Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom: inzichten in behandeling

CASUÏSTIEK
Enteropathie-geassocieerd
T-cellymfoom: inzichten in
behandeling anno 2014
Enteropathy associated T-cell lymphoma: today’s treatment
drs. P. Nijeboer1, drs. L. de Baaij2, dr. S.A.G.M. Cillessen3, prof. dr. C.J.J. Mulder4, dr. G. Bouma4 en dr. O. Visser5
Samenvatting
Summary
Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL) is een
zeldzaam type T-cel-non-hodgkinlymfoom dat zijn oorsprong vindt in intra-epitheliale lymfocyten. Dit type Tcellymfoom heeft een sterke associatie met de ziekte
coeliakie. Gebaseerd op klinische presentatie kan EATL
worden opgedeeld in 2 subgroepen: primaire en secundaire EATL. Primaire EATL ontstaat bij patiënten zonder
een bekende voorgeschiedenis met coeliakie. De diagnosen ‘EATL’ en ‘coeliakie’ worden in deze subgroep
vaak gelijktijdig gesteld. Secundaire EATL ontstaat bij
patiënten reeds bekend met de diagnose ‘coeliakie’ of
‘refractaire coeliakie’. Gezien het zeldzame karakter van
EATL is er weinig bekend over de meest optimale behandeling. Therapie bestaat momenteel uit resectie van
de tumormassa gevolgd door verschillende combinaties
chemotherapie. Deze strategie heeft tot nu toe niet geleid
tot verbetering van de prognose; de vijfjaarsoverleving
van EATL varieert tussen 8-20%. Nieuwe behandelingsstrategieën, bestaande uit ‘debulking’ gevolgd door een
meer intensief chemotherapeutisch schema, waarna
eventueel consolidatie met autologe stamceltransplantatie, geven mogelijk een betere overleving en dit lijkt
een veelbelovende nieuwe strategie.
(Ned Tijdschr Hematol 2014;11:171-5)
Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) is a
rare intestinal T-cell non-Hodgkin lymphoma that arises
from intraepithelial lymphocytes. This lymphoma has a
high association with celiac disease. Based on clinical
presentation EATL can be divided into 2 subgroups:
EATL can arise in patients without a proceeding history
of coeliac disease (primary EATL) or EATL manifests in
adult patients with previously diagnosed (refractory)
coeliac disease who clinically deteriorate (secondary
EATL). Currently, there are no standardized treatment
protocols for EATL and treatment consists of surgery
combined with different chemotherapeutic regimens.
Prognosis of EATL remains poor; five-year survival varies
from 8-20%. New therapeutic strategies which include
debulking combined with up-front high dose chemotherapy followed by consolidation with autologous stem
cell transplantation seem to improve survival and this
strategy may be promising.
Inleiding
Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL) is een
zeldzaam type T-cel-non-hodgkinlymfoom (NHL) met
een geschatte incidentie in de westerse wereld van 0,5-
1,0 per miljoen inwoners.2,3 Dit type T-cellymfoom heeft
een sterke associatie met de ziekte coeliakie, zowel de
klinische als de subklinische variant van deze vorm van
enteropathie. EATL heeft, net als de meeste andere peri-
arts-onderzoeker, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, 2arts-assistent maag-, darm- en leverziekten, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten,
1
3
medisch bioloog, afdeling Pathologie, 4maag-darm-leverarts, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, 5hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch
centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. P. Nijeboer, arts-onderzoeker, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, VU medisch centrum,
De Boelelaan 1118, 1081 HZ Amsterdam, tel.: 020 444 94 50/06 28 53 88 82, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de aanstelling van drs. P. Nijeboer wordt gefinancierd door het Celiac Disease Consortium.
Trefwoorden: coeliakie, EATL, enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom, refractaire coeliakie, T-cel-non-hodgkinlymfoom, therapie
Keywords: coeliac disease, EATL, enteropathy associated T-cell lymphoma, refractory coeliac disease, T-cell non-hodgkin lymphoma, therapy
Jaargang 11, nummer 4 - juni 2014
171
Waar hoort
de verwijzing
naar
referentie 1?
