T-cel activatie.

Immunologie I – 2014
College #1
Introductie
10. Kernbegrippen.
Het immuunsysteem heeft als primaire taak het lichaam te beschermen tegen infecties.
Belangrijke kernbegrippen:
➢ Immuunsysteem:
aangeboren & verworven
➢ Immuun reactiviteit:
Specifiek & non-specifiek
➢ Immunologisch geheugen
➢ Lichaamseigen en Lichaamsvreemd
➢ Immuniteit of Tolerantie
➢ Cellulaire of humorale immuniteit
➢ Leukocyten:
Alle witte bloedcellen, hun differentiatie en specialisatie.
➢ Antilichamen:
Specificiteit, selectiviteit, affiniteit
11. infectieziekten
Primaire doel van immuunsysteem is (hoogstwaarschijnlijk) het bestrijden van infectieziekten. Deze
worden veroorzaakt door de micro-organismen. (bacteriën, schimmels, virussen, parasieten)
Robert Koch heeft bewezen dat één pathogeen één specifieke ziekte veroorzaakt. Dit is van belang
bij de bestrijding, want je kunt een ziekte nu bestrijden door zijn bijbehorende pathogeen aan te
pakken.
12. Vaccinaties
Omdat we weten hoe het immuunsysteem (ongeveer) werkt kunnen we deze helpen door activatie
en stimulatie. Dit doen we dan met behulp van vaccinatie. Voor bijvoorbeeld mazelen en difterie zijn
zoveel mensen tegenwoordig gevaccineerd, dat deze ziektes bijna helemaal zijn uitgeroeid. Het
nadeel van vaccinatie is dat het soms bijwerkingen heeft en toch besmet kunt raken met de ziekte
waartegen je gevaccineerd wordt als je met een verzwakte ziekteverwekker wordt gevaccineerd.
13. Het immuunsysteem
Het micro-organisme moet door een barrière om
te infecteren, dit is (bijvoorbeeld) de epitheel
laag. Hierdoor worden veel bacteriën al
tegengehouden. Komen ze hier toch door heen
staan de fagocyten, dendritische cellen, Natural
Killer cellen (NK) en complementen klaar om ze
te bestrijden. Dit is van het aangeboren
immuunsysteem. Dit systeem bestaat uit cellen
die al aanwezig zijn vanaf geboren.
Daarnaast heb je het verworven immuunsysteem, deze cellen zijn bij geboorte ook aanwezig maar
hebben nog geen functie, ze moeten ‘het nog leren’. Dit zijn de B- & T-lymfocyten.
Het aangeboren immuunsysteem reageert altijd eerst, binnen uren.
Fagocyten – Nemen bacteriën op
Dendritische cellen – Nemen stukjes bacterie op, om dit te laten zien aan het adaptieve immuun.
Het adaptieve immuunsysteem reageert later omdat deze na herkenning van het micro-organisme
zich nog moet vermenigvuldigen. Er is dus pas genoeg adaptieve afweer na 5-7 dagen. Daarom is het
aangeboren immuunsysteem van belang, als deze niet zo snel reageerde was de infectie al dodelijk
voordat het adaptieve immuunsysteem er iets tegen kon doen.
14. Aangeboren vs adaptief
Aangeboren/innate immuunsysteem
Gericht tegen groepen micro-organismen
Snelle, eerste verdediging
Altijd paraat
Genetisch bepaald, ligt vast in genomisch DNA
Geen geheugen
Verworven/Adaptieve immuunsysteem
Gericht tegen 1 eiwit (=antigen)
Langzame, krachtige afweer
Moet eerst geïnduceerd worden
Ontstaat door herschikking van DNA fragmenten
Immunologisch geheugen
Gericht tegen 1 eiwit – Elke cel van het verworven immuunsysteem is uniek en kan 1 antigen
herkennen en ‘zoekt’ hiernaar, wordt alleen daardoor gestimuleerd. Sommige komen hun
bijbehorende antigen dus nooit tegen. Zijn oneindig veel mogelijkheden.
Afhankelijk herschikking DNA fragmenten – Het is voor ieder individu anders omdat er herschikking
van DNA fragmenten plaatsvindt in het lichaam.
Geheugen – Reageert elke volgende keer sneller/sterker op dezelfde infectie
15. Het immuunsysteem is evolutionair steeds beter ontwikkeld. Zo hebben de gewervelden over het
algemeen al een beter systeem dan de ongewervelde. Zo hebben sommige vissen alleen een
geactiveerd immuunsysteem als het water een bepaalde temperatuur heeft. Bij de mens, en
sommige vogels, zie je dat we lymfeklieren hebben. Dit zijn plekken waar immuunsysteem vandaan
georganiseerd worden. Dit duidt er op dat ons immuunsysteem sterk ontwikkeld is.
16. Aangeboren vs verworven
Specificiteit – Het verworven immuunsysteem heeft specificiteit voor antigenen van de microorganismen. Dit heeft het aangeboren systeem niet en valt alle infecties aan, maar toch heeft het
aangeboren immuunsysteem een vorm van specificiteit, want anders zou het onze eigen cellen ook
kunnen aanvallen.
Diversiteit – De diversiteit is beperkt voor het aangeboren immuunsysteem. Want zoveel DNA codes
als je hebt, zoveel receptoren heb je. Voor adaptieve is het veel specifieker, want dit kan in je DNA
knippen. Hierdoor maakt het steeds nieuwe DNA combinaties en kunnen ze heel veel nieuwe
receptoren ontwikkelen. Dit zorgt er voor dat het verworven immuunsysteem heel veel verschillende
antigenen kan herkennen.
Geheugen – Na een eerste infectie worden er door het verworven immuunsysteem geheugencellen
aangemaakt. Als dan dezelfde infectie voor een tweede of derde keer binnenkomt, kan het sterker
en sneller reageren, je wordt dus minder ziek. Het aangeboren immuunsysteem heeft dit niet en
reageert altijd hetzelfde.
17. Humoraal /Cellulair
Je hebt het aangeboren en verworven immuunsysteem, maar er wordt nog een scheiding gebruikt.
Namelijk humoraal en cellulair immuunsysteem.
Cellulair – Alle cellen van het immuunsysteem zoals granulocyten, dendritsche cellen macrofagen
etc.
Humoraal – Alle oplosbare componenten van het immuunsysteem. Dit zijn vaak eiwitten die
geproduceerd kunnen worden door de immuuncellen. Bijvoorbeeld antilichamen en anti-microbiële
peptiden.
Vaccinatie berust vaak op het gebruik van dit humorale immuunsysteem. Je kunt bijvoorbeeld
vaccineren met bloedplasma van een patiënt die een infectie heeft overleefd, je infecteert met dit
plasma ook direct antilichamen tegen de betreffende infectie.
18. Cellen van het immuunsysteem
Ongeveer kennen hoe de cellen er uit zien. De cellen zijn paars door een HE kleuring die vaak wordt
gebruikt om de cellen zichtbaar te maken.
Lymfocyt – Heeft heel veel kern, want doen vrij weinig behalve het rondzwemmen op zoek
naar hun specifieke eiwit. (1 lymfocyt herkent maar 1 eiwit) Sommige komen nooit hun eiwit
tegen.
Lymfoblast – Als een lymfocyt geactiveerd wordt, ontstaat de lymfoblast. Je ziet hierbij al
veel meer plasma en minder kern, deze cel kan dus meer uitvoeren.
Dendritische cel – Deze cel heeftuit allemaal lange uitlopers. Hier voelt hij mee rond om een
infectie op te pikken en te kunnen deze presenteren aan het verworven immuunsysteem om
deze te activeren.
Granulocyt – Kern is ‘in stukjes’ hierdoor goed te herkennen. Er zijn verschillende soorten
granulocyten kunnen andere kleuren hebben.
Monocyt – Voorloper van macrofagen
19. Lymfesysteem
Dit is het vatenstelsel van het immuunsysteem. De omloop van lymfevloeistof : Bloed → Lymfeklier
→ lymfestelsel → Weefsel → Vena cava = bloed. En zo rond.
20. Aangeboren immuunsysteem
Bestaat uit:
Epitheel – Zorgt er voor dat dingen die niet in je huid horen veelal buiten blijven. Kan ook nog antimicrobiële stoffen produceren bijvoorbeeld in je darmen
Neutrofiele granulocyten – Komt het meest voor en kan daarom ook zo goed en snel mogelijk
reageren op een infectie. Het is een fagocyt en kan zo de micro-organismen doden. Niet APC
Mononucleaire fagocyten – Dit zijn de macrofagen en dendritische cellen. Macrofagen doen ook
fagocytose + doden, maar kunnen vervolgens de stukjes van een micro-organisme presenteren aan
het adaptieve immuunsysteem. Zo wordt het specifieke immuunrespons opgestart. Is een APC
Macrofagen/dendritische cellen/ B-cellen zijn alle 3 antilichaam presenterende cellen
Macrofaag is niet de beste antilichaam-presenterende-cel omdat deze op zijn eigen plek
blijft. Dendritische cellen reizen naar de lymfeklieren om T-cellen op te zoeken.
Eosinofiele granulocyten - Vooral in je slijmvliezen. (→ Alles wat aan de buitenkant van de
binnenkant van je lichaam zit). Doden veel extracellulaire parasieten.
Basofiele granulacyten – Werken veel tegen worminfecties. Zitten in je bloed dus reizen naar de plek
toe van de worm.
Mestcellen – Zitten in je weefsel. Zorgen ook tegen wormen, maar dan vanuit je weefsel.
Natural Killer cel (NK cel) – Dood andere cellen. Doet hij van nature bij alle cellen tenzij hij een
signaal krijgt dat dit niet moet. (Let op, het is een lymfocyt)
-
24. Humorale onderdelen.
Het (aangeboren) immuunsysteem heeft ook nog humorale onderdelen in zijn systeem.
Antimicrobiële stoffen – Dit wordt bijvoorbeeld geproduceerd door het epitheel en door
granulocyten wat zorgt voor extra afweer.
Complementsysteem – Slaat gaten in bacteriën, lyseren. Dit zit in je bloed maar heeft een trigger
nodig om geactiveerd te worden. Deze trigger komt vaak van het verworven immuun systeem.
25. Verworven immuunsysteem
Het humorale gedeelte van het verworven
immuunsysteem wordt veroorzaakt door de Blymfocyten. Deze herkennen een microorganisme met hun specifieke receptor,
vervolgens worden er anti-lichamen
geproduceerd in het bloed.
De Cellulaire afweer van het verworven
immuunsysteem wordt veroorzaakt door de Tlymfocyten. De T-helper lymfocyten zetten macrofagen aan tot het vermoorden van de microorganismen die ze hebben opgenomen. De cytotoxische T-cellen herkent geïnfecteerde cellen en
vermoord deze.
Er moeten eerst heel veel cellen geproduceerd (B- of T-lymfocyten) dit gebeurt tijdens de
Clonale expansie – 1 cel die specifiek het eiwit herkent, gaat heel veel kloneren → Je krijgt er
duizenden van. Vervolgens als de infectie voorbij is moeten al die cellen weer weg. Contractie
(celdood) vindt daarom hierna plaats. Dan is alles weer terug bij normaal (homeostase), maar je hebt
nu geheugencellen tegen deze infectie!
27. Het geheugen
Doordat het verworven immuunsysteem geheugencellen produceert na een (primaire) infecte,
kunnen deze cellen bij een tweede infectie met het zelfde antigeen sneller een sterker reageren. De
secundaire respons is dus groter dan de primaire respons. De grafiek doet je denken dat je bij elke
infectie steeds meer geheugencellen krijgt, dit is niet helemaal correct. Ja er is een groei in
geheugencellen maar dit gaat niet oneindig door.
28. Immuniteit
Je kunt immuniteit op twee manieren verkrijgen, namelijk passief en actief.
Passieve immunisatie – Inbrengen van serum. Je krijgt antilichamen tegen een bepaalde infectie.
Zo’n vaccinatie krijg je als je groot risico hebt tegen een infectie. Zo ben je een aantal weken beter
beschermd. Dit werkt namelijk maar tijdelijk. Er wordt namelijk niet een goed geheugen opgebouwd.
Actieve immunisatie – Inbrengen van micro-organisme. Je krijgt verzwakt het virus ingespoten
waardoor jouw immuunsysteem zelf aan het werk moet en zo wordt ook geheugen opgebouwd. Er is
wel een klein risico, omdat je het virus echt inbrengt, dat je ziek kunt worden.
- Passieve immunisatie  Werkt op het humorale immuunsysteem.
- Actieve immunisatie
 Werkt op het cellulaire immuunsysteem.
29. B-cellen/ T-cellen
B-cellen – De specifieke B-cel receptor wordt geactiveerd door een antigeen, vervolgens vindt er
clonale expansie plaats. Al deze nieuwe B-cellen scheiden antilichamen uit. Deze antilichamen zijn
identiek aan de B-cel receptor maar dan zwemmen ze los in het serum om daar op de microorganismen te kunnen aangrijpen. → Humorale respons.
T-cellen – De T-cel receptor wordt geactiveerd door een anti-lichaam-presenterende-cel. Daarna
vindt er clonale expansie plaats en ontstaan er T-helper cellen en Cytotoxische T-lymfocyten. De
eerste activeren macrofagen tot het doden van opgenomen micro-organismen. De tweede zorgt voor
het doden van geïnfecteerde cellen. Ze zorgen dus voor bevordering van de cellen van het
aangeboren immuunsysteem. → Cellulaire respons.
30.
B-cellen – Zorgt voor ontwikkeling van antilichamen.
T-helper lymfocyt (CD4+) – Helpt de B-cel beter antilichamen aanmaken en helpt macrofagen met
het vermoorden van de opgenomen micro-organismen.
Cytotoxische T-lymfocyt (CD8+) – Zorgt voor het opruimen/doden van een geïnfecteerde cel die het
micro-organisme presenteert. Hij doet dit specifiek tegen een soort infectie. (Daar waar NK cellen dit
tegen alle niet-eigen cellen doen)
Regulotaire T-lymfocyt –
Onderdrukt andere T-cellen
waardoor deze hun werk niet
meer doen. Het lichaam beslist
namelijk of er een respons nodig is
of niet.
31. Verworven immuunrespons
Omdat de verworven immuunrespons het onderdeel clonale expansie heeft, moeten er dus heel veel
cellen ontstaan door deling. Deling van een cel duurt zo’n 10-12 uur en daarom duurt het een dag of
7 voordat er genoeg cellen zijn om de infectie goed te bestrijden.
32. Clonale expansies
Lymfocyten die rondzwemmen door het lichaam hebben elk één specificiteit.
Als er een antigeen binnenkomt en de lymfocyt die hier op past komt deze
tegen, wordt alleen deze lymfocyt aangezet tot deling. Dan vindt er clonale
expansie plaats en kan het verworven immuunsysteem specifiek reageren op
dit antigeen. De stappen die zo’n lymfocyt ondergaat zijn als volgt:
Onrijpe lymfocyt – rijpe lymfocyt – de meest geactiveerde lymfocyt gaat
kloneren – specifieke respons geven door de gekloneerde lymfocyten.
