Samenvatting

Samenvatting
Inleiding
De synthetisch organisch chemicus beschikt over een gereedschapskist aan technieken
waarmee hij in staat is (bijna) iedere denkbare verbinding te synthetiseren. De synthese van
deze verbindingen wordt veelal uitgevoerd in een organisch oplosmiddel. Het gebruik van
water als oplosmiddel voor organische reacties wordt vaak vermeden, ondanks het feit dat
water het meest voorkomende oplosmiddel op aarde is en dat de meeste biochemische
processen zich er in afspelen. De reden hiervoor ligt vooral in de vaak slechte oplosbaarheid
van de uitgangsstoffen in water en omdat veel verbindingen ontleden wanneer zij in
aanraking komen met water.
Desondanks neemt de belangstelling voor water als oplosmiddel voor chemische
reacties toe. Dit wordt mede veroorzaakt door de toenemende vraag naar milieuvriendelijke
chemische processen. Verder is gebleken dat een aantal chemische reacties beter verloopt
wanneer water wordt gebruikt als reactiemedium in plaats van een organisch oplosmiddel.
Reacties die normaal slecht verlopen in een organisch oplosmiddel blijken wanneer ze in
water worden uitgevoerd het gewenste produkt in hoge opbrengst te geven en vaak met
hogere selectiviteit.
Een essentiële klasse van reacties binnen de organische chemie zijn koolstof-koolstofbinding vormende reacties. In dit proefschrift worden de resultaten beschreven van één
bepaalde koolstof-koolstof-binding vormende reactie; de Michael-additie reactie. Hierbij ligt
de nadruk op het gebruik van water als oplosmiddel voor deze reactie. Voordat de resultaten
van het onderzoek ter sprake komen worden enkele belangrijke begrippen die van toepassing
zijn op dit proefschrift nader toegelicht.
Katalyse
Wanneer een reactie niet spontaan verloopt kan soms gebruik worden gemaakt van
een katalysator. Een katalysator is een verbinding die een reactie doet plaatsvinden zonder
zelf verbruikt te worden tijdens de reactie. Er zou geen leven mogelijk zijn zonder katalyse
omdat essentiële processen in levende organismen worden versneld door biokatalysatoren.
Produkten die worden geproduceerd met behulp van een katalysator kom je overal in het
dagelijks leven tegen, bekende voorbeelden zijn plastics en nylon en veel geneesmiddelen .
Maar nog veel bekender is de autokatalysator die niet volledig omgezette uitlaatgassen omzet
in het minder schadelijke water en kooldioxyde. In het geval van homogene katalyse (waar de
reactie zich in oplossing afspeelt) is de katalysator meestal een metaal-atoom al dan niet in de
aanwezigheid van een ligand. Een ligand is doorgaans een organisch molecuul dat de
eigenschappen en omgeving van het metaal zo kan beïnvloeden dat een reactie specifieker of
nog sneller verloopt. Een vorm van homogene katalyse is Lewis-zuur katalyse. Hierbij wordt
één van de reactanten door binding aan het Lewis-zuur geactiveerd. Veel actieve Lewis-zuren
zoals AlCl3, BF3 of TiCl4 reageren heftig met water waardoor ze niet bruikbaar zijn in dit
medium. Recent zijn er echter katalysatoren ontwikkeld die hun Lewis-zuur karakter
behouden in water waardoor ook op het gebied van Lewis-zuur katalyse water steeds meer
wordt gebruikt als reactie medium.
