pag. 18-19 Flitscursus gentherapie

Flitscursus gentherapie
Gentherapie: wie heeft
niet de klok horen luiden?
Hier volgt de uitleg
waar de klepel hangt.
W
at is gentherapie?
Het repareren of vervangen
van genen die niet werken
of niet goed werken. Of het
inspuiten van een stukje
erfelijk materiaal als ‘geneesmiddel’.
Sinds wanneer bestaat gentherapie?
In 1989 werd in de Verenigde Staten
de eerste patiënt behandeld. Twee jaar
later is in Nederland voor het eerst
toestemming verleend voor een klinische studie met patiënten. In 2000
rapporteerden artsen in Frankrijk de
eerste genezing dankzij gentherapie.
Tegenwoordig hebben meer dan vijfduizend patiënten ter wereld meegedaan aan een studie naar gentherapie.
Dit is meestal nog geen echte behandeling geweest. De studies zijn experimenteel van aard. Het eerste waarnaar
onderzoekers kijken, is de veiligheid
en de bijwerkingen. Pas daarna bestuderen ze of de therapie wérkt.
Welke soorten gentherapie heb je?
Er bestaat een onderscheid tussen ex
vivo (cellen buiten de patiënt behandelen en dan terugzetten) en in vivo
(stof direct in de patiënt spuiten).
Bijna alle behandelingen werken met
een vector, een soort transportmiddel.
Te veel nadruk op veiligheid?
Stelling: als het leven van patiënten in gevaar is vanwege de ziekte
die ze hebben, moet gentherapie
óók doorgaan als er levensbedreigende bijwerkingen kunnen optreden, zoals leukemie.
Reactie prof. Inez de Beaufort,
hoogleraar Medische Ethiek aan de
Erasmus Universiteit Rotterdam en
lid van CCMO, die onderzoeken
vooraf toetst: “Mij schiet een uitspraak binnen van, ik meen, de
Zuid-Afrikaanse hartchirurg Christian Bernard: ‘Als je door de leeuwen achterna wordt gezeten, spring
je desnoods in een rivier vol krokodillen.’ Maar het is niet zo dat elk
risico een ander risico rechtvaardigt,
dat is te simplistisch. Een van de
maatstaven bij het beoordelen van
gentherapieën is: hoe groot is de
kans dat je er als deelnemend patiënt baat bij hebt? Als een genthe18
okt/nov/dec 2005
MONITOR
rapie je leven aanzienlijk verlengt, is
het duidelijk. Maar vaak weet je dat
tevoren niet. De resultaten van gentherapie zijn tot nu toe niet zo
bemoedigend.”
“De sfeer is nu dat iedereen heil verwacht van gentherapie. Maar onderzoekers moeten hun optimisme
kunnen beargumenteren. Onderzoekers hebben hun dromen over
gentherapie, patiënten hun nachtmerries over hun ziekte. Mensen
die in een wanhopige situatie verkeren, zijn bereid alles uit te proberen.
Dat kan leiden tot allerlei rare situaties. Het CCMO onthoudt de mensen geen mooie onderzoeken die ze
zo graag hadden willen hebben,
maar haalt er juist de slechte uit.
Daar zijn ook de patiënten bij
gebaat. Als het CCMO akkoord gaat
met een gentherapie, weet je als
patiënt dat het onderzoek deugt.”
Meestal is dat een menselijk, ‘kreupel’
gemaakt virus. Dit spuit de onderzoeker samen met een werkzaam stukje
erfelijk materiaal bij de patiënt in. Het
virus transporteert het erfelijk materiaal naar de cellen waar het terecht
moet komen, althans dat is de bedoeling. In het algemeen wordt een goed
werkend gen ingebracht. Sinds kort
kunnen onderzoekers ook een slecht
werkend gen uitschakelen.
De ene gentherapie heeft een tijdelijk
effect, de andere een blijvend effect.
