van nieuwe methodes voor het maken van organische
verbindingen. Organische verbindingen zijn opgebouwd uit atomen van de
elementen koolstof (C) en waterstof (H) en bevatten in veel gevallen
daarnaast enkele heteroatomen.* Dit houdt in dat organische moleculen
opgebouwd zijn uit een relatief kleine hoeveelheid verschillende elementen.
Desondanks is er een ontzagwekkende hoeveelheid natuurlijke en
onnatuurlijke organische verbindingen bekend en is het mogelijk een zelfs
grotere hoeveelheid nog te ontdekken of te synthetiseren. Zij verschillen van
elkaar in de aantallen atomen, in de bindingen tussen deze atomen en ook in
de ruimtelijke oriëntatie van deze bindingen.
Chiraliteit (afgeleid van het Griekse
woord χειρ = hand) is een eigenschap,
waarbij de spiegelbeelden van een
object niet aan elkaar gelijk zijn. In de
organische chemie betekent dit dat de
twee spiegelbeelden van een chirale
verbinding, enantiomeren, in alles
hetzelfde zijn, behalve in de absolute
ruimtelijke oriëntatie van de bindingen,
die precies andersom is. Dit is het geval wanneer een koolstofatoom aan vier
verschillende groepen is gebonden, die het als een tetraëder omringen. De
twee enantiomeren van bijvoorbeeld een aminozuur verschillen op geen
andere wijze van elkaar dan dat ze spiegelbeelden van elkaar zijn, net als
bijvoorbeeld een linker- en een rechterhand (zie inzet). De fysische en
chemische eigenschappen van twee enantiomeren zijn exact hetzelfde,
behalve in de interactie met andere chirale stoffen.
Omdat in ons lichaam bijna al onze receptoren en enzymen ook chiraal
zijn, is de interactie hiervan met twee enantiomeren van een biologisch
actieve stof, zoals een medicijn, vaak verschillend. Om deze reden is het
bijvoorbeeld voor de farmaceutische industrie van groot belang, dat het
mogelijk is om één van de twee enantiomeren zuiver te kunnen verkrijgen.
Hiervoor zijn verscheidene manieren, waarvan asymmetrische katalyse, het
onderwerp van dit proefschrift, één van de meest krachtige en efficiënte is.
*
Heteroatomen in organische verbindingen zijn atomen van een select stel andere
elementen, zoals bv. zuurstof (O), stikstof (N) en zwavel (S).
Nederlandse Samenvatting
Een katalysator is een stof die een chemische reactie versnelt zonder
uiteindelijk zelf in het proces te veranderen. Hierdoor kan een kleine
hoeveelheid katalysator een grotere hoeveelheid uitgangsstof omzetten naar
het beoogde product. Een chirale katalysator kan bijvoorbeeld worden
gebruikt om uit een niet chirale uitgangsstof selectief één van de twee
enantiomeren van een chiraal product te vormen. De chemische reactie, die
het hoofdonderwerp van dit proefschrift is, is de allylische alkylering
(schema 1, zwarte lijnen stellen koolstofatomen en hun bindingen voor; de
meeste waterstofatomen worden hier voor de overzichtelijkheid weggelaten;
de pijl geeft het verloop van de reactie weer).
Schema 1: Een enantioselectieve
Grignard reagens.
koper-gekatalyseerde allylische alkylering met een
In de allylische alkylering reageert een allyl bromide als uitgangsstof
(links van de pijl) met een alkylmagnesium reagens, een zogenaamd
Grignard reagens (boven de pijl). Het broomatoom (Br) van de uitgangsstof
wordt vervangen door de alkyl groep van het Grignard reagens (in schema 1
een CH3). De twee mogelijke producten staan rechts van de pijl. In beide
gevallen wordt het broomatoom vervangen, maar de CH3 groep kan aan
twee verschillende koolstofatomen van de uitgangsstof binden. De
katalysator, die voor deze reactie wordt gebruikt, is een complex van een
koperatoom (Cu) met een chiraal ligand, een organische verbinding die het
koperatoom omringt.
