UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

 UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
HET BELANG VAN DNA-ADDUCTEN
IN HUMANE DIEETGERELATEERDE KANKERS
door
Helena BERLAMONT
Promotoren
Lieselot Hemeryck
Prof. Dr. Lynn Vanhaecke
Literatuurstudie in het kader
van de Masterproef
© 2015 Helena Berlamont
VRIJWARINGSCLAUSULE
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit
Gent,
haar
werknemers
of
studenten
aanvaarden
geen
aansprakelijkheid
of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de
masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de
masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
HET BELANG VAN DNA-ADDUCTEN
IN HUMANE DIEETGERELATEERDE KANKERS
door
Helena BERLAMONT
Promotoren
Lieselot Hemeryck
Prof. Dr. Lynn Vanhaecke
Literatuurstudie in het kader
van de Masterproef
© 2015 Helena Berlamont
VOORWOORD
Ik wil vooral mijn promotor Lieselot Hemeryck bedanken voor het beantwoorden van mijn
vragen en het nalezen, verbeteren en bijsturen van mijn proefversies van deze
literatuurstudie. Ik was steeds aangenaam verrast door het snelle antwoord.
Ook wil ik mijn tweede promotor Prof. Dr. Lynn Vanhaecke bedanken, voor het bijsturen van
de laatste versie van deze literatuurstudie.
Daarnaast wil ik mijn zus Johanna bedanken voor het taalkundig nakijken van dit werk.
Tenslotte wil ik mijn vriend Pieterjan bedanken voor de hulp in het bekomen van een mooie
lay-out.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING ........................................................................................................................ INLEIDING ................................................................................................................................ 2 AFKORTINGEN ........................................................................................................................ 3 LITERATUURSTUDIE .............................................................................................................. 4 1. INLEIDING TOT DNA-ADDUCTEN .................................................................................. 4 1.1. DNA ........................................................................................................................... 4 1.2. Vorming van DNA-adducten ................................................................................... 5 1.3. DNA-adducten als biomerkers ............................................................................... 5 2. INVLOEDSFACTOREN VOOR DNA-ADDUCTVORMING DOOR VOEDING ................. 5 2.1. Invloed van de bereiding van vlees ....................................................................... 6 2.1.1. DNA-adducten van heterocyclische aromatische amines .................................. 6 2.1.2. DNA-adducten van polycyclische aromatische koolwaterstoffen ....................... 7 2.2. Invloed van de vertering van vlees ........................................................................ 8 2.3. Consumptie van alcohol ....................................................................................... 10 2.4. Opname van schimmeltoxines ............................................................................. 10 2.5. Belang van samenstelling van dieet .................................................................... 10 2.6. Genetische verschillen.......................................................................................... 10 3. HUMANE DIEETGERELATEERDE KANKERS ............................................................. 11 3.1. Kankers van het spijsverteringsstelsel ............................................................... 11 3.1.1. Mondkanker ...................................................................................................... 11 3.1.2. Slokdarmkanker ............................................................................................... 11 3.1.3. Maagkanker ...................................................................................................... 12 3.1.4. Colorectale kanker ........................................................................................... 12 3.1.5. Pancreaskanker ............................................................................................... 13 3.1.6. Leverkanker ...................................................................................................... 14 3.2. Andere kankers ...................................................................................................... 14 3.2.1. Prostaatkanker ................................................................................................. 14 3.2.2. Borstkanker ...................................................................................................... 15 3.2.3. Longkanker ....................................................................................................... 16 BESPREKING ......................................................................................................................... 17 REFERENTIELIJST ................................................................................................................ 20 SAMENVATTING
DNA-adducten ontstaan na covalente binding van genotoxische stoffen aan een nucleotide in
DNA en kunnen zo een rol spelen in het ontstaan van tumoren bij de mens. Genotoxische
stoffen kunnen onder andere aanwezig zijn in ons dieet, kunnen zich vormen bij het bereiden
van voedsel, maar kunnen ook gevormd worden tijdens de vertering.
Alcohol,
met
schimmeltoxines
of
nitraten
gecontamineerde
voedingsmiddelen
en
levensmiddelen behandeld met nitriet (bewaarmiddel) bevatten intrinsiek genotoxische
verbindingen.
Polycyclische
aromatische
koolwaterstoffen,
potentieel
genotoxische
chemicaliën, kunnen ofwel rechtstreeks ons voedsel contamineren ofwel gevormd worden bij
de bereiding van vlees en groenten. Heterocyclische aromatische amines zijn dan weer
mogelijks genotoxische stoffen die ontstaan bij het bereiden van vlees aan hoge
temperaturen of bij het langdurig bereiden van vlees. Tijdens de vertering van vlees kunnen
N-nitrosocomponenten gevormd worden. Alle bovengenoemde genotoxische stoffen kunnen
in verband gebracht worden met de vorming van DNA-adducten.
De mate waarin DNA-adducten gevormd worden na blootstelling van het lichaam aan
genotoxische chemicaliën, hangt af van individu tot individu. Vooral verschillen in activiteit
van enzymen die instaan voor metabolisatie en detoxificatie zorgen voor variatie in DNAadductvorming.
Men heeft reeds een duidelijke associatie gevonden tussen blootstelling aan een bepaalde
toxische stof (namelijk aflatoxine B1) via het dieet, vorming van DNA-adducten en het
ontstaan van leverkanker. Andere mogelijke verbanden tussen dieet, DNA-adducten en
kanker moeten nog verder onderzocht worden.
Sleutelwoorden: dieet - DNA-adducten - genotoxiciteit - kanker - metabolisme
INLEIDING
Singh en Farmer (2006) en Pratt et al. (2011) beschreven dat DNA-adducten een rol zouden
kunnen spelen bij het ontstaan van tumoren. Zo zou een verhoogd gehalte aan DNAadducten geassocieerd zijn met een verhoogd kankerrisico. Dit werd reeds aangetoond in
verschillende experimentele diermodellen (Poirier en Beland, 1992). Bij de mens kon
bijvoorbeeld een link gevonden worden tussen roken, de mate van voorkomen van DNAadducten in weefsels en een gestegen risico op long- en blaaskanker (Veglia et al., 2003).
Een groot aandeel (20-50%) van alle humane kankers kan geassocieerd worden met het
dieet. Bepaalde kankertypes komen in een welbepaalde regio meer voor dan elders ter
wereld. In Westerse landen vindt men bijvoorbeeld tien keer meer colorectale kanker en
borstkanker dan in ontwikkelingslanden. Bij migratie van een ontwikkelingsland naar een
Westers land ziet men bovendien een stijgend risico op bepaalde kankers. Deze bevindingen
suggereren dat het kankerrisico voornamelijk afhankelijk is van omgevingsinvloeden en
levensstijl en dat genetische factoren een bijkomende rol spelen (Strickland en Groopman,
1995, Khan et al., 2010).
In die context, zal in deze literatuurstudie dieper ingegaan worden op het verband tussen het
humane dieet en de vorming van DNA-adducten. Ook zal besproken worden bij welke
kankers deze DNA-adducten mogelijk een rol spelen.
2
AFKORTINGEN
4-HNE
4-hydroxynonenal
AFB-N7-guanine
aflatoxine B1-N7-guanine
CYP1A
cytochroom P450, familie 1, subfamilie A
CYP1A1
cytochroom P450, familie 1, subfamilie A, polypeptide 1
CYP1A2
cytochroom P450, familie 1, subfamilie A, polypeptide 2
CYP1B
cytochroom P450, familie 1, subfamilie B
CYP2A6
cytochroom P450, familie 2, subfamilie A, polypeptide 6
CYP3A4
cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4
dG
deoxyguanosine DNA
deoxyribonucleïnezuur
HAA
heterocyclisch aromatisch amine
IQ
2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolone
MDA
malondialdehyde
MeIQx
2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline
NOC’s
N-nitrosocomponenten
6
O -carboxymethylguanine
O -MeG
6
O -methylguanine
p53
tumorsuppressorgen, fosfoproteïne
PAK
polycyclisch aromatisch koolwaterstof
PhIP
2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine
UGT
UDP-glucuronosyltransferase
UGT1A
UDP-glucuronosyltransferase, familie 1, polypeptide A
O -CMG
6
6
3
LITERATUURSTUDIE
1. INLEIDING TOT DNA-ADDUCTEN
1.1. DNA
DNA (deoxyribonucleïnezuur) bestaat uit een dubbele helix van polynucleotiden. Een
nucleotide bestaat uit een combinatie van een base, een suiker en een fosfaatgroep (Lewin,
1997).
