Acute hypoglycemie

Hypoglycemie en cognitieve
functie
Prof dr C. De Block
Gent, 2012
inhoudstafel
•
•
•
•
•
•
Definitie
Alarmtekens en symptomen
Prevalentie
Etiologie
Hypoglycemie bij de oudere patiënt
Gevolgen op cognitieve functie
– Acuut
– Op lange termijn
– Methodologie
Belang van goede glycemiecontrole
De prijs voor verbeterde glycemie controle: hypo
DCCT Research Group. New Engl J Med 1993;328:977-986
Rate of nocturnal hypoglycaemia
(episodes/100 PY)
Relationship Between Glycaemic Control and
Hypoglycaemia: Insulin Glargine vs NPH
1500
NPH
1250
Glargine
1000
750
500
250
0
4
5
6
7
8
9
10
11
HbA1c (%)
NPH=neutral protamine Hagedorn; PY=person-year.
Adapted from Yki-Järvinen H et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A149-A150. Abstract 642-P.
12
13
14
Acute hypoglycemie
Hypoglycemie is de meest frequente acute
complicatie bij diabetes (zowel type 1 als type 2)
Definitie:
Triade van Whipple:
1. symptomen van hypoglycemie (cfr infra)
2. geobjectiveerd door bloedsuiker < 50 mg/dl
3. verdwijnen symptomen na toediening glucose
Acute hypoglycemie
•
•
•
•
•
welke biochemische cut-off level ?
symptomen: frequentie & ernst
is een glyc < 60 mg/dl zonder symptomen een hypo ?
is een glyc van 80 mg/dl met symptomen een hypo ?
is zelfgerapporteerde hypo zonder meting een hypo ?
Alarmtekens en symptomen
• adrenerge origine
–
–
–
–
–
–
–
hongergevoel, geeuwhonger
klammig zweten
beven
zwaktegevoel
zenuwachtig - angstig
irritatie, boosheid, agressie
gestoord zicht, dubbel zicht
• neuroglycopene origine
–
–
–
–
–
–
–
–
stemmingsveranderingen
ongeduldig
verward,concentratieverlies
slaperig, vermoeidheid,
hoofdpijn
convulsies
stuporeus
TIA of CVA (type 2 DM)
coma
Ernstige hypoglycemie
• definitie
–een episode waarin de mentale status zo vertroebeld is
dat de patiënt niet meer in staat is om zichzelf te
behandelen1-3
• Hypoglycemische episoden, vnl ernstige hypo’s,
gaan gepaard met aanzienlijke kosten – zowel
voor de patiënt als voor de gezondheidszorg4
1. ADA, Diabetes Care. 2005;28:1245-9. 2. CDA, Can J Diabetes. 2003,27:S43-S45. 3. EMEA 2006. Available at:
http://www.emea.eu.int/pdfs/humans/ewp/108000en.pdf. 4. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245-54.
Caveats: hypo unawareness
Hypoglycemie unawareness:
• langdurige diabetes
• langzame daling van de glycemie
• -blokkers
• autonome neuropathie (zenuwaantasting)
dit vormt een ernstig probleem (rijbewijs)
Hypoglycaemia unawareness
Graveling & Frier. Diabetes & Metabolism 2010
Hypoglycaemia unawareness
A: Regions where aware
subjects show relatively greater
uptake with hypoglycaemia
than unaware subjects,
showing amygdala, cerebellum,
and brainstem regions.
B: Regions where aware
subjects show relatively lower
uptake than
unaware subjects with
hypoglycaemia showing right
lateral orbital-frontal cortex
Graveling & Frier. Diabetes & Metabolism 2010
• Hypo en quality of life
– angst voor hypo vs compliance van therapie
• compensatoir snacken
• stop/overslaan inname medicatie
– minder plezier/angst voor activiteiten:
• daguitstap met gepensionneerden,
• sportkamp deelname,
• buitenlandse reizen
– gevoel van afhankelijkheid: werk, shopping, ...