Dit geldt voor de B- & T-lymfocyten !
College #2
Cellen en weefsels
Kroese
2.
Alle micro-organisme die binnendringen door barrières heen veroorzaken een infectie.
3.
Het aangeboren immuunsysteem is vooral voor het verwijderen/bestrijden van micro-organisme. Als
deze de infectie niet voldoende kan bestrijden, wordt het verworven immuunsysteem er bij
ingeschakeld. Ze werken dus nauw samen.
5. Aangeboren immuunsysteem.
Belangrijk voor 3 zaken.
1) Het onschadelijk maken en doden van micro-organismen.
2) Het veroorzaken en opgang helpen en houden van de ontstekingsreactie  Dit is nodig voor
het opruimen van de micro-organismen.
3) Activeren en sturen van het verworven immuunsysteem.  De sturing gebeurt door een
bepaalde respons uit te lokken, voor een bacterie infectie wordt een andere respons
aangezet dan voor een virus infectie.
Cytokines die van belang zijn voor het opwekken van een ontsteking zijn pro-inflammatoire
cytokines. 3 die van belang zijn:
- IL-1
- TNF-α
- IL-6
7. Professionele fagocyten
Het proces van fagocytose zie je hiernaast uitgelegd.
De herkenning van een micro-organisme gaat met de
endocytose receptoren.
De volgende professionele fagocyten zijn er écht voor
gemaakt om te kunnen fagocyteren:
Neutrofiele granulocyten – De meest voorkomende leukocyt in het bloed.
Monocyten – Voorloper van de macrofagen. Ook in het bloed
Weefsel macrofagen – Macrofagen in de weefsels.
Neutrofiele granulocyten leven kort en zitten normaal niet in je weefsels. Ze zijn ontzettend actief
met heel veel lysosoom → hoge bactericide activiteit. Dit kan ook tegen onze lichaamseigen eiwitten
werken, vandaar dat je ze niet wilt hebben als je ze niet echt nodig hebt. Daarom komen ze niet voor
in de weefsels. Daarvoor zijn de macrofagen, omdat die altijd (lang levend) voorkomen in de
weefsels. Deze hebben een lage bactericide activiteit en zijn dus ook minder schadelijk.
8. Endocytose receptoren
Twee soorten:
- Directe receptoren
Bijvoorbeeld mannose en scavenger receptoren herkennen grote moleculaire patronen.
- Indirecte receptoren  opsonine receptoren.
Als er anti-lichamen gebonden worden aan een micro-organisme om hem te bestrijden, kan
dit anti-lichaam door de receptor herkend worden. Dit doet de Fc receptor.
9. Fagocyten
Fagocyten beschikken over de TLR receptor, endocytose receptor, en cytokine receptoren. De
cytokinereceptoren ontvangen cytokinen en chemokinen die ze stimuleren om een micro-organisme
af te breken. Deze wordt vervolgens getoond door het MHC klasse II molecuul → Hiermee activeren
zij de T-lymfocyten.
Cytokines zijn de boodschappers van het immuunsysteem. Zo kan Interferon-γ (IFN- γ) de monocyten
activeren.
10. Natural killer cellen
Dit zijn lymfocyten, maar zij hebben geen antigeenreceptor. Hierdoor zijn ze niet specifiek. Functie:
➔ Voor het doden van tumorcellen
➔ Voor het herkennen en doden van virus-geïnfecteerde cellen
➔ Het uitscheiden van IFN- γ  activeren van de fagocyten.
12. Dendritische cellen
Heeft lange uitlopers, deze kunnen antigenen opnemen en vervolgens presenteren aan de Tlymfocyten. Daarom spelen ze een essentiële rol bij het opstarten van het verworven
immuunsysteem.
Daarnaast zenden ze ook additionele signalen uit, waardoor ze extra kunnen stimuleren.
De dendritische cellen zitten een beetje in het bloed, maar voornamelijk in de weefsels.
Als ze een micro-organisme opnemen, trekken ze hun tengels in en laten ze zich afvoeren via het
lymfesysteem tot ze in een lymfeknoop terecht komen. Daar gaan ze het antigeen aanbieden aan de
T-lymfocyten.
16. Toll-Like receptoren
Dit zijn patroonherkenningsreceptoren. Bij de mens zijn er 11 soorten van deze receptoren actief. Je
hebt ze op de cel voor het herkennen van de extracellulaire micro-organismen. Binnen in de cel heb
je types voor de geëndocyteerde micro-organismen. Als er micro-organismen herkend worden,
worden er cytokines uitgescheiden.
Voor micro-organismen in het cytosol heb je nog de NOD receptoren.
18. Overzicht van de cellen van het aangeboren immuunsysteem
23. Plasmacellen
Dit zijn ontwikkelde B-cellen die antigenen produceren om een infectie te bestrijden. Deze cellen
hebben heel veel ruw endoplasmatisch recticulum, dit maakt het mogelijk om zoveel eiwitten uit te
scheiden.
25.
Elke lymfocyt heeft een specifieke antigeenreceptor om lichaamsvreemde micro-organismen te
kunnen herkennen. Elke lymfocyt heeft dus een eigen receptor, deze is uniek en elke receptor kan
een ander antigeen herkennen. De mogelijkheden in de receptoren is oneindig.
Antigeenreceptor B-cel: Het oppervlak immuunglobuline. (Ig)
➔ Voornamelijk belangrijk voor de afweer van extracellulaire micro-organismen.
Antigeenreceptor T-cel: De T-cel receptor. (TCR)
➔ Voornamelijk belangrijk voor de afweer van intracellulaire micro-organismen.
27. B-cellen
Een B-cel herkent een antigeen, wordt geactiveerd door een T-cel en gaat zich specificeren tot een
antilichaam uitscheidende plasma cel. De antigeenreceptor is gelijk aan het antilichaam. De afweer
ontstaat omdat deze antilichamen in het serum/vloeistof (=humor) komen. Dit is dus de humorale
afweer.
De celdeling van B-lymfocyten gaat langzaam, 12-14 uur. Daarom dat er pas na 5-7 dagen pas echt
genoeg cellen zijn om de afweer te laten slagen. Voordat er genoeg B-lymfocyten zijn reageert
daarom het aangeboren immuunsysteem.
T-cellen
T-cellen herkennen met de T-celreceptor de antigenen die aan hun gepresenteerd worden door
antigeen-presenterende cellen. APC’s met behulp van MHC moleculen.
Deze cellen gaan daarna differentiëren tot:
▪ T-helper cellen (CD4+)  Voor cytokinen productie. Helpen hiermee andere cellen.
▪ T-killer cellen (CD8+)  Deze cellen doden doelwitcellen zoals een virus geïnfecteerde cel.
Daarnaast worden er voor beide B- en T-cellen lang levende cellen geproduceerd → geheugencellen.
28. Beenmerg
Het beenmerg is een van de primaire/centrale lymfoïde organen. Alle cellen uit het immuunsysteem
ontstaan in het beenmerg uit de stamcellen. Deze stamcel
kan 2 kanten op.
1) myeloïde voorlopercel
Onder invloed van IL-3 ontstaan hieruit de meeste cellen
van het aangeboren immuunsysteem zoals basofielen,
monocyten, dendritische cellen maar ook erythrocyten.
2) lymfocide voorlopercel.
Onder invloed van IL-7 ontstaan hieruit alle lymfocyten
(dus ook de NK-cellen.) Ze groeien uit in het beenmerg,
maar niet de T-lymfocyt, deze groeit verder in de
thymus. Tijdens de vorming van de lymfocyten worden
de receptoren er ‘aangeplakt’ die ze specificiteit geeft.
Niet bij NK-cel, die is niet specifiek.
30. Lymfoïde organen.
We delen de lymfoïde organen in, in twee groepen:
✓ Primaire of centrale lymfoïde organen – Hier worden continu lymfocyten geproduceerd. Dit
is dus in de thymus en het beenmerg.
✓ Secundaire of perifere lymfoïde organen – Hier vinden de immuun responsen plaats, omdat
de antigenen hier verzameld worden en de T- & B-lymfocyten elkaar hier ontmoeten.
Voorbeelden zijn de milt, lymfeklieren of tonsillen.
33. T cel vorming in de thymus
De T-cellen worden geproduceerd in de thymus omdat hier positieve selectie plaatsvindt, dit
betekent dat de T-cellen hun eigen MHC molecuul leren kennen, zodat ze hiermee kunnen
samenwerken tijdens een infectie.
De onrijpe cellen liggen in de cortex, de rijpe cellen liggen in de medulla. Want hoe rijper de cel hoe
meer hij naar het midden/binnenste migreert.
36. Samenwerken
Als een infectie binnenkomt, moet het antigeen herkend worden door de B-lymfocyt, de T-lymfocyt
en als de gespecialiseerde lymfocyten beide het antigeen hebben gebonden moeten deze B- en Tlymfocyt elkaar nog vinden. Dit is in het hele lichaam natuurlijk zoeken naar een speld in een
hooiberg. Daarom is er een systeem ontwikkeld. Namelijk ontmoeting in perifere lymfoïde organen.
40. Lymfeknoop
Het ontmoeten van antigeen, B-lymfocyt en T-lymfocyt gebeurt in
de lymfeklier. Hier kunnen zo cellulaire en humorale immuun
responsen plaatsvinden. Deze klier is zeer goed geordend. Er zijn
aanvoerende en afvoerende lymfe buizen en ook aan- en afvoer
van bloed.
- Antigeen wordt los en gebonden aangevoerd.
- Naïeve B-&T-cellen worden aangevoerd via het bloed.
- Via het lymfesysteem worden effectorcellen/moleculen
en de geheugen-lymfocyten afgevoerd.
De B-lymfocyten liggen aan de buitenkant in de follikels. De T-lymfocyten liggen in het midden
geconcentreerd.
44. Antigeen transport
Transport van antigenen kan via 3 wegen.
1. Via lymfevaten – Een macrofaag/dendritische cel neemt een antigeen op en rijst naar een
lymfevat en komt zo in een lymfeklier, hier kan hij het antigeen presenteren.
2. Via bloed – Ook kan een macrofaag/dendritische cel verhuizen naar de milt, want hier vindt
filtratie van het bloed plaats.
3. Via epitheel – Hier liggen de slijmvlies-geassocieerde lymfoïde organen zoals de tonsillen in
de mond of platen van peyer in de darmen.
College #3
Leukocyten migratie
Het lymfesysteem loopt de hele dag door. Er is constante recirculatie
en zo passeren de B-&T-cellen ongeveer 3 lymfeorganen op een dag.
Bloed – lymfoïde orgaan – lymfestelsel – Vena cava = Bloed.
Dit is van belang omdat de lymfocyten op zoek zij n naar hun
bijpassende antigeen, die vinden ze minder snel als ze altijd op
dezelfde plek blijven zitten.
Kroese
Aan- en afvoer in een perifeer luymfoïde orgaan.
1. Antigenen komen binnen in een perifeer lymfoïde orgaan in vrije vorm en gebonden vorm
(dus in een dendritische cel) via (meerdere) aanvoerende lymfevaten.
2. Aanvoer van de B- & T-lymfocyten gebeurt via het bloed.. Deze zijn gescheiden in het
perifere lymfoïde orgaan omdat ze zo effectief mogelijke respons willen hebben.
3. Afvoer van de effectorcellen/moleculen en van de geheugen-lymfocyten, dit gebeurt via één
efferent lymfevat.
De lymfocyten worden aangevoerd naar een lymfoïde orgaan via het bloed. Eenmaal in een lymfoïde
orgaan komen ze in aangepaste bloedvaten, met een hoog endotheel gehalte → high endothelial
venule. (HEV). Ze moeten deze epitheellaag door om in het lymfevat te komen. Ze moeten deze
epitheel barrière ook overschrijden als ze van bloed naar een ontstoken weefsel gaan.
5. Opbouw lymfeklier
Het kapsels bevat trabekel en zij geven extra sterkte aan de
lymfeklier. Alles wat binnenkomt in de lymfeklier en emigreert
naar het weefsel kan alleen weer worden afgevoerd via het
efferente lymfevat.
Er wordt via de afferente lymfevaten aangevoerd, bijvoorbeeld
de antigenen en de macrofagen + opgenomen antigenen.
De buitenste rand is de cortex (schors) daar liggen de folikels
waarin de B-lymfocyten liggen. Meer naar het midden toe vind je
de medulla. Het lymfe loopt van cortex naar medulla. Tussen de
cortex en medulla ligt het T-cell gebied, met de T-cellen. Hier
komen ook de dendritische cellen terecht onder invloed van
chemokinen. Zodat ze antigenen kunnen presenteren.
Binnen in de medulla liggen de medullaire strengen. Vanaf daar
vloeit lymfe naar het efferente lymfevat.
Lymfocyten worden aangevoerd met het bloed. De arterie komt binnen en loopt daar uit in de
venulen. De venulen in het T-cel gebied hebben een speciaal aangepaste functie, want het zijn
venulen met hooge endotheel gehalte. Afvoer van de lymfocyten gaat wel via het efferente
lymfevat.
In het T-cel gebied worden chemokines gemaakt die de T-cellen aantrekken. In de follikels worden Bcel specifieke chemokines gemaakt waardoor er de scheiding van B-&T-cellen ontstaat.
7. De milt
De milt filtreert het bloed, dus antigenen die via bloed verspreiden komen hier
terecht. Bloedvaten komen hier binnen en eindigen in soort van bloedruimtes
→ veneuze sinussen. Tussen de veneuze sinussen liggen de strengen van
billroth. Deze twee samen worden de rode pulpa genoemd. De lymfocyten
liggen om de bloedvaten heen, dit noemen we de witte pulpa.
Belangrijke gebieden in de milt
✓ PALS – Periarteriolaire lymfocyten schede – Dit zijn de (lichtblauwe) gebieden rondom de
arteriolen. Hier liggen T-cellen & dendritische cellen.
✓ Follikels – Deze liggen aan de buitenkant van de PALS. Hierin zitten gewoon de B-lymfocyten.
✓ Marginale zone – Om dit hele systeem heen ligt een subcategorie B-lymfocyten (!). Zij
vormen het grensgebied tussen de witte en rode pulpa. Ze verkeren in een pre-geactiveerde
status waardoor ze snel op antigenen kunnen reageren zonder T-cel activatie. (Vnl op
koolhydraten antigenen).
✓ Kiemcentra – Centrum voor de geheugencel B-lymfocyten. Zij verzamelen zich hier en
verdrukken de follikel van zijn plek. Deze vormt hierdoor een krans om het kiemcentrum
heen.
12. Migratie van lymfocyten
Stappen van migratie:
1) Rollen en primaire adhesie
De leukocyten moeten eerst verkleven met de endotheel laag van het bloedvat. Dit gaat met
behulp van o.a. L-selectine. Dit bindt aan PNAd wat alleen tot expressie komt op hoog
endotheel.
