medicijn stopt orthostatische intolerantie bij ME/cvs in labo

21 juni 2015
Rechtop staan: medicijn stopt orthostatische intolerantie bij
ME/cvs in labo – volgende stappen
Hoopvolle research-resultaten met Fenylefrine
Weinig gezonde mensen bezinnen zich tweemaal voordat ze rechtop gaan staan, maar voor
een subgroep van mensen met ME/cvs is staan een daad vol gevaren. Of nu hun hart (POTS)
en/of hun ademhaling gaat racen (houdings-hyperventilatie), staan resulteert bij deze
mensen vaak in vermoeidheid, waggelen, cognitieve beperkingen en niet helemaal zichzelf
zijn.
Als je hart te snel slaat, krijgt het niet de tijd om zich met voldoende bloed te vullen om de
hersenen te voeden. Als je te snel ademhaalt, zijn je CO2-niveaus te laag, wat resulteert in
hypocapnie.
Hypocapnie zorgt ervoor dat de bloedvaten in je hersenen vernauwen (vasoconstrictie), wat
de bloedtoevoer naar de hersenen belemmert. Dit veroorzaakt duizeligheid, angst en andere
symptomen. Het veroorzaakt eveneens alkalose, spierkrampen, “prikkende naalden”sensaties en snijdende tintelingen.
In elk geval worden je hersenen (de ontvanger van 20 tot 25% van al het bloed in je lichaam)
onderuit gehaald door een gebrek aan bloedtoevoer.
Lage neuro-activatie bij ME/cvs
De medische technologie is nu zo precies, dat ze
kleine veranderingen in bloedtoevoer naar de
hersenen kan meten. Wanneer je bijvoorbeeld naar
iets zoekt in je omgeving, zullen je visuele
neuronen geactiveerd worden. Wanneer je je iets
probeert te herinneren, zullen de bij het geheugen
betrokken neuronen geactiveerd worden. Iedere
mentale activiteit die je uitvoert, zou moeten
resulteren in de activatie van de corresponderende
neuronen en dit zorgt voor een verhoogde
bloedtoevoer naar deze neuronen. Studies hebben echter uitgewezen dat wanneer
ME/cvs/POTS-patiënten gekanteld worden en tegelijk een cognitieve test moeten uitvoeren,
hun neuronen niet geactiveerd worden. Het is dus geen wonder dat ze niet goed kunnen
nadenken als ze staan.
Marvin Medow en Julian Stewart onderzoeken nu al een tijdje waarom rechtop staan zulke
problemen veroorzaakt voor mensen met ME/cvs en POTS. In meer dan een dozijn artikelen
groeven ze steeds dieper en dieper in de fysiologische oorzaken van orthostatische
deregulatie bij deze aandoeningen. In dit artikel gingen ze de grote uitdaging aan te
proberen om (op zijn minst in het lab) het probleem te verhelpen.
1
Systeemregulatie uit
Deregulatie of de onmogelijkheid van systemen om goed met elkaar te communiceren is
zowat een apart thema geworden bij ME/cvs en deze deregulatie -dus niet orgaanfalen- lijkt
de drijfveer te zijn achter de problemen met orthostatische intolerantie.
Wanneer minder bloed (en zuurstof) je hersenen kan bereiken en/of het CO 2-niveau in je
bloed vreemd begint te doen, zullen chemoreflex-receptoren in je bloedvaten het probleem
proberen te verhelpen door boodschappen naar je hersenstam te sturen om je ademhaling
aan te passen. Lage zuurstofwaarden in je bloed zullen ze compenseren door je ademhaling
te versnellen. Hoge CO2-waarden in je bloed zullen ze verhelpen door je ademhaling te
vertragen.
Studies suggereren dat beide auto-correctieprocessen uitgeschakeld zijn bij sommige
mensen met ME/cvs/POTS. In een patroon dat doet denken aan de “systeem aan” situatie,
ontdekt bij het sympathisch zenuwstelsel, lijkt het chemo-reflexsysteem bij ME/cvs de
ademhalingsfrequentie te sterk te verhogen als het zuurstofniveau in de hersenen daalt en
hem niet genoeg te verminderen als het CO2-niveau te hoog wordt.
