Lynch Syndroom

Robert Hofstra
Afdeling Genetica, UMCG
Erfelijkheidsonderzoek bij Lynch syndroom:
wat zijn de klinische consequenties?
Lynch syndroom of Hereditair Non-Polyposis Colorectaal
Carcinoom (HNPCC)
Bewezen Lynch Syndroom:
Vaststelling van pathogene kiembaanmutatie in MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2 of een deletie in 3’ exonen van EPCAM-gen
LS geassocieerde tumoren CRC, carcinoom van endometrium,
maag, dunne darm, pancreas, galwegen, pyelum, ureter,
ovarium, hersenen, talgkliercarcinoom (en talgklieradenoom)
Erfelijkheid en colorectaal Carcinoom
Sporadisch
(65%–85%)
Familiair
(10%–30%)
Zeldzame
syndromen
(<0.1%)
Lynch Syndroom (5%)
Familiaire Adenomateuze Polyposis
MUTYH-polyposis
(1 + ….%)
Klinisch diagnostische criteria:
Amsterdam criteria:




Histologisch bewezen CRC, endometrium, dunne darm,
ureter of nierbekken bij ten minste drie familieleden,
waarvan 1 een eerste-graads familielid is van de andere
twee, en
Bij ten minste in 1 van de drie patiënten is de diagnose
gesteld <50 jaar, en
Ten minste twee opeenvolgende generaties zijn aangedaan, en
Familiaire Adenomateuze Polyposis is uitgesloten.
Bethesda criteria
MIPA (MSI-analyse door Patholoog) criteria:



colorectaal carcinoom (CRC) of endometrium-carcinoom <50
jaar, of
synchrone of metachrone colorectale carcinomen < 70 jaar, of
CRC < 70 jaar met gelijktijdig of daaraan voorafgaand een
andere met Lynch Syndroom geassocieerde maligniteit
LS geassocieerde tumoren CRC, carcinoom van endo- metrium,
maag, dunne darm, pancreas, galwegen, pyelum, ureter,
ovarium, hersenen, talgkliercarcinoom (en talgklieradenoom)
Genoom van de patiënt
Germline
hypermethylatie
MLH1 promotor
EPCAM
MLH1
EXO1
MLH3
PMS2
MSH6
MSH2
Wat levert het je op als je weet dat iemand drager is van
een MMR mutatie?
Risico predictie

lifetime risico op CRC: 25-70%

lifetime risico op endometriumcarcinoom: 25-70%


gemiddelde leeftijd diagnose colorectaal carcinoom is circa 45 jaar
(bij MSH6-dragers circa 55 jaar)
60% van de colorectale tumoren zijn gelokaliseerd in het proximale
deel van de darm

in 18% van de gevallen treden meerdere primaire colon tumoren op

kans op tweede colon tumor, 10-15%


Carcinoom van maag, dunne darm, pyelum, ureter,
ovarium, hersenen, galwegen, pancreas en talgklieradenoom/carcinoom: licht verhoogd risico (<15%)
betere prognose in vergelijk met niet erfelijke colorectaal tumor
Periodiek onderzoek:






Bij patiënten, mutatiedragers en bij eerstegraads familieleden van
patiënten en mutatiedragers
Colorectaal carcinoom: vanaf 25 jaar 1x / 2 jaar colonoscopie
Endometriumcarcinoom: vanaf 35 jaar 1x / 1-2 jaar gynaecologisch
onderzoek, transvaginale echografie en overweeg microcurretage
Maagcarcinoom: eenmalig testen op Helicobacter pylori infectie en
afhankelijk van de uitslag eventueel vervolgonderzoek
Urinewegtumoren: overweeg periodiek onderzoek bij dragers van
een MSH2-mutatie en indien deze tumoren bij ten minste twee
familieleden of bij een familielid op jonge leeftijd voorkomen, vanaf
30-35 jaar: cytologisch onderzoek urine 1x / jaar
Bij families die voldoen aan Amsterdam criteria, maar waarbij geen
MSI in de colorectale tumoren aanwezig blijkt: periodiek onderzoek
als bij familiair colorectaal carcinoom, vanaf 45 jaar: 1x / 6 jaar
Risicoreducerende operaties:


Bij jonge patiënten (<60 jr) met door screening gevonden
coloncarcinoom: voorkeur voor subtotale colectomie en ileorectale anastomose vanwege verhoogd risico op tweede
primaire colon tumor en (geringe) overlevingsvoordeel; postoperatieve follow-up van rest colorectum: 1x / 2 jaar
Bespreek de mogelijkheid van profylactische hysterectomie
en bilaterale salpingo-oophorectomie (BSO) in het bijzonder
in geval van laparotomie bij een bewezen mutatiedraagster
en een voltooid gezin.
Mismatch repair (MMR) system zorgt voor het behoud van
genomische stabiliteit door:

reparatie base-base mismatches

reparatie inserties/deleties die ontstaan gedurende de
DNA replicatie

onderdrukken homologe recombinatie
MSH2
MSH3
MSH2
MSH6
MLH1
MLH3/PMS1
MLH1
PMS2
MSH2
MSH3
MSH2
MSH6
EXO1
MLH1
MSH2
MLH3/PMS1
MSH3
MLH1
MSH2
PMS2
MSH6
MLH1
MSH2
MLH3/PMS1
MSH3
Exonuclease
Polymerase
Polymerase
MisMatch Repair deficiënties :
Mutaties worden veelal gevonden in repeterende DNA volgordes
AAAAAAAAAA
GGGGGGG
CACACACACA
MisMatch Repair deficiënties :


Resulteert in een accumulatie van mutaties in en buiten
genen
Mutaties in oncogenen and tumor suppressor genen zorgen
voor tumor ontwikkeling
MicroSatelliet Instabiliteit
Genoom van de tumor
Tumor weefsel
patiënt 1
Normaal weefsel
patiënt 1
Target genen in Endometrium Kanker
Gene
Description
Repeat
Mutation Freq.
NRIP1
Nuclear receptor interacting protein 1
A8
34% (12/35)
SRPR
Signal recognition particle receptor ('docking protein')
A8
26% (8/31)
MBD6
Methyl-CpG binding domain protein 6
3XC7
24% (7/29)
JAK1
Janus kinase 1
A8
20% (7/35)
KIAA1009
KIAA1009
T8+A7
19% (5/27)
Probable JmjC domain-containing histone
JMJD1C
demethylation protein 2C
A8
15% (5/33)
ADD3
Adducin 3
A8
15% (5/34)
Immunotherapie bij Lynch Syndroom
De mutaties in de target genen zorgen voor de
aanmaak van verkorte en afwijkende peptiden/eiwitten
die als tumor specifieke antigenen kunnen worden
gebruikt
Aspirine en Lynch syndroom
Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia
in the Lynch syndrome. J. Burn et al.
N Engl J Med. 2008, 359: 2567-2578
Gebruik van aspirine resulteert niet in een afname van het
aantal colorectale adenomas of carcinomas onder
dragers van een MMR mutatie binnen 4 jaar
Een vervolgstudie laat echter zien dat aspirine wel
degelijk zorgt voor een vermindering van het aantal
colorectale adenomas of carcinomas onder dragers van
een MMR mutatie maar dan op de lange termijn, dus
langer dan 4 jaar na start gebruik Aspirine (komt
binnenkort in de Lancet)
Conclusies MMR en Lynch syndroom
Het vinden van een mutatie in een MMR gen
heeft gevolgen voor:
-de patiënt
behandeling
periodieke screening
-de (nog niet aangedane) dragers
periodieke screening
mogelijk preventieve behandelingen
(bv operaties of aspirine)