2) Activatie van integrines op lymfocyten door chemokinen.
Het integrine LFA-1 wat op de leukocyt aanwezig is, wordt geactiveerd door chemokines.
Hierdoor verandert dit integrine van lage affiniteit, naar hoge affiniteit. En kan binden aan
het endotheel.
3) Stabiele interactie.
Door de hoge affiniteit kan nu LFA-1 binden aan zijn bijbehorende ICAM-1. Nu is er interactie
tussen het endotheel en de leukocyt.
4) Migratie
Doordat er interactie is kunnen de membranen van de endotheelcellen en leukocyten
samensmelten, zo kan de leukocyt in het HEV migreren van bloed naar weefsel.
Circulatie van lymfocyten in stappen
(Naïve) lymfocyten in het bloed → Lymfocyten in HEV → Migratie vanuit HEV naar lymfoïde orgaan
(zoals lymfeklier) → B-cellen naar follikels & T-cellen naar T-cel gebied vanwege chemokines → door
sphingosine-1-fosfaat verhuizen de lymfocyten uit hun verblijfplek richting het afferente lymfevat
om door te reizen.
Sphingosine-1-fosfaat.
Sphingosine-1-fosfaat (S1P)is een eiwit dat rondzwemt in de medulla en het efferente lymfevat en
het bloed. In een lymfeknoop/weefsel is deze stof minder aanwezig. Als er veel S1P in het bloed
aanwezig is trekt een lymfocyt zijn S1P-receptor terug naar binnen. Wanneer de T-cel in de lymfeklier
zit, waar het S1P gehalte laag is, laat de lymfocyt deze receptoren weer naar de oppervlakte komen.
Hierdoor zijn ze weer veel gevoeliger voor S1P, wat dus in de medulla en het afferente lymfevat veel
aanwezig is, zo migreert deze lymfocyt hierheen en gaat zo het lymfevatensysteem in.
Circulatie bij activatie van lymfocyten.
Zo lopen lymfocyten hun circulatie door, maar voor sommige lymfocyten gebeurt het dat ze tijdens
het wachten in een lymfeklier hun bijbehorende antigen vinden. Dan verloopt de circulatie anders.
B-cellen in follikels en T-cellen in T-cel gebied komen hun antigeen tegen → De B-cellen en T-cellen
hebben hun antigeen gevonden maar moeten nu nog naar elkaar toe. Dit gebeurt omdat er iets
verandert in hun receptoren, ze wisselen als ware om van receptoren waardoor ze beide van gebied
willen wisselen. Onderweg komen ze elkaar dan tegen waardoor de B-cel geactiveerd kan worden
door de T-cel. → Nu vindt er clonale expantie plaats. Er ontstaan plasma B-cellen, antigenen en
geheugen B- & T-cellen. Dit wordt allemaal afgevoerd via het efferente lymfevat.
Ontstekingsgebied.
Als een T-lymfocyt geactiveerd is kan deze ook nog door het epitheel migreren naar een
ontstekingsgebied toe. Daar worden dan cytokinen uitgescheiden die de T-lymfocyt aantrekken. Op
een vergelijkbare wijze als het migreren naar een lymfeklier, migreert de T-lymfocyt dan naar een
geïnfecteerd weefsel. → Let op dit kunnen dus alleen geactiveerde T-cellen.
College #4
Aangeboren immuunsysteem
Martijn Nawijn
- Afwezig.
Het aangeboren immuunsysteem is de eerste lijn van defensie tegen infecties. Het moet gevaren
herkennen en aanvallen.
Er wordt gezegd dat het aangeboren immuunsysteem geen specificiteit kent. Dat is natuurlijk niet
helemaal waar, want het moet lichaamseigen kunnen onderscheiden van gevaarlijke microorganismen. Wat wel waar is, is dat de cellen
van het aangeboren systeem allemaal
dezelfde receptoren hebben om moleculaire
patronen mee te herkennen:
- Toll-like receptor (TLR)
- N-formyl methionyl receptor
- Mannose receptor
Deze receptoren herkennen moleculaire
patronen:
✓ PAMPs – Pathogeen associated
molecular patterns
Dit zijn dus patronen die met een pathogeen worden geassocieerd. Er worden dan structuren
herkend die normaal niet in ons lichaam voorkomen. Voorbeelden zijn dsRNA,
celwandstructuren van een bacterie.
✓ DAMPs – Damage-associated molecular patterns
Deze structuren zijn wel lichaamseigen, maar duiden op een beschadiging in de cel. Dus dat zijn
structuren die normaal niet buiten de cel voorkomen. Zoals dsDNA, mitochondriale eiwitten.
14. Toll-like receptor
De TLR is een recptor met heel veel verschillende types, allemaal hebben ze hun eigen specificiteit.
Je vindt deze receptoren op het celmembraan. Dat kan extracellulair zijn, maar ook in het
membraan van endosomen. In het mensenlichaam zijn er 9 actief. TLR1 t/m TLR9.
Op het celmembraan vindt je vooral TLR 1, 2, 4, 5 en 6. Deze zijn er vooral voor om PAMP’s te
herkennen in hun extracellulaire omgeving. Dan blijven 3, 7, 8 en 9 over en deze vind je voornamelijk
op het endoplasmatisch recticulum en op het endosoom membraan. Hier herkennen zij nucleïne
zuren. Bijvoorbeeld RNA of DNA (van een ander organisme), want ons eigen DNA of RNA komt niet
(vaak) voor in een endosoom.
Opbouw van de receptor
Extracellulair – Dit gedeelte bestaat uit leucine-rijke herhalingspatronen. Deze zorgen voor
ligandbinding.
Intracellulair – Het TIR domein. Toll/IL-1 Receptor, dit gedeelte is van belang bij signaaloverdracht.
Als er gebonden wordt aan een van de TLR receptoren zorgt het
TIR domein voor het overbrengen van een signaal naar bepaalde
transcriptie factoren. Dit zijn de nucleaire factor κB en
verschillende inteferon response factoren (IRF’s). Deze factoren
laten bepaalde genen tot expressie komen die vervolgens zorgen
voor de productie van inflammatoire cytokines, chemkoines en
endothele adhesie moleculen. Daarnaast zorgt het ervoor dat
type I Inteferon geproduceerd wordt, waardoor het aangeboren
immuunsysteem in anti-virale staat komt.
NOD like receptoren (DLR)
Deze receptoren liggen in het cytoplasma en bestaan uit 3 delen:
1. Leucine-rijke herhalingspatroon voor het detecteren van ligand. ( zelfde als TLR)
2. NACHT – Neuronaal apoptosis inhibitory eiwit, hiermee kunnen de receptoren aan elkaar
binden en zo vormen ze oligomeren.
3. Effector domein voor het signaleren.
Epitheel
De eptiheelcellen vormen, als ze intact zijn, een barrière tegen infectie. Daarnaast hebben ze nog een
tweede verdedigende functie, ze produceren namelijk antimicrobiële stoffen die het microorganisme vernietigen. Daarnaast liggen lymfocyten en dendritische cellen tussen/onder het epitheel
om een eventuele indringer direct te kunnen aanpakken.
NK cellen
Deze cellen pakken vooral intercellulaire infecties aan. Als een micro-organisme een cel
binnengedrongen is, vernietigd de NK cel de geïnfecteerde cel. Ook pakt het Tumorcellen aan.
De natural killer cel, vernietigt elke cel tenzij er een signaal is dat hem tegen houdt. Bij ons in het
lichaam bevat elke cel het MHC-I molecuul, dit is dan ook het signaal voor een NK cel dat het een
lichaamseigen cel is en dat hij deze niet moet vernietigen.
Er zijn 3 situaties voor een NK cel.
De inhibitie receptor wordt geactiveerd door de
aanwezigheid van het MHC-I molecuul.
Door het virus is de expressie van het MHC-I molecuul
verminderd/verdwenen. Hierdoor wordt de inhibitie receptor niet
gestimuleerd en zal de cel vernietigd worden.
Bij een tumorcel is het activatie signaal zo sterk dat de
inhibitie receptor wel wordt geactiveerd, maar niet
genoeg invloed uit kan oefenen. De cel wordt alsnog
vernietigd.
Fagocyten
Zij identificeren, fagocyteren en vernietigen micro-organismen. We hebben daarvan de neutrofiele
granulocyten en de monocyten. We onderscheiden deze categorieën omdat de monocyten nog
effector functies hebben.
Het vernietigen van micro-organisme door de fagocyten gebeurt door lysosomen met enzymen of
NO/ROS. De vrije zuurstof radicalen zijn gevaarlijke stoffen, dus bij veel stimulatie kan deze vorm van
vernietiging zorgen voor weefselbeschadiging.
Complementsysteem
Het complementsysteem kent 3 pathways en heeft verschillende activerende factoren.
✓ Klassieke pathway – C1q
✓ Alternatieve pathway – Ficoline
✓ Lectine pathway – Mannose binding lectine, bindt suikergroep vd bacterie.
College #5
De B- & T-lymfocyten
Nico Bos
B-cellen hebben Ig receptoren en T-cellen de TCR. Elke lymfocyt heeft zijn unieke antigeen-receptor.
Er zijn oneindig veel verschillende receptoren om alle antigenen te kunnen herkennen, maar je wilt
niet dat er een receptor ontwikkeld wordt die reageert op lichaamseigen antigenen. Om dit te
voorkomen vindt er positieve en negatieve selectie plaats.
Tijdens de rijping van een lymfocyt wordt ook een specifieke receptor gecreëerd. Als deze receptor in
een vroeg stadium al veel aan zichzelf bindt, gaat deze receptor/cel dood en is het geen geschikte
receptor. Verder wil je niet dat er te veel aan lichaamseigen cellen gebonden wordt, daarvoor is het
van belang dat er met de MHC moleculen wordt samengewerkt.
Antilichaam (H5)
B-cel
De Ig rceptor van de B-cel bestaat uit een zware keten. Het onderste gedeelte is constant voor elk
antilichaam, het bovenste gedeelte is variabel. Dit bestaat uit een Kappa & Labda keten. Hier bindt
ook het antigeen en dit maakt elke receptor verschillend. De zware keten zit verankerd in het
membraan. Als je Ig in het plasma vindt ziet deze hetzelfde er uit als membraan gebonden Ig, maar
dan met een oplosbare staart.
T-cel
Heeft een alfa en bèta keten. Beide ketens zitten verankerd in het membraan.
Kiemlijn organisatie Ig genen.(B-cel)
Zware keten:
Cµ – codeert voor IgM, wordt altijd als eerste geproduceerd. (In de vorm van pentameer)
Elke cel in het lichaam heeft de bovenstaande locus, alleen bij de lymfocyten gebeurt er iets met
deze locus waardoor diversiteit ontstaat.
Voor de transcriptie van een zware keten moet een VDJ (variance, diversity, joining) complex
gevormd worden om na RNA transcriptie tot uiting te komen als Ig molecuul. Om dit te verkrijgen
vindt herschikking plaats→
1 vd 23 D genen wordt willekeurig (!) gekoppeld aan 1/6 J genen door een stuk DNA te verwijderen.
Daarna moet er nog een stuk DNA uitgeknipt worden om (1/100) V gen te koppelen aan het JD stuk.
Hierdoor krijg je een totaal willekeurig VDJ complex.
Dit is alleen voor de zware keten. Vervolgens gebeurt in de lichte keten hetzelfde, alleen liggen hier
alleen een V en J, er zijn dus geen genen die coderen voor D. Ook totaal willekeurig worden een V & J
gekoppeld. Daarna worden (ook willekeurig) een zware en lichte keten gekoppeld.
→ Er zijn dus heel veel verschillende receptoren mogelijk !
De koppeling van V-J-D vindt niet zo nauwkeurig plaats, er moeten dus nucleotiden tussen de
koppelingen geplakt worden. Dit noemen we de N/P-nucleotiden.
Deze willekeurige koppeling kan zorgen voor frameshifts. Hierdoor wordt er niet meer keurig
gecodeerd voor een Ig molecuul. Dan is de koppeling mislukt.
Oriëntatie & herkenningssignalen.
Er moet precies goed geknipt worden om een V, J, en soms D, aan elkaar te plakken. Er moet dus
voor het enzym een herkenningsignaal zijn van waar hij kan knippen. Dit kan door Recognition signal
sequences (RSS). Dit zijn 2 opeenvolgende basenparenvolgorde die het enzym herkent en waardoor
hij zorgt voor recombinatie. Eerst een heptameer (7) aan basen, met later een nonameer (9) aan
basen. Hiertussen zitten andere baseparen, dit is de basen spacer.
Vervolgens is er een ‘regel’ om de goede stukken aan elkaar te plakken:
✓ De 23 basen spacer kan alleen binden aan een 12 basen spacer.
Dit is vooral van belang bij het samenstellen van de zware keten omdat deze in twee stappen
samengesteld wordt (D-J en J-V) hierbij is het van belang dat er in deze volgorde gebonden
wordt en niet de J aan de V gaat binden.
Knippen.
Om deze binding voorelkaar te krijgen wordt er in je DNA geknipt → Er worden soort van
‘loopjes’ gevormd en die worden dan afgeknipt. Dan blijft de loop als cirkeltje over en
verdwijnt later.
Dit knippen veroorzaakt een dubbelstrengs breuk. Hierdoor binden de twee uiteinden zich
direct aan zichzelf, want losliggende nucleotiden einden is onprettig. → Dit is een hairpin.
De twee strengen moeten aan elkaar binden (en niet aan zichzelf). Hiervoor komt er TdT voor het
binden van willekeurige nucleotiden (n/p-nucelotiden) waardoor de twee uiteinden weer verbonden
worden.
P-nucleotiden → Een stukje DNA dat spiegelbeeld is van het
opengebroken stukje DNA omdat de hairpin is dubbelgevouwen.
Deze P-nucleotiden vullen dit stuk op.
N-nculeotiden → Vervolgens komen de N-nucleotiden voor het
opvullen en verbinden van de twee DNA uiteinden. Dit is gewoon
een willekeurige volgorde aan basenparen.
Alles in 1 plaatje:
Hairpin – TdT breekt hairpin – P-nucleotiden kunnen binden – Nnucleotiden kunnen de twee strengen verbinden.
Je hebt van alle chromosomen 2 in de cel, terwijl de B-cel maar 1 nodig heeft voor het ontwikkelen
van de specifieke receptor. Er hoeft maar een allel te zorgen voor rangschikking. Dat noemen we
allelische exclusie.
Vanaf welk chromosoom wordt welke keten gecodeerd:
Chromosoom 14 – zware keten B-cel & α+δ keten T-cel
Chromosoom 2 – Kappa lichte keten. B-cel
Chromosoom 22 – Labda lichte keten B-cel
Chromosoom 7 – β keten & γ keten T-cel
Allelische exclusie
De cel controleert of zijn zware keten gelukt is met het eiwit V pre-B. Dit is een eiwit dat de vorm
heeft van de lichte keten, bindt aan de zware keten en als deze binding goed is wordt er een signaal
afgegeven. Daardoor wordt het andere chromosoom 14 onderdrukt en wordt er gestart met het
maken van de lichte keten.