Deze problemen worden duidelijk als mensen met ME/cvs / POTS op hun rug liggen en
verslechteren wanneer ze staan.
Het probleem oplossen.
In deze kleine door het NIH (Nationaal Instituut voor Gezondheid) en het “Solve ME/cvs
Initiative” gesubsidieerde studie, gebruikte het Medow/Stewart-team een medicijn
genaamd fenylefrine om de bloedtoevoer naar de hersenen te verhogen. Fenylyfrine
stimuleert α-adrenerge receptoren, wat leidt tot een verhoging van de bloeddruk,
baroreflex-stimulatie en een diepe stimulatie van de vagus zenuw met een vermindering van
de hartslag. Veel studies suggereren dat de hoofdregulator van het sympathische
zenuwstelsel (de vagus-tak van het autonome zenuwstelsel) zijn werk niet doet.
Eerst maten ze de bloedtoevoer naar de hersenen en cognitieve functionering (N-back test)
terwijl de proefpersonen op hun rug lagen en daarna terwijl ze op een kanteltafel werden
gekanteld. Daarna injecteerden ze de proefpersonen met fenylyfrine om de bloedtoevoer
naar de hersenen te verhogen en hyperventilatie te voorkomen, kantelden hen vervolgens
nogmaals en deden de cognitieve test opnieuw.
J Appl Physiol (1985). 2014 Nov 15;117(10):1157-64. doi: 10.1152/japplphysiol.00527.2014.
Epub 2014 Oct 2. Fenylyfrine alteration of cerebral blood flow during orthostasis: effect on nback performance in chronic fatigue syndrome.Medow MS1, Sood S2, Messer Z2, Dzogbeta
S2, Terilli C2, Stewart JM3.
Meeste resultaten normaal in rust.
Terwijl ze op hun rug lagen, leken alle ME/cvs-patiënten op één na heel erg op de gezonde
controlegroep. Hoewel hun hartslag duidelijk sneller was, waren hun ademhaling,
zuurstoftoevoer naar de hersenen, hun uitgeademde CO2 niveau (ETCO2) en hun reactiesnelheid tijdens de N-Back cognitieve test allemaal vergelijkbaar met de controlegroep.
ME/cvs patiënten zakken ineen als een kaartenhuis onder de stress van de kanteltafel...
Zodra de onderzoekers de ME/cvs-patiënten kantelden, liep het echter helemaal fout met
hun cardiovasculaire systeem.
2
Hun hartslag en ademhaling werden significant sneller in vergelijking met de controlegroep
(Hartritme 109 vs 77 en Ademhalingssnelheid 21 vs 14) en hun uitgeademde CO2 niveau
daalde (34 vs 43). De snelheid van de bloedstroom naar de hersenen van de ME/cvspatiënten was significant minder (58 vs 69) en ze hadden twee keer zo veel daling in
bloedtoevoer naar de hersenen (20% vs 10%).
Het mag geen verrassing zijn dat de prestatie van de ME/cvs-patiëntengroep op de
cognitieve test ook dramatisch verminderde. Wanneer ze op hun rug lagen, was hun
reactiesnelheid op de vragen vergelijkbaar met die van de gezonde controlegroep (106 vs
98) maar zodra ze gekanteld werden, waren ze een opmerkelijke 50% langzamer dan de
controlegroep (148 vs 97) (hogere waarden weerspiegelen hogere reactietijden red.).
Deze studie geeft, net zoals andere, aan hoe belangrijk het is om de systemen van ME/cvspatiënten onder druk te zetten om de aanwezige problemen te ontdekken. Sommige
verschillen waren in rust al aanwezig (verhoogd hartritme bij ME/cvs) maar de meeste
(ETCO2, ademhalingssnelheid, cognitieve testresultaten) waren dat niet.
Maar dan de terugslag!
“Bij ME/cvs-patiënten, keerde fenylyfrine de door orthostase geinduceerde terugval in
neurocognitieve prestaties zoals gemeten met de N-back test helemaal om” Medow et. al.