In schema 1 is te zien dat het linker product een koolstofatoom bevat
met daaraan vier verschillen groepen verbonden.† Dit is het beoogde chirale
product. Een goede katalysator moet regioselectief (voornamelijk het chirale
product en niet het ongewenste rechter product) en enantioselectief
†
Driedimensionaal gezien is de dikker wordende lijn (naar de CH3) een naar voren
komende binding en de gestreepte lijn (naar de H) is een naar achter staande binding
210
nederlandse samenvatting_final
Nederlandse Samenvatting
(voornamelijk één van de twee enantiomeren van het chirale product) zijn.‡
Dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van een nieuwe katalysator voor
deze reactie en het gebruik hiervan in de synthese van relevante organische
verbindingen.
Hoofdstuk 1
Na een korte introductie over asymmetrische katalyse bevat hoofdstuk 1
een overzicht van katalytische enantioselectieve allylische substitutiereacties. Hierin wordt in het algemeen aangegeven wat de mogelijkheden
zijn bij het gebruik van katalysatoren gebaseerd op andere metalen dan
koper. Vervolgens wordt een volledig overzicht gegeven van de door ons en
anderen behaalde resultaten in de koper-gekatalyseerde versie van de reactie
en welke speciale mogelijkheden koper biedt ten opzichte van andere
metalen.
Hoofdstuk 2
In hoofdstuk 2 wordt de ontwikkeling van de
nieuwe katalysator beschreven. Deze chirale
katalysator is gebaseerd op koper en het ligand
Taniaphos (zie inzet), dat met twee fosforatomen
(P) aan koper bindt. Zowel de opbrengst van de
reactie (>90%), als de regioselectiviteit (de
verhouding van de producten is 97:3) en de enantioselectiviteit (de
verhouding van de enantiomeren is 99:1) zijn hoog. Vooral de introductie
van een CH3 groep verloopt op een uiterst selectieve wijze. Dit is van
belang omdat dit een veel voorkomende groep is in biologisch actieve
stoffen en omdat de introductie hiervan via allylische alkylering met behulp
van de tot nu toe al bekende katalysatoren moeilijk was.
Hoofdstuk 3
Een functionele groep is een deel van een molecuul, waar reacties op
kunnen worden uitgevoerd. Omdat het product van een enantioselectieve
‡
Deze selectiviteiten worden uitgedrukt in de relatieve percentages van beide verschillende
producten (regioselectiviteit) en van de beide enantiomeren van het chirale product
(enantioselectiviteit).
211
nederlandse samenvatting_final
Nederlandse Samenvatting
reactie meestal niet het uiteindelijke doelmolecuul is, is het van belang dat
dit product ten minste genoeg functionele groepen bevat om door middel
van vervolgreacties het doelmolecuul te kunnen synthetiseren. In hoofdstuk
3 wordt het gebruik beschreven van uitgangsstoffen in de allylische
alkylering met een extra functionele groep, waardoor de producten ook zo’n
extra groep bevatten (schema 2, de eerste pijl is de allylische alkylering).
Vervolgens worden de producten met behulp van vervolgreacties
getransformeerd tot bouwstenen met twee functionele groepen (schema 2,
de tweede pijl is de vervolgreactie). Dergelijke bouwstenen zijn bijzonder
bruikbaar in de synthese van relevante organische stoffen, zoals medicijnen.
Schema 2: De synthese in twee stappen van relevante bouwstenen met twee verschillende
functionele groepen (FG en FG’) met behulp van koper-gekatalyseerde allylische alkylering
(stap één) en bepaalde vervolgreacties (stap twee).
Hoofdstuk 4
In hoofdstuk 4 wordt de combinatie van de koper gekatalyseerde
allylische alkylering en 1,4-additie behandeld. De 1,4-additie is ook een
koper-gekatalyseerde enantioselectieve reactie en is op sommige punten
overeenkomstig met de allylische alkylering. Het is belangrijk te weten dat
de producten van een allylische alkylering kunnen worden getransformeerd
(schema 3, eerste stap) in moleculen die als uitgangsstof kunnen dienen in
een asymmetrische 1,4-additie. In de 1,4-additie wordt vervolgens opnieuw
een CH3 groep geïntroduceerd (schema 3, tweede stap).
Schema 3: Producten van een allylische alkylering kunnen na een transformatie (stap één)
worden gebruikt als uitgangsstof in een 1,4-additie (stap twee); R is een willekeurige groep.