– sexleven
– autorijden
– meer depressie
Barendse et al. Diabetic Medicine 2012
Risicofactoren voor hypoglycaemie
• Insuline en insuline-analogen zijn geassocieerd aan een hoog risico
– dosis
– timing – zeker bij snelwerkende insuline-analogen
– onvoorspelbare activiteiten
– type voeding
• Orale antidiabetica, vnl sulphonylurea en meglitinides
• Overige factoren:
– oudere leeftijd
– overslaan maaltijd, te laat eten, te weinig koolhydraten in maaltijd
– langere diabetesduur
– achteruitgang van nier- en leverfunctie
– alcohol en bepaalde medicatie
• Excessieve fysieke activiteit
1. Amiel SA, et al. Diabetic Med. 2008;25:245-54. 2. Melander A. Diabetic Med. 1996;13:S143-7.
Agents associated with a high or low
risk of hypoglycaemia
High risk1
Low risk1,2
Insulin
Metformin
Sulphonylureas
α-glucosidase inhibitors
Meglitinides
Thiazolidinediones
GLP-1 receptor agonists
DPP-4 inhibitors
1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-306. 2. Cefalu WT. Nature. 2007;81:636-49.
Caveat: sulfonylurea
Hypoglycemie op sulfonylurea:
•
•
•
•
•
oudere patiënten (type 2 of NIDDM)
nierfunctie-inkrimping
niet of onvoldoende SMBG opvolging
alcoholmisbruik
minder klassieke symptomen: karakterstoornissen,
bewustzijnsstoornissen (of cerebrale stoornissen)
• hypoglycemie kan tot 48 h na stoppen van de medicatie aanhouden
(vnl bij langwerkende preparaten en bij ptn met nierinsufficiëntie)
• vaak IV glucose nodig
• MEDISCHE URGENTIE, hospitalisatie nodig bij ernstige hypo.
Barrières voor een goede controle
Prevalentie van hypoglycemie geassocieerd aan de
behandeling
Percentage van patiënten dat ≥ 1
hypoglycemie / jaar rapporteert (%)
- % patiënten met jaarlijks minstens 1 hypoglycemie in relatie tot de therapie.
- Type 2 diabetespatiënten uit UKPDS-studie.
32,6%
21,2%
7,9%
0,8%
1,7%
Dieet alleen
Metformine
SU
Enkel basaal
insuline
Basaal + bolus
insuline
Wright AD et al (2006) J Diabetes Complicat 20; 395-401.
The incidence of severe hypoglycaemia increases with
duration of treatment in people with T2DM
Examining hypoglycaemic risk in diabetes: effect of treatment on
frequency of events
one severe hypoglycaemic episode
Proportion reporting at least
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Treated with
sulphonylureas
<2 years
>5 years
of insulin treatment
Type 2 diabetes
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia. 2007;50:1140-7.
Hypoglycaemia in elderly people with T2DM
Hypoglycaemia
Catecholamine-induced
cardiovascular effects
Cardiovascular/
cerebrovascular
events
Catecholamine-induced
cerebrovascular effects
Severe cerebrovascular
events
Transient or permanent
neurological damage
Neuroglycopenia
Loss of consciousness
Falls – physical injury
and bone fractures
Mortality and CV risk: insulin secretagogues vs metformin
Schramm TK et al. Eur Heart J 2011; 32 (15): 1900-8
Drug-induced hypoglycaemic coma (DIHC) is more
common in elderly people with T2DM
Retrospective medical record review of individuals with diabetes who were admitted
with DIHC or developed DIHC during hospitalisation during a 7y period
40
Number of subjects
35
30
25
20
15
10
5
0
17–20
21–30
31–40
Ben-Ami H, et al. Arch Intern Med. 1999;159:281-4.
41–50
51–60
Age range (Years)
61–70
71–80
81–90
Prevention of hypoglycaemia
How to prevent hypoglycaemia in elderly people
with type 2 diabetes
Remember that,
if hypoglycaemic episodes are frequently asymptomatic in elderly people, the
only real means of detection is to measure them!