Als het gen in het erfelijk materiaal
wordt ingebouwd, zal de informatie
levenslang aanwezig blijven. Bij deling
van de cellen zal het ingebrachte gen
ook aanwezig zijn in de dochtercellen.
Bij erfelijke aandoeningen is zo’n blijvend effect gewenst. Maar bij kanker
is een tijdelijk effect voldoende. Na
vernietiging van de in het lichaam
aanwezige kankercellen, is de behandeling ‘klaar’ en de aanwezigheid van
de vector niet meer nodig.
Is gentherapie gevaarlijk?
Als er fouten worden gemaakt, kan
gentherapie - net als andere grote
ingrepen - dodelijk aflopen. In 1999
overleed de 18-jarige Amerikaan Jesse
Gelsinger als eerste patiënt ter wereld
als gevolg van gentherapie door een
Voor de ontwikkeling van gentherapie zijn proefdieren nodig,
zoals hier, in deze kast, muizen
te hoge dosis genetisch veranderde
virusdeeltjes. Hij werd behandeld
vanwege een zeldzame leveraandoening (OTC-deficiëntie). Zijn lichaam
reageerde met een heftige immuunreactie, en een ongeremde ontsteking
die zijn organen aantastte. Binnen vier
dagen stierf hij. Achteraf is geoordeeld
dat de bevlogen onderzoekers overhaast te werk zijn gegaan. Ook hebben ze voorschriften in de protocollen overtreden.
In 2000 kwam uit Parijs de eerste
melding van leukemie (‘bloedkanker’) veroorzaakt door gentherapie.
Dit bij een 3-jarig Nederlands jongetje dat daar werd behandeld voor
een immuunziekte (SCID). Later
kregen ook enkele andere behandelde kinderen leukemie.
Bovenstaande ongelukken (want dat
waren het) én de ontdekking van de
Amerikaanse FDA (Food and Drug
Administration) dat onderzoekers
honderden gevallen van ernstige bijwerkingen niet bij alle benodigde
instanties hadden gemeld, zorgden
voor een grote terugslag. Gentherapie kwam in een kwaad dag-
FOCUS:
Tekst: Joop van de Leemput
licht te staan. In sommige medische
centra werden de studies naar SCID
tijdelijk stopgezet, bijvoorbeeld in
Frankrijk, Duitsland en Italië. In
Engeland gingen de onderzoekers
door. In Rotterdam is destijds een
adeno-virus-therapie bij hersentumoren stopgezet en herstart.
Waarom is gentherapie beter dan
een bestaande behandeling?
Dat moet nog blijken. Voor sommige
aandoeningen, zoals bepaalde ernstige
storingen in de afweer, bestaat nog
geen goede behandeling als er geen
goede donor beschikbaar is. Sommige
van deze immuunziektes zijn dodelijk. Andere behandelingen hebben
slechts een remmend effect op de
ziekte, geen genezend effect. De bedoeling is dat gentherapie iemand wel
blijvend beter zal maken.
Voor welke soorten ziekten is gentherapie geschikt?
Gentherapie wordt zowel ingezet voor
aangeboren (erfelijke) ziektes als opgelopen (verworven) ziektes.
De meeste studies (tweederde van het
totaal in de wereld) concentreren zich
tegenwoordig op een vorm van kanker. Op den duur hopen onderzoekers bijvoorbeeld ook hart- en vaatziekten en infectieziekten met gentherapie te kunnen aanpakken.
Over welke ziektes hebben we het?