Zodra de ME/cvs-groep fenylyfrine kreeg, veranderde alles. Elk fysiologisch kenmerk dat
doordraaide tijdens de kanteltafeltest (hartritme, ademhalingssnelheid, ETCO2-niveau en
bloedtoevoer naar de hersenen) normaliseerde. Nog indrukwekkender was het feit dat hun
prestaties op de cognitieve test nu overeen kwamen met die van de controlegroep. Hun
brain-fog was weg. Fenylyfrine liet hun problemen tijdens het staan daadwerkelijk
verdwijnen.
Fenylyfrine
Fenylyfrine veroorzaakt een vernauwing van de bloedvaten (vasoconstrictie) door de
stimulering van de α-adrenerge-1- receptoractiviteit. Deze receptoren zijn aanwezig in de
huid, de darmen, de nieren en de hersenen.
Fenylyfrine verhoogt de hartslag of de sterkte van de hartcontracties niet. Het maakt ook
geen noradrenaline vrij. Al deze neveneffecten zou je namelijk niet willen bij mensen met
ME/cvs. Fenylyfrine kan daarentegen wel iets dat “reflex bradycardia” heet, ofwel een daling
in de hartslag veroorzaken die soms optreedt als reactie op verhoogde bloeddruk. Dat zou
duidelijk goed zijn voor de patiënten met POTS.
Als ik dit moeilijke artikel juist heb begrepen, geloven de auteurs dat fenylyfrine de
bloedvaten in de hersenen via zogenaamde perfusiedruk vernauwde. Wanneer fenylyfrine
de perfusiedruk in de bloedvaten verhoogde, raakten ze bekneld wat meer bloed naar de
neuronen in de hersenen stuurt.
Het was een lastige situatie. De onderzoekers wilden de bloedtoevoer naar de hersenen
verhogen. Vernauwing van de bloedvaten kan zowel de bloeddoorstroming verbeteren als ze
doen stoppen. Als de bloedvaten te erg vernauwd zijn, dan stopt het bloed met stromen. Als
de bloedvaten te wijd zijn, is de bloeddruk te laag om het bloed verder door het lichaam te
stuwen.
3
Hun bevindingen wezen op twee mogelijke problemen. Er stroomt niet genoeg bloed naar
de hersenen om voldoende perfusiedruk te houden en de bloedvaten zijn te wijd om het
bloed dieper in de hersenen te laten doorvloeien.
Newton vond enkele bewijzen voor verminderde bloeddruk bij ME/cvs. Men vraagt zich af of
gezien de bloedvatenproblemen bij de aandoening of een hogere bloeddruk dan normaal
nodig is om het bloed voldoende verder te stuwen.
Fenylyfrine verhoogde (interessant genoeg) de bloedtoevoer naar de hersenen van de
ME/cvs-patiënten zonder ooit effectief tot in de hersenen door te dringen. Fenylyfrine kan
niet door de bloed-hersenbarrière dringen. Ofwel verandert het de baroreflex set point
ofwel vernauwt het de bloedvaten in het lichaam terwijl het ook de bloeddruk verhoogt in
het lichaam en in de hersenen. Stewart geloofde dat fenylyfrine ook bloedophoping (zoals bij
sporten er bloed in de spieren achterblijft waardoor het melkzuur niet kan worden
afgevoerd hetgeen weer tot pijn en zwellingen kan leiden) vermindert in de buikstreek en de
benen, twee vaak voorkomende bijdragers aan orthostatische intolerantie bij ME/cvs.
Ontsteking?
Wat zou er de oorzaak van kunnen zijn dat bloedvaten opzwellen als kleine ballonnetjes?
Verschillende dingen kunnen dit veroorzaken, met ontsteking als vooraanstaande kandidaat.
Fenylyfrine wordt vaak gebruikt in ziekenhuizen om bloeddruk te verhogen en
bloedvatenverwijding te verminderen bij systemische ontsteking en bloedvergiftiging.
Gliacellen genaamd astrocyten kunnen stoffen uitscheiden die bloedvaten openen of
dichtdoen.