T-cellen
Bij T-cellen gaat de genherschikking op dezelfde manier, alleen zijn er twee sets TCR genen. Namelijk
naast de alfa + bèta ook een gamma + delta. Waar deze laatste functioneel voor is, is onduidelijk.
Schema voor genherschikking.
1. Zijn beide chromosomen onproductief 
Celdood. Wil 1 van de twee gaan we door en
wordt er gestopt met herschikkingsproces in
het andere allel.
2. Daarna gaan ze de lichte keten ontwikkelen,
eerst 2 allelen van chromosoom 2 voor
kappa keten. Gaat het bij beide allelen mis,
krijgt chromosoom 22 een kans en kan 2
labda lichte ketens produceren. Mislukken
alle 4 deze kansen  Celdood. Gaat 1 van de
4 goed  Dan wordt er gestopt met
herschikking.
Het eindresultaat is een B-lymfocyt met een receptor.
Diversiteit
De diversiteit wordt bepaald door meerdere processen tijdens de ontwikkeling van de receptor:
- Je hebt verschillende V,D,J segmenten en die worden willekeurig gekoppeld.
- De zware en lichte keten worden willekeurig gekoppeld.
- Er worden willekeurige nucleotiden toegevoegd, (De N/P-nucleotiden)
- Somatische hypermutatie (= volgende week onderwerp)
Selectie in eerste proces – De cellen die tijdens dit herschikkingsproces dood gingen omdat het
vormen van de ketens niet goed ging.
Je hebt nu lymfocyten gecreëerd, maar je moet nog positieve/negatieve selectie uitvoeren. →
controleren of de lymfocyten werkende receptoren hebben en of ze tegen eigen eiwitten reageren.
Als je receptor is gecreëerd en je bent nét geboren als onrijpe lymfocyt en je herkent direct sterk een
antigeen → Grote kans dat dit een lichaamseigen antigeen is dus negatieve selectie → cel gaat dood.
Wordt er niet direct heel sterk een antigeen gebonden rijp je door tot volwassen lymfocyt.
Uitrijping van B-lymfocyten
✓ Stamcel
✓ Pro B/T-cel
✓ Pre B/T-cel
✓ Onrijpe B/T-cel
✓ Rijpe B/T-cel
 Moet nog beslissen wat hij wordt, B/T
 Is een B-cel maar heeft nog geen specifieke receptor
 Heeft 1 keten van de receptoren
 Receptor ontwikkeling voltooid
 Is niet uitgeschakeld omdat te sterke binding aan eigen antigeen.
IgM en IgD
IgM en IgD wordt beide tot expressie gebracht op het rijpe B-cel oppervlak. Na activatie van de
lymfocyt wordt er aangestuurd op differentiatie. Eerst wordt IgM (altijd) uitgescheiden. Daarna vindt
er isotype switching plaats en affiniteits maturatie, waardoor IgM en IgD verdwijnen en vervangen
worden voor bijvoorbeeld een IgG, IgA en IgE.
Selectievormen
Positief – B-cellen die een functioneel Ig molecuul hebben krijgen een positief signaal → leven.
Negatief – Als de onrijpe B-cel te hoge affiniteit heeft voor lichaamseigen antigenen krijgt hij een
negatief signaal → apoptose → dood.
Als er negatieve selectie plaatsvindt, heeft de B-cel nog een ‘ontsnappingsroute’:
Receptor editing –Als hij direct een sterk signaal krijgt → eigen antigeen herkenning. Zou er
apoptose plaats moeten vinden, maar hij kan er ook voor kiezen om een nieuwe lichte keten te
maken om het nog een keer te proberen.
Dit kan alleen als er nog allelen over zijn, heeft hij pas een succesvolle keten kunnen produceren van
het 2e labda keten dan zijn er geen allelen meer over en is deze uitweg er niet.
T-cel rijping
Gaat rijpen en brengt CD4 én CD8 tot expressie. → Vervolgens gaat hij op zoek naar een MHC
molecuul. Vindt hij een MHC klasse I → Dan wordt hij CD8+
MHC klasse II → Dan wordt hij CD4+
Als hij té hard bindt aan de MHC klassen dan vindt er apoptose plaats (=negatieve selectie).
De B-cel rijpt uit in het beenmerg, maar de rijping van T-cellen vindt plaats in de thymus. Hier
ontmoeten T-cellen ook hun MHC moleculen.
College #6
Major Histocompatibility complex (MHC)
Martijn Nawijn
H6.
MHC moleculen helpen bij het presenteren van antigenen aan de T lymfocyten. Dit is van belang bij
de initiatie van het verworven immuunsysteem.
Het aangeboren immuunsysteem herkent met hun pattern recognition receptors (PRR’s)
moleculaire patronen. Deze patronen zijn specifiek voor types pathogenen en kunnen zo de juiste
aanval inzetten.
De cellen van het verworven immuunsysteem herkennen non-self structuren, maar herkennen
verder niets over structuren of pathogeentypes.
B-cellen – Herkennen verschillende antigenen, ongeacht structuur.
T-cellen – Altijd gericht tegen eiwitten en dan niet in moeilijke structuren, maar alleen een korte
peptideketen. Het antigeen moet aan de T-cel gepresenteerd worden met behulp van MHC
molecuul, een stukje specifiek eiwitstructuur. Hiervan zijn er 2 types:
1. MHC klasse I – Zit op al je lichaamscellen. Presenteren intracellulaire eiwitten.
2. MHC klasse II - Zit (eigenlijk) alleen op APC’s. Presenteert extracellulaire eiwitten.
Polymorfe residuen zijn in het genoom gecodeerd, maar omdat jij die van jouw ouders krijgt en
anderen die van hun ouders is dus elke receptor redelijk uniek. Hij is echter niet 100% uniek voor jou,
zoals de lymfocyten receptoren die met stukjes DNA in elkaar worden gezet.
MCH-II
Presentatie van extracellulaire eiwitten. Deze worden alleen geuit door APC’s, hiervan hebben we 3:
1. Dendritische cel
2. Macrofaag
3. B lymfocyt
De dendritische cel kan als enige T-cellen stimuleren voor de 1e keer. (dus de naïeve T-cel). De Bcellen en Macrofagen kunnen alleen effecotr/geheugen T-cellen activeren.
Antigeen entry & capture
Naïeve T-cellen zitten nooit in weefsel. Alleen geactiveerde T-cellen kun je in ontstoken weefsels
vinden. Om zijn antigeen te herkennen heeft de T-cel dus hulp nodig, dit doet de DC. Deze
dendritische cellen zitten wel in je weefsel ‘te voelen’. Als hij dan geactiveerd wordt verplaatst hij
zichzelf naar een lymfeklier om daar (naïeve) T-cellen te ontmoeten en het antigeen te presenteren.
Het kan ook zijn dat hij na een lange tijd ‘voelen’ zich verplaatst naar de lymfeklier, maar dit is een
veel minder snelle manier om antigeen op te pikken. (? Geen idee hoe dit werkt en waarom)
Als antigeen vrij in je bloed circuleert, komt dit terecht in je milt en dan wordt het daar opgepikt en
gepresenteerd.
Dendritische cel
Twee functies, namelijk het opnemen van antigenen in de weefsels én het presenteren van die
antigenen in de lymfeklieren. Als de dendritische cel eenmaal in een lymfklier is, noemen we hem
rijp. Het verschil tussen de rijpe en niet rijpe dendritische cel is het aantal PRR’s (Pattern recognition
receptor). Het aantal is namelijk in weefsels nog hoog, maar in de lymfeklier niet, daar is de expressie
van MHC heel hoog. In het weefsel moet hij namelijk nog antigenen oppikken (met PRR) en in de
lymfeklier moet hij antigeen presenteren (met MHC).
Als de dendritische cel in het weefsel zit neemt hij veel antigenen om zich heen op, dit zijn dus ook
lichaamseigen antigenen. Deze moet hij natuurlijk niet presenteren, maar dat gebeurt niet zo snel
omdat er geen signaal tot verhuizing naar lymfeklier ontstaat.
T-cel – Dendritische cel connectie.
MHC moleculen zijn polymorf. Hierdoor kunnen alleen jouw eigen Tcellen aan jouw MHC binden. Het polymorfe in de tekening hiernaast
zijn de buitenste bolletjes, die precies passen op de T-cel receptor. Bij
een ander individu zijn deze bolletjes bijvoorbeeld vierkantjes → dit
past niet. (Schematisch)
De bruine streng is het peptide, gebonden aan het MHC molecuul.
Het vierkantje is hier van belang omdat deze specifiek is voor dit
peptide en dus specifiek past op 1 T-cel receptor want 1 T-cel herkent maar 1 peptidesoort.
MHC-I
Een lange keten met daaraan een korte keten. Boven in heb je 2 αhelices, deze bepalen de vorm van het peptide bindingsgebied en dus
bepaalt dit welk peptide wel/niet gebonden kan worden. Hier liggen ook
de polymorfe aminozuren wat ze specifiek voor jouw lichaam maakt. Dit
molecuul is voor het presenteren van intracellulaire antigenen en
activeert dan ook de co-receptor CD8. Alleen CD8+ T-cellen, dus de
Cytotoxische T-cellen kunnen binden.
MHC-II
Dit molecuul bestaat uit twee lange ketens. Door een aanpassing in de βketen kan dit molecuul veel grotere peptiden binden dan de MHC-I. Ook
hier liggen de polymorfe aminozuren op dezelfde plek.
Omdat dit extracellulaire antigenen presenteert, activeert dit molecuul de
CD4 co-receptor. Alleen de CD4+ T-cellen, dus de T-helper cellen kunnen
binden.
Omdat jouw MHC andere polymorfe aminozuur heeft dan de buurvrouw,
heb je beide een andere affiniteit voor verschillende peptides → Dit kan van invloed zijn op welk
antigeen je beter bindt en dus welke infectie je beter kan presenteren en afweren.
MHC genen
Op een
liggen 3
chromosoom
MHC-II
genen: DP, DG, DR. Ook ligt hier DM wat niet tot een MHC molecuul ontwikkelt, maar een andere
functie heef die later beschreven wordt.
Ook zijn er 3 MHC-I genen: A, B, C.
Hiertussen liggen de klasse III genen, die niet voor MHC moleculen coderen maar voor
complementen/cytokines. Ze hebben deze naam gekregen omdat ze tussen II en I lagen en de functie
eerst nog niet duidelijk was. Er zijn dus geen MHC-III moleculen.
De MHC loci liggen heel dicht bij elkaar en erven dan ook (bijna) altijd samen over, er vindt niet snel
crossing-over plaats. Je erft dus 1 chromosoom van je vader en 1 van je moeder met alle genen daar
op. Er zijn op die manier dus maar 4 mogelijkheden om door te geven aan je kinderen.
(MI MII + VI VII = MIVI/MIVII/MIIVI/MIIVII) Een zo’n pakketje van genen (dus MI of VII) noemen we
een haplotype.
De verschillen tussen individuen zitten in de verschillende allelen die er bestaan van DP/DG/DR en
A/B/C. Jij hebt misschien A1 en je buurman A2 of A28. Maar wel iedereen heeft een A, B en C en
DP/DG/DR. Je hebt dus 12 genen die coderen voor een MHC molecuul. 6 MHC-I en 6 MHC-II (3 op elk
chromosoom).
Omdat we 6 typen MHC-I en 6 typen MHC-II kunnen produceren ben je goed beschermd want je kunt
heel veel verschillende peptides presenteren.
Samenvattingsdia’s
✓ MHC is een eiwitcomplex, nodig voor het antigeen presenteren aan T-cellen.
✓ T-cellen herkennen het MHC molecuul op zich + het peptide dat hij heeft gebonden.
 Een T-cel heeft dus zowel het juiste MHC nodig als het juiste peptide om geactiveerd te
worden.
✓ MHC zijn polymorfe genen en dit beïnvloed de bindingsvoorkeur voor peptiden
✓ Eén MHC molecuul kan verschillende peptiden binden, maar 1 tegelijk.
✓ Ook lichaamseigen peptiden kunnen gepresenteerd worden door MHC molecuul.
MHC
MHC-I – Bijna altijd lichaamseigen eiwitten. Als het niet lichaamseigen eiwitten zijn, zijn het vaak:
▪ Intracellulaire pathogenen
▪ Eiwitten afkomstig van gemuteerde genen
 Als er mutaties ontstaan, verandert de basenvolgorde en ontstaan er na
translatie eiwitten die normaal niet worden geproduceerd  kanker.
▪ Foutieve eiwitsynthese in het ER
▪ Corss-presentatie (?)
MHC-II – Extracellulaire antigenen opgenomen via fagocytose.
Het ‘laden’ van het MHC molecuul met een peptide.
MHC-I
Alle eiwitten in je cytosol worden door proteasome afgebroken tot peptides. Deze worden het ER in
getransporteerd met behulp van TAP complex. Hier zit een MHC-I te wachten om dit peptide te
binden en via exocytose wordt het geheel vastgezet aan de buitenkant van de cel.
CD8+ → co-receptor herkent het MHC-I molecuul, en de T-receptor herkent het peptide.
De MHC-I moleculen worden steeds nieuw aangemaakt, verbonden met TAP waardoor er een
aanwezig peptide direct kan binden. Zonder peptide is MHC-I instabiel.
MHC II
Via fagocytose wordt een eiwit opgenomen en komt in een endosoom terecht. Hierin wordt dit eiwit
afgebroken tot peptides. Dit endosoom smelt samen met een endosoom waarin het MHC-II molecuul
ligt te wachten. Als het MHC-II molecuul wordt geproduceerd in het ER, wordt er eerst een eiwit
invarian Chain(?) gevonden om MHC-II stabiel te houden tot dat een peptide bindt. Deze invarian
chain moet wel eerst uit het molecuul voordat peptide kan binden. Dit gebeurt doordat eerst het
lange gedeelte wordt afgeknipt. Nu blijft er nog een clip zitten, deze wordt er afgehaald zodra er een
peptide endosoom samensmelt met het endosoom van het MHC molecuul. Hier bij helpt HLA-DM (→
dit DM gen wat niet voor een MHC molecuul zorgde)
Nu is er plek om het peptide op te nemen en vervolgens wordt deze naar de buitenkant van de cel
gebracht. Hier herkent CD4+ het MHC-II molecuul en de T-cell receptor het peptide.
College #7
T cel actviatie H9
Martijn Nawijn
T-cel activatie.
Voordat een (naïeve) T-cel zich kan kloneren en
werkzaam kan zijn voor het immuunsysteem moet hij
geactiveerd worden. Dit is het begin van de verworven
afweer. Een T-cel wordt voor het eerst geactiveerd door
een Dendritische cel (DC) in een lymfeklier.