Educate individuals to perform BGSM with measurement
of pre- and postprandial blood glucose
Remember to measure at least serum creatinine
and to calculate GFR
before prescribing a hypoglycaemic drug
Hypoglycaemia in elderly people: the difficult
task of education
• Educatie vd patient zelf is niet voldoende
• Educeer ook:
– Familieleden
– Staf van rusthuizen, ...
• Vertel hen dat:
– ~50% van de hypo’s optreden tgv overslaan van een maaltijd –
een frequent fenomeen op oudere leeftijd, zeker indien de patient ook nog
eens depressief is1
– Alcohol maskeert de hypo-symptomen en verhindert de recuperatie
Murata GH, et al. J Diabetes Complications. 2005;19:10-17.
Behandeling
Bij bewuste patiënten
• glucose of sucrose (= snel absorbeerbare suiker) : per
os : 15 g (= 3 druivesuikers)
• of fruitsap, frisdrank, (non-light) cola
• en ook langwerkende, traag resorbeerbare suikers
(boterham, koek)
Bij bewusteloze patienten
• hypertone glucose 15 g onder 20-30 % oplossing IV
• Glucagen, 1 mg, in één of twee injecties (mag
subcutaan, intramusculair of intraveneus)
Bij hypo op SU: hospitalisatie met IV Glc infuus
Hypoglycemie en cognitie
Hypo en cognitieve functie bij T1DM
Kodl & Seaquist. Endo Rev 2008; 29: 494-511
Hypo en cognitieve functie bij T2DM
Kodl & Seaquist. Endo Rev 2008; 29: 494-511
Potential mediators of cognitive impairment
in patients with T2DM
Strachan MWJ et al. Nat Rev Endocrinol 2011
Hoe cognitieve functie testen ?
Kodl & Seaquist. Endo Rev 2008; 29: 494-511
Cognitieve functie testen
• geen consensus:
– goed gevalideerd:
• geheugen: Wechsler Memory scales
• logisch redeneren: Raven’s Progressive Matrices
– minder goed gevalideerd
• korte repetitieve test van cognitieve snelheid:
–
–
–
–
–
choice reaction time
finger tapping
trail making
Digital Symbol Substitution
stroop tasks
= evalueren van visual sensory processing, aandachtzaamheid,
reactietijd en motorische coördinatie
• cave: overlap tussen de verschillende testen
Warren & Frier, Diabetes Obesity Metabolism 2005
Cognitieve functie testen
Hoe cognitieve
functie testen ?
Cukierman et al. Diabetologia 2005
Cognitieve functie testen
• Resultaat vd testen wordt beïnvloed door:
–
–
–
–
–
voorafgaand glycemiepatroon
leeftijd
geslacht
diepte en snelheid van hypoglycemie
comorbiditeiten (bvb depressie, abusus, …)
=> interpreteren en vergelijken van studies is erg
moeilijk
• Complexe taken worden sterker beïnvloed door hypo
dan eenvoudige taken
Warren & Frier, Diabetes Obesity Metabolism 2005
Hypoglycaemia risk: ACCORD
• DSST: digital symbol substitution test:
– evalueert visual motor speed, leervermogen, verlengde
aandacht, werkgeheugen
– hoe lager hoe slechter
Punthakee et al. Diabetes Care 2012
Hypoglycaemia risk: ACCORD
= equivalent
aan 3 gl alcohol
HMA = hypoglycemia requiring medical attention
Punthakee et al. Diabetes Care 2012
Grenswaarde waarbij cognitieve
dysfunctie optreedt bij niet-DM
= 47 mg/dl
= 56 mg/dl
Warren & Frier, Diabetes Obesity Metabolism 2005
diabetes & cognitieve functies
Cukierman et al. Diabetologia 2005
diabetes & cognitieve functies
DSS = Digital Symbol Substitution
Cukierman et al. Diabetologia 2005
diabetes & dementie
Cukierman et al. Diabetologia 2005
diabetes & dementie
• 1.5 x verhoogd risico op cognitieve dysfunctie
• 1.6 x verhoogd risico op dementie
• cave:
–
–
–
–
geselecteerde studiepopulatie
publicatiebias: negatieve studies werden niet gepubliceerd
depressie vaker bij DM
geen info over tijdstip wanneer testen werden afgenomen: op
moment van hypo-, of hyperglycemie: beiden zijn geassocieerd
met minder cognitief functioneren
Cukierman et al. Diabetologia 2005
Cognitieve functie testen