Er zijn vier verschillende basen aanwezig in DNA, namelijk de pyrimidines cytosine en
thymine, en de purines adenine en guanine. De basen van de twee strengen die de dubbele
helix vormen, zijn verbonden via waterstofbruggen. Hierbij wordt een cytosine altijd met drie
waterstofbruggen verbonden met een tegenoverliggend guanine, terwijl adenine altijd met
twee waterstofbruggen gekoppeld wordt met een tegenoverliggend thymine (Lewin, 1997).
De ruggengraat van DNA wordt gevormd door een afwisseling van suiker- en fosfaatgroepen.
De suikergroep in DNA is 2-deoxyribose. Dit suiker wordt centraal in de helix met de base
verbonden. Tussen deze suikers bevindt zich telkens een fosfaatgroep (Lewin, 1997).
Fig. 1. De opbouw van DNA met basen A (adenine), T (thymine), C (cytosine) en G
(guanine).
4
1.2. Vorming van DNA-adducten
DNA-adducten
kunnen
op
twee
verschillende
manieren
gevormd
worden.
Direct
genotoxische verbindingen binden aan DNA en vormen zo DNA-adducten. De meerderheid
van de genotoxische stoffen zijn echter indirect genotoxische verbindingen die eerst een
activatie moeten ondergaan vooraleer ze kunnen binden met DNA en DNA-adducten kunnen
vormen (Goldman en Shields, 2003; Singh en Farmer, 2006).
DNA-herstelmechanismen kunnen DNA-adducten herstellen. Als de herstelmechanismen
falen, kunnen DNA-adducten zorgen voor DNA-mutaties waaronder deleties, inserties en
zelfs grote chromosomale afwijkingen. Niet alle DNA-adducten zijn echter promutageen, zo
kan de aanwezigheid van DNA-adducten bijvoorbeeld ook celdood teweegbrengen (Goldman
en Shields, 2003; Singh en Farmer, 2006).
1.3. DNA-adducten als biomerkers
Er bestaan verschillende soorten biomerkers; biomerkers voor vatbaarheid, voor interne
dosis, voor de biologisch effectieve dosis, voor vroege biologische effecten, voor veranderde
functie en biomerkers voor klinische ziekte. Kort gezegd worden er dus twee grote groepen
biomerkers naar voren geschoven: enerzijds biomerkers voor blootstelling en anderzijds
biomerkers voor effect (Strickland en Groopman, 1995; Turesky en Le Marchand, 2012).
DNA-adducten kunnen gebruikt worden als biomerkers voor blootstelling en effect, wat
betekent dat er een link is tussen de blootstelling aan een welbepaalde chemische
component en de vorming van DNA-adducten (Agudo et al., 2012). Om deze DNA-adducten
te kunnen gebruiken als biomerkers voor carcinogeniciteit, moeten de adducten echter ook
gecorreleerd zijn met verhoogd kankerrisico (Turesky en Le Marchand, 2012).
2. INVLOEDSFACTOREN VOOR DNA-ADDUCTVORMING DOOR VOEDING
Men wordt in het dagelijks leven steeds meer blootgesteld aan genotoxische stoffen. Vooral
blootstelling door luchtverontreiniging en het dieet neemt in belangrijke mate toe (Shankar en
Srivastava, 2012; Moller et al., 2015)
Sommige genotoxische carcinogenen kunnen aanwezig zijn in ons dieet, bijvoorbeeld
mycotoxines en NOC’s (N-nitrosocomponenten). Andere genotoxische chemicaliën, zoals
HAA’s (heterocyclische aromatische amines), vormen zich tijdens de bereiding van voedsel.
Nog andere potentieel genotoxische stoffen, waaronder NOC’s, worden tijdens de vertering
van voedsel gevormd (Singh en Farmer, 2006).
Na blootstelling aan deze genotoxische stoffen kunnen DNA-adducten gevormd worden:
ofwel rechtstreeks, ofwel na metabolisatie (Goldman en Shields, 2003; Singh en Farmer,
2006).
5
2.1. Invloed van de bereiding van vlees
2.1.1. DNA-adducten van heterocyclische aromatische amines
Bij het bereiden van vlees aan hoge temperaturen (> 200 °C) en bij het langdurig bereiden
van vlees worden aromatische amines en heterocyclische aromatische amines (HAA’s)
gevormd. Dit is het gevolg van pyrolyse van eiwitten, aminozuren of creatinine (Goldman en
Shields, 2003; ur Rahman et al., 2014). Naast bereidingsduur en -temperatuur spelen ook de
bereidingsmethode en het soort vlees een rol. Bij mager rundsvlees, kip en vis ontstaan
hogere HAA-gehaltes. Bij varkensvlees worden, door de hoge vetgehaltes, relatief lage
gehaltes HAA’s gevormd (ur Rahman et al., 2014).
Heterocyclische aromatische amines zijn pro-carcinogenen en hebben een exocyclische
aminegroep die in het lichaam kan gemetaboliseerd worden tot een intermediair
arylnitreniumion dat DNA kan beschadigen (Turesky en Le Marchand, 2012).
De twee meest gevormde HAA’s zijn 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline (MeIQx)
en 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP). De DNA-adducten van MeIQx
2
zijn dG-C8-MeIQx en dG-N -MeIQx, dat van PhIP is dG-C8-PhIP (Strickland en Groopman,
1995; Turesky en Le Marchand, 2012).
Door 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolone (IQ), een ander HAA, kunnen er op twee
verschillende manieren DNA-adducten gevormd worden. Het arylnitreniumion kan het C8atoom van guanine van DNA alkyleren, met de vorming van het C8-dG-IQ DNA-adduct tot
2
gevolg. De mogelijkheid bestaat ook dat er N -dG-IQ adducten gevormd worden als er reactie
optreedt tussen het arylnitreniumion en het C5-atoom van guanine (Turesky, 2006; Stavros et
al., 2014).
Fig. 2. De vorming van DNA-adducten door het HAA 2-amino-3-methylimidazo[4,5f]quinolone (IQ) (uit Stavros et al., 2014).
6
Volgens ur Rahman et al. (2014) kan het gehalte HAA’s in vlees op verschillende manieren
beperkt worden: vlees bereiden bij lagere temperaturen, de bereidingsduur verkorten, vlees
marineren vooraleer het te frituren of te grillen en het vlees eerst opwarmen in de microgolf.
Ook konden verschillende fruit- en groentenextracten, maar ook kruiden en antioxidantia het
gehalte aan HAA’s reduceren.
Er wordt gezocht naar geschikte lange-termijn biomerkers voor blootstelling aan HAA’s. Deze
biomerkers zouden verder onderzoek naar HAA-blootstelling en de hiermee gepaard gaande
lichamelijke gevolgen kunnen vergemakkelijken (Turesky en Le Marchand, 2012).
Sommige biomerkers voor blootstelling aan HAA’s kunnen gemeten worden in de urine.
Helaas geven deze urinaire metabolieten enkel informatie over de blootstelling gedurende de
laatste 24 uur. Voor mensen die intermitterend gegrild vlees consumeren, zou dit betekenen
dat er vaak toch geen HAA-biomerkers in de urine terug te vinden zijn (Turesky en Le
Marchand, 2012).