141
Samenvatting
Chiraliteit
Chiraliteit, wat is dat eigenlijk? Het geheim ligt in je handen. Je ene hand is (meestal)
het spiegelbeeld van de andere. Op geen enkele manier kun je ze zo draaien dat je twee linker
of twee rechter handen hebt (Figuur 1). Een object dat niet door draaiing tot dekking is te
brengen met zijn spiegelbeeld is chiraal. Dit kan ook gebeuren met moleculen. Het
aminozuur alanine dat door het lichaam wordt gebruikt om bijvoorbeeld vitamine B te maken
heeft een methyl (CH3), een amino (NH3+), een waterstof (H), en een carbonzuur-groep (CO2) verbonden aan een centraal koolstof atoom. Wanneer je twee van deze groepen verwisselt,
bijvoorbeeld de NH2 en de CH3 is het molecuul dat ontstaat het spiegelbeeld van het originele
molecuul. Deze spiegelbeeldvormen worden enantiomeren genoemd (Figuur 1). In de natuur
wordt slechts één enantiomeer van de aminozuren gebruikt. Hoewel enantiomeren chemisch
en fysisch in bijna alle eigenschappen identiek zijn, is de biochemische werking vaak
verschillend. Geurreceptoren in de neus bevatten een chirale holte waarin de chirale
geurstoffen passen als een hand in een handschoen. De binding van dit molecuul heeft een
reactie tot gevolg die er voor zorgt dat er een signaal naar de hersenen wordt gezonden. Het
ene enantiomeer van limoneen ruikt bijvoorbeeld naar citroenen terwijl zijn
spiegelbeeldisomeer naar sinaasappelen ruikt.
Figuur 1 Enantiomeren.
Enantioselectieve katalyse
Wanneer een organische reactie wordt uitgevoerd waarbij een chiraal molecuul wordt
gevormd komen beide enantiomeren in een 1:1 verhouding voor (wanneer de uitgangsstoffen
zelf niet chiraal zijn). Men spreekt dan van een racemisch mengsel. Zoals gezegd komen veel
chirale verbindingen in de natuur slecht in één vorm voor, de verbinding is dan optisch
zuiver. Wanneer er nu op een of andere manier sprake is van een 75:25 mengsel van
enantiomeren, wordt gesproken van een enantiomere overmaat van 50 % (ofwel de e.e. is 50
%). Voor een racemisch mengsel is de e.e. 0 % en voor een optisch zuivere verbinding 100
%.
Er zijn grofweg twee manieren om één van beide enantiomeren in overmaat in handen te
142
Samenvatting
krijgen.
a) Door de twee enantiomeren van elkaar te scheiden, bijvoorbeeld door middel van
kristallisatie (resolutie). Maximaal kun je slechts 50 % van het materiaal verkrijgen, tenzij
(gelijktijdige) isomerisatie plaatsvindt.
b) Door er voor te zorgen dat slechts één van de enantiomeren wordt gevormd. Hiervoor kan
gebruik worden gemaakt van asymmetrische synthese waarbij de chiraliteit van een van de
uitgangsstoffen verantwoordelijk is voor de chiraliteit van het uiteindelijke produkt. Een
nog elegantere methode is enantioselectieve katalyse; hierbij zorgt een kleine hoeveelheid
van een chirale katalysator, bestaande uit een metaal en een chiraal ligand, ervoor dat één
van de enantiomeren selectief wordt gevormd. Belangrijk is dat de overmaat van één van
de enantiomeren hoog is; hoe hoger de e.e. hoe beter de enantioselectieve katalyse.
De Michael additie reactie
De Michael-additie-reactie is een belangrijke koolstof-koolstof-binding vormende
reactie. In deze reactie koppelen een relatief negatief geladen koolstof-atoom van het ene
reagens (Michael-donor) met een relatief positief geladen koolstof-atoom van het andere
reagens (Michael-acceptor) (Schema 1). De reactie wordt ook wel 1,4-additie genoemd
omdat de Michael donor reageert op het vierde atoom van de Michael-acceptor wanneer je
telt vanaf het zuurstof (O) atoom. Wanneer er in de koolstof-koolstof-binding vormende
reactie een asymmetrisch koolstof atoom wordt gevormd (aangegeven met een *) kan er in
principe met behulp van een chirale katalysator enantiomeer verrijkt 1,4-additie produkt
worden gevormd.