Problemen met de ion-kanalen gevonden op de gladde spieren die hen omringen (Alzheimer
en hypertensie) kunnen ook de bloedstroom door de bloedvaten beïnvloeden. Beschadigde
neuronen die resulteren in een explosie van astrocyten en schade toebrengen aan de gladde
spieren rondom de bloedvaten gedurende de veroudering kunnen ook tot
bloedvatverwijding leiden.
Fluge en Mella geloven dat de problemen met de bloedvaten mogelijk een kernrol spelen bij
ME/cvs en onderzoeken zodoende het functioneren van bloedvaten in hun Rituximabstudie.
Verband met sporten?
“We ontdekten dat de versnelling van de baroreflex-functie bij aanwezigheid van bloeddruk
verlaging kan leiden tot onvoldoende bewegingstolerantie en gemakkelijke sympathische
activatie tijdens beweging van lage intensiteit en het is mogelijk de chronotropische
incompetentie en slechte prognose bij patiënten met hartproblemen te voorspellen.” Fukuma
et. al.
Baroreflex-problemen kunnen ook bloedtoevoerproblemen veroorzaken. Baroreceptoren in
de belangrijkste bloedvaten reguleren bloeddruk en zorgen ervoor dat het hart langzamer
gaat slaan als de bloeddruk te hoog wordt. Als de baroreflex niet correct is ingesteld of de
hersenstam de signalen niet correct interpreteert, zal het systeem niet juist reageren op de
druk van beweging of staan.
Newton vond wat bewijs voor verminderde bloeddruk en verminderde bloeddrukvariabiliteit
bij ME/cvs. Het kan ook zo zijn dat gezien de bloedvatproblemen bij de aandoening er een
4
hogere bloeddruk dan normaal nodig is om het bloed voldoende rond te stuwen door het
lichaam.
Baroreflexproblemen werden al eerder geassocieerd met slecht verdragen van beweging,
toegenomen sympathisch zenuwstelsel tijdens beweging en chronotropische incompetentie
– drie problemen die men bij ME/cvs vindt. Chronotropische incompetentie refereert naar
de onmogelijkheid van het hartritme op een normale manier te versnellen tijdens beweging.
Mensen met ME/cvs kunnen twee op het eerste zicht tegenstrijdige hartritmepatronen
hebben: hun hartritme in rust is verhoogd in vergelijking met gezonde mensen maar ze
springen helemaal uit de band zodra er beweging aan te pas komt.
Ik vroeg Stewart of dezelfde baroreflexproblemen die mogelijk voorkomen tijdens het
kantelen met de kanteltafel ook aan het werk zouden kunnen zijn bij beweging. Hij zei dat hij
daar niet zeker van was.
Gevolgen voor behandeling
Ik vroeg Dr. Stewart wat voor gevolgen voor behandelingen dit onderzoek heeft, als die er al
zijn en of fenylyfrine (in enige vorm) beschikbaar is als medicatie? Stewart vertelde dat hij
daar niet zeker van was. Ze injecteerden fenylyfrine in de studie aangezien ze gemerkt
hadden dat het medicijn nasaal of oraal innemen weinig tot geen effect had. Hij gelooft er
desondanks in dat de bloeddruk (kunstmatig) verhogen om betere bloedtoevoer naar de
hersenen te krijgen waarschijnlijk noodzakelijk zal zijn, maar dat dit misschien niet voor elke
patiënt een goede optie zal zijn. Voor sommigen denkt hij dat het zelfs andere problemen
zou kunnen opleveren.
Het volgende op de agenda van deze onderzoekers is uit te zoeken welke van de
mogelijkheden die ze vonden nu de echte oorzaak is zodat ze hun therapieën rechtstreeks
op het eigenlijke probleem kunnen richten.
Conclusie
Hoewel er nog veel te leren valt, is het nu al duidelijk dat er een grote vooruitgang geboekt
werd in het begrip van de problemen die patiënten met ME/cvs en POTS ondervinden bij het
staan. Ook al zijn de behandelingsmogelijkheden nog niet duidelijk, toch heeft deze studie
aangetoond dat onvoldoende bloedtoevoer er de oorzaak van is dat een significant deel van
de ME/cvs-patiënten in de problemen komen als ze staan en misschien ook wel als ze
sporten.