4
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
fere T-cel-NHL’s, een slechte prognose met een vijfjaarsoverleving tussen 8-20%.4,5 Dit komt enerzijds doordat
de klinische conditie van patiënten in de meerderheid
van de gevallen optimale aanvullende behandeling niet
toelaat, anderzijds vanwege een beperkte respons op
chemotherapie en een grote kans op recidief na het bereiken van remissie. Het belang van maximaal intensieve
behandeling en de ontwikkeling van nieuwe therapieën
voor deze groep patiënten illustreren we in onderstaande
casusbespreking.
Ziektegeschiedenis
Patiënt A., een 52-jarige man, bezocht de polikliniek
Interne geneeskunde in verband met episoden van buikpijn en koorts met daarbij gewichtsverlies. Aanvullend
onderzoek liet het beeld zien van coeliakie met positieve
antistoffen en subtotale vlokatrofie (Marsh IIIB) en de
patiënt werd een glutenvrij dieet geadviseerd. Enkele
maanden later traden opnieuw episoden van buikpijn
op, ditmaal zonder B-symptomen. Lichamelijk onderzoek
was niet afwijkend, met name waren er geen palpabele
klieren of abdominale weerstanden. Laboratoriumonderzoek toonde enkele minimale afwijkingen, waaronder een
milde ferriprieve anemie [8,2 mmol/l, normaalwaarde (nw)
8,5-11,0 mmol/l], een licht verlaagd albumine [32 g/l, nw
35-52 g/l] en een zinkdeficiëntie. Het lactaatdehydrogenase (LDH) was niet verhoogd. Bij beeldvorming van
het abdomen werd een mogelijke status na perforatie
met wandverdikking van een dunnedarmsegment en
lokale lymfekliervergroting met adhesies gezien. Differentiaaldiagnostisch werd hierbij in eerste instantie gedacht aan een ulceratieve jejunitis of een perforatie van
een lymfoom. De PET-CT-scan die aanvullend werd
gemaakt, toonde enkele FDG-opnemende foci in het
abdomen, zich met name projecterend in een dunnedarmlis. Aanvullende endoscopische evaluatie liet geen
aanwijzingen zien voor refractaire coeliakie type 2 (zie
kader). Wel was er sprake van een macroscopisch
duidelijk afwijkend ulceratief beeld van het jejunum,
echter histopathologisch onvoldoende aanwijzingen
voor de diagnose ‘lymfoom’. Gezien de PET-positiviteit
van de laesie, het afwijkende histologische beeld en de
bevindingen bij CT-scan werd besloten het aangedane
stuk jejunum te reseceren om zekerheid te verkrijgen
omtrent de diagnose. Er werd een partiële dunnedarmresectie verricht, waarbij aanvullend pathologisch onderzoek de diagnose ‘EATL type 1’ uiteindelijk bevestigde.
Ter consolidatie werd 3 weken na de operatie gestart met
CHOP gecombineerd met etoposide (CHOP-E) conform het schema zoals beschreven door d’Amore et al.6
Refractaire coeliakie
Refractaire coeliakie (RCD) wordt gedefinieerd als
coeliakie met persisterende klachten en vlokatrofie ondanks het volgen van een strikt glutenvrij dieet, waarbij
de transglutaminase-antistoftiters zijn genormaliseerd en
andere aandoeningen zijn uitgesloten. Binnen de diagnose
‘refractaire coeliakie’ wordt nog onderscheid gemaakt
in 2 typen op basis van de aan- of afwezigheid van een
monoklonale ‘aberrante’ T-celpopulatie in het dunnedarmepitheel. Dit onderscheid wordt gemaakt door middel
van fenotypische analyse van intra-epitheliale T-celfractie
in duodenumbiopten met behulp van flowcytometrie.
Aberrante T-cellen worden gekenmerkt door afwezigheid
van CD3-T-celreceptorcomplex op het celmembraan,
terwijl deze componenten intracellulair wel aanwezig zijn
(zie Figuur 1, pagina 173).1,2 Refractaire coeliakie type 1
(RCD1) kenmerkt zich door een populatie aberrante
cellen kleiner dan 20% en deze patiënten hebben geen
verhoogd risico op het ontwikkelen van EATL. Indien
sprake is van een monoklonale T-celpopulatie waarvan
meer dan 20% met een specifiek afwijkend fenotype,
wordt er gesproken van ‘refractaire coeliakie type 2’
(RCD2). Patiënten met RCD2 hebben een (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen van EATL.