Als een geactiveerde T-cel naar het weefsel migreert als
effector cel, moet hij in het weefsel nog een keer
geactiveerd worden, want het kan best zijn dat op het
moment dat hij aankomt de infectie al verdwenen is. Dus:
✓ Eerste activatie van een naïeve T-cel in lymfeklier door DC
✓ Tweede activatie van een effector T-cel in het weefsel door een APC
T-cel differentiatie
Je hebt de CD4+ naïeve T-cellen en de CD8+ naïeve T-cellen. Na activatie kunnen deze beide
uitgroeien tot verschillende soorten effector T-cellen. Welke cel ze worden heeft met de infectie en
de bijkomende signalen te maken.
Activatie
De naïeve T-cel moet geactiveerd worden door het juiste MHC molecuul met de juiste peptide, maar
daarnaast moet er ook co stimulatie zijn. Dit moet via het B7 molecuul van de DC, deze stimuleert
het CD28 molecuul op de T-cel. Deze vorm van stimulatie is niet specifiek en kan tussen alle APC’s en
T-cellen. Zonder deze co-stimulatie wordt een naïeve T-cel niet geactiveerd.
Als het al een effector T-cel is die opnieuw wordt gestimuleerd, dan is er geen co stimulatie meer
nodig.
Bij activatie zijn er 3 signalen van belang:
Signaal 1: Het signaal van het MHC + T-cel receptor.
Signaal 2: Het signaal van B7 + CD28.
Signaal 3: Cytokines die de DC overgeeft → Bepaalt wat voor fenotype de cel krijgt (TH1/TH2/TH17)
Door deze 3 signalen wordt er een proces op gang gezet met als uitkomst:
- Meer celdeling
- Celdifferentiatie
- Het overleven van de cel
B7
B7 is de ligand voor de CD28 recptor op de naïeve T-cel. Er zijn hiervan twee types, B7-1 en B7-2. Er
zijn nog meer co-stimulatoire moleculen maar deze zijn niet in staat de CD28 receptor te activeren
en dat is de enige manier op een naïeve T-cel te stimuleren.
Blokkeren co-stimulatie
CTLA4-Ig is een fusie eiwit en kan het B7 molecuul blokkeren. Hierdoor kan B7 niet binden aan de
CD28 receptor. Op deze manier wordt de activatie van T-cellen geremd, gebeurt in de contractie
fase. Dit kun je ook gebruiken als medicatie wanneer je het immuunsysteem wilt onderdrukken.
13. Ontwikkeling na eerste activatie
Na de activatie worden er processen op gang
gezet in de cel.
-
Eerst komt CD69 tot expressie  Hierdoor blijft de T-cel in de lymfeklier waar hij geactiveerd
is.
Daarna komt de IL-2 receptor tot maximale expressie, waardoor de T-cel gevoelig wordt voor
zijn eigen geproduceerde IL-2 en dit is nodig voor het delen.
Daarbij komt het CD40 ligand. Dit kan de CD40 receptor op een APC activeren. Als dit
gebeurt vindt er extra co-stimulatie plaats en wordt de APC gestimuleerd om extra cytokines
uit te scheiden.
IL-2
Op het moment dat de naïeve T-cel geactiveerd wordt, heeft hij nog maar een incomplete IL-2
receptor. Na activatie wordt er een alfa keten bij de receptor aangezet waardoor hij wel 100x
gevoeliger is voor IL-2. Het is autocrien omdat de cel geactiveerd wordt door zijn eigen
geproduceerde IL-2.
Dit geldt niet voor de regulatoire T-cel. Deze kan namelijk zelf geen IL-2 maken, dus kan zichzelf niet
aanzetten tot uitgroei/delen. Als er heel veel IL-2 aanwezig is door de productie van andere T-cellen
kan ook de regulatoire T-cel geactiveerd worden. → Dan kan deze de contractie inzetten.
Differentiatie
De geactiveerde T-cellen nemen een specifiek fenotype aan en hiermee krijgen ze specifieke effector
functies. Dit is nodig om een infectie passend te kunnen aanpakken. Dit is de differentiatie.
T-helper cellen
Er kunnen zich drie hoofdsoorten T-helpercellen ontwikkelen die elk een specifieke taak hebben:
✓ TH1
 IFNγ  Van belang voor macrofaag activatie. + produceren van IgG. Op deze
manier worden de opgenomen (intracellulaire) micro-organismen gedood.
✓ TH2
 IL-4/IL-5  Voor activatie van de mest cellen en eosinofielen + IgE productie.
Deze zijn voor de afweer van wormen/meercellige parasieten.
✓ TH17  IL17A/B Voor activatie van neutrofielen, monocyten, en opgang brengen van
ontsteking tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, die niet goed gefagocyteerd
kunnen worden.
De cytokines die uitgescheiden worden door de DC geven richting aan de differentiatie:
IL-12
→ Th1
IL-4
→ Th2
Il-6 + TGFβ
→ Th17 (Alleen als beide stoffen er zijn!!)
TGFβ
→ Adaptieve regulatoire T-cel
Door deze activatie met cytokines wordt een bepaalde receptor geactiveerd en hierdoor
differentieert de cel. Hij produceert hierbij zelf nog extra cytokines om het proces te versterken.
Als een T-cel helemaal volgroeid is naar zijn specifieke fenotype (duurt een week of 2) heb je een
gepolariseerde Th subset. Deze cel kan niet weer terug naar een ander fenotype, maar staat
permanent vast.
23. Th1
Door IL-12 van de DC wordt de T-cel aangezet om de
transcriptiefactor STAT4 te produceren. Door activatie gaat
deze (beginnende) Th1 cel IFN-γ produceren waarmee hij
zichzelf extra activeert. IFN-γ zorgt voor het ontwikkelen
van T-bet. T-bet is de transcriptiefactor die er voor zorgt
dat de differentiatie van de cel permanent is en deze cel en
al zijn klonen altijd een Th-1 cel blijven. Ook de
geheugencellen die uit deze cel ontstaan kunnen dus bij
een tweede infectie niet geactiveerd worden door een
ander interleukine dan IL-12.
Kort samengevat:
IL-12 → STAT4 → IFN-γ → T-bet → Permanente differentiatie.
24. Th2
Th2 cellen ontstaan door productie van IL-4, maar dit wordt
niet gemaakt door dendritische cellen. Er is dus een
(onbekende) andere cel die zorgt voor productie van IL-4.
IL-4 zorgt voor activatie van STAT en dit zet de T-cel aan tot
extra productie van IL-4. Daarnaast is er een onbekende
factor die in de cel GATA-3 activeert wat (net als T-bet) zorgt
voor het permanent maken van de differentiatie tot Th2 cel.
Kort samengevat:
IL-4 → STAT6 → Zelf IL-4 productie.
Onbekend → GATA-3 → permanente differentiatie.
25. Th17
Th17 cel ontstaat door activatie met IL-6 én TGF-β. IL-6 is
voldoende aanwezig in weefsels. Waar TGF-β vandaan komt is
onbekend. IL-6 zet via STAT3 aan tot productie van cytokines
zoals IL-21, die ook hemzelf weer stimuleren. Het TGF-β zorgt
voor de ontwikkeling van RORγt en dit maakt de differentiatie
permanent.
Kort samengevat:
IL-6 → STAT3 → IL-21 productie
Onbekend → RORγt → permanente differentiatie.
Differentiatie van CD8+ T-cellen.
De eerder behandelde differentiaties waren allemaal vormen van T-helper (CD4+) cellen. De CD8+,
dus cytotoxische T-cellen differentiëren ook. Dit gebeurt met behulp van de T-helper cellen. Dit kan
op twee manieren.
1. T-helpercel en Cytotoxische T-cel binden aan dezelfde APC. De T-helper cel gaat hierdoor
toepasselijke cytokines uitscheiden die opgenomen worden door de cytotoxische T-cel
2. T-helpercel stimuleert een APC cel, die daarna een cytotoxische T-cel bindt en de APC scheid
toepasselijke cytokines uit.
27. Geheugencellen
Er is nog een vorm van differentiatie van de T-cellen en dat is de ontwikkeling tot geheugen cel. Dit
kan worden bereikt via twee routes:
✓ Naïeve T-cel  Effector T-cel  Geheugencel
✓ Naïeve T-cel  Geheugencel.
Verschillende liganden zijn hierbij van belang en zijn ook kenmerkend voor het onderscheid maken
tussen fenotypen van T-cellen. CD25 is zo’n molecuul. Dit komt maar weinig tot expressie op de
Naïeve T-cellen en de geheugencellen, maar wel veel tot expressie op effector cellen.
Verder heb je CD45RA, dit komt alleen tot expressie op naïeve T-cellen. Zodra het een
effector/geheugencel wordt is deze cel CD45RO+ ipv CD45RA+.
H7 Cel signalering
Signalering in een cel gaat over het algemeen door activatie van een receptor. Vervolgens vindt er
fosforylatie plaats waardoor enzymen/factoren worden geactiveerd. Daarna wordt er vaak een
transcriptie factor gestimuleerd waardoor er gentranscriptie plaats vindt en er iets gebeurt in de cel.
T-cel receptor signalering in stappen.
Stap 1.
Een MHCII molecuul met peptide bindt aan de TCR. Deze TCR heeft geen
intracellulair deel dat voor activatie kan zorgen, hiervoor zorgt de coreceptor. Als
de coreceptor geactiveerd wordt kan het LCK wat hieraan hangt de ITAM’s van
de zèta ketens fosforyleren.
Stap 2.
ZAP-70 kan nu binden aan de gefosforyleerde ITAM motieven van de zèta
keten. Dit ZAP-70 wordt hierdoor geactiveerd en fosforyleerd op zijn beurt dan
weer het adapter eiwit LAT.
Stap 3.
Door de fosforylatie van LAT kunnen meerdere signaleringsprocessen in gang
gezet worden. PLCγ1 wordt gefosforyleerd en zorgt voor een calcium
verhoging. Daarnaast wordt Ras geactiveerd en wordt zo de RAS-MAPkinase
pathway geactiveerd.
Hieruit ontstaan vervolgens verschillende transcriptiefactoren die
gentranscriptie en de productie van (bv) IL-2 veroorzaken.
Functies van signaalprocessen.
LCK
→ Fosforyleert ITAM wanneer MHC bindt aan de T-receptor cel.
ZAP-70
→ Bindt aan ITAM en zorgt er voor dat LAT wordt gefosforyleerd.
LAT
→ Zorgt dat RAS pathway wordt geactiveerd + MAP kinase pathway. (Via Grb+SOS)
PLCgamma1 →Zorgt voor celmembraan activatie hierdoor wordt IP3 en PKC geactiveerd.
PKC
→ Activeert NF-κB, een belangrijke transcriptie factor
IP3
→ Verhoogt Ca2+ productie en dit activeert NFAT, een belangrijke transcriptie factor
RAS + MAPk → Activeert AP-1, een belangrijke transcriptie factor.
Het eindresultaat is dus gentranscriptie en IL-2 productie dankzij NF-κB, NFAT, en AP-1.
Allemaal kennen en bekijken!
43.Extra informatie over signalering.
De TCR kan zelf niet activeren/fosforyleren. Hiervoor heeft hij zijn coreceptor met LCK, dit kan
anderen zoals CD3 en zèta (ς) ketens.
DAG is een docking plek voor PKC in het celmembraan. PLCγ1 zorgt er voor dat het celmembraan
geactiveerd wordt, hierdoor wordt PKC weer geactiveerd. Ook wordt PIP2, wat in het celmembraan
ligt, geactiveerd/gefosforyleerd en verandert in IP3. IP3 laat los van het celmembraan en kan de
intracellulair opgeslagen calciumvoorraden tot uiting brengen. Calcium komt vrij als IP3 bindt. Er
ontstaat extra Ca2+ omdat vervolgens de calcium instroom kanalen open gaan. Calcium toename
leidt dan weer tot activatie van NFAT.
De RAS en MAPk pathway leiden beiden tot een eindproduct, dit product samen maakt AP-1 als
actieve transcriptie factor.
College #8
Effector mechanismes H10 + H7 signaaltransductie
Martijn Nawijn
Hoofdstuk 7 Signaaltransductie
B-cel
Heeft de Coreceptor die belangrijk is voor signalering.
De eindproducten zijn voor de B-cel het zelfde, namelijk NFAT, NF-kappaB en AP=1. Alleen zijn
enkele tussenproducten anders.
Hier ontbreekt namelijk LAT, en zijn SLP-65 en BTK hier wel en bij T-cel niet. (WETEN)
Receptorediting gebeurt alleen in de B-cel, niet in de T-cel.
Contractie
Als je geen signaal tot overleving krijgt ga je over op apoptose, of een cel wordt een geheugencel. Ze
zien hun antigeen niet meer → Is hun overlevingssignaal.
De tweede manier is het onderdrukken van de signaaltransductie. Dit gebeurt met inhiberende
motieven. Dat is als de inhibitie receptor wordt gefosforyleerd bindt SH2. Dit is een tyrosine fosfatase
→ Verwijdert een fosfaatgroep. (Omgekeerde van kinase, die hangt fosfaat er aan)
52.
UB wordt ‘opgehangen’ door CBl-b. Dit zijn een soort markeringen die aangeven dat productie moet
stoppen en dat apoptose in gang gezet moet worden.
Kennen: de cytokine receptoren die in detail behandeld worden in de slides.
De cytokine receptor wordt soms ook gebruikt voor celmembraan intereacties.
Type-I
Er is een bèta en gamma keten. Als de alfa daarbij tot expressie wordt gebracht wordt deze receptor
veel gevoeliger en kan deze veel beter reageren.
55.
Als cytokine bindt, gaan de twee ketens van de receptor dichter naar elkaar toe waardoor JAK de
receptorketen kan fosforyleren. Hierdoor hangt er een fosfaat groet aan en kan STAT hieraan kan
binnen. Datzelfde JAK kan nu STAT fosforyleren en zo ontstaat actief STAT. Dit verhuist naar de ken
en werkt hier als transcriptie factor en dan krijgen we gen transcriptie.
Geheugencellen blijven over, zijn eigenlijk soort van naïeve cellen, maar deze kunnen wel
geïnfecteerde weefsels in. Verder hebben zij geen co-stimulatie meer nodig om opnieuw geactiveerd
te worden en er zijn er meer van → Dit maakt dat een secundaire infectie sneller opgeruimd wordt.
H10
5. Effector functies van T-cel
CD4+
Th1 en Th17 zijn de twee effectorcellen die van belang zijn voor het activeren van macrofagen.
TH1 – Vooral voor het activeren van de macrofaag tot het vermoorden van de gefagocyteerde microorganismes
Th17 – Als een macrofaag een stukje presenteert van een micro-organisme wat hij niet goed kan
opnemen (schimmel/bacterie). Dan zet de Th17 de fagocyt aan tot het produceren van vrije
zuurstofradicalen zodat de bacterie in de omgeving dood gaat. Vrije zuurstof radicalen zijn ook
schadelijk voor onze eigen weefsel.