De volgende stap voor hen is precies uitdokteren waar de systemen de fout in gaan. Is het
de baroreflexreactie zelf of de receptoren in de bloedvaten of nog iets anders?
Auteur: Cort Johnson
Bron: Health Rising, http://www.cortjohnson.org/blog/2015/02/03/standing-clear-drugstops-orthostatic-intolerance-mecfs-next-steps/
Gezamenlijke vertaling van de WUCBm, ME-gids en de ME/cvs Vereniging
5
Verklarende woordenlijst
α-Adrenerge receptoren: Er zijn negen typen adrenerge receptoren, α één (A, B en D) en
twee (A, B en C), en β één, twee en drie. De α-receptoren werken op de vaten en de
inwendige organen, de β-receptoren op het hart, de hersenen, de longen, de alvleesklier en
het vetweefsels.
Alkalose: Ophoping van alkali (base, loog) in het bloed, waardoor de pH-waarde van het
bloed stijgt; zuurverlies.
Astrocyten: gliacellen die contact maken met de bloedvaten en de zenuwcellen, nauw
betrokken bij de bloed-hersenbarrière (uitwisseling bloed <-> neuronen)
Baroreflex: De baroreceptorreflex of baroreflex is het primaire homeostatische
regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk in het
lichaam. Dit gebeurt door middel van de baroreceptoren: speciale rek-gevoelige zintuigen
die zich onder andere bevinden aan weerszijden aan de binnenzijde van de halsslagaders
(arteriae carotides) en in de aortaboog.
Chemoreflex: (fysiologie) Een reflex in reactie op een chemische stimulus.
Chronotropische incompetentie: het hartritme versnellen of vertragen gaat moeilijk tot niet
met behulp van de natuurlijke stoffen en processen in het lichaam.
ETCO2: het niveau van koolstofdioxide in de door het lichaam uitgeademde lucht. Normale
waarden zijn zo'n 4% tot 6%.
Gliacellen: (Oudgrieks: γλία glía = lijm) zijn cellen die in het zenuwstelsel voorkomen en de
neuronen verzorgen.
Hypocapnie: Hypocapnie of hypocapnia is de benaming voor een verlaagde hoeveelheid
koolstofdioxide in het bloed. Hypocapnie is meestal het gevolg van te snel of te diep
ademhalen, beter bekend als hyperventilatie.
N-back test: De n-back test is een continue performantietest die meestal gebruikt wordt in
de cognitieve neurowetenschap om delen van een werkend geheugen te testen. De n-back
test werd geïntroduceerd door Wayne Kirchner in 1958.
Noradrenaline: Noradrenaline (ook norepinefrine of levarterenol) is een in het lichaam
voorkomende neurotransmitter en een hormoon. Noradrenaline is een catecholamine die
vaak verward wordt met adrenaline, die een sterk opwekkende werking geeft. Als
neurotransmitter komt hij voor in de hersenen, en in de zenuwuiteinden van het
sympathische of orthosympathische zenuwstelsel. Als hormoon wordt hij in het bijniermerg
geproduceerd, waar de werking vergelijkbaar is met adrenaline.
POTS: postural (orthostatic) tachycardia syndrome: een verstoorde regulatie van het
autonome zenuwstelsel, waarbij de verandering van liggen naar staan een enorme
verhoging van de hartslag (tachycardie) veroorzaakt.
Sympatisch: brengt het lichaam in een staat van paraatheid. Werkt hetzelfde als het
hormoon adrenaline.
Vagus zenuw: De nervus vagus is de tiende hersenzenuw. Hij wordt ook wel afgekort als N. X
(nervus met romeins cijfer 10.) Een andere naam voor deze zenuw is zwervende zenuw of
zwerfzenuw. Hij behoort tot de twaalf craniale zenuwen of hersenzenuwen, die direct uit de
hersenen ontspringen en niet uit het ruggenmerg.
Betrokken bij o.a. ademhaling, spijsvertering en werking van het hart.
6