PET-CT-analyse na 6 kuren CHOP-E toonde complete
remissie, waarna consolidatie met BEAM en autologe
stamceltransplantatie, die zonder complicaties zijn verlopen. Hierna werd een expectatief beleid gevoerd en
de patiënt is nu, 4 maanden na stamceltransplantatie
en bijna 1 jaar na de diagnose ‘EATL’, in aanhoudende
complete remissie.
Beschouwing
EATL is een intestinaal type non-hodgkinlymfoom dat
zijn oorsprong vindt in intra-epitheliale T-cellen, voornamelijk gelokaliseerd in de dunne darm. In de WHOclassificatie uit 2008 zijn 2 EATL-varianten beschreven:
type 1 en type 2.7 EATL type 1 heeft een sterke associatie
met de ziekte coeliakie en komt vooral voor in Europa.
Type 2 is niet duidelijk geassocieerd met coeliakie en komt
met name in Azië voor.8 Voor deze casusbespreking beperken we ons tot de eerstgenoemde variant: EATL type 1.
EATL is zeldzaam met een geschatte incidentie in de
westerse wereld van 0,5-1,0 per miljoen inwoners, al
lijkt de incidentie toe te nemen in samenhang met de
toename van het aantal gediagnosticeerde patiënten
Jaargang 11, nummer 4 - juni 2014
172
CASUÏSTIEK
Figuur 1. Wat is de titel?
met coeliakie.2,3 In Nederland worden naar schatting
jaarlijks ongeveer 10 patiënten met deze ziekte gediagnosticeerd. De diagnose wordt voornamelijk gesteld rond
het 60e levensjaar.3,4 Gebaseerd op klinische presentatie
kan EATL worden ingedeeld in 2 subgroepen: primaire
en secundaire EATL. Primaire EATL ontstaat bij patiënten
zonder een bekende voorgeschiedenis met coeliakie.
De eerste presentatie is doorgaans acuut met een darmperforatie of -obstructie, waarna de diagnoses ‘EATL’ en
‘coeliakie’ gelijktijdig worden gesteld. Secundaire EATL
ontstaat bij patiënten reeds bekend met de diagnose
‘coeliakie’ of ‘refractaire coeliakie’ (zie kader, pagina 172).
Deze subgroep patiënten presenteert zich meestal met
een recidief van coeliakiesymptomen, zoals algehele klinische achteruitgang gepaard gaande met ondervoeding
en symptomen als buikpijn, gewichtsverlies, diarree en
nachtzweten.9 Wanneer er klinische verdenking op EATL
bestaat, volgt een intensieve diagnostische work-up.
De diagnostische work-up bestaat onder andere uit laboratoriumonderzoek, waarbij een verhoogd LDH, anemie,
verlaagd albumine en vitaminedeficiënties kunnen worden waargenomen.9 Bij primaire EATL zijn tevens bepaling van HLA-DQ en transglutaminase-antistoftiters (antiTTG) van belang voor de diagnose ‘coeliakie’, hoewel
afwezigheid van antistoffen de diagnose ‘(refractaire)
coeliakie’ niet uitsluit (zie kader).10 Daarnaast kunnen
er bij beeldvorming door middel van (PET)-CT- of MRIscan wandverdikking en tekenen van mucosale ulceratie
worden gezien.11 Verder kunnen abdominale lymfadenopathie, intussusseptie en een verkleinde milt worden
waargenomen.12
Jaargang 11, nummer 4 - juni 2014
173
De definitieve diagnose ‘EATL’ kan alleen op basis van
histopathologisch onderzoek worden gesteld. Materiaal
voor pathologisch onderzoek kan enerzijds worden verkregen tijdens (spoed)laparomie in het geval van een
perforatie of obstructie, of anderzijds door middel van
biopsie tijdens dubbel-ballonenteroscopie, (laparoscopische) lymfeklierresectie of (laparoscopische) ‘full
thickness’-darmbiopsie bij klinische verdenking op EATL.
EATL wordt macroscopisch gekenmerkt door een ulceratieve laesie, soms multifocaal, voornamelijk in de jejunumwand, hoewel extra-intestinale lokalisaties (huid,
pulmonaal) ook zeldzaam voorkomen.11 Microscopisch
onderzoek toont in de meerderheid van de gevallen een
grootcellige afwijking die bij immuunhistochemische
kleuring positief is voor CD3, CD7, CD103 en CD30.7
Na diagnose dient volledige stagering plaats te vinden
bestaande uit morfologische, histopathologische en immuunfenotypische analyse van een beenmergbiopt en een
aanvullende PET-CT-scan van hals, thorax en abdomen.