Enkele voorbeelden (opsomming is
niet compleet) van experimentele
studies, waarbij de vraag of de gentherapie werkelijk effectief is, en dus
geneest, nog niet aan de beurt is:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Baarmoederhalskanker
Borstkanker
Borstvlieskanker (mesothelioom)
Crohn, ziekte van (darmziekte)
Diabetes
Darmkanker
Duchenne, ziekte van (spierziekte)
Hartfalen
Hemofilie B (bloedziekte)
Hersentumoren (glioblastoma)
Heupprotheses die loszitten
Hoofd- en nektumoren
Hiv (dat aids veroorzaakt)
Huidkanker (melanoom)
Leukemie (bloedkanker)
Longkanker
Lymfeklierkanker
Malaria (infectieziekte)
Nierkanker (pag. 22)
Prostaatkanker (pag. 24)
Reuma (reumatoïde artritis)
SCID, afweerziekte (pag. 20)
Taaislijmziekte (cystische fibrose)
Vetstofwisselingsstoornis
XLA, afweerziekte (pag. 2 en 20)
Zie op internet:
www.wiley.co.uk/wileychi/ genmed/ clinical/
Veel onderzoek naar gentherapie
vindt plaats in het laboratorium
Is gentherapie alleen voldoende?
Voor erfelijke aandoeningen is het
streven van onderzoekers dat gentherapie alleen voldoende moet zijn. Voor
kanker verwachten ze dat aanvulling
met andere behandeling vaak noodzakelijk zal zijn. Denk aan bestraling
(radiotherapie) of medicijnen (chemotherapie).
Is gentherapie geschikt voor
kinderen en senioren?
Ja, deze groepen zijn niet uitgezonderd vanwege hun leeftijd of kwetsbaarheid. Bij levensbedreigende erfelijke aandoeningen is een snelle behandeling met gentherapie bij uitstek
geschikt voor jonge kinderen.
Bieden ziekenhuizen al
gentherapie aan?
Nee, niet als ‘gewone’ behandeling.
Gentherapie vindt plaats in academische centra. De studies, zoals links genoemd, zijn experimenteel. Sterker
nog: veel van die studies zitten pas in
fase 1, het begin. Dit betekent dat de
nadruk ligt op het testen van de veiligheid. In jargon: ‘Beoordeling toxiciteit’. Pas als de veiligheid in orde is
bevonden, breekt fase 2 aan. Die concentreert zich op het genezend effect
van de behandeling (‘beoordeling
effectiviteit’).
Hoewel de af te leggen weg lang is,
moeten de studies uiteindelijk leiden
tot ‘de kliniek’ (de patiënt in het ziekenhuisbed). Het ministerie van
Volksgezondheid heeft gezegd dat het
succesvol laboratoriumonderzoek met
gentherapie ‘op een veilige manier’
naar het ziekenhuis wil helpen brengen. Hier speelt ZonMW een hoofdrol. Deze instantie selecteert en financiert studies op dit gebied. ZonMW
heeft hiervoor bijna 16 miljoen euro
in de pot. ZonMW is het uitvoerend
orgaan van NWO, de Nederlandse
Organisatie voor Wetenschappelijk
Onderzoek, gehuisvest in Den Haag.
Is voor gentherapie aparte
toestemming nodig?
Ja, in Nederland en ook andere landen
toetsen deskundigen vooraf of een
voorgestelde behandeling toelaatbaar
Beeld: Levien Willemse
is. Hierbij wegen ze de risico’s (die er
altijd zijn) af tegen de te verwachte
verbeteringen. Ook gevaren voor het
milieu tellen mee; er wordt immers
vaak gewerkt met levende virussen, al
zijn die wel ‘mank’ gemaakt.
In Nederland is de goedkeuring vereist van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Hierin zitten niet alleen genetische experts,
maar bijvoorbeeld ook een ethicus,
prof. Inez de Beaufort van Erasmus
MC. Ook het ministerie van VROM,
en de Inspectie voor de Gezondheidszorg beoordelen ingediende voorstellen. Ze laten zich daarbij adviseren
door het RIVM te Bilthoven.
De drie beoordelende instanties
(CCMO, ministerie van VROM, Inspectie voor de Gezondheidszorg)
hebben hun krachten gebundeld in
het loket gentherapie. Dit loket voorkomt dat onderzoekers hun voorstellen bij alle drie de instanties apart
moeten indienen.
