Celritme als medicijnklok

20
Onderzoek
C2W16 - 22 september 2012
Celritme als medicijnklok
Het idee is niet nieuw. De Parijse oncoloog Francis Lévi betrekt de biologische
klok al 20 jaar bij zijn behandelingen. Hij
volgt behalve het effect van een chemokuur ook het slaapgedrag, de beweging
en huidtemperatuur van zijn patiënten.
Vervolgens geeft hij de chemokuur op
een tijdstip dat de medicijnen het beste
aanslaan en de minste bijwerkingen geven – iets wat bij ochtendmensen anders
kan zijn dan bij avondmensen. Bij een
deel van Lévi’s patiënten werkt deze ‘chronotherapie’ inderdaad beter dan de reguliere therapie die ze eerder kregen.
Is het echt zo dat mensen
’s ochtends anders reageren
op medicijnen dan
’s avonds? Chronobioloog
Bert van der Horst denkt van
wel. ‘Inzicht in de celritmes
helpt bij medicijnadviezen’,
luidt het credo waarmee hij
steeds meer bijval oogst.
Klokgenen
“Jarenlang dachten we dat we alleen een
biologische klok in onze hersenen hebben”, licht Van der Horst toe. “Die suprachiasmatische kern reguleert ons waaken slaapgedrag en de ritmische afgifte
van hormonen. Inmiddels is echter
duidelijk dat elke cel en elk weefsel zijn
eigen klok heeft. Hun cycli worden niet
direct beïnvloed door licht, maar door
chemische verbindingen die de centrale
hersenklok afgeeft. Al die klokken samen
zorgen ervoor dat de cellen op het juiste
moment klaarstaan voor processen als
stofwisseling, gifafbraak en celdeling.”
Biologische klokken tikken dankzij de
zogeheten klokgenen. Sinds 1997 zijn er
een tiental zoogdiergenen ontrafeld met
mooie namen als period, clock en doubletime. Ze functioneren volgens genetische
‘lussen’: eerst produceren klokactivatorgenen bepaalde eiwitten. Die kunnen
klokrepressorgenen aanzetten. Bij voldoende hoge concentratie remmen die
repressoreiwitten de klokactivatoreiwitten. Na een bepaalde periode zijn alle
repressoreiwitten uit elkaar gevallen en
kan de cyclus opnieuw beginnen. Zeker
10 procent van alle genen staat onder
invloed van zo’n klok. Die genen worden
cyclisch aan- en uitgezet in zogeheten
circadiaanse ritmes van ongeveer 24 uur.
Marianne Heselmans
D
eze zomer is de afdeling interne oncologie van het Erasmus
MC gestart met een unieke
klinische studie. Zesendertig kankerpatiënten nemen de medicijnen
sunitinib en tamoxifen om acht uur ’s
avonds óf acht uur ’s morgens in.
Bekeken wordt of het tijdstip uitmaakt
voor de hoeveelheid medicijn in hun
bloed, en daarmee de hoeveelheid die
de tumor kan bereiken. Tegelijkertijd
onderzoeken chronotoxicologen bij
muizen of tumorgroei afhangt van het
tijdstip van medicijntoediening.
Het is geen zaaien bij
volle maan
Gelijkzetten
foto: ©dreamstime/dave cammeray
Zonder klokgenen gaan muizen op onvoorspelbare tijdstippen in hun tredmolen lopen.
Nog geen halfjaar geleden zei Bert
van der Horst, chronobioloog bij de
Erasmus Universiteit Rotterdam, dat
zijn omgeving louter sceptisch reageerde op zijn onderzoek. Inmiddels
krijgt hij meer bijval, hoewel er nog
steeds artsen zijn die chronotherapie
associëren met zaaien bij volle maan.
Van der Horst vindt het hoog tijd dat
meer geneeskundigen en toxicologen
rekening gaan houden met de biologische klok. Want celkweken en muizen
blijken inderdaad op verschillende
tijdstippen anders te reageren op medicijnen en chemische stoffen.
Onderzoek
C2W16 - 22 september 2012
Van der Horst heeft tijdens onderzoek
naar DNA-reparatieprocessen de zoogdierklokgenen cryptochroom 1 en 2 ontdekt.