Er bestaat momenteel geen eenduidig beleid ten aanzien
van de meest optimale behandeling van EATL. Studies die
effecten van verschillende behandelingsstrategieën vergelijken zijn relatief klein en moeilijk vergelijkbaar door
een grote spreiding in klinische conditie en toegepaste
behandelstrategieën.4,11,13,14
Vanwege de hoge kans op perforatie van een EATL bestaat de standaardtherapie momenteel uit lokale ‘debulking’ en resectie van de tumormassa gevolgd door verschillende combinaties van anthracycline-bevattende
chemotherapie, doorgaans CHOP. Deze strategie heeft
tot nu toe niet geleid tot verbetering van de prognose.
4
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
De vijfjaarsoverleving van EATL varieert tussen 8-20%.4,5
Dit komt enerzijds doordat door de onderliggende malabsorptie en de frequente complicaties als perforatie en
de klinische conditie van patiënten optimale chemotherapeutische behandeling vaak niet toelaat. Anderzijds zien
we het ontstaan van chemotherapieresistentie en blijft
er een grote kans op recidief na bereiken van remissie.
Recente studies laten veelbelovende resultaten zien van
een meer intensieve voorbehandeling gevolgd door autologe stamceltransplantatie. In deze studies wordt een
significant beter overlevingspercentage behaald wanneer
conventionele chemotherapie (CHOP) wordt gecombineerd met middelen als methotrexaat of etoposide, waarna
autologe stamceltransplantatie (SCT) plaatsvindt.6,15 De
vijfjaarsoverleving stijgt in deze studies naar 50-60%.
Een maximaal intensieve benadering lijkt hoopvol en
mogelijk de nieuwe ratio in de behandeling van EATL,
hoewel een deel van de patiënten aan deze intensieve
behandelingsstrategie niet zal toekomen. Hier dient verder wel bij te worden vermeld dat in de studie van
d’Amore et al. toevoeging van etoposide alleen wordt
toegepast bij patiënten jonger dan 60 jaar in verband met
het mogelijke risico op toxiciteit.6 Toevoeging van hoge
dosis methotrexaat, zoals beschreven door Sieniawski
et al., lijkt zinvol aangezien in onze ervaring recidieven in
het centraal zenuwstelsel met enige regelmaat voorkomen.15
Indien niet wordt gekozen voor systemische toediening
van methotrexaat, moet methotrexaat-profylaxe intrathecaal worden overwogen. Allogene transplantatie lijkt
geen plaats te hebben in de behandeling gezien de snelle
recidieven, zoals beschreven door Regelink et al.16 Verder
dient in alle gevallen bij de behandeling van EATL-patiënten
een optimale voedingstoestand te worden nagestreefd en
is daarom consultatie van een gespecialiseerde diëtist aan
te raden en dienen alle medicamenten glutenvrij te zijn.
Momenteel is in ons centrum de keuze gemaakt om
CHOP en etoposide te geven aan patiënten met EATL,
voorafgegaan door ‘debulking’ en gevolgd door autologe SCT. Onze ervaring is dat deze strategie goed te
verdragen is en dat het mogelijk is om consolidatie met
autologe SCT ook bij patiënten tussen 60 en 70 jaar toe
te passen. Er is een initiatief om in Europees verband
de behandelingsstrategie van EATL te uniformeren. Zie
Figuur 2 voor een gesimplificeerde weergave van diagnose en behandeling van EATL.
Figuur 2. Stroomdiagram diagnostiek en behandeling van
EATL.
EATL presenteert zich doorgaans met een ‘acute buik’.
De verdenking op secundaire EATL is hoog wanneer
een patiënt bekend met coeliakie zich presenteert met
plotselinge klinische verslechtering: ‘een knik in het
verhaal’. De huidige meest optimale behandeling bestaat uit ‘debulking’ gevolgd door een intensief chemotherapeutisch schema met als basis CHOP. Toevoeging
van etoposide of methotrexaat en/of consolidatie met
autologe SCT moet worden overwogen wanneer de
conditie en de leeftijd van de patiënt dit toelaten. (Inter)nationale samenwerking is van belang om verschillende
behandelingsstrategieën te evalueren en gezamenlijk
toe te werken naar een uniforme en optimale behandeling met als uiteindelijk doel een betere prognose voor
deze patiëntengroep.