➔ Als je dus veel en vaak een infectie hebt in het zelfde weefsel en de Th17 reageert hier op
krijg je weefselschade.
CD8+
Deze effectorcellen, cytotoxische T-cellen, reageren op geïnfecteerde cellen die met hun MHC-I
molecuul antigeen presenteert. Hij vermoordt dus geïnfecteerde cellen.
7. De dc
De dendritische cel komt uit een weefsel waar hij een bepaalde PAMP of DAMP heeft opgepikt.
Afhankelijk van de omstandigheden daar ‘krijgt hij de instructie’ om een bepaald signaal 3 af te
geven. Hiermee beslist hij wat voor effector cel de T-cel wordt die hij activeert. Dit moet natuurlijk
passend zijn op wat voor infectie het is.
Tr1 (=Th3) → Is een regalutoire T-cel die zorgt voor onderdrukking van het immuunrespons.
8.
De dendritische cel bepaalt dus wat voor effector cel er wordt geproduceerd, maar hij heeft zelf eerst
een signaal nodig om te weten welke immuuncellen er nodig zijn om de infectie correct te bestrijden.
Als een micro-organisme binnendringt in ons weefsel ligt daar een onrijpe DC klaar om de PAMP’s
van dit organisme te herkennen. Afhankelijk van welke PRR er wordt geactiveerd door het microorganisme gaat de dendritische cel bijpassende cytokines produceren voor signaal 3.
9. Lymfeklier
Als de T-cellen zijn vermenigvuldigd en zij een volledige differentiatie hebben doorgaan kunnen ze de
lymfeklier verlaten.
10.
Om zeker te weten dat een T-cel op de juiste plek is, moet hij in het weefsel een APC tegenkomen
met zijn specifieke antigeen. Hij moet dus (via signaal 1) nog een keer geactiveerd worden. Signaal 2
en 3 zijn hierbij niet meer nodig. (Dus geen co-stimulatie nodig).
Vindt hij niet een APC in het weefsel en krijgt hij niet opnieuw een signaal, verlaat hij het weefsel
weer via de lymfe en via daar gaat hij richting het bloed weer verder. Zo’n T-cel heeft een week of 2
om te overleven zonder een nieuw overlevingssignaal. Als hij dit signaal dus niet tegen komt is zijn
werk niet meer nodig en gaat hij over op apoptose, of soms verandert hij in geheugencel.
➔ Verschil tussen het emigreren van lymfe bloed en bloed  weefsel.
Als een T-cel geactiveerd is in een weefsel blijft hij op die plek zitten om zijn effectorfunctie uit te
voeren.
Th1 → Die zet macrofagen in het weefsel aan tot het doden van opgenomen micro-organismen. Dit
doet hij door het CD40L tot expressie te brengen en dat bindt aan CD40 van de macrofaag, hierdoor
wordt de T-cel gestimuleerd om meer cytokines te maken die er voor zorgen dat de micro-
organismen vernietigd worden. Het cytokine wat hij hierbij produceert is voornamelijk IFNγ.
▪ Klassieke macrofaag stimulatie. bovenstaande
▪ Complement binding. Het activeren van B-cellen, deze nemen nl het
antigeen uit het weefsel op waardoor hij het kan presenteren. De T-cel kan
deze dan herkennen en zo de B-cel activeren tot het produceren van
antilichamen. Hierdoor compliment activatie. Daarnaast is er ook nog
opsonisatie  Door het binden van antigeen aan een micro-organisme kan
een macrofaag dit antigeen makkelijk herkennen met zijn Fc receptor en
daarom de micro-organismen nog makkelijker opnemen.
Het doden van de opgenomen bacteriën door een macrofaag gebeurt met NO of ROS, maar deze
blijven in de cel waardoor het een hele efficiënte manier is van het doden van bacterie. Het is niet
schadelijk voor onze weefsels op deze manier.
De neutrofiel fagocyten reageren ook op IFNgamma. (= ook een fagocyt)
17. Macrofaagactivatie
De Th1 cellen stuurt de macrofaag naar links. De Th2 cellen sturen de macrofagen naar rechts. → Hij
wordt wel geactiveerd via CD40-CD40L signaal. Deze twee soorten macrofaag zijn fenotypisch
verschillend en veroorzaken ook andere reacties.
De M2
TH2 → Maken IL-4, IL-5, IL-13. Verschillende interacties:
▪ B-cel : In weefsel komt Th2-cel een B-cel tegen die hij activeert tot het
produceren van IgE. Dit is van belang voor het activeren van mest cellen. (?)
▪ Mucus: Er wordt heel veel mucus (slijm) geproduceerd en de darm activiteit
wordt verhoogd. Op deze manier probeert je lichaam de worm weg te
‘spoelen’.
▪ Eosinofielen: Deze cellen zijn van belang voor het aanvallen van wormen.
Th17 → Werkt tegen niet goed te fagocyteren bacteriën. Deze cellen gaan communiceren met het
epitheel, zorgt dat deze een sterkere afweer vormt. Als er gaten in het epitheel zitten moeten deze
gedicht worden en verder moeten er meer anti-microbiële peptides gemaakt worden.
Daarnaast zorgt de Th-17 voor het uitscheiden van ROS of NO, hierdoor komt dit in het weefsel en
bereikt het het micro-organisme. Daardoor wordt het micro-organisme vernietigd en kunnen de
kleinere brokstukken van zo’n micro-organisme wel goed gefagocyteerd worden.
CD8+ T-cel → Granzymes en perforine zorgen er voor in de synaps dat er apoptose veroorzaakt
wordt in de target cel. Perforine zorgt voor gaten in het celmembraan, hierdoor kan het Granzyme
de cel in en processen in gang zetten. Via caspase-10 wordt andere caspase geactiveerd enzo.
Een andere manier om een cel in apoptose te krijgen is via receptor. Als er FAS geuit wordt op de cel,
en de T-cel is al geactiveerd door de MHC, grijpt hij hier op aan om hem in apoptose te zetten.
➔ Beide vormen zorgen voor activatie van caspase-3, -6 en -7. Hierdoor apoptose.
Het kan ook nog via de mitochondriale pathway → Dit heeft te maken met cytochoroom
Blebbing → De cel wordt in stukken geknipt en er worden kleine bolletjes uitgescheiden met ‘eat-me
signals’. Dit zijn liganden. De weefselmacrofagen herkennen deze en eten zo de stukjes cel steeds op.
Het celmembraan blijft hierbij heel.
Was dit laatste niet het geval, wat gebeurt bij necrose (→ ongecontroleerd uitelkaar vallen van de
cel), dan komen de stoffen uit het cytoplasma vrij in het weefsel en dat zijn DAMPS en deze worden
dan herkent als acute weefselschade.
H3 → Goed doorlezen en begrijpen.
College #9
H5&H11
T-cel afhankelijke B cel reactie
Reageert tegen eiwit antigenen
Crosstalk tussen B-&T-cel
Folliculaire B-cellen
Isotype switching
Affiniteitsmaturatie
Gehuegen
Nico Bos
T-cel onafhankelijke B cel reactie
Reageert tegen polysacchariden/antigenen/DNA
BCR crosslink dmv polyvalente antigenen
Maringale zone B-cellen (B-1 cellen)
Alleen IgM en IgG (3+2)
Geen affiniteitsmaturatie
Beperkt geheugen
T cel onafhankelijke activatie
De B-cellen die reageren zonder T-cel activatie liggen vaak bij elkaar. Zoals in de marginale zone van
de milt. Deze B-cellen worden geactiveerd en produceren voornamelijk IgM → Deze pentameer
ruimt een boel uit zijn omgeving op.
Deze B-cellen uit de marginale zones zijn bij kinderen onder de 2 jaar oud nog niet zo goed
ontwikkeld. Daardoor zijn deze kinderen vatbaarder voor micro-organismen met kapsel.
De belangen van deze vorm van B-cel respons zijn:
- Snelle reactie tegen bacteriën in het bloed
- Reageren tegen kapseldragende bacteriën
- Milt filtert bloed op antigenen, hier liggen deze B-cellen voor snelle reactie
BCR Complex
De B-cel (antigeen) receptor (BCR) zit vast in de celwand en heeft geen intercellulair gedeelte. Hij kan
dus bij stimulatie geen signalen doorgeven en heeft hier een hulpje voor; Igβ + Igα. Deze dragen aan
de binnenkant van de cel een Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM. Dit kan wel
signalen doorgeven. Dit samen is het BCR complex.
PAMP’s en complementen zorgen hierbij voor extra stimulatie.
Stadia van humorale immuunrespons
De
immuunrespons van een B-cel gaat als volgt.
1. Naïeve B-cel, met op zijn celmembraan IgM en IgD komt zijn specifieke antigeen tegen.
2. B-cel wordt hierdoor geactiveerd, daarnaast vindt hij zijn bijpassende T-cel voor extra stimuli.
3. Clonale expansie. Er ontstaan verschillende type cellen uit de eerste B-cel:
▪ Antilichaam uitscheidende plasma cel (IgM)
▪ Isotype switching  Plasmacel voor andere Ig
▪ Receptoren worden geselecteerd op affiniteit
▪ Geheugen cellen
Na activatie vindt er dus verandering van de antilichamen plaats.
Antilichaam uitscheidende plasma cel.
Na activatie gaat de cel eerst een boel IgM pentameren uitscheiden. Deze binden het antigeen en
kunnen zo alvast een heleboel antigeen in de omgeving opruimen. Hiervoor wordt de IgM receptor
geproduceerd zonder ‘anker’ wat hem vast laat haken in het membraan, maar met een oplosbare
staart waardoor deze antilichamen kunnen rondzwemmen in het serum.
Isotype switching
Voor elk soort antigeen moet een bijpassende afweer geïnduceerd worden, je hebt dus bijpassende
immunoglobine moleculen nodig voor de betreffende infectie. Daarom vindt er isotype switching
plaats in de geactiveerde B-cel. Eerst kan deze alleen IgM (&IgD alleen op membraan) tot expressie
brengen. De cel gaat onder invloed van cytokines op DNA niveau veranderingen aanbrengen. Daarna
wordt er door een plasma cel een bijpassende Ig molecuul uitgescheiden zoals IgE of IgA of IgG. Deze
andere types Ig zijn nog steeds specifiek voor hetzelfde antigeen!
Affiniteits maturatie/ Somatische hypermutatie
De BCR bindt een antigeen, maar hoe sterker het antilichaam het antigeen bindt, hoe beter dit
antigeen aangevallen/opgeruimd kan worden. Daarom is het van belang dat er een soort selectie
ontstaat op de cellen met de hoogste affiniteit voor het antigeen. Er worden kleine aanpassingen
gemaakt aan de receptoren en de cel met de meest succesvolle receptor wordt het meest
geactiveerd. Hierdoor krijg je zo veel mogelijk antilichamen met de beste affiniteit.
Dit gebeurt in de perifere lymfoïde organen zoals lymfeklieren of milt in de kiemcentra.
Dit ontstaat alleen na T-cel activatie vanwege de CD40-CD40L reactie.
Er ontstaan puntmutaties in het V gedeelte van VDJ complex en dit gebeurt vanwege AID gen.
Hierdoor verandert de affiniteit van Ig moleculen.
Mechanisme (zware keten) isotype switching
Er moet wat op DNA niveau gebeuren om het juiste
immunoglobine molecuul uit te scheiden. Dit gebeurt doormiddel
van ‘looping’. Het IgM locus (Cµ) zit aan het begin. Voor elk
constante van elk Ig molecuul zit een switch regio. Deze bindt aan
de switch regio van Cµ en dan ontstaat er een ‘loop’ die afgeknipt
wordt. Vervolgens wordt het constante gedeelte (voor IgG/IgE/IgA)
gebonden aan het al bestaande VDJ complex en bij aflezing worden
er nu andere Ig moleculen geproduceerd.
Verschillende Isotypen
IgE – Dit Ig komt tot uiting als monomeer, is van belang voor het
activeren van eosinofielen.
IgG - Dit is een van de belangrijkste Ig’s met 4 verschillende
subklassen.
IgA – Dit Ig komt tot uiting als dimeer, de mens kent 2 subtypen. Deze Ig kan door het membraan
migreren en zo door het epitheel gaan.
IgM – Dit Ig wordt door elke B-cel altijd eerst tot uiting gebracht op membraan én geprduceerd in de
vorm van een pentameer. Hiermee kunnen heel veel antigenen worden opgepikt.
College #10
Effector mechanismen
Heeringa
-Afwezig
Humorale immuniteit
Humorale immuunsysteem is alles van het immuunsysteem wat in het serum zit, zoals de
antilichamen of complementen. De humorale immuniteit kan passief worden bereikt met vaccinatie.
Deze vaccinatie bestaat uit serum van een persoon die de infectie heeft doorstaan. Hierin zitten dan
antilichamen etc. maar niet de infectiebron. Als jij dit serum overgedragen krijgt ben jij dan ook
beschermd want je hebt de antilichamen bij je.
Complementen – Dit is het humorale gedeelte van het aangeboren immuunsysteem
Antilichamen – Dit is het humorale gedeelte van het verworven immuunsysteem. Deze zijn dan ook
geproduceerd door de B-lymfocyten.
Structuur antilichaam
Een antilichaam heeft een Fc regio die gelijk is voor alle antilichamen, ongeacht specificiteit. Die
specificiteit ontstaat door de variabele delen van het antilichaam, hieraan kan een antigeen binden.
Je hebt verschillende types antilichamen.
IgA – Deze komt tot uiting als dimeer en is belangrijk bij de musocale immuniteit.
IgD – Deze komt tot uiting op de naïeve B-cel en verdwijnt na differentiatie.
IgE – Is van belang bij bestrijding van wormen/parasieten. (→ mestcellen + overgevoeligheid?)
IgG – Is een belangrijke met verschillende subtypes. Standaard dingen van immuunsysteem.
IgM – Wordt altijd als eerste uitgescheiden door naïeve B-cellen als pentameer → stofzuigerfunctie.
Effectorfuncties.
De antilichamen hebben vervolgens verschillende functies in de afweer.
Complement activatie
Neutraliseren
Fagocytose/opsonisatie stimuleren
Antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiteit
De geactiveerde complimenten, ook als onderdeel van het humorale immuunsysteem, zorgen op hun
beurt ook weer voor fagocytose stimulatie, maar daarnaast zorgen ze ook voor ontstekingen en lysis
van het micro-organisme.
Toxines
Bij een bacteriële infectie worden er vaak toxines geproduceerd door de bacterie. Deze zorgen voor
bijwerkingen en hebben invloed op fysiologische processen. Bij een bacteriële infectie moeten deze
toxines dus geneutraliseerd worden. Hier ligt de taak voor antilichamen. Zij binden aan een toxine en
zo kan deze toxine niet binden aan een andere celreceptor en schade toedienen.