Bepaalde HAA’s binden ter hoogte van de eiwitten en pigmenten in de haarfollikel en worden
opgestapeld ter hoogte van de haarschacht tijdens haargroei. Het nagaan van de
aanwezigheid van HAA-restanten in de haren zou representatief kunnen zijn voor chronische
blootstelling aan HAA’s. Aangezien er veel haren nodig zijn en er een langdurige
extractiemethode vereist is, wordt ook deze monitoring niet als lange-termijn biomerker voor
blootstelling aan HAA’s gebruikt. Bovendien bewijst de aanwezigheid van deze HAArestanten enkel een chronische blootstelling aan HAA’s, maar geeft deze geen informatie
over eventuele DNA-schade en mogelijk kankerrisico (Turesky en Le Marchand, 2012).
Arylamide-hemoglobine-sulfinamide-adducten
vormen
een
mogelijk
alternatief
als
biomerkers, maar de binding tussen N-hydroxy-HAA-metabolieten en hemoglobine bleek te
beperkt en dus niet representatief voor de blootstelling aan HAA’s (Turesky en Le Marchand,
2012).
Een bijkomend probleem dat zich stelt is het feit dat de blootstelling aan HAA’s vaak miniem
is. Er zijn dus zeer gevoelige technieken vereist om die lage gehaltes op te sporen (Singh en
Farmer, 2006; Turesky en Le Marchand, 2012).
2.1.2. DNA-adducten van polycyclische aromatische koolwaterstoffen
Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) kunnen gevormd worden tijdens de
onvolledige verbranding van organisch materiaal. Ze kunnen op verschillende manieren het
voedsel van de mens contamineren. De mens neemt PAK’s op door het consumeren van
besmette voedingsmiddelen; bladgroenten en knollen nemen PAK’s op via de lucht en via de
bodem, het vee neemt PAK’s op tijdens het grazen, vissen en schelpdieren worden
gecontamineerd via het water waarin ze leven (Strickland en Groopman, 1995; Diggs et al.,
2011). Daarnaast kan ook de bereidingswijze bijdragen tot een stijging in PAK’s. Hierin
spelen de soort bereiding, de bereidingstemperatuur en de hoeveelheid vet een belangrijke
rol. Zo worden bijvoorbeeld veel PAK’s gevormd tijdens de bereiding van rood vlees aan
7
hoge temperatuur (bijvoorbeeld barbecueën). Ook gegrilde groenten kunnen hoge
concentraties PAK’s bevatten door de pyrolyse van organische stoffen (Strickland en
Groopman, 1995; Diggs et al., 2011).
Volgens Diggs et al. (2011) zijn rood vlees, vetten, olie, granen en groenten de belangrijkste
bronnen die instaan voor een hoge PAK-opname via voeding.
Polycyclische aromatische koolwaterstoffen zouden bijdragen tot het ontstaan van colorectale
kanker bij de mens. Benzo(a)pyreen is de belangrijkste vertegenwoordiger van de PAK’s. Na
2
activatie door het CYP1A en CYP1B-enzyme kan een N -deoxyguanosine adduct gevormd
worden. Dit DNA-adduct werd eerder al gelinkt met mutaties in het p53-suppressorgen bij
rokers met longkanker. Eenzelfde mechanisme zou verantwoordelijk kunnen zijn voor het
ontstaan van colorectale kanker (Strickland en Groopman, 1995; Goldman en Shields, 2003).
2.2. Invloed van de vertering van vlees
Tijdens de vertering kunnen NOC’s gevormd worden bij aanwezigheid van nitriet of N-oxide
en een nitroseerbaar substraat (Goldman en Shields, 2003). N-nitrosocomponenten zouden
in belangrijke mate bijdragen tot een verhoogd risico op de ontwikkeling van colorectale
kanker (Lewin et al., 2006).
Kuhnle en Bingham (2007) beschreven dat NOC’s DNA-alkylerende agentia zijn. Door het
alkyleren van DNA kunnen genmutaties ontstaan waardoor het risico op de ontwikkeling van
6
6
6
kanker stijgt. NOC-gerelateerde DNA-adducten zoals O -methylguanine (O -MeG) en O 6
carboxymethylguanine (O -CMG) werden reeds gedetecteerd in humaan colonweefsel, maar
hun belang met betrekking tot carcinogenese moet nog verder bevestigd worden (Lewin et
al., 2006; Vanden Bussche et al., 2014).
Een vaak voorkomende mutatie bij colorectale kanker kan teruggevonden worden ter hoogte
van codon twaalf en codon dertien van het Ki-ras gen (een proto-oncogen van belang in de
transmissie van groeisignalen naar cellen) en bestaat uit een transitie van guanine naar
adenine. Deze mutatie is karakteristiek voor de aanwezigheid van alkylerende agentia zoals
NOC’s . Bovendien zorgt deze mutatie ervoor dat meer groeisignalen naar de cellen gestuurd
worden en dat de cellulaire groei tumoraal kan ontaarden (Kuhnle en Bingham, 2007; Lin et
al., 2014; Vanden Bussche et al., 2014).
De hoeveelheid gevormde NOC’s in het ileum (laatste deel van de dunne darm) en in de
feces zou hoger zijn bij mensen die vaak rood vlees eten in vergelijking met mensen die
vaker wit vlees eten. Dit kan mogelijk verklaard worden door de hogere hoeveelheid haem in
rood vlees. Haem, een ijzerhoudende kleurstof aanwezig in het spiereiwit myoglobine, kan
nitrosyleren en kan zo de vorming van NOC’s stimuleren (Kuhnle en Bingham, 2007; Vanden
Bussche et al., 2014). In vergelijking met vegetariërs kan bij mensen met een dieet rijk aan
6
rood vlees een hogere fractie aan O CMeG teruggevonden worden in de colonocyten
(Kuhnle en Bingham, 2007; Da Pieve et al., 2013).
8
Bijkomend zou haem ook kunnen bijdragen tot het ontstaan van colorectale kanker via
vetperoxidatie. Bij de peroxidatie van polyonverzadigde vetzuren ontstaan onder meer de
belangrijke bijproducten malondialdehyde en 4-hydroxynonenal. Malondialdehyde kan met
DNA reageren en exocyclische DNA-adducten vormen. De meerderheid van deze DNAadducten
zou
dan
mutageen
zijn.
De
andere
vernoemde
aldehydemolecule,
4-
hydroxynonenal, veroorzaakt apoptose en celdood van normale cellen, maar niet van
precarcinogene cellen die gemuteerd zijn ter hoogte van het APC-gen (Corpet, 2011; Tudek
en Speina, 2012; Vanden Bussche et al., 2014). De hoeveelheid vet zou ook een belangrijke
rol spelen in de gevormde hoeveelheid NOC’s. Volgens Van Hecke et al. (2014) werd er bij
6
een hoger vetgehalte meer O CMeG gevormd. De verklaring hiervoor is dat vet in vlees de
haem-geïnduceerde intestinale nitrosylering mogelijk stimuleert.
Daarnaast kunnen hoge ijzergehaltes ook rechtstreeks instaan voor de vorming van vrije
radicalen die inherent genotoxisch zijn (Key et al., 2004; Corpet, 2011).
Andere dieetfactoren spelen echter ook een rol. Alcohol zou een isovorm van cytochroom
P450 (een van de leverenzymen die van belang is voor de metabolisatie) stimuleren,
waardoor NOC’s geactiveerd worden. Daarentegen zouden vitamine C en E, calcium en
chlorofyl de vorming van NOC’s verhinderen (Goldman en Shields, 2003; Corpet, 2011).
Fig. 3. Het katalyserend effect van haem op de N-nitrosylatie en vetperoxidatie met vorming
van N-nitrosocomponenten (NOC’s), malondialdehyde (MDA) en 4-hydroxynonenal (4-HNE)
die mogelijk een rol spelen in de pathogenese van colorectale kanker (uit Corpet, 2011).