212
nederlandse samenvatting_final
Nederlandse Samenvatting
Door deze combinatie van allylische alkylering en 1,4-additie wordt
uiteindelijk een product gevormd waarin twee koolstofatomen zich naast
elkaar bevinden, die allebei aan vier verschillende groepen zijn gebonden.
In dat geval zijn er vier verschillende producten mogelijk (de twee
producten in schema 3 en hun enantiomeren). De keuze van het enantiomeer
van de katalysator in de allylische alkylering bepaalt de configuratie van het
eerste koolstofatoom en de keuze van de katalysator in de 1,4-additie
bepaalt de configuratie van het tweede koolstofatoom. Hierdoor biedt deze
nieuwe route de mogelijkheid om naar wens elk van deze vier mogelijke
producten selectief te synthetiseren.
De route kan nuttig zijn in de synthese
van biologisch actieve stoffen. Om aan te
tonen dat dit daadwerkelijk mogelijk is, werd
de route toegepast in de synthese van twee
feromonen
van
twee
verschillende
mierensoorten. Beide feromonen, lasiol (A)
en faranal (B) bevatten hetzelfde struktuurelement van twee koolstofatomen
naast elkaar met ieder een CH3 groep eraan gebonden (zie inzet).
Hoofdstuk 5
In de route beschreven in hoofdstuk 4 levert de tweede stap ons de
uitgangsstof voor de 1,4-additie. Deze reactie heet een cross-metathese. De
beste resultaten in de 1,4-additie werden behaald met specifieke
zwavelhoudende stoffen, thio-esters. Deze thio-esters waren echter nooit
eerder gesynthetiseerd met behulp van cross-metathese. In hoofdstuk 5
worden de mogelijkheden van het gebruik van cross-metathese in de
synthese van deze thio-esters verkend.
Hoofdstuk 6
In hoofdstuk 6 wordt het gebruik van de koper-gekatalyseerde allylische
alkylering in de synthese van heterocyclische verbindingen beschreven.§
Veel biologisch actieve stoffen zijn heterocyclische verbindingen. De
§
Heterocycli zijn moleculen waarvan de bindingen tussen de atomen een ring vormen,
waarin ook ten minste één heteroatoom (e.g. zuurstof of stikstof) voorkomt.
213
nederlandse samenvatting_final
Nederlandse Samenvatting
uitgangsstoffen, die in hoofdstuk 6 worden gebruikt, bevatten een extra
functionele groep. Deze groep wordt na de allylische alkylering (schema 4,
stap één) in een vervolgreactie gebruikt om een ringsluiting te
bewerkstelligen en zo de heterocycli te vormen (schema 4, stap twee).
Schema 4: Het gebruik van de koper-gekatalyseerde allylische alkylering in de synthese
van heterocyclische verbindingen. De golvende lijn is een willekeurige keten van koolstof
en heteroatomen.
Conclusies
De enantioselectieve koper-gekatalyseerde allylische alkylering is een
uiterst krachtige koolstof-koolstof bindingsvormende reactie. In dit
proefschrift is de ontwikkeling van een nieuwe katalysator voor het gebruik
van Grignard reagentia in deze reactie beschreven. Deze katalysator is
gebaseerd op koper en het ligand Taniaphos. De hoge regio- en
enantioselectiviteit die hiermee behaald werden, vooral bij de introductie
van een CH3 groep, maken de nieuwe katalysator complementair aan de
reeds bekende katalysatoren voor deze reactie.
Daarnaast is de allylische alkylering op verscheidene wijzen toegepast in
de synthese van relevante organische verbindingen, zoals bouwstenen met
twee functionele groepen, feromonen en heterocyclische verbindingen. Dit
demonstreert dat deze reactie daadwerkelijk een waardevolle bijdrage kan
leveren aan de mogelijkheden die synthetisch organisch chemici hebben.
Wanneer zij chirale verbindingen willen synthetiseren, zoals bijvoorbeeld
medicijnen, zullen zij wellicht mede dankzij dit werk eerder gebruik maken
van asymmetrische katalyse dan van oudere en minder efficiënte methodes.
214
nederlandse samenvatting_final