Welk land loopt voorop?
De Verenigde Staten. Pas daarna volgen - op grote afstand - andere landen,
bijvoorbeeld Engeland, Frankrijk,
Zwitserland, China, Japan, Canada,
Australië en ook België en Nederland.
GENTHERAPIE
Welk vakgebied loopt voorop?
De hematologie (bloedkunde, denk
aan leukemie) heeft tot nu toe veel ervaring opgedaan en was dus de pionier. Maar nu zijn allerlei andere vakgebieden ook zeer actief, bijvoorbeeld
de oncologie (kankerkunde).
Is gentherapie duur?
Nog wel. De kosten voor de ontwikkeling van deze therapie zijn hoog.
Maar als grote groepen patiënten
ermee behandeld worden, daalt de
prijs. De verwachting is dat gentherapie vele malen goedkoper zal worden
dan sommige enzymtherapieën die nu
worden toegepast.
Waarom breekt gentherapie
zo langzaam door?
Het gaat niet zo langzaam: het introduceren van zo’n volstrekt nieuwe
vorm van behandeling duurt altijd
tientallen jaren. ■
Bron voor dit artikel: onder meer het rapport Gentherapie: lessen uit het verleden en een blik in de toekomst, met
een focus op de Nederlandse situatie,
auteur dr. Leonie Kapitein, Erasmus MC,
in opdracht van de Commissie Genetische Modificatie (COGEM).
BESCHERMING VAN PROEFPERSONEN
Overdosis regels…
“De helft van de onderzoekers voelt zich in hoge mate persoonlijk belemmerd door de regelgeving, en ruim de helft vindt dat de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen
(WMO) te veel regels kent.”
Constatering door Hans Evers, voorzitter van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), in jaarverslag 2004.
…of amper regels
“De Belgische wet zelf maakte weinig woorden vuil aan experimenten met mensen.”
Emeritus-hoogleraar (dus: met pensioen) Farmacotherapie Marc Bogaert van het Universitair
Ziekenhuis Gent over de situatie in België tot mei 2004. Daarna verwerkte zijn land de
Europese richtlijn Goede Klinische Praktijken in z’n wetten. Of die werkt, weet Marc Bogaert
trouwens niet. “Op papier ziet het er allemaal prachtig uit, dat geef ik direct toe. Vergeleken
met Nederland doet België het uitstekend. Maar papier is geduldig. Er is (nog) helemaal geen
zicht op hoe het nu daadwerkelijk gaat sinds mei 2004.”
…of absurde regels
“Als we de richtlijn heel letterlijk zouden opvatten, zouden bijna alle klinische onderzoeken
met geneesmiddelen in UMC’s vrijwel onmogelijk worden.”
Prof. Paul van der Maas, van de Raad van Bestuur Erasmus MC, en voorzitter van de Werkgroep OnderzoeksGeneesmiddelen van de Universitair Medische Centra, plaatst ook kanttekeningen bij de Europese eisen, vooral die aan de apotheek en laboratoria. De Europese eisen
zijn geënt op de werkwijze van de farmaceutische industrie, zegt hij. Maar die industrie werkt
anders dan de UMC’s. Zij produceert hetzelfde massamedicijn op grote schaal, terwijl de academische ziekenhuizen dagelijks allerlei medicijnen op kleine schaal bereiden.
…of niks aan de hand
“De bureaucratie zou door de komst van de WMO aanzienlijk zijn toegenomen, evenals de
kosten. Met als gevolg dat het onderzoek Nederland zou verlaten. Een dusdanige verslechtering van het onderzoeksklimaat hebben wij echter niet kunnen vaststellen.”
Prof. Jos Dute, hoogleraar Gezondheidsrecht en actief voor het Rotterdamse iBMG, het
instituut Beleid en Management Gezondheidszorg.
MONITOR
okt/nov/dec 2005
19