9
2.3. Consumptie van alcohol
Acetaldehyde, een metaboliet van alcohol, kan reageren met DNA-basen tot vorming van
2
DNA-adducten, waarbij N -ethylideendeoxyguanosine het belangrijkste product is. Een
overmatige alcoholconsumptie kon met verschillende soorten kankers in verband gebracht
worden (zie 3. Humane dieetgerelateerde kankers) (Balbo et al., 2012).
2.4. Opname van schimmeltoxines
Aflatoxine is een toxine dat gevormd wordt door Aspergillus schimmels tijdens de groei, het
oogsten of het bewaren van voedingsmiddelen. Aflatoxine is pas carcinogeen na
metabolisatie door bepaalde hepatische iso-enzymen van het cytochroom P450, namelijk
nifedipine oxidase (CYP3A4) en phenacetin de-ethylase (CYP1A2), tot het aflatoxine-8,9epoxide. Deze 8,9-epoxidevorm van aflatoxine kan vervolgens binden met DNA en een DNAadduct vormen. Het belangrijkste DNA-adduct dat gevormd wordt is het AFB-N7-guanineadduct.
Wanneer
adducten
gevormd
worden
ter
hoogte
van
het
p53-gen
(tumorsuppressorgen), kan op deze plaats een mutatie ontstaan die mogelijk kan leiden tot
carcinogenese (Strickland en Groopman, 1995; Key et al., 2004).
2.5. Belang van samenstelling van dieet
De aanwezigheid van sommige voedseladditieven kan het kankerrisico verhogen. Dit werd
onder
andere
gezien
bij
langdurige
opname
van
voedingsmiddelen
met
nitrietbewaarmiddelen (Belpomme et al., 2007).
Terwijl consumptie van rood vlees kan zorgen voor een stijging van DNA-adducten, zou de
consumptie van fruit en rauwe groenten daarentegen geassocieerd zijn met een daling van
het aantal DNA-adducten. Een stimulatie van het DNA-herstel kon hiervoor als uitleg naar
voren geschoven worden (Veglia et al., 2003; Corpet, 2011). Dieetgerelateerde kankers
zouden dus ontstaan uit een disbalans tussen carcinogenese en anti-carcinogenese
(Goldman en Shields, 2003).
2.6. Genetische verschillen
De hoeveelheid DNA-adducten die gevormd wordt, hangt af van de individuele metabole
capaciteit. Er bestaat een groot polymorfisme in genen die coderen voor enzymen die instaan
voor de bioactivatie en/of detoxificatie van chemische verbindingen (Veglia et al., 2003;
Turesky en Le Marchand, 2012).
Een hogere activiteit van het CYP1A1, een iso-enzyme van het cytochroom P450
leverenzyme, werd teruggevonden bij long-, lever- of blaaskankerpatiënten in vergelijking met
gezonde mensen. Zo speelt CYP1AP een rol bij de eerste stap van de metabolisatie van het
benzo(a)pyreenmetabolisme (Strickland en Groopman, 1995).
Een ander iso-enzyme van cytochroom P450, namelijk CYP2A6, katalyseert de metabolisatie
van onder andere diëtaire nitrosamines en werd positief geassocieerd met de incidentie van
colorectale kanker (Nowell et al., 2002; Alaejos et al., 2008).
10
Een ander leverenzyme, met name arylamine N-acetyltransferase, kon geassocieerd worden
met individuele verschillen in gevoeligheid voor blaas- en colorectale kanker. Individuen met
een snel acetylerend fenotype krijgen minder snel blaaskanker, maar blijken dan wel weer
gevoeliger voor de ontwikkeling van colorectale kanker (Strickland en Groopman, 1995;
Alaejos et al., 2008; Turesky en Le Marchand, 2012).
Sulfotransferasen versnellen de binding van N-hydroxy-metabolieten van onder andere PhIP
met DNA. Deze reactie werd ontdekt ter hoogte van de lever, het colon, de prostaat en de
borstklieren (Alaejos et al., 2008; Turesky en Le Marchand, 2012).
UDP-Glucuronosyltransferasen
(UGT’s)
zouden
de
detoxificatie
van
verschillende
carcinogenen katalyseren. Zo ondergaan PhIP en MeIQx een N-glucuronidatie onder invloed
van UGT1A, waarna de metabolieten worden geëxcreteerd via de urine of de feces (Turesky
en Le Marchand, 2012).
De pH van de urine blijkt een belangrijke rol te spelen voor de reactiviteit van HAA’s en DNA
in de blaas. Bij mensen met een urinaire pH die lager is dan zes werden immers tien keer
hogere DNA-adductgehaltes teruggevonden dan wanneer de urinaire pH hoger is dan zeven.
Bij een zure urinaire pH ondergaan de HAA-metabolieten protonering, waardoor reactieve
verbindingen gevormd worden die binden aan het DNA van de blaaswandcellen (Turesky en
Le Marchand, 2012).
3. HUMANE DIEETGERELATEERDE KANKERS
3.1. Kankers van het spijsverteringsstelsel
3.1.1. Mondkanker
Het drinken van alcohol zou het risico op mondkanker verhogen (Key et al., 2004 ; Duell,
2012; Balbo et al. , 2012). Ethanol in alcoholhoudende dranken wordt vooral gemetaboliseerd
in de lever. Toch worden de hoogste concentraties acetaldehyde, de hoofdmetaboliet van
ethanol, teruggevonden in het speeksel. Dit is te verklaren door het hoge gehalte
acetaldehyde in de alcoholische dranken, maar ook door de aanwezigheid van normale
microbiota zoals Streptococcus salivarius en Niesseria sp. in de mond. Deze microbiota
zorgen voor de omzetting van ethanol naar acetaldehyde met de accumulatie van
acetaldehyde tot gevolg (Balbo et al., 2012; Goldman en Shields, 2003). Daarnaast zou ook
het consumeren van hete dranken en hete voedingsmiddelen het risico op mondkanker
verhogen (Key et al., 2004).
3.1.2. Slokdarmkanker
Net zoals mondkanker kan slokdarmkanker gelinkt worden aan de consumptie van alcohol.
Het risico op slokdarmkanker is positief gecorreleerd met zowel de hoeveelheid als de duur
van de alcoholopname (Duell, 2012; Haas et al., 2012). Ook de consumptie van hete dranken
en hete voedingsmiddelen wordt met slokdarmkanker geassocieerd (Key et. al, 2004).
11
De incidentie van slokdarmkanker kan tevens geassocieerd worden met consumptie van veel
rood vlees dat hoge gehaltes PAK’s bevat, waardoor hoge gehaltes PAK-adducten gevormd
kunnen worden ter hoogte van de slokdarm (Diggs et al., 2011; De Stefani et al., 2012). Dit is
o.a. het geval wanneer gekookt wordt op een koolkachel die niet goed geventileerd wordt. Zo
werden meer gevallen van slokdarmkanker gesignaleerd in een specifieke regio in China,
waar het rood vlees op deze wijze bereid wordt (Pratt et al., 2011).
3.1.3. Maagkanker
Volgens Jemal et al. (2010) is maagkanker de vierde meest voorkomende kanker ter wereld.
Het is nog onduidelijk of de consumptie van rood en verwerkt vlees gelinkt is aan een hoger
risico op maagkanker. Eén meta-analyse en één grote cohortstudie associeerden de
consumptie van rood en verwerkt vlees met een groter maagkankerrisico, terwijl een andere
grote cohortstudie geen associatie tussen beiden kon terugvinden (Gonzales et al., 2006;
Cross et al., 2011; Agudo et al., 2012).
Overmatig alcoholgebruik en het eten van gezouten producten zoals augurken kunnen wel
duidelijk gelinkt worden aan een hoger risico op maagkanker (Key et al., 2004; Haas et al.,
2012). Selenium, vitamine E en β-caroteen daarentegen zouden het risico op maagkanker
verminderen (Key et al., 2004).