Het binden van een antilichaam aan een toxine is niet specifiek en kan dus door elk isotype op elke
toxine gebeuren. Hoge affiniteits antilichamen hebben wel meer effect.
Opsonizatie
Opsonisatie is het proces waarbij een antilichaam bindt aan een micro-organisme waardoor een
fagocyt dit micro-organisme kan herkennen en beter kan opnemen. De antilichamen binden aan de
Fc receptoren van de fagocyt en hebben het micro-organisme vast. Het geheel wordt opgeslokt door
de fagocyt. IgG is hierin het meest efficiënt omdat deze het sterkst binden aan de Fc receptor .
Nu kunnen antilichamen natuurlijk altijd aan de Fc receptor binden en het is wel van belang dat er
dan alleen gefagocyteerd wordt wanneer er een micro-organisme aan het antilichaam vast zit.
Dit onderscheid is er door de staat van aggregatie van het antilichaam. Een antilichaam met
gebonden micro-organisme heeft een andere toestand/vorm dan een ongebonden antilichaam. Op
deze manier kan de cel/fagocyt onderscheid maken.
Ontwijken
Sommige pathogenen zijn ‘slim’ en ontwijken het immuunsysteem met bepaalde mechanismen. Een
voorbeeld hiervan is de streptococcus pyogenes, deze bacterie scheidt namelijk endoclycosidase S
uit. Dit is een enzym knipt de suikergroep van IgG. Hierdoor verandert de structuur van het IgG en is
de afweer en activatie van het immuunsysteem niet goed meer.
Complementsysteem
Het systeem bestaande uit serum eiwitten en cel oppervlakte moleculen die met elkaar en andere
moleculen van het immuunsysteem interactie vertonen. Ze helpen voornamelijk de antilichamen met
hun werk. Zo kunnen de eiwitten die rondzwemmen in het bloed snel richting een infectie en daar
reageren met het antigeen of antilichaam.
- Ze zorgen voor ontsteking
- Ze trekken fagocyten aan richting de infectie omgeving
- Ze zorgen voor een ‘coat’ -markering- van het pathogeen waardoor fagocytose efficiënter is.
- Kan pathogenen doden.
Activatie van het complementsysteem kan via verschillende wegen.
De componenten van deze wegen zijn voornamelijk geproduceerd in de lever en zijn genummerd van
C1 tot en met C9. Complementen bestaan uit een stuk, maar bij opsplitsing krijg je een kleiner en
groter deel waarbij het kleine deel altijd wordt aangeduid met a en het grote met b. (C3a/C3b). Een
uitzondering hierop is C2, hierbij is het grootste element a en het kleine met b. (!)
Bij alle wegen begint het met binding van een complement. Afhankelijk van waaraan gebonden
wordt verschilt het complement. Een belangrijk proces, wat in alle gevallen hetzelfde is, is het
bijvoegen van het C3 complement bij de andere gebonden complementen. Dit is de C3 convertase en
vanaf hier lopen ook alle wegen hetzelfde. Namelijk C5 convertse vindt daarna plaats en zo heb je
een formatie van complementen die het celmembraan attack complex wordt genoemd.
Door het C4b2a complex vindt C3 convertase plaats en hierdoor kunnen er wel 1000 C3 moleculen
aan de cel binden. Dit is handig omdat het een marker voor fagocytose is.
Klassieke pathway
Deze weg begint met C1. C1 is een complex bestaande uit C1q, C1s, C1r .
Dit complement bindt aan antilichamen (IgG), die op dat moment het microorganisme/antigeen hebben gebonden . Binding ontstaat aan de Fc-groepen. Ook kan
het binden aan suikermoleculen op het oppervlak van een bacterie.
Deze C1 kan dan een C4 + C2 binden en vanaf daar begint de C3 convertase.
Regulatie
De complementonderdelen kunnen veel schade aanrichten, daarom:
▪ Moeten ze site-specifiek zijn voor het pathogeen
▪ Er moet strikte regulatie zijn zodat er geen ongelimiteerde activiteit ontstaat
▪ Ze moeten niet auto-reactief zijn en lichaamseigen aanvallen
College #11
Mucosale immuunsysteem
Paul de Vos
Maag-darmkanaal
Het maag-darmkanaal is van belang voor de opname van voedingsstoffen, maar daarnaast speelt het
een grote rol bij de afweer tegen micro-organismen en infecties. Dat is het mucosale
immuunsysteem. Hier vinden we de meeste cellen van het immuunsysteem.
Dit alles is nog maar een jaar of 10 bekend en de precieze systemen zijn dan soms ook nog vaag van
dit nieuwe onderzoeksgebied.
Hormonen
Er zijn hormonen in ons maag-darmkanaal met verschillende functies wat betreft de opname van
energie via voedsel. Recentelijk blijken diezelfde hormonen soms ook een belangrijke rol te spelen in
de afweer tegen micro-organismen. We noemen deze speciale hormonen adipocytokines. Deze zijn
van belang voor de regulatie van energie en glucose homeostase, maar zijn daarnaast ook een
immuunregulatoire cytokine. Een voorbeeld hiervan is leptine.
Leptine – Dit hormoon wordt uitgescheiden in je maag-darmkanaal als er (genoeg) voedsel is
binnengekomen, het geeft dus een verzadigingssignaal af. Het blijkt nu dat ditzelfde hormoon echter
bij o.a. een hartinfarct ook verhoogd tot expressie komt. Het schijnt dus dat leptine van belang is bij
het herstellen na een infarct. Daarnaast is het ook een veroorzaker van het niet hongerig zijn als je
ziek bent, omdat leptine tijdens een infectie meer wordt uitgescheiden.
Adiponectine – Een hormoon dat betrokken is bij de opslag van vet, het reguleert insuline
gevoeligheid. Het wordt voornamelijk in je darmen geproduceerd. Als je genoeg adiponectine hebt
wordt extra calorieën in je lichaam op goede plekken opgeslagen, namelijk in adipose weefsels. Heb
je een tekort aan dit hormoon worden deze calorieën opgeslagen in je lever/hart/spieren, wat
gevaarlijk is.
Bij onderzoeken met adiponectine bij muizen bleken de ‘low adiponectin’ muizen ook veel infecties
op te lopen. Daarnaast heeft een obesitas muis met hoge adiponectine gehaltes geen verhoogde
kans op ontwikkeling van diabetes. Hierdoor is er meer onderzoek gedaan blijkt adiponectine ook
een belangrijke rol te spelen als adipocytokine, het is een belangrijke imuunregulatoire rol.
Darm en de omliggende weefsels blijkt het grootste immunologische platform van ons lichaam.
➔ Groter dan de huid, veel meer oppervlak en dus veel meer immuuncellen.
80% van de lymfocyten bevinden zich in het maag-darmkanaal. Ook wordt hier 90% van de
immunoglobulines geproduceerd.
De cellen in het maag-darmkanaal staan altijd ‘aan’. Op het moment dat je eet krijg je veel microorganismen binnen en deze worden dan direct aangevallen. Omdat de cellen altijd aan staan is het
van belang dat er goede regulatie is.
Unieke organisatie van musocale immuunsysteem.
Mond
Waldeyers ring – Een ‘ring’ van lymfoïde weefsel rond je luchtweg en slokdarm in de mond.
Onderdeel hier van zijn bijvoorbeeld je amandelen en tonsillen.
Darmen
Payers platen – vind je in de darmen. Dit zijn plekken tussen de pili in. Ze
zijn van belang voor het opnemen van voedsel en het presenteren aan het
immuunsysteem om te kijken of er iets gevaarlijks tussen zit.
Aan de apicale zijde wordt er continu voedsel opgenomen en
doorgegeven aan de DC die aan de basolaterale zijde liggen. Blijken dit
onschadelijke antigenen te zijn wort er IL-10 uitgescheiden, zijn het
gevaarlijke antigenen wordt er IL-6 uitgescheiden.
IL10 → IL-10 is eigenlijk constant aanwezig, dit houdt de regalutoire Tcellen die onder het epitheel liggen in rust, meer IL-10 productie zorgt die
rust te behouden.
IL-6 → Dit activeert de M-cellen, er moet namelijk binnen seconden (!)
gereageerd worden.
Er wordt door de platen van Payer dus onderscheid gemaakt tussen goede en slechte antigenen.
In de pili lopen bloedvaten en vind je ook heel veel (B) cellen. Deze lymfocyten kunnen in het lamina
zitten, maar ok intraepitheliaal. (Dus tussen de epitheelcellen).
Intraepithaliale cellen – Afgekort EIL. Het zijn effectorcellen die continu geactiveerd zijn, zodra er
iets verkeerds de darm binnenkomt kunnen zij dus direct reageren.
Isolated lymfoïde follicels – Dit zijn follikels met een verzameling aan B-&T-cellen. Deze vind je in de
dikke darm voornamelijk .
Bijzondere DC
In de darmen vind je een bijzondere dendritische cel soort. Deze cel heeft hele lang
uitlopers die hij tussen de epitheelcellen heen kan wurmen. Zo komt zijn uitloper in het
lumen van de darmen om te voelen naar antigenen die daar rondzwemmen. Daarna
kan deze DC reageren met de T-cellen die hier liggen.
Er liggen ook gewone dendritische cellen onder de epitheellaag voor als antigenen
binnendringen. Dan nemen deze de antigenen op en presenteren ze ook aan de T-cellen die daar
liggen.
In de darm vind je veel meer IL-17 en TH17 cellen dan ergens anders. Je vindt er ook regalutoire Tcellen, namelijk de Foxp3+ lymfocyt. Dit zijn de T-cellen die in rust blijven bij de aanwezigheid van
een hoog IL-10 gehalte in hun omgeving. Zodra het IL-10 gehalte zakt omdat er andere cytokines
geproduceerd worden, is de rust weg en zorgen ze voor een inflammatoire reactie.
Intra-epitheel T-cellen
Sommige T-cellen kunnen intra-epitheel zitten. Die komen binnen als een naïeve cel en in het lamina
worden ze opgevoed door cellen/cytokines die daar aanwezig zijn.
De naïeve cel draagt CCR7 (dit zit op elke naïeve T-cel). Als deze cel dan vervolgens uit het
darmcapilair treedt komt de cel in het lamina terecht. Daar kan hij een dendritische cel binden
waardoor hij allemaal signalen binnenkrijgt. Door deze signalen krijg deze cel een functie en gaat
terug het bloed in om door het lichaam te reizen. Onderweg verzamelt de cel bepaalde integrines en
als hij voldoende heeft verzameld komt hij terug in de darm om zich tussen het epitheel te kunnen
nestelen. De CCR7 receptor vervalt op het moment dat hij een
taak krijgt van de DC.
Het opvoeden van een T-cel, zoals bijvoorbeeld hierboven
uitgelegd, vindt vooral plaats in de dunne darm. In de dikke
darm vinden veel meer reacties plaats.
Oriëntatie
Voor de oriëntatie waar een cel moet zijn heeft hij bepaalde receptoren die kunnen reageren met
een ligand wat in de dunne of juist dikke darm aanwezig is.
▪ CR10 – CCL28  CCL28 vind je in de dikke darm, krijgt een cel de opdracht om naar de dikke
darm te verhuizen zal hij dan ook CR10 tot uiting brengen.
▪ CCR9 – CCL25  CCL25 vind je in de dunne darm, moet een cel naar de dunne darm zal hij
CCR9 tot expressie brengen.
IEL
De T-cellen die tussen de epitheelcellen in gaan zitten zijn bijna altijd CD8+. Dit omdat de cellen
aanvallen. CD8+ = cytotoxische T-cel. De aanval verloopt alsvolgt:
epitheelcel wordt geïnfecteerd en daarom presenteert hij het antigeen met een MHC-I
molecuul.
- De T-cellen die naast/tussen de epitheelcellen liggen pikken dit op en vallen direct aan en
vermoorden deze cel.  Dit is seconden werk en gaat dus heel snel.
Dit is dus veel sneller dan het ‘gewone’ immuunsysteem reageert en dat is ook van belang bij het
musocale immuunsysteem.
IgA
Er bevinden zich in het lamina veel plasma B-cellen die IgA uitscheiden. Dit IgA kan vervolgens door
de epitheellaag emigreren naar het lumen toe. Dit heeft 3 redenen.
1. In het lumen heeft IgA een neutraliserende werking op antigenen/pathogenen/toxines.
2. Als er antigenen in het epitheel zitten kan IgA deze binden en naar het lumen terug brengen.
3. Toxines in het lamina kunnen met IgA mee getransporteerd worden naar het lumen.
Ook wordt het geproduceerde IgA getransporteerd naar de lever via de poortader. Vanaf hier kan het
Toxines die binnendringen in een eptiheelcel, deze worden gepresenteerd met MIC moleculen. Deze
doen en werken hetzelfde als MHC moleculen, maar zijn net iets anders.
Infecties
Lysteria – Deze bacterie beweegt zich voort met behulp van actine van de cel, gaat heel snel,
schieten over naar de buurt epitheelcel en kan zo heel snel je hele lichaam infecteren. Daarom is een
snelle afweer van belang met behulp van T-cellen die er tussen liggen.
Wanneer een bacterie wel de barrière kan doorbreken.
Zodra er toch geïnfecteerd wordt, hebben we nog heel veel neutrofielen in het maag-darmkanaal als
laatste redmiddel. Er wordt door neutrofielen NET gevormd van DNA en eiwitten. De neutrofiel kan
vervolgens uitelkaar knappen en dit net vrijlaten op de plek waar de lek in het darm zit. Zo is het een
soort stop die het lek dicht. Echter, bij de ontploffing gaan wel cellen in de omgeving van de
neutrofiel kapot/dood.
Goede bacteriën
Er zijn ook goede bacteriën die niet moeten worden aangevallen omdat deze van belang zijn voor ons
lichaam, ze helpen bij het verteren van ons voedsel. Daarnaast zijn deze van belang bij de opvoeding
van de lymfocyten. Het is van belang dat de micro-organismen in onze darmen in balans zijn want
anders loop je kans om ziektes te ontwikkelen.
Deze goede micro-organismen in ons maag-darmkanaal zijn van essentieel belang voor ons
voortbestaan. Ze zorgen voor mucusproductie. Ook produceren zij vitamines die wij niet zelf kunnen
maken en verteren ze complexe moleculen. We leven dus in symbiose met ze.
.
Tight junctions
Eptiheellaag van de darm bestaat uit heel veel tight junctions. Deze zijn nodig omdat de epitheellaag
helemaal afgesloten moet blijven om de afweer optimaal intact te houden.
Claudine – Is een poort die dicht moet blijven, gaat soms open om moleculen naar
binnen te laten, dan ligt daar onder occludine als tweede zekerheid om dicht te
blijven.
Tight junction complexen – Dit is van belang voor communicatie tussen de cellen.
Als deze tight junctions niet goed in elkaar zitten en er ontstekingen ontstaan is dit
vaak door een genetische afwijking.