Referenties
Conclusie
EATL is een zeldzaam intestinaal type T-cel-NHL dat een
sterke associatie heeft met de ziekte coeliakie. Primaire
1. Cellier C, Patey N, Mauvieux L, et al. Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gastroenterology 1998;114:471-81.
2. Catassi C, Bearzi I, Holmes GK. Association of celiac disease and intestinal
Jaargang 11, nummer 4 - juni 2014
174
CASUÏSTIEK
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL) is zeldzaam; overweeg de diagnose bij een patiënt
bekend met coeliakie bij wie klinische verslechtering optreedt en bij een patiënt met ‘acute buik’ als
gevolg van een proces of perforatie in de dunne darm.
2.
De huidige meest optimale behandeling bestaat uit ‘debulking’, gevolgd door een intensief chemotherapeutisch schema: CHOP gecombineerd met etoposide (of methotrexaat).
3.
Overweeg consolidatie met autologe stamceltransplantatie.
4.
Verwijs voor optimale behandelingsstrategieën naar een specialistisch centrum.
lymphomas and other cancers. Gastroenterology 2005;128:S79-86.
T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including
3. Verbeek WH, Van de Water JM, Al-Toma A, et al. Incidence of enteropathy-
autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:3664-70.
associated T-cell lymphoma: a nation-wide study of a population-based registry in
16. Regelink JC, Tack GJ, Huijgens PC, et al. Disappointing outcome of allogeneic
The Netherlands. Scand J Gastroenterol 2008;43:1322-8.
hematopoietic SCT in two EATL patients. Bone Marrow Transplant 2010;45:959-60.
4. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, et al. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma:
clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol
Ontvangen 14 augustus 2013, geaccepteerd 18 september 2013.
2000;18:795-803.
5. Van de Water JM, Cillessen SA, Visser OJ, et al. Enteropathy associated T-cell
lymphoma and its precursor lesions. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;
24:43-56.
6. D’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012;30:3093-9.
7. WHO. Classification of Tumour of Hematopoietic and Lymphoid tissues. 2008.
8. Deleeuw RJ, Zettl A, Klinker E, et al. Whole-genome analysis and HLA genotyping of enteropathy-type T-cell lymphoma reveals 2 distinct lymphoma subtypes.
Gastroenterology 2007;132:1902-11.
9. Sieniawski MK, Lennard AL. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: epidemiology, clinical features, and current treatment strategies. Curr Hematol Malig
Rep 2011;6:231-40.
10. Malamut G, Afchain P, Verkarre V, et al. Presentation and long-term follow-up
of refractory celiac disease: comparison of type I with type II. Gastroenterology
2009;136:81-90.
11. Di SA, Biagi F, Gobbi PG, et al. How I treat enteropathy-associated T-cell
lymphoma. Blood 2012;119:2458-68.
12. Mallant M, Hadithi M, Al-Toma AB, et al. Abdominal computed tomography in
refractory coeliac disease and enteropathy associated T-cell lymphoma. World J
Gastroenterol 2007;13:1696-1700.
13. Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma:
clinical and histological findings from the international peripheral T-cell lymphoma
project. Blood 2011;118:148-55.
14. Daum S, Ullrich R, Heise W, et al. Intestinal non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal nonHodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2003;21:2740-6.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van MabThera® bij de behandeling van
non-hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
Samenstelling: MabThera bevat als werkzaam bestanddeel rituximab, een chimerisch muis/humaan
monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan CD20, voorkomend op pre-B- en volwassen B-cellen.