3.1.4. Colorectale kanker
Colorectale kanker is de derde meest voorkomende kanker bij mannen en de tweede meest
voorkomende kanker bij vrouwen na borstkanker (Jemal et al., 2010). Men schat dat dieet
een rol speelt in 80% van de gevallen van colorectale kanker (Key et al., 2004; Diggs et al.,
2011). Obesitas wordt als belangrijkste risicofactor vooropgesteld (Key et al., 2004).
De
consumptie van goed doorbakken rood vlees wordt geassocieerd met een verhoogd risico
(29%) op colorectale adenoma’s per tien gram geconsumeerd vlees (Sinha, 2002; Turesky,
2006) Terwijl een hoge consumptie van goed doorbakken rood vlees duidelijk geassocieerd
wordt met colorectale kanker, vond men deze associatie niet terug voor gevogelte. Een hoge
consumptie van vis wordt geassocieerd met een lager risico op colorectale kanker (Kuhnle en
Bingham, 2007; Van Hecke et al., 2014).
Het World Cancer Research Fund heeft rood vlees erkend als een risicofactor voor de
ontwikkeling van colorectale kanker en maant de bevolking dan ook aan om minder rood
vlees te consumeren (Corpet, 2011). Het International Agency for Research on Cancer
klasseerde chronisch alcoholgebruik als risicofactor voor colorectale kanker (Haas et al.,
2012).
Naast rood vlees zijn ook de opname van bereide vleesproducten, een hoog vetgehalte, een
hoog zoutgehalte, een laag vezelgehalte en een laag folaatgehalte bekend als factoren die
het ontstaan van colorectale kanker kunnen bevorderen (Key et al., 2004; Corpet, 2011;
Tudek en Speina, 2012).
12
3.1.5. Pancreaskanker
Een langdurige overmatige consumptie van sterke alcoholische dranken kan geassocieerd
worden met een verhoogd risico op pancreaskanker, terwijl deze associatie niet werd
teruggevonden voor wijn of bier (Haas et al., 2012; Becker et al., 2014).
Hoge concentraties alcohol kunnen bijdragen tot het ontstaan van pancreatitis, waardoor het
risico op adenocarcinoma’s van de pancreasgangen kan toenemen. Deze pancreatitis zou
veroorzaakt kunnen worden door de activiteit van vrije zuurstofverbindingen, maar ook door
niet-oxidatieve
vorming
van
vetzuurethylesters.
Vrije
zuurstofverbindingen
kunnen
pancreasweefsel beschadigen, waardoor pro-inflammatoire cytokines worden vrijgesteld en
er zich pancreasfibrose en pancreatitis kan ontwikkelen. Vetzuurethylesters kunnen zorgen
voor autodigestie van de pancreas en activatie van de NF-κβ transcriptiefactor met
pancreatitis als mogelijk gevolg (Duell, 2012; Becker et al., 2014). Door de aanwezigheid van
de vele enzymen in de pancreas, is er een hoge metabolisatie van ethanol met vorming van
acetaldehyde en vrije vetzuurethylesters die reactieve zuurstofverbindingen vrijstellen (Haas
et al., 2012; Becker et al., 2014).
Naast de inductie van pancreatitis, zou ook de ontwikkeling van type twee diabetes een
mogelijke tussenstap kunnen zijn in de pathogenese van pancreaskanker (Duell, 2012).
Ethanol en de metabolieten van ethanol, voornamelijk acetaldehyde en reactieve
zuurstofverbindingen, kunnen echter ook rechtstreeks bijdragen tot carcinogenese.
Acetaldehyde kan verschillende effecten teweegbrengen die kunnen bijdragen tot het
ontstaan van kanker: de vorming van DNA-adducten, DNA-breuken en vrije zuurstofradicalen
of binding aan proteïnen zoals DNA-herstelenzymen en glutathion (een anti-oxidans) (Duell,
2012; Becker et al., 2014).
Hoog alcoholverbruik kan bovendien het risico op pancreaskanker verhogen door de effecten
veroorzaakt door andere risicofactoren, waaronder roken, te versterken (Duell, 2012).
Niet enkel een hoge alcoholconsumptie, maar ook een hoge consumptie van vlees kan in
verband gebracht worden met verhoogd risico op pancreaskanker. Zo vond men bij mannen
een verband tussen hoge consumptie van rood en bereid vlees enerzijds en pancreaskanker
anderzijds. Bij vrouwen kon men enkel een associatie terugvinden tussen hoge inname van
bereid vlees en pancreaskanker (Liu et al., 2014; Becker et al., 2014). HAA’s en NOC’s,
gevormd tijdens de bereiding en de vertering van vlees, worden door CYP1A2
gemetaboliseerd, waarna ze reageren met DNA en een carcinogeen effect op de pancreas
kunnen uitoefenen (Anderson et al., 1997).
Terwijl hoge alcohol- en vleesconsumptie gelinkt kunnen worden met een verhoogd risico op
pancreaskanker, kunnen thee, fruit en groenten gerelateerd worden met een vermindering
van het risico op pancreaskanker (Duell, 2012; Liu et al., 2014).
13
3.1.6. Leverkanker
Net zoals pancreaskanker kan leverkanker geassocieerd worden met een overmatige
opname van alcohol. De ontwikkeling van levercirrose en hepatitis door de alcoholconsumptie
worden naar voren geschoven als mogelijke factoren in de pathogenese (Key et al., 2004;
Duell, 2012; Haas et al., 2012).
Ook aflatoxine wordt duidelijk geassocieerd met leverkanker (Strickland en Groopman, 1995;
Key et al., 2004). Opname van aflatoxine B1 in de voeding leidt in veel gevallen tot de
vorming van het AFB-N7-guanine adduct, dat bijdraagt in het ontstaan van leverkanker.
Infectie met het hepatitis B virus kan hier zorgen voor synergie (Strickland en Groopman,
1995; Wild en Turner, 2001).
3.2. Andere kankers
3.2.1. Prostaatkanker
De opname van rood vlees dat bereid werd op hoge temperatuur kan geassocieerd worden
met een hoger risico op prostaatkanker. De opname van gebakken gevogelte blijkt
daarentegen niet geassocieerd met een hoger risico (Joshi et al., 2012). De opname van rode
wijn kan gelinkt worden met een daling van de PhIP-adducten ter hoogte van de prostaat
(Rybicki et al., 2011). Ook vitamine E en selenium blijken een beschermende invloed uit te
oefenen (Key et al., 2004).
Het aantal PhIP-adducten in de prostaat kan gerelateerd worden met de opname van PhIP
via het dieet. Er kon echter geen significante stijging van prostaatkankerrisico worden
vastgesteld bij de aanwezigheid van hoge gehaltes van deze PhIP-adducten (Rybicki et al.,
2011; Tang et al., 2013). Een significante stijging in prostaatkankerrisico kan enkel
teruggevonden worden als er naast de aanwezigheid van PhIP-adducten ook een ontsteking
van de prostaat plaatsvindt (Tang et al., 2013).
Blootstelling aan PhIP kan leiden tot een variabele ontstekingsrespons; een hoge
ontstekingsrespons zorgt voor een daling van de CYP1A expressie waardoor minder actieve
metabolieten en dus minder DNA-adducten gevormd worden. Deze sterke inflammatie zou
ook de atrofie van prostaatcellen kunnen versnellen, maar leidt niet noodzakelijk tot
carcinogenese. Daarentegen is er een hogere expressie van CYP1A bij een zwakke
ontstekingsreactie die later intreedt, waardoor er zich meer actieve PhIP-metabolieten en
mogelijk ook meer DNA-adducten vormen. De atrofie van de prostaatcellen gebeurt dan
minder snel, waardoor de cellen accumuleren en er sprake is van carcinogenese (Borowsky
et al., 2006; Kryvenko et al., 2012; Tang et al., 2013).