GALT – Gut associated lymfoïde tissue, vind je overal door het hele maag-darmkanaal heen.
Er zitten op de cellen van het musocale epitheel PRR’s die onderscheid maken tussen de
commensalen (=goede) bacteriën en de gevaarlijke pathogenen. Deze receptoren zorgen voor een
immuunreactie als het nodig is bij activatie. Het kan ook zijn dat deze PRR geactiveerd wordt door
een commensale bacterie, dan is de reactie hierop een tolerante respons. Deze PRR’s reageren dus
niet alleen op pathogene antigenen.
Responsen
Respons op slechte bacterie – Een inflammatoire respons,er wordt dan voornamelijk IL-12
uitgescheiden.
Respons op goede bacterie – Er wordt voldoende IL-10 geproduceerd zodat de Treg cellen in rust
blijven.
Zonuline – Is een knippend enzym dat uitgescheden wordt door epitheelcellen en dendritische
cellen. Dit knipt clauduline, hierdoor kan er water doorheen. Normaal is dit natuurlijk negatief, want
er ontstaat diarree, maar zo wordt de pathogeen heel snel uit het lichaam gespoeld.
Je bent de infectie snel kwijt, maar je lichaam kan niet te vaak (achter elkaar) op deze manier
reageren want dat is niet goed voor je. Je verliest dan o.a. heel veel vocht en het kan je darmflora
beïnvloeden en de verhoudingen in de war schoppen.
Het gaat ook wel eens mis met zonuline. Dan ontstaan lekken in het maag-darmkanaal en dit speelt
een rol in de ontwikkeling van bijvoorbeeld ziekte van Crohn en voedsel allergie. Ook heeft het een
invloed op type I diabetes en Celiaci → niet tegen gluten kunnen.
Celiaci
Gliadine is een component van gluten, dit kan binden aan de apicale zijde van het darmepitheel.
Zonuline wordt geactiveerd en er wordt onnodig geknipt in de darm. Hierdoor gaat de epitheellaag
openstaan en zo kan gliadine naar binnen. Je krijgt een sterke inflammatoire respons, het gaat alle
kanten op en je darm begint te ontsteken. (Er spelen ook nog andere cytokines/chemokines een rol)
Type I diabetes
HLA-DR speelt hierbij een rol, dit is een genetische factor. De trigger is een virus infectie in de darm
of in de eilandjes van langerhans. Hierdoor worden processen in gang gezet waarbij je eigen cellen
worden aangevallen, maar alleen de insuline-producerende bèta cellen. Er blijven er steeds minder
over en je produceert steeds minder insuline → Diabetes.
Hoe hoger/noordelijker je leeft, hoe groter de kans dat je diabetes type I ontwikkelt. Dit is niet
genetische want zuidelijk geboren mensen die je naar het noorden haalt hebben dezelfde kans als de
noordelijk geboren mensen. Er zijn dus omgevingsfactoren die hierbij een rol spelen.
College #12
Tolerantie H14
Martijn Nawijn
Regulatie van tolerantie is erg belangrijk. Als dit niet goed gaat en je hebt een té actief
immuunsysteem kun je een auto-immuunziekte ontwikkelen.
We onderscheiden centrale tolerantie en perifere tolerantie.
Centrale tolerantie:
T –cellen → Positieve & Negatieve selectie. Ook inductie van regulatoire T-cel differentiatie.
B-cellen → Receptor editing.
De negatieve selectie is een belangrijk proces in tolerantie.
Perifere tolerantie
Alleen van T-cellen.
- Er moet een co-stimulatie (signaal 2) zijn voor het activeren van T-cellen.
- Inductie van regulatoire T-cel differentiatie ( andere differentiatie dan in centrale)
- Onderdrukking door de regulatoire T-cellen.
3.
Alle lymfocyten komen uit een gemeenschappelijke voorloper cel, dit is de ELP. Om een goed
werkende lymfocyt te krijgen doorlopen de lymfocyten positieve en daarna negatieve selectie.
Positieve selectie – Checken of de antigeenreceptor het doet → reageert hij wel met antigenen.
Negatieve selectie – Checken of de antigeenreceptor het niet tegen lichaamseigen antigenen doet →
reageert de antigeenreceptor het niet té sterk.
T-cellen
De rijping van T-cellen vindt plaats in de thymus. Deze ligt bij je hart en wordt steeds kleiner
naarmate je ouder wordt. Als je heel oud bent moet je het dus doen met de T-cellen die je nog hebt
want er vindt geen T-cel ontwikkeling meer plaats.
Tolerantie
De tolerantie is goed voor 2 regelingen:
✓ Reageert de lymfocyt niet tegen lichaamseigen antigeen.
✓ Reageert de lymfocyt niet op onschadelijk lichaamsvreemd antigeen.
Gaat het mis bij het eerste, ontwikkel je een auto-immuunziekte waarbij je eigen cellen worden
aangevallen. Gaat het mis op het tweede punt reageer je te vaak en te heftig op sommige stoffen, je
bent dan allergisch.
Tolerantie wordt gehandhaafd door het verworven immuunsysteem want het is antigeen specifiek.
Je hebt centrale tolerantie en perifere tolerantie. Alle tolerantie ontstaat in de lymfoïde organen.
Een gedeelte van de tolerantie kan wel plaatsvinden vanuit de weefsels, namelijk daar waar de Treg
cellen liggen om reacties te onderdukken. Dit is de enige vorm van tolerantie die in de
weefsels/buiten lymfoïde organen plaatsvindt.
Centrale tolerantie – Dit ontstaat in thymus of
beenmerg. Eerst wordt een receptor (Ig/TCR)
geproduceerd en getest of deze wel reageert.
Daarna wordt er gekeken of de receptor niet
tegen eigen antigenen reageert. Gaat 1 vd 2 mis
dan:
➔ Apoptose
➔ Voor de B-cel alleen: receptor editing
➔ Voor de T-cel alleen: nTreg worden.
Perifere tolerantie – Dit ontstaat in de perifere
weefsels. Wordt een lymfocyt (in een lymfeklier)
heel vaak achter elkaar gestimuleerd is er een
grote kans dat dit een lichaamseigen antigeen is.
Gebeurt dit:
➔ Apoptose (gebeurt weinig)
➔ Anergie, de cel doet niks meer, niet delen,
➔ Onderdrukking van T-cel door Treg cel.
1.Voorloper hieruit ontwikkelen zich heel veel soorten lymfocyten.
2. Daarna worden de lymfocyten die lichaamseigen antigeen herkennen er uit
gefilterd. Dit door B-cellen die vinden zelf-antigeen in het serum, de T-cellen
krijgen dit aangeboden door MHC moleculen in thymus.
TCR
Er vindt VDJ herschikking plaats voor de ontwikkeling van een T-Cel Receptor.
Eerst wordt de bèta keten gemaakt (VDJ herschikking), daarna de alfa keten
(VJ herschikking). Dit gebeurt onafhankelijk van elkaar en altijd in deze
volgorde.
Als de twee ketens zich tot dimeer vormen wordt er getest of de receptor werkt met positieve
selectie. Werkt de receptor goed wordt hij tot uiting gebracht op het cel oppervlak.
DAARNA pas negatieve selectie. Zonder positieve selectie kan er dan ook geen negatieve selectie
plaatsvinden.
14. CD4 een CD8 co-receptroen
Als een T-cel een receptor heeft moet deze nog CD4+ of CD8+ worden. Op het moment dat de
receptor net gecreëerd is, is de cel CD4+CD8+. Daarna wordt de receptor gestimuleerd met MHC-I of
met MHC-II en dit versterkt het signaal. De andere krijgt dan geen signaal en verdwijnt.
▪ MHC-I – CD8+
▪ MHC-II – CD4+
T-cel ontwikkeling.
Positieve selectie
De T-cellen worden geselecteerd op herkenning van MHC. Afhankelijk van welke hij het beste bindt, I
of II blijkt de cel CD4 of CD8. Bindt de T-cel goed aan een van de twee wordt er een signaal afgegeven
om de gen herschikking te beëindigen en de TCR expressie te verhogen op het celmembraan.
Nu kunnen de cellen binden, dus ook nu zijn ze pas gevoelig voor negatieve selectie.
Negatieve selectie.
Kijken of de binding aan MHC te sterk is, want dan herken je niet
alleen het MHC molecuul maar ook de gebonden peptide in het
MHC. Dit zijn vaak lichaamseigen peptiden in de thymus.
Thymus
In de thymus vind je thymus epitheelcellen en deze zijn van belang
voor de negatieve selectie. Zij presenteren (lichaamseigen) antigeen
waar de nieuwe T-cel eventueel aan kan binden. De hele weg van thymus naar het bloedvat komt de
T-cel deze epitheelcellen tegen, waardoor hij constant wordt bloot gesteld aan negatieve selectie. Dit
emigreren duurt ongeveer een week. Hierdoor komt hij heel veel (lichaamseigen)antigeen tegen en
zo worden de T-cellen goed geselecteerd. Daarom overleeft maar 1-5% van de cellen dit proces
Natuurlijke Regulatoire T-cel
Veel cellen gaan dood door de negatieve selectie in de thymus omdat ze te sterk binden aan een
lichaamseigen eiwit. Toch zijn er enkele T-cellen die lichaamseigen antigeen herkennen en toch
blijven leven. Als een T-cel wel goed bindt aan een lichaamseigen antigeen, maar toch niet té sterk
kan deze zich namelijk ontwikkelen tot natuurlijke regalutoire T-cel (nTreg). Deze cellen dragen in de
weefsels weer bij aan de tolerantie.
B-cel ontwikkeling.
Als een B-cel lichaamseigen antigeen herkent, zijn er 2 mogelijkheden.
➔ Apoptose
➔ Anergie
➔ Receptor editing.
Dit is het proces waarbij de gen herschikking gewoon weer door gaat als er nog een kappa of
één of twee kappa ketens ongebruikt zijn tijdens de eerste gen herschikking.
Als een B-cel de periferie in gaat horen ze niet auto-reactief te zijn. Toch slippen er nog wel wat van
deze auto-reactieve B-cellen door de selectie heen, omdat de negatieve selectie van B-cellen veel
minder streng is dan die van de T-cel. Voordat een B-cel op dit lichaamseigen antigeen zou gaan
reageren moet er T-cel stimulatie zijn. De T-cellen waren beter uitgezocht dus de kans dat er een Tcel is die ook op dit auto-antigeen kan reageren is heel klein en daarom zijn deze auto-reactieve Bcellen niet schadelijk.
Een B-cel die geactiveerd wordt door een zelf-antigeen en geen stimulatie krijgt van een T-cel
ontwikkelt zich vaak tot een anergische B-cel. Er worden dan remmingsreceptoren ontwikkeld en
een tweede activatie kan niet plaatsvinden. Deze anerge cel blijft voor altijd rondzwemmen en heeft
naar ons weten op dit moment niet een andere functie meer.
T-cel Tolerantie.
1. Normale T-cel activatie door DC.
2. DC die lichaamseigen antigeen presenteert. Hij is verhuisd naar
lymfeklier zonder PRR signaal. Daarom is er geen signaal 2 (B7-CD28). De
T-cel wordt geactiveerd zonder co-stimulatie en de T-cel ontwikkeld zich
tot Anerge T-cel.
3. Een T-cel die in korte tijd meerdere keren wordt gestimuleerd met
alleen signaal. Er wordt een antigeen herkent dat in overvloed aanwezig is
en dat is vaak lichaamseigen. Door meerdere activaties wordt deze T-cel
gevoelig voor celdood en daarom vindt apoptose plaats.
4. Om bepaalde redenen onderdrukt een regulatoire T-cel de normale Tcel activatie. Hierdoor ontwikkelt de T-cel zich tot anerge cel.
Remming met CTLA4
CTLA4 is een ligand dat kan zorgen voor remming van de differentiatie van een T-cel op 2 manieren:
▪ Het blokkeren van het B7molecuul op DC waardoor het CD28 niet kan binden en er geen costimulatie is.
▪ Het blokkeren van de signaaltransductie van de TCR en CD28 signalen in de T-cel.
33. Apoptose
Apoptose van een T-cel omdat hij meerdere keren in korte tijd gestimuleerd wordt kan op twee
manieren plaatsvinden.
▪
Pro-apoptose eiwtten – Door de binding worden er veel pro-apoptose eiwitten vrijgemaakt
in de T-cel. (Bij normale activatie worden juist anti-apoptose eiwitten vrijgemaakt)
▪ FAS ligand – Door de activatie wordt gestimuleerd het FAS
ligand tot uiting te binden. Zo kunnen T-cellen elkaar tot
apoptose aanzetten als ze elkaars FAS stimuleren.
Regulatoire T-cellen
De regulatoire T-cellen kunnen de activatie van naïeve T-cellen en
effector functies van geactiveerde T-cellen onderdrukken. Dit doen
ze via cel-cel contact en via cytokines.
Onderdrukking via de Treg cellen, door de signaaltransductie wegen te blokkeren. (Contact
afhankelijk)ofdoor productie van cytokines die bij de T-cel zorgen dat hij zijn effectorfuncties niet
meer kan uitvoeren (contact onafhankelijk).
De adaptieve Treg
Er is een tweede vorm van regulatoire T-cel, namelijk de adaptieve variant. Een naïeve T-cel verlaat
helemaal goed gekeurd de thymus en komt in de periferie. Op een gegeven moment wordt hij
geactiveerd door een DC. Hij kan hierdoor een ander fenotype krijgen (Th1,Th2, Th17) zoals eerder
behandeld. Ook kan de T-cel zich tot Treg ontwikkelen, afhankelijk van welk signaal 3 (cytokines) er
worden uitgezonden door de dendritische cel.
Voor het definitief differentiëren is er een transcriptiefactor nodig, dit is bij (beide soorten)
regulatoire T-cel de FOXP3.
Belangrijk overzicht van ontwikkeling van T-cellen, goed kennen!
Cytokine die wordt uitgescheiden door DC → Transcriptie factor → Cytokines uitgescheiden door
de cel → Het fenotype dat de T-cel aanneemt.
Verlies van tolerantie.
Als de tolerantie allemaal niet goed verloopt is dit ernstig, je ontwikkelt dan een auto-immuunziekte.
Gevoeligheid voor auto-immuunziekten ligt vast in je genen. Dit kan bijvoorbeeld zijn door de type
MHC moleculen die jij ontwikkelt. Je hoeft niet direct last te hebben van een ziekte, je hebt vaak een
trigger nodig zoals een (zware) virus infectie. Door deze infectie hebben meerdere DC’s veel
antigenen gepresenteerd inclusie lichaamseigen antigeen. Deze auto-reactieve T-lymfocyt wordt
geactiveerd en blijft geactiveerd omdat het lichaamseigen antigeen aanwezig blijft en er wordt
vermenigvuldigd. Daarom gaat de auto-immuunziekte niet weer weg.
Een andere trigger kan zijn dat er een antigeen binnendringt die lijkt op een lichaamseigen antigeen.