3
4
X
O
O
Michael
donor
Y
δ−
(chirale) katalysator
O
X
O
M*
δ+
Y
2
δ+
O1δ−
Michael
acceptor
Y
O X
H
*
O
O
Schema 1 Schematische weergave van een Michael additie reactie.
In dit proefschrift zullen een aantal benaderingen worden beschreven om de Michaeladditie-reacties uit te voeren met behulp van (chirale) katalysatoren. De nadruk ligt hierbij op
het gebruik van water als oplosmiddel voor deze reacties en het vinden van geschikte
katalysatoren voor enantioselectieve Michael-additie-reacties in water. In het tweede deel van
dit proefschrift zullen de resultaten van het onderzoek naar enantioselectieve Michael-additiereacties in organische oplosmiddelen worden behandeld.
143
Samenvatting
Inhoud van dit proefschrift
Hoofdstuk 1 geeft een korte introductie over routes naar enantiomeer zuivere
verbindingen en een beknopt overzicht van de recente ontwikkelingen op het gebied van
asymmetrische Michael-additie-reacties. In hoofdstuk 2 is een uitgebreid overzicht gegeven
van alle eerder beschreven Lewis-zuur gekatalyseerde koolstof-koolstof-binding vormende
reacties in waterig milieu. Voorbeelden van enantioselectieve Lewis-zuur gekatalyseerde
reacties in water waren bij het begin van dit onderzoek niet bekend in de literatuur.
R
OCH3 +
O
1
O
O
N
O
Cu H
O
O
3 H
O
OCH3
water
O
2
O
4
0 % e.e.
Schema 2 Michael-additie-reactie van een β-ketoester met methyl vinyl keton in water.
In hoofdstuk 3 worden de resultaten beschreven van de Michael-additie-reactie van
een β-ketoester (methyl-1-oxoindanecarboxylaat, 1) met methylvinylketon (2) in water,
gekatalyseerd door een Schiffse base koper complex 3 (Schema 2). Verschillende aminozuuren aminoalcohol-afgeleide Schiffse base koper complexen zijn getest als water oplosbaar
chiraal Lewis zuur. Alhoewel een goede versnelling van de Michael-additie reactie werd
gevonden wanneer de reactie in water werd uitgevoerd in de aanwezigheid van deze
katalysatoren werd in alle gevallen racemisch produkt geïsoleerd. Uit nader onderzoek bleek
dat het substraat en het chirale ligand uitwisselen tijdens de reactie waardoor de chiraliteit
niet kon worden overgedragen naar het uiteindelijke produkt.
Daar bleek dat alleen β-ketoester 1 effectief werd omgezet onder invloed van de koper
Schiffse base complexen en voor andere β-ketoesters geen katalyse werd gevonden met deze
katalysatoren, werd gezocht naar alternatieve water-stabiele Lewis-zuur katalysatoren. Het
onderzoek dat in hoofdstuk 4 wordt behandeld beschrijft de Michael-additie reactie van βketoesters 6 en α-nitroesters 7 met verschillende Michael-acceptoren 8 gekatalyseerd door
ytterbium trifluoromethanesulphonate (triflaat) (Yb(OTf)3) in water (Schema 3). Door de
reactie in water uit te voeren konden ongewenste nevenreacties, die vaak optreden wanneer
de Michael-additie-reactie wordt uitgevoerd in organisch oplosmiddel, worden onderdrukt en
de produkten 10 en 11 in bijna alle gevallen in bijna 100 % opbrengst worden geïsoleerd.
144
Samenvatting
R1
R2
R4
OR3 +
R1
O
O
O
Yb(OTf)3
O
H2O
O
R2
OR3
10
8
6
or
O
or
R4
R1
OR2
O2N
R4
O
Yb(OTf)3
+
O
OR2
O
H2O
R1
O2N
8
7
R4
O
11
Schema 3 Yb(OTf)3 gekatalyseerde Michael additie reacties in water.