14
Fig. 4. De relatie tussen de aanwezigheid van PhIP-DNA-adducten, ontsteking, atrofie en
kankerrisico in de humane prostaat. Een hoge ontstekingsreactie leidt tot een verminderde
expressie van CYP1A met een lagere vorming van PhIP-DNA-adducten en versnelde atrofie
van de prostaatcellen tot gevolg. Weinig ontsteking leidt tot activatie van CYP1A expressie,
meer vorming van DNA-adducten, vertraagde atrofie van prostaatcellen en accumulatie van
prostaatkankercellen (uit Tang et al., 2013).
3.2.2. Borstkanker
Er werd reeds veel onderzoek verricht om een mogelijke associatie tussen dieetfactoren en
de incidentie van borstkanker na te gaan. Daarbij kon enkel een positieve dosisresponsrelatie teruggevonden worden tussen de consumptie van alcohol en de incidentie van
borstkanker. Zo zou er gemiddeld een 7% hoger borstkankerrisico zijn bij de consumptie van
één alcoholisch drankje per dag. Er wordt ook een associatie vermoed met een hoge
consumptie van rood en bereid vlees, maar dit kon nog niet met zekerheid aangetoond
worden (Schatzkin en Longnecker, 1994; Key et al., 2004; Catsburg et al., 2014). Soja en
andere fyto-oestrogeenrijke voeding zouden beschermende effecten kunnen hebben, al blijkt
dit afhankelijk te zijn van de hormonale status van de persoon (Rossi et al., 2014).
15
3.2.3. Longkanker
Longkanker is wereldwijd het kankertype met de hoogste mortaliteit bij mannen (de Groot en
Munden, 2012). Longkanker wordt vooral gerelateerd met roken, maar ook diëtaire Nnitrosamines en HAA’s zouden een rol spelen (Goldman en Shields, 2003; de Groot en
Munden, 2012). Het is tot nu toe onduidelijk of vitamine A en vitamine B (vitamine B2 en B9)
een beschermende dan wel een kanker promotende rol spelen (de Groot en Munden, 2012).
16
BESPREKING
Kanker bij de mens is een veelbesproken en sterk onderzocht thema. Steeds meer
oorzakelijke factoren worden aan het licht gebracht, maar toch resteren er nog heel wat
vragen.
Kanker is een complexe aandoening die, volgens schattingen, voor 50% zou kunnen
vermeden worden door het aanpassen van onze levensstijl (Khan et al., 2010; Kabat et al.,
2015). Dieet speelt hierin een belangrijke rol. In de ontwikkelde Westerse landen zou het
typische dieet, namelijk bereide voeding met hoge gehaltes vet en natrium, verantwoordelijk
zijn voor een derde van de sterfgevallen ten gevolge van kanker (de Groot en Munden,
2012). In die context werd gedurende de laatste decennia ook de potentiële rol van DNAadducten nader onderzocht.
Er zijn verschillende zaken die het DNA-adductonderzoek in het kader van dieet bemoeilijken:
Allereerst is er het feit dat onderzoek naar dieetgewoonten vaak gebaseerd is op de
resultaten van enquêtes. Het nadeel van die enquêtes is dat ze nooit helemaal correct zijn,
hoezeer de deelnemers ook hun best doen om ze zo correct mogelijk in te vullen. Mensen
eten vaak onbewust meer dan ze denken. Zo komt het bijvoorbeeld vaak voor dat iemand
tijdens het klaarmaken van de maaltijd al wat voorproeft. Als in de enquête gevraagd wordt
hoeveel van een bepaald product geconsumeerd werd, vergeet men dit in rekening te nemen.
Biomerkers voor de blootstelling aan bepaalde schadelijke componenten zouden komaf
kunnen maken met de waargenomen bias door enquêtes (Turesky en Le Marchand, 2012).
Ook kan men proberen de mensen te sensibiliseren om vaker te participeren aan
wetenschappelijk onderzoek. Hoe meer stalen beschikbaar zijn, hoe sneller men tot
significante onderzoeksresultaten en conclusies kan komen.
Levensstijlgerelateerde factoren kunnen vlot geëvalueerd worden aan de hand van
epidemiologische studies. Interpretatie van epidemiologische studies naar risicofactoren van
kanker daarentegen is vaak minder eenvoudig. Hierbij moet niet enkel het resultaat van de
epidemiologische studie beschouwd worden, maar moet ook rekening gehouden worden met
genetische gevoeligheid en gen-milieu interacties (Irigaray et al., 2007). Het ontstaan van
kanker is immers multifactorieel. Dit bemoeilijkt de afzonderlijke beschouwing van het effect
van de verschillende potentiële oorzaken. Voor longkanker werd bijvoorbeeld een positief
verband gezien met de lage consumptie van groenten en fruit. Mogelijk gaat het hier niet om
een rechtstreeks verband, aangezien de studiepersonen vaak rokers waren en van rokers
algemeen bekend is dat ze minder groenten en fruit consumeren (Key et al., 2004). Dit
principe geldt ook voor andere associaties die gemaakt worden. Mensen die veel rood vlees
consumeren kunnen bijvoorbeeld minder protectieve voedingsmiddelen nuttigen. Daarnaast
speelt niet enkel het dieet een rol in de ontwikkeling van kanker, maar zijn ook genetische
17
factoren, lichaamsbeweging en een ongezonde levensstijl van belang (Wiseman M., 2008;
Khan et al., 2010).
Een ander vaak voorkomend probleem bij de bepaling van DNA-adductgehaltes bij de mens
is het gebrek aan niet-invasieve staalnamemethoden. Soms is het wel mogelijk om op een
niet-invasieve manier stalen te bekomen, maar stellen er zich andere problemen. Zo kunnen
urinaire DNA-adducten in urine terechtkomen na enzymatische afsplitsing van DNA, maar
deze
adducten
kunnen
ook
gemeten
worden
door
aanwezigheid
van
dode
of
gedesquameerde urotheliale cellen (Singh en Farmer, 2006).
Naast de staalnamemethode speelt ook het tijdstip van staalname een grote rol. Sommige
DNA-adducten zijn langdurig aanwezig, andere verdwijnen heel snel afhankelijk van hun
structuur en de eventuele herstelmechanismen. Bovendien zijn adducten vaak in heel lage
hoeveelheden aanwezig. Met al deze beperkingen moet dan ook rekening gehouden worden
bij de zoektocht naar een geschikte staalname- en analysemethode (Singh en Farmer, 2006).
DNA-adductonderzoek is een discipline die pas de laatste jaren een opmars heeft gekend.
Ondanks het feit dat er al analysemethoden voor DNA-schade ten gevolge van DNAadducten beschikbaar zijn, is er nood aan procedures die de volledige DNA-schade in kaart
brengen. Zo werd de term ‘adductomics’ in 2005 gelanceerd (Balbo et al., 2014). Deze
adductomics kunnen helpen in het ophelderen van het exposoom van de mens. Dit
exposoom vertegenwoordigt alle toxische stoffen waaraan mensen worden blootgesteld,
zowel via endogene als exogene bronnen (Rappaport et al., 2012).
Hoewel uit enkele studies blijkt dat dieet en de vorming van DNA-adducten een mogelijke rol
spelen in het ontstaan van kanker, kon (tot nu toe) slechts voor drie types kanker met
zekerheid een causale link gelegd worden tussen de blootstelling aan een genotoxische stof
via dieet of levensstijl, de vorming van DNA-adducten en kanker.
Allereerst is er een link tussen de opname van aflatoxine B1, de vorming van het DNA-adduct
AFB-N7-guanine en leverkanker. Hierbij moet vermeld worden dat een infectie met het
hepatitis B virus een syngergistisch effect kan uitoefenen (Strickland en Groopman, 1995;
Wild en Turner, 2001).