Cognitieve functie testen
Cox et al. Diabetes Care 2000
Adaptatie op hypoglycemie
• Herhaaldelijk optredende hypo’s verlagen de
grenswaarde waarbij symptomatische en hormonale
antwoorden worden geïnitieerd
• Neuroglycopene symptomen treden hierdoor op
vooraleer adrenerge/autonome symptomen optreden =>
omkeren vd normale hiërarchie met gestoorde
counterregulatie
• Cerebrale adaptatie: ptn met lange diabetesduur of
gestoorde hypo awareness die vaak hypo’s vertonen,
handhaven frequent hun cognitieve functies tov
controlepersonen
Warren & Frier, Diabetes Obesity Metabolism 2005
Langetermijnseffecten van hypo
• zeer ernstige, langdurige hypoglycemische episoden
kunnen leiden tot permanente hersenschade en dood
• postmortem studies en neuroimaging studies na ernstige
non-fatale hypo tonen beschadiging aan vd cortex, vnl
frontaal en thv hippocampus
• EEG is ook gestoord
• cerebrale bloedflow verandert tijdens acute hypo, met
toegenome perfusie van de frontale hersenkwabben.
Warren & Frier, Diabetes Obesity Metabolism 2005
Langetermijnseffecten van hypo
• Evalueren van langetermijnseffecten op cognitieve
functie is moeilijk:
– lager IQ? maar kan ook reverse causality, nl ptn met lager IQ
kunnen hun diabetes minder goed managen en doen daardoor
meer hypo’s (bvb bij fysieke activiteit, bij gebruik alcohol, …)
Retrospectief
onderzoek
Warren & Frier, DOM 2005
Langetermijnseffecten van hypo
• Evalueren van langetermijnseffecten op cognitieve
functie : PROSPECTIEF onderzoek
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
Ernstige hypo’s
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
† Higher scores indicate better performance, except where noted.
‡ Higher scores indicate poorer performance.
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
† Higher scores indicate better performance, except where noted.
‡ Higher scores indicate poorer performance.
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
Effects of treatment group, severe hypo and
HbA1c on changes in cognition over 12 years
Cognitive domains: 1, problem solving; 2, learning; 3,
immediate memory; 4, delayed recall; 5, spatial
information; 6, attention; 7, psychomotor efficiency; and 8,
motor speed.
Across the three groups, higher levels of glycated
hemoglobin were associated with moderate declines in
psychomotor efficiency (P<0.001) and motor speed (P =
0.001), but no other cognitive domain was affected
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
DCCT/EDIC study research group. N Engl J Med 2007;356:1842-52.
Summary (1)
• Hypoglycaemia is an underestimated complication in type 2
diabetes
• Severe episodes are associated with considerable costs
and are very distressing for the individual
• Several glucose-lowering agents may increase the risk of
hypoglycaemia
• Hypoglycaemic events are associated with cardiovascular
death, autonomous nervous system abnormalities and
cardiac ischaemia
Summary (2)
• Fear of hypoglycaemia and the risks associated with
treatment may cause individuals to stop taking their
medication – a major barrier to achieving glycaemic control
• It is very important to educate people with diabetes to
recognise the signs and symptoms of hypoglycaemia and
the importance of maintaining glycaemic control
• Individualised treatment is key in order to avoid
hypoglycaemia and glucose-lowering medication must be
adapted to each person’s needs and life-style.
Diabetes mellitus and cognition
• Enkel bij herhaaldelijke ernstige hypoglycemische coma’s is er
risico op cognitieve dysfunctie (frontaal en hippocampus)
Strachan MWJ et al. Nat Rev Endocrinol 2011
Dank voor uw aandacht