MabThera wordt geleverd in flacons met concentraat voor oplossing voor intraveneuze (i.v.) infusie
met 100 mg rituximab in 10 ml of 500 mg rituximab in 50 ml (10 mg/ml) en in flacons als oplossing
voor subcutane (s.c.) injectie met 1400 mg/11,7 ml. Indicaties*: MabThera i.v. en s.c. zijn geïndiceerd
voor volwassenen bij de volgende indicaties: nog niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV
folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie; onderhoudstherapie voor patiënten met folliculair lymfoom die reageren op inductietherapie; in combinatie met CHOP (R-CHOP) voor CD20-positief
diffuus grootcellig B-cel non-hodgkinlymfoom (NHL). MabThera i.v. is tevens geïndiceerd voor: stadium
III/IV folliculair lymfoom, chemoresistent of tweede of volgend recidief na chemotherapie; voor de
behandeling van patiënten met onbehandelde en recidiverende/refractaire chronische lymfatische
leukemie (CLL) in combinatie met chemotherapie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar
over de werkzaamheid en veiligheid bij CLL-patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale
antilichamen waaronder MabThera, of patiënten refractair voor eerdere behandeling met MabThera
plus chemotherapie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één
van de hulpstoffen, voor muriene eiwitten of hyaluronidase (alleen bij MabThera s.c.). Actieve, ernstige
infecties. Ernstig immuungecompromitteerde patiënten. Waarschuwingen: het gebruik van MabThera
zou geassocieerd kunnen worden met een verhoogd risico op progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML). Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde
neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen. MabThera wordt in verband
gebracht met infusiegerelateerde reacties. Ernstig ‘cytokine release syndrome’ kan binnen 1 à 2 uur
na het begin van de eerste infusie optreden en kan samengaan met tumorlysis-syndroom. Patiënten
met een hoge tumorlast of met ≥25 x 109/l circulerende tumorcellen hebben een hoger risico op een
ernstig ‘cytokine release syndrome’ en dienen nauwgezet gevolgd te worden tijdens de eerste infusie.
Hypotensie kan optreden tijdens de infusie. Patiënten met een cardiale aandoening in de anamnese en/
of cardiotoxische chemotherapie dienen nauwgezet gevolgd te worden. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij patiënten met een laag aantal neutrofielen en/of bloedplaatjes. Ernstige infecties,
waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens MabThera therapie. Artsen dienen voorzichtig te
zijn bij de overweging MabThera te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende
of chronische infecties, of met onderliggende aandoeningen die patiënten mogelijk vatbaar maken voor
ernstige infecties. Hepatitis B-reactivatie is gemeld, waaronder plotseling optredende hepatitis met
fatale afloop, vooral bij patiënten die blootgesteld waren aan cytotoxische chemotherapie. Het screenen
op hepatitis B-virus voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera moet plaatsvinden
bij alle patiënten. De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling
met MabThera, is niet onderzocht bij NHL- en CLL-patiënten en wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De responssnelheid op
deze vaccins kan echter verminderd zijn. Ernstige huidreacties zijn gemeld, zoals toxische epidermale
necrolyse (lyell-syndroom) en stevens-johnsonsyndroom, waarvan sommige met een fatale afloop.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve contraceptie toe te passen tijdens en gedurende
12 maanden na de therapie. Niet toedienen aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel
opweegt tegen het potentiële risico. Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven tijdens en gedurende
12 maanden na de therapie. Bijwerkingen: het veiligheidsprofiel van MabThera s.c. is vergelijkbaar met
dat van MabThera i.v. met uitzondering van lokale reacties op de injectieplaats, waaronder pijn,
zwelling, verharding, bloeding, erytheem, pruritus en huiduitslag. De meest frequent waargenomen
bijwerkingen bij patiënten die MabThera kregen waren infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine
release syndroom/tumorlysis-syndroom, infecties (bacteriële en virale infecties, bronchitis) en cardiovas culaire bijwerkingen. Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B-reactivatie en
PML. Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn neutropenie, leukopenie, febriele neutropenie,
trombocytopenie, angio-oedeem, misselijkheid, pruritus, uitslag, alopecia, koorts, rillingen, asthenie,
hoofdpijn en verlaagde IgG-spiegels. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze website www.roche.nl voor de
uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor
medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-438171.
Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 03-2014 (v01).*MabThera is ook
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve reumatoïde artritis en voor de
inductie van remissie bij volwassen patiënten met ernstige, actieve GPA en MPA. Raadpleeg voor deze
indicaties de volledige productinformatie.
15. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, et al. Evaluation of enteropathy-associated
730-07 MabThera SC_2014-03.indd 1
Jaargang 11, nummer 4 - juni 2014
175
02-04-14 12:25