Ook kon een verband aangetoond worden tussen aristolochisch zuur (van de plant
6
Aristolochia sp.), het N -deoxyadenosine adduct en kanker van de bovenste urinewegen (Arlt
et al., 2007; Balbo et al., 2014).
Daarnaast kon bij de vrouw een verband worden gezien tussen roken en cervixkanker. Hierbij
is mogelijk sprake van synergie met een humane papillomavirusinfectie (Anoniem, 2004).
Aangezien opname van aristolochisch zuur voornamelijk een probleem vormt in het
Balkangebied en de link tussen roken en cervixkanker meer in verband staat met levensstijl
dan met dieet, werden kanker van de bovenste urinewegen en cervixkanker bij de vrouw niet
in detail besproken in deze literatuurstudie.
18
Het DNA-onderzoek is nog volop in ontwikkeling, maar zou in de toekomst een belangrijk
aspect kunnen worden in het beter begrijpen van de pathogenese van sommige kankers, en
dus ook in de preventie ervan.
19
REFERENTIELIJST
1. Agudo A., Peluso M., Munnia A., Lujan-Barroso L., Sanchez M., Molina-Montes E.,
Sanchez-Cantalejo E., Navarro C., Tormo M., Chirlaque M., Barricarte A., Ardanaz
E., Amiano P., Dorronsoro M., Quiros J.R., Piro S., Bonet C., Sala N., Gonzalez C.A.
( 2012). Aromatic DNA adducts and risk of gastrointestinal cancers: a case-cohort
study within the EPIC-Spain. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 21 (4),
685-692.
2. Alaejos M.S., Pino V., Afonso A.M. (2008). Metabolism and toxicology of heterocyclic
aromatic amines when consumed in diet: influence of the genetic susceptibility to
develop human cancer. A review. Food Research International 41 (4), 327-340.
3. Anderson K.E., Hammons G.J., Kadlubar F.F., Potter J.D., Kaderlik K.R., Ilett K.F.,
Minchin F., Teitel C.H., Chou H., Martin M.V., Guengerich F.P., Barone G.W., Lang
N.P., Peterson L.A. (1997). Metabolic activation of aromatic amines by human
pancreas. Carcinogenesis 18 (5), 1085-1092.
4. Anoniem (2004). Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Human 83, 743-792.
5. Arlt V.M., Stiborova M., vom Brocke J., Simoes M.L., Lord G.M., Nortier J.L., Hollstein
M., Phillips D.H., Scheiser H.H. (2007). Aristolochic acid mutagenesis: molecular
clues tot the aetiology of Balkan endemic nephropathy-associated urothelial cancer.
Carcinogenesis 28 (11), 2253-2261.
6. Balbo S., Meng L., Bliss R.L., Jensen J.A., Hatsukami D.K., Hecht S.S. (2012).
Kinetics of DNA adduct formation in the oral cavity after drinking alcohol. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention 21 (4), 601-608.
7. Balbo S., Turesky R.J., Villalta P.W. (2014). DNA adductomics. Chemical Research
in Toxicology 27 (3), 356-366.
8. Becker A.E., Hernandez Y.G., Frucht H., Lucas A.L. (2014). Pancreatic ductal
adenocarcinoma: risk factors, screening, and early detection. World Journal of
Gastroenterology 20 (32), 11182-11198.
9. Borowsky A.D., Dingley K.H., Ubick E., Turteltaub K.W., Cardiff R.D., DeVere-White
R. (2006). Inflammation and atrophy precede prostatic neoplasia in a PhIP-induced
rat model. Neoplasia 8 (9), 708-715.
10. Catsburg C., Miller A.B., Rohan T.E. (2014). Adherence tot cancer prevention
guidelines and risk of breast cancer. International Journal of Cancer 135 (10), 24442452.
11. Corpet D.E. (2011). Red meat and colon cancer: should we become vegetarians, or
can we make meat safer? Meat Science 89 (3, SI), 310-316.
12. Cross A.J., Freedman N.D., Ren J., Ward M.H., Hollenbeck A.R., Schatzkin A., Sinha
R., Abnet C.C. (2011). Meat consumption and risk of esophageal and gastric cancer
in a large prospective study. American Journal of Gastroenterology 106 (3), 432-442.
20
13. Da Pieve C., Sahgal N., Moore S.A., Velasco-Garcia M.N. (2013). Development of a
liquid chromatography/tandem mass spectrometry method to investigate the
presence of biomarkers of DNA damage in urine related to red meat consumption
and risk of colorectal cancer. Rapid Communications in Mass Spectrometry 27 (21),
2493-2503.
14. De Groot P., Munden R.F. (2012). Lung cancer epidemiology, risk factors, and
prevention. Radiologic Clinics of North America 50 (5), 863-876.
15. De Stefani E., Boffetta P., Ronco A., Deneo-Pellegrini H., Correa P., Acosta G.,
Mendilaharsu M., Luaces M., Silva C. (2012). Processed meat consumption and risk
of cancer: a multisite case-control study in Uruguay. Britisch Journal of Cancer 107
(9), 1584-1588.
16. Diggs D.L., Huderson A.C., Harris K.L., Myers J.N., Banks L.D., Rekhadevi P.V., Niaz
M.S., Ramesh A. (2011). Polycyclic aromatic hydrocarbons and digestive tract
cancers: a perspective. Journal of Environmental Science and Health Part CEnvironmental Carcinogenesis & Ecotoxicology reviews 29 (4), 324-357.
17. Duell E.J. (2012). Epidemiology and potential mechanisms of tobacco smoking and
heavy alcohol consumption in pancreatic cancer. Molecular Carcinogenesis 51 (1,
SI), 40-52.
18. Goldman R., Shields P.G. (2003). Food mutagens. Journal of Nutrition 133 (3), 965S973S.
19. Gonzalez A.C., Jakszyn P., Pera G., Agudo A., Bingham S., Domenico P., Ferrari P.,
Boeing H., del Giudice G., Plebani M., Carneiro F., Nesi G., Berrino F., Sacerdote C.,
Tumino R., Panico S., Berglund G., Siman H., Nyren O., Hallmans G., Martinez C.,
Dorronsoro M., Barricarte A., Navarro C., Quiros J.R., Allen N., Key T.J., Day N.E.,
Linseisen J., Nagel G., Bergmann M.M., Overvad K., Jensen M.K., Tjonneland A.,
Olsen A., Bueno-de-Mesquita H.B., Ocke M., Peeters P.H.M., Numans M.E., ClavelChapelon F., Boutron-Ruault M., Trichopoulou A., Psaltopoulou T., Roukos D., Lund
E., Hemon B., Kaaks R., Norat T;, Riboli E. (2006). Meat intake and risk of stomach
and esophageal adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into
Cancer and Nutrition (EPIC). Journal of the National Cancer Institute 98 (5), 345-354.
20. Haas S.L., Ye W., Löhr J. (2012). Alcohol consumption and digestive tract cancer.
Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 15 (5), 457-467.
21. Irigaray P., Newby J.A., Clapp R., Hardell L., Howard V., Montagnier L., Epstein S.,
Belpomme D. (2007). Lifestyle-related factors and environmental agents causing
cancer: An overview. Biomedicine & Pharmacotherapy 61 (10), 640-658.
22. Jemal A., Center M.M., DeSantis C., Ward E.M. (2010). Global patterns of cancer
incidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiology Biomarkers &
Prevention 19 (8), 1893-1907.
21
23. Joshi A.D., Corral R., Catsburg C., Lewinger J.P., Koo J., John E.M., Ingles S.A.,
Stern M.C. (2012). Red meat and poultry, cooking practices, genetic susceptibility
and risk of prostate cancer: results from a multi-ethnic case-control study.
Carcinogenesis 33 (11), 2108-2118.
24. Kabat G.C., Matthews C.E., Kamensky V., Hollenbeck A.R., Rohan T.E. (2015).
Adherence tot cancer prevention guidelines and cancer incidence, cancer mortality,
and total mortality: a prospective cohort study. American Journal of Clinical Nutrition
101 (3), 558-569.
