De immunologische achtergrond van orale tolerantie

De immunologische
achtergrond van orale tolerantie
Femke Broere
Assistant professor
Artritis
(Osteo)artritis
Slijtage?
Immunologisch ?
Christopher B. Little & David J. Hunter
Nature Reviews Rheumatology 9, 485-497 (August 2013)
Immuun cellen in het gewricht
Aangeboren of aangeleerd
Aangeboren:
• Snel
• Aspecifiek
• Ondersteund door adaptief
• (geen) geheugen
Neutro
macrofaag
APC
Baso
NK
• Schade
• Fagocytose
• “Danger signaal”
Aangeboren of aangeleerd
Aangeboren:
• Snel
• Aspecifiek
• Ondersteund door adaptief
• (geen) geheugen
Aangeleerd:
• Langzaam
• Antigeen specifiek
• Geheugen functie
B cell
Neutro
macrofaag
APC
Tcell
Baso
NK
Adaptief (aangeleerd)
Antigeen specifiek  heel gericht
Verbeterd door geheugen en leer proces van het immuunsysteem
Vaccinatie, diagnostiek
B cell
APC
Tcell
2.107 verschillende TCR
Antilichamen
isotype en herkenning
T cel activatie
TH1
bacterieel
TH2
parasieten
APC
TH17
extracellulaire
bacteriën
Treg
Master regulator
Immuunbalans
Te weinig regulatie:
Immuundeficientie
Allergie
Chronische onstekingen
Te veel regulatie:
Chronische infectie
Viraal
Bacterieel
parasitair
Tumoren
Regulerende T cellen
TH0
2
TH1
TH2
TH17
Tcell
thymus
1
Treg
Ontwikkeling perifeer
Treg
B cell
Direct uit de thymus
APC
Herstel van de immuunbalans?
Oral tolerantie en Treg
1 Antigeen opname en presentatie
2 Differentiatie tot Treg in MLN en PP
3 Migratie van Treg
Treg
Perifere weefsels en effector functies
Orale tolerantie
• Verschillende (auto) inflammatoire aandoeningen
• Allergie
Wat heb je nodig:
• Welk antigeen is betrokken bij de ontsteking?
• Lichaamseigen of homoloog
– welk peptide is geschikt voor welke patiënt
• Beschikbaarheid antigeen op plek van ontsteking
– Activatie Tregs
Immuunbalans
collageen
Verschil in MHC!
Orale tolerantie in een model
Tolerize
Immunize
i.n. or i.g
-7
-5
-1
Arthritis?
0
21
time
Geen artritis meer
Nasal application
Control
6
Oral application
arthritis score
5
4
3
2
1
0
0
5
10
15
day after 2nd immunization
20
25
Orale tolerantie in een model
Tolerize
Immunize
i.n. or i.g
-7 -5 -1
0
Arthritis?
21
time
Tcell
Immunize
0
Arthritis?
21
time
T cellen doen het werk
12
controle
i.n.
i.g
arthritis score
10
8
6
4
2
0
20
25
30
35
days after immunization
Tr T
T
40
45
Oraal collageen bij de patient: hond
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
Volume 28, Issue 4, pages 385-390, 22 JUL 2005 DOI: 10.1111/j.1365-2885.2005.00668.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2885.2005.00668.x/full#f2
Terug naar de ziekte
Orale tolerantie
Treg Treg
Treg
Andere potentiele antigenen ?
Voedsel en chronische ontstekingen
• Hypothese: het eten van de juiste moleculen kan regulatoire T cellen
versterken en de ontsteking verminderen. Het immuunsysteem reageert
namelijk op wat we eten
• Heat shock eiwitten worden opgereguleerd tijdens ontsteking
• Verminderde response is geassocieerd met chronisch ziekten
• Oraal heat shock eiwit beschermd tegen artritis
OH
carvacrol
Ook heat shock eiwit geeft orale
tolerantie
Oraal heat shock eiwit
Oraal HSP geeft orale tolerantie en Treg
pOVA
B29
Q: als de eigen heat shock
response verhoogd is geeft
dit ook immuunmodulatie?
Oraal carvacrol verhoogd HSP in de
darm tijdens ontsteking
OVA/Hsp70
-8 -6 -4 -1
0
in vivo treatment:
Treatment i.g.
Control
Co-inducer
HSP70 mRNA expression (d0)
Peyers patches
immunization:
OVA
Hsp70
*
200
stimulation index
r elative m R N A exp r essio n
25
150
100
50
0
Vehicle
2
10
50
mg/kg body weight
200
20
15
10
5
0
OVA
Hsp70
OVA
Re-stimulation
Hsp70
Wieten et al. A&R 2010
Oraal carvacrol induceert Tregs
d-8, -6, -4, -1
Oral co-inducer (50 mg/kg)
d7: Transfer of T cells
Induction of PGIA arthritis
10.0
Induction of PGIA arthritis
Control T cells
10.0
Vehicle
*
Co- inducer
7.5
Arthritis score
* *
* *
5.0
*
*
2.5
*
7.5
*
*
*
Co-inducer T cells
*
*
** *
*
5.0
**
2.5
0.0
0.0
20
30
40
50
Experimental day
60
20
30
40
50
60
Experimental day
Wieten et al. A&R 2010
Samenvatting
• Orale tolerantie induceert antigeen specifieke Tregs door het
specifieke milieu in de darm
• Keuze van het antigeen is belangrijk
• Voedsel kan bijdragen aan een goed imuunsysteem
• En specifieke vermindering van chronische onsteking (T cel
afhankelijk)
• Immuunmodulatie bij geschelschapsdieren  EBVM?
OH
Kunnen we de balans herstellen?
Orale tolerantie
Treg Treg
Treg
Collageen
ziekte specifiek
Heat Shock eiwitten
onsteking, voeding
Bedankt voor jullie aandacht
Fac. diergeneeskunde
Universiteit Utrecht
Departement Infectious diseases and Immunology