Twee benaderingen voor de synthese van chirale water-oplosbare liganden voor de
enantioselectieve versie van de Michael-additie-reactie van β-ketoesters en α-nitroesters
staan beschreven in hoofdstuk 5. Helaas bleek het met de gesynthetiseerde liganden niet
mogelijk de eerder genoemde Michael-additie-reacties enantioselectief uit te voeren. Het
bleek wel mogelijk de Michael-additie-reactie van α-nitroesters, met een enantiomere
overmaat tot 80 % uit te voeren in organisch oplosmiddel door gebruik te maken van chirale
aluminium katalysator 12 zoals beschreven in hoofdstuk 6 (Schema 4). De resultaten
beschreven in dit hoofdstuk vormen de basis voor de eerste voorbeelden van
enantioselectieve Michael-additie reacties van α-nitroesters ooit beschreven in de literatuur.
De produkten die gevormd worden kunnen op hun beurt dienen als uitgangsstoffen voor de
synthese van onnatuurlijke aminozuren die mogelijk gebruikt kunnen worden in de
ontwikkeling van nieuwe medicijnen.
Li
O
Al
O
O
O
NO2
R2
CO2R1
7
12
R3
O2N
R2
R1O2C
11
R3
O
O
8
organisch oplosmiddel
Schema 4 Enantioselectieve Michael additie reacties van α-nitroesters in organisch
oplosmiddel.
Naast de invloed van de verandering van de reactietemperatuur werd gekeken naar het
effect van verschillende organische oplosmiddelen, de hoeveelheid katalysator en de invloed
van verschillende liganden. Verder werd onderzoek verricht naar de structuur van de
145
Samenvatting
katalysator. De chirale Al katalysator was reeds beschreven in de literatuur en gebruikt was
voor andere reacties. Hoewel voorgesteld was dat de katalysator in één vorm in oplossing
aanwezig zou zijn, bleek deze te bestaan uit meerdere aluminium complexen.
O
+ Et2Zn
O
tolueen
1.2 mol% Cu(OTf)2
2.4 mol % fosforamidite
*
14
13
O
P N
O
15
N
Ph Ph
O
O
P N
O
O
Ph Ph
16
Schema 5 Enantioselectieve 1,4-additie van diethylzinc aan cyclopentenone.
Het laatste hoofdstuk omvat het onderzoek naar een selectieve katalysator voor de
1,4-additie reactie van diethylzink aan cyclopentenon (13). Uit eerder onderzoek in de groep
was gebleken dat bepaalde fosfor verbindingen (fosforamidaten) uitstekende liganden waren
voor de 1,4-additie reactie van diethylzink (Et2Zn) aan cyclische en acyclische Michaelacceptoren met e.e.'s boven de 90 %. De reactie met cyclopentenon leverde echter het 1,4additie produkt 14 met een e.e. van slechts 10 %. Door structuurverandering van de
fosforamidaten kon de enantioselectiviteit worden verhoogd tot 37 % door gebruik te maken
van nieuwe fosforamiditen 15 en 16 (Schema 5). De e.e. van de reactie kon nog verder
verhoogd worden tot 62 % door een kleine hoeveelheid gepoederde moleculaire zeven (dit
zijn in de natuur voorkomende mineralen bestaande uit goed gedefinieerde driedimensionale
netwerken van aluminium, silicium en zuurstof) toe te voegen. Waarschijnlijk is de
aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden water in deze netwerken van de moleculaire
zeven de oorzaak van de selectiviteitsverhoging. Hoewel de rol van het water nog niet goed is
begrepen blijkt de aanwezigheid van een spoortje water de enantioselectiviteit van de 1,4additie reactie significant te verhogen.
146
Samenvatting
147
Samenvatting
Samenvatting
Samenvatting ______________________________________________________________ 148
148