25. Key T.J., Schatzkin A., Willett W.C., Allen N.E., Spencer E.A., Travis R.C. (2004).
Diet, nutrition and the prevention of cancer. Public Health Nutrition 7 (1A, SI), 187200.
26. Khan N., Afaq F., Mukhtar H. (2010). Lifestyle as risk factor for cancer: Evidence from
human studies. Cancer letters 293 (2), 133-143.
27. Kryvenko O.N., Jankowski M., Chitale D.A., Tang D., Rundle A., Trudeau S., Rybicki
B.A. (2012). Inflammation and preneoplastic lesions in benign prostate as risk factors
for prostate cancer. Modern Pathology 25 (7), 1023-1032.
28. Kuhnle G.G.C., Bingham S.A. (2007). Dietary meat, endogenous nitrosation and
colorectal cancer. Biochemical Society Transactions 35, 1355-1357.
29. Lewin B. (1997). Genes VI. Oxford University Press, New York, USA, p.71-82.
30. Lewin M.H., Bailey N., Bandaletova T., Bowman R., Cross A.J., Pollock J., Shuker
D.E.G., Bingham S.A. (2006). Red meat enhances the colonic formation of the DNA
6
adduct O -carboxymethyl guanine: implications for colorectal cancer risk. The Journal
of Cancer Research 66 (3), 1859-1865.
31. Lin C., Lin. J., Lin T., Chen W., Yang S., Wang H., Lan Y., Jiang Y., Yang M., Chang
S. (2014). The prognostic role of microsatellite instability, codon-specific KRAS, and
BRAF mutations in colon cancer. Journal of Surgical Oncology 110 (4), 451-457.
32. Liu S., Chen W., Wang N., Yin M., Sun X., He Y. (2014). Dietary factors and risk of
pancreatic cancer: a multi-centre case-control study in China. Asian Pacific Journal of
Cancer Prevention 15 (18), 7947-7950.
33. Moller P., Dusinska M., Vogel U. (2015). Lessons learned from research on air
pollution and other particles in the toxicology of nanomaterials and vice versa.
Environmental and Molecular Mutagenesis 56 (2), 77-81.
34. Nowell S., Coles B., Sinha R., MacLeod S., Ratnasinghe D.L., Stotts C., Kadlubar
F.F., Ambrosone C.B., Lang N.P. (2002). Analysis of total meat intake and exposure
to individual heterocyclic amines in a case-control study of colorectal cancer:
contribution of metabolic variation to risk. Mutation Research 506-507, 175-185.
35. Poirier M.C., Beland F.A. (1992). DNA adduct measurements and tumor incidence
during chronic carcinogen exposure in animal models: Implications for DNA adductbased human cancer risk assessment. Chemical Research in Toxicology 5, 749-755.
22
36. Pratt M.M., John K., MacLean A.B., Afework S., Phillips D.H., Poirier M.C. (2011).
Polycyclic Aromatic Hydrocarbon (PAH) exposure and DNA adduct semi-quantitation
in archived human tissues. International Journal of Environmental Research and
Public Health 8 (7), 2675-2691.
37. Rappaport S.M., Li H., Grigoryan H., Funk W.E., Williams E.R. (2012). Adductomics:
Characterizing exposures to reactive electrophiles. Toxicology Letters 213 (1), 83-90.
38. Rossi R.E., Pericleous M., Mandair D., Whyand T., Caplin M.E. (2014). Anticancer
Research 34 (12), 6861-6875.
39. Rybicki B.A., Neslund-Dudas C., Bock C.H., Nock N.L., Rundle A., Jankowski M.,
Levin A.M., Beebe-Dimmer J., Savera A.T., Takahashi S., Shirai T., Tang D. (2011).
Red wine consumption is inversely associated with 2-amino-1-methyl-6phenylimidazo[4,5-b]pyridine- DNA adduct levels in prostate. Cancer Prevention
Research 4 (10), 1636-1644.
40. Schatzkin A., Longnecker M.P. (1994). Alcohol and breast cancer - Where are we
now and where do we go from here? Cancer 74 (3), 1101-1110.
41. Shankar S., Srivastava R.K. (2012). Nutrition, diet and cancer. Springer Science &
Business Media, New York, p.328.
42. Singh R., Farmer P.B. (2006). Liquid chromatography-electrospray ionization-mass
spectrometry: the future of DNA adduct detection. Carcinogenesis 27 (2), 178-196.
43. Sinha R. (2002). An epidemiologic approach to studying heterocyclic amines.
Mutation Research-fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 506 (SI),
197-204.
44. Stavros K.M., Hawkins E.K., Rizzo C.J., Stone M.P. (2014). Base-displaced
2
intercalation of the 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolone N -dG adduct in the Narl
DNA recognition sequence. Nucleic Acids Research 42 (5), 3450-3463.
45. Strickland P.T., Groopman J.D. (1995). Biomarkers for assessing environmental
exposure to carcinogens in the diet. American Journal of Clinical Nutrition 61 (3),
710S-720S.
46. Tang D., Kryvenko O.N., Wang Y., Trudeau S., Rundle A., Takahashi S., Shirai T.,
Rybicki B.A. (2013). 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine- DNA adducts
in benign prostate and subsequent risk for prostate cancer. International Journal of
Cancer 133 (4), 961-971.
47. Tudek B., Speina E. (2012). Oxidatively damaged DNA and its repair in colon
carcinogenesis. Mutation Research-Fundamental and Molecular Mechanisms of
Mutagenesis 736 (1-2, SI), 82-92.
48. Turesky R.J. (2006). Formation of biochemistry of carcinogenic heterocyclic aromatic
amines in cooked meats. Toxicology Letters 168 (3), 219-227.
49. Turesky R.J., Le Marchand L. (2012). Metabolism and biomarkers of heterocyclic
aromatic amines in molecular epidemiology studies: lessons learned form aromatic
amines. Chemical Research in Toxicology 24 (8), 1169-1214.
23
50. Ur Rahman U., Sahar A., Khan M.I., Nadeem M. (2014). Production of heterocyclic
aromatic amines in meat: chemistry, health risks and inhibition. A review. LWT Food
Science and Technology 59 (1), 229-233.
51. Vanden Bussche J., Hemeryck L.Y., Van Hecke T., Kuhnle G.G.C., Pasmans F.,
6
Moore S.A., Van de Wiele T. De Smet S., Vanhaecke L. (2014). O carboxymethylguanine DNA adduct formation and lipid peroxidation upon in vitro
gastrointestinal digestion of haem-rich meat. Molecular Nutrition & Food Research 58
(9), 1883-1896.
52. Van Hecke T., Vanden Bussche J., Vanhaecke L., Vossen E., Van Camp J., De Smet
S. (2014). Nitrite curing of chicken, pork, and beef inhibits oxidation but does not
affect N-nitroso compound (NOC)-specific DNA adduct formation during in vitro
digestion. Journal of Agriculture and Food Chemistry 62 (8), 1980-1988.
53. Van Hecke T., Vossen E., Vanden Bussche J., Raes K., Vanhaecke L., De Smet S.
(2014). Fat content and nitrite-curing influence the formation of oxidation products
and NOC-specific DNA adducts during in vitro digestion of meat. PLoS ONE 9 (6),
e101122.
54. Veglia F., Matullo G., Vineis P. (2003). Bulky DNA adducts and risk of cancer: a
meta-analysis. Cancer Epidemiology biomarkers & Prevention 12 (2), 157-160.
55. Wild C.P., Turner P.C (2001). Exposure biomarkers in chemoprevention studies of
liver cancer. IARC Scientific Publications 154, 215-222.
56. Wiseman M. (2008). The second World Cancer Research Fund/American Institute for
Cancer Research expert report. Food, nutrition, physical activity and the prevention of
cancer: a global perspective. Proceedings of the Nutition Society 67 (3), 253-256.
24