Zonder die klokgenen, zo toonde hij aan,
gaan muizen op onvoorspelbare tijdstippen
in hun tredmolen lopen. Nu onderzoekt
zijn groep het effect van chemische stoffen
op allerlei perifere klokken in muismodellen en in weefselkweken. De ‘tijd’ en de
cycli worden zichtbaar gemaakt door achter
een klokgenpromotor een reportergen te
zetten, coderend voor een bepaald fluores-
cerend eiwit of voor het luciferase-eiwit, dat
licht produceert. Op die manier hebben de
onderzoekers al honderden opnames
gemaakt van cellen die ritmisch licht
uitzenden.
In een kweekbakje gaan de klokken van
de individuele cellen al snel uit fase
lopen. De ene cel kan druk zijn met delen
of met stofwisseling, terwijl de andere in
rust is. Wat de Rotterdamse chronotoxicologen onder meer hebben ontdekt is
dat je alle klokken van bindweefselcellen
in een kweek in één keer gelijk kunt zetten met een genotoxische stof of met
straling die het DNA beschadigt. In ge-
‘Elke cel heeft
zijn eigen klok’
synchroniseerde celkweken kan diezelfde
gebeurtenis de fase van de klok doen verschuiven, meldden ze in 2008 in het
tijdschrift Current Biology.
Onlangs hebben ze aangetoond dat bij
muizen meer genen actief of inactief
worden wanneer je ze ’s ochtends blootstelt aan het celgroeiremmende medicijn
cyclofosfamide, dan wanneer je dat ’s
avonds doet. Van het enzymsysteem cytochroom P450, betrokken bij de inactivatie van gifstoffen, is bijvoorbeeld ook al
bekend dat het onder controle staat van
klokgenen. En zo stapelen de bewijzen
van een relatie tussen medicijndosering
en de biologisch klok zich op.
Toxiciteit
Binnen het Netherlands Toxigenomics
Centre test Van der Horst nu het effect van
de biologische klok op de giftige uitwerking van medicijnen en andere chemische
verbindingen. Eerst zetten zijn onderzoekers alle klokken in een kweek gelijk, zoals
ook in een mens de klokken in een weefsel gelijklopen, en dan voegen ze de stoffen op verschillende momenten in de cycli
toe. Van der Horst: “Toxicologen voegen
nu een stof toe en gaan er dan vanuit dat
toxische reacties de gevonden verschillen
in genexpressieprofielen veroorzaakt
hebben. Maar misschien hebben ze
alleen maar de klokken van de cellen
gelijkgezet, waardoor allerlei klok-gecontroleerde
genen
ineens
synchroon actief zijn geworden. Met
onze aanpak kunnen we juist bepalen
hoe een cel in de tijd reageert op blootstelling.” Inzicht in de celritmes kan
leiden tot betere adviezen, benadrukt de
hoogleraar. “Als werkgevers weten dat cel-
21
len ’s ochtends het gevoeligst zijn voor een
giftige stof die in hun bedrijf wordt gebruikt, kunnen ze werknemers aanraden
om er liever ’s middags mee te werken.”
Ploegendienst
Ook celdelingen staan onder controle
van de biologische klok. Het is begrijpelijk dat dit zo is geëvolueerd, want cellen
kunnen hun DNA beter niet openleggen
op het moment van de dag dat factoren
als zonlicht en bijproducten van de stofwisseling er te veel schade aan zouden
toebrengen. De klok fungeert als een
soort poortwachter die alleen cellen doorlaat die in een bepaalde fase van
de celcyclus zijn. Hierdoor wordt de celcyclus gesynchroniseerd en delen de cellen allemaal op hetzelfde moment.
Verschillende chronobiologische groepen, waaronder ook de Rotterdammers,
proberen nu te achterhalen welke ‘klokeiwitten’ de klok aan de celcyclus koppelen.
“Misschien vinden we een eiwit dat een
tumorcel 180 graden uit fase kan halen
met een gewone cel”, zegt Van der Horst.
“Daarmee zou een chemokuur, op het
juiste moment toegediend, wel de
delingen in de tumorcellen remmen,
maar niet die in gewone cellen.”
Overigens wijzen epidemiologische
studies op een verband tussen ploegendienst en kanker. Samen met het RIVM
onderzoek Van der Horst ook of muizen
een grotere kans hebben op borstkanker
als ze chronisch worden blootgesteld aan
jetlag of een ‘ploegendienst’. “We onderzoeken met muizen hoe de verstoring van
het circadiaans ritme hieraan bijdraagt.” |
Op 5 oktober vertelt Van der Horst over zijn
onderzoek tijdens de jaarlijkse Erasmus MCpubliekslezing ‘Lof der Geneeskunst’ in de
Rotterdamse Doelen.