Cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigen 4 speelt een

Cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd
antigen 4 speelt een essentiële rol in de
functie van CD25+CD4+ regulatoire cellen
die de intestinale inflammatie controleren.
Treg cellen zorgen voor intestinale,
immunologische homeostase
CD45RBhigh CD4+
T-cellen
CD45RBlow CD4+
T-cellen
+
SCID muis
CD45RBhighCD4+
T-cellen
SCID muis
IBD
Geen IBD
Verklaring
Actieve T-cellen
IL-10 + TGF-β
Treg-cellen
Controle intestinale
inflammatoire respons
CD25+ is nodig voor de
immunosuppressie van Treg cellen
CD25+ CD4+
SCID muis
Inhibitie pathogene T-cellen
CD25 - CD4+
SCID muis
Orgaan-specifieke autoimmuunziekten
Het lot van T-cellen na herkenning van
Ag is afhankelijk van:
1. Sterkte van het signaal
+
T-Cel
+
TCR
APC
Het lot van T-cellen na herkenning van
Ag is afhankelijk van:
2. Evenwicht tussen inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines
IL-12
TNF-α
Het lot van T-cellen na herkenning van
Ag is afhankelijk van:
3. Costimulatorische moleculen op het T-cel oppervlak
Costimulatorische moleculen
• Ig Superfamilie
 CD 28
 CTLA-4
CTLA-4:
Indien Anti-CTLA-4mAb
 Tolerantie bepaalde Ag opheffen
 Verhoging antitumor responsen
 Grotere autoimmuun reactiviteit
Onderzoeksvraag
Rol van CTLA-4 bij
immunosuppressie
via Treg - cellen
1. Inhibitie van colitis gemediëerd door
CD25+CD4+ T-cellen
CD45RBlowCD4+ T-cellen
CD25+
CD25-
CD45RBhighCD4+ T-cellen
Colitis inhibitie?
Resultaten:
CD45RBhighCD4+
CD45RBhighCD4+
CD25+CD45RBlow
+
+
CD45RBlowCD4+
CD45RBhighCD4+
CD25-CD45RBlow
CD45RBhighCD4+
CD25+CD45RBlow
+
+
+
CD45RBhighCD4+
CD45RBlowCD4+
CD45RBhighCD4+
Anti-CTLA-4 mAb
Phenotype
No.
CD45RBhighCD4+ alone
Percentage of colitis (n)
Percentage of weight change*
89 (9)
78.6 ± 4.9
CD45RBhighCD4+
Plus CD45RBlowCD4+
2 x 105
0 (5)
103.3 ± 1.6
Plus CD25+CD45RBlowCD4+
2 x 105
0 (4)
105.3 ± 0.8
1 x 105
0 (4)
107.0 ± 2.5
5 x 104
0 (5)
110.3 ± 2.5
2 x 105
38 (8)
98.5 ± 5.0
5 x 105
60 (10)
8 6.7 ± 3.5
CD25+CD45RBlowCD4+ alone
2 x 105
0 (3)
114.5 ± 6.9
CD25-CD45RBlowCD4+ alone
2 x 105
0 (3)
107.0 ± 0.6
Plus CD25-CD45RBlowCD4+
Besluit:
Controle intestinale inflammatie
enkel bij CD25+ fractie
CD25- fractie kan colitis niet
voorkomen MAAR kan zelf de
ziekte ook niet overbrengen
2. Signalen door CTLA-4 noodzakelijk voor
functie Treg cellen in vivo
CTLA-4: negatieve regulator T-cel activatie
Rol regulatie intestinale inflammatie?
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
+
anti-CTLA-4 mAb
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
+
IgG
Resulaat:
Beschermd
tegen IBD,
dus ook
colitis
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
+
anti-CTLA-4 mAb
Resultaat:
Wel IBD: identieke
kinetiek muizen met
CD45RBhighCD4+
CD45RBhighCD4+
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
+
anti-CTLA-4 mAb
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
+
IgG
Incidentie en ernst: evenwaardig aan muizen met enkel
CD45RBhighCD4+
Epitheliale cel hyperplasie,
mononucleaire celinfiltraties en
mucine cel depletie
CD45RBhighCD4+
CD45RBlowCD4+
CD45RBhighCD4+
+
CD45RBlowCD4+
CD45RBhighCD4+
+
CD25+CD45RBlow
3. CTLA-4 komt hoofdzakelijk tot expressie
bij CD25+CD4+ cellen
CTLA-4: functie
Negatieve regulator T-cel activatie
Inductie TGF-β secretie
MAAR: wat is betrokkenheid CTLA-4 bij de functie van
Treg cellen?
Constitutieve expressie
CTLA-4
CD25+CD45RBlowCD4+
CD25-CD45RBlowCD4+
Constitutieve expressie
CTLA-4
CD45RBhighCD4+
Leidt inhibitie van colitis door Treg cellen tot CTLA-4
expressie in pathogene T-cellen ?
Pathogene T-cellen
SCID
CTLA-4 expressie
+
Treg cellen
Leidt inhibitie van colitis door Treg cellen tot CTLA-4
expressie in pathogene T-cellen ?
Pathogene T-cellen
+
SCID
CTLA-4 expressie
Treg cellen
Besluit
CTLA-4 expressie in CD25+ cellen
CD25+CD45RBlowCD4+cellen
Anti-CTLA4 + CD25+ cellen
geen depletie van de CD25+cellen
4. TGF-β beïnvloedt de Treg cellen in vivo
CD45 RBlow
+
CD45 RBhigh
Geen IBD
IBD
+ anti-TGF-β
Immunosuppresie is afhankelijk van TGF-β
Geen anti-TGF-β
Met anti-TGF-β
Algemene besluiten
CTLA-4 enTGF-β zijn essentiële componenten van de
immunosuppressieve functie van Treg cellen
+ anti – CTLA-4
+ anti – CD25
Auto-immuunziekte
De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4
blokkade kunnen te wijten zijn aan inhibitie van de Treg
cellen
BEWIJS :
Treg functie

anti- CTLA-4
CD45 RBhigh pathogeniciteit stijgt
De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4
blokkade kan te wijten zijn aan inhibitie van de Treg
cellen

Constitutieve expressie van
CTLA-4 door Treg cellen
De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4
blokkade kan te wijten zijn aan inhibitie van de Treg
cellen

Pathogene T-cellen brengen evenveel
CTLA-4 tot expressie als geïnhibeerde
pathogene T-cellen
CTLA-4 zorgt samen met de Treg cellen voor
immunosuppressie
Bewijs:
CTLA-4-/- beenmerg
+
normaal beenmerg
Inhibitie van de CTLA-4-/- T-cellen
Conclusie
CTLA-4 is essentieel
voor